TWI540119B - 化合物、及其製造方法、以及磷酸奧司他韋之製造方法 - Google Patents
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Description
本發明關於一種化合物、及其製造方法，以及磷酸奧司他韋之製造方法。
因為禽流感病毒的突變，H5N1型等的新型流感在世界上嚴重流行，恐怕會造成許多人死亡。已知抗病毒藥的磷酸奧司他韋(商標名「克流感(Tamiflu)」)對於新型流感表現出顯著的效果，為了預防感染，國家機構正在大量儲備此藥劑。因此，磷酸奧司他韋的需求在國際間急速提高，而正需要開發出一種低價且大量供給的手段。
磷酸奧司他韋之合成方法已知有使用莽草酸作為起始原料之方法(參照例如非專利文獻1)。
然而，莽草酸是由八角茴香種子(八角)萃取或純化、或藉由大腸菌經過D-葡萄糖發酵而調製，而這些程序會有花費時間及成本的問題。另外，八角茴香種子等的植物原料也會有難以安定供給的情形。所以正需要開發一種由可輕易取得之磷酸奧司他韋的原料化合物有效率地進行化學合成的手段。
有文獻提出例如由1,3-丁二烯及丙烯酸合成磷酸奧司他韋的方法、及其合成之中的中間體(參照例如非專利文獻2)。
又，提出有其他之合成作為在如非專利文獻2所記載
之進行磷酸奧司他韋的合成時的中間體的二烯化合物(圖1所記載之化合物A)的方法(參照例如非專利文獻3及圖1)。
但是，這些提案的技術從工業的觀點看來還不充分。這是因為會有例如合成物為消旋體、以及化學計量上使用具有高毒性的硫醇化合物等的問題。
所以現況為需要提供一種磷酸奧司他韋的工業製造上有用的中間體。
[非專利文獻1]J.Am.Chem.Soc.,119,681,1997
[非專利文獻2]J.Am.Chem.Soc.,128,6310,2006
[非專利文獻3]Org.Let.,2008,10,815
本發明的課題為解決以往前述各種問題，並達成以下的目的。亦即，本發明目的為提供一種磷酸奧司他韋的工業製造上有用的中間體。
前述用於解決課題之手段如以下所述。亦即：本發明之化合物，其特徵在於係以下述一般式(1)
所表示：
但是，前述一般式(1)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
依據本發明可提供一種磷酸奧司他韋的工業製造上有用的中間體，可解決以往前述各種問題，並可達成前述目的。
關於本說明書、及申請專利範圍所記載的化學式及一般式之立體組態，在沒有特別提到的情況表示絕對組態。
本發明之化合物為以下述一般式(1)所表示之化合物。
本發明之化合物之製造方法為以下述一般式(1)所
表示之化合物之製造方法，並且至少包含使以下述一般式(2)所表示之化合物、以下述一般式(3)所表示之化合物與以下述一般式(4)所表示之化合物反應之反應步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
但是，前述一般式(1)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
前述R1及R4中的羧基之保護基並無特別限制，可因應目的適當選擇，可參照例如Green等所著的Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等的書籍。
前述羧基之保護基可列舉例如可具有取代基之烷基、三烷基甲矽烷基、可具有取代基之芳香基等。
前述可具有取代基之烷基中的烷基可列舉例如碳數1~6之烷基。前述碳數1~6之烷基可列舉例如甲基、乙基、第三丁基等。前述可具有取代基之烷基中的取代基可列
舉例如鹵素原子、苯基等。前述鹵素原子可列舉例如氟原子、氯原子、溴原子等。前述苯基進一步可具有取代基。前述苯基中的取代基可列舉例如碳數1~4之烷基、經鹵化的碳數1~4之烷基、硝基、鹵素原子、碳數1~4之烷氧基等。
前述可具有取代基之烷基之具體例可列舉例如甲基、乙基、第三丁基、苄基等。
前述三烷基甲矽烷基可列舉例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基等。
前述可具有取代基之芳香基中的芳香基可列舉例如苯基、萘基、蒽基等。前述可具有取代基之芳香基中的取代基可列舉例如碳數1~4之烷基、經鹵化的碳數1~4之烷基、硝基、鹵素原子、碳數1~4之烷氧基等。前述鹵素原子可列舉例如氟原子、氯原子、溴原子等。
該等之中，從不需要進行保護基的除去、交換即可誘導磷酸奧司他韋，亦即沒有必要使磷酸奧司他韋中的乙酯進行酯交換即可導入，故可縮短磷酸奧司他韋的製造步驟的觀點看來，前述R1係以乙基為佳。
另外，該等之中，前述R4係以可具有取代基之烷基為佳，碳數1~6之烷基為較佳，甲基、乙基為特佳。
前述R2及R3中的胺基之保護基並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺醯基、可具有取代基之
苄基等。另外，前述R2及前述R3一起形成環構造的保護基的情況，可列舉例如酞醯基(Phth基)等。
前述可具有取代基之苄基中的取代基可列舉例如碳數1~4之烷基、經鹵化的碳數1~4之烷基、硝基、鹵素原子、碳數1~4之烷氧基等。前述鹵素原子可列舉例如氟原子、氯原子、溴原子等。前述可具有取代基之苄基可列舉例如對甲氧基苄基等。
該等之中，從在後續轉換獲得高產率，且容易脫保護的觀點看來，烯丙基、對甲氧基苄基為佳，烯丙基為較佳。
以前述一般式(1)所表示之化合物之製造方法並無特別限制，可因應目的適當選擇，但以下述本發明之化合物之製造方法為佳。
本發明之化合物之製造方法為以前述一般式(1)所表示之化合物之製造方法，並且至少包含使以下述一般式(2)所表示之化合物、以下述一般式(3)所表示之化合物與以下述一般式(4)所表示之化合物反應之反應步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
但是，前述一般式(2)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。前述一般式(3)中，R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。前述一般式(4)中，R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
前述一般式(2)中的R1與前述一般式(1)中之R1相同。較佳的形態亦相同。
前述一般式(3)中的R2及R3分別與前述一般式(1)中之R2及R3相同。較佳形態亦相同。
前述一般式(4)中的R4與前述一般式(1)中之R4相同。較佳的形態亦相同。
前述反應步驟並無特別限制，可因應目的適當選擇，但以使用觸媒來進行為佳。
另外，前述反應步驟係以藉由觸媒的不對稱反應來進行為佳。
前述觸媒係以銅錯合物為佳。前述銅錯合物係以溴化銅(I)與配位子之銅錯合物為佳。
前述配位子並無特別限制，可因應目的適當選擇，可
列舉例如吡啶雙噁唑啉配位子等。前述吡啶雙噁唑啉配位子可列舉例如以下述一般式(A)所表示之化合物等。
但是，前述一般式(A)中，R1、R2、R3各自獨立，表示氫原子、烷基、烯基、芳香基、及芳烷基之任一者。R4表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷基、烯基、芳香基、芳烷基、氧原子、硫原子、及氮原子(氧原子、硫原子、及氮原子係具有氫原子及取代基之任一者。)之任一者。此外，前述烷基、烯基、芳香基、芳烷基亦可具有取代基。
前述烷基並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如碳數1~10之烷基。前述碳數1~10之烷基可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等。
前述烯基並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如碳數2~10之烯基。前述碳數2~10之烯基可列舉例如乙烯基、1-丙烯基等。
前述芳香基並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如骨架部分之碳數為4~14之芳香基。前述骨架部分可列舉例如苯基、萘基等。該等之中，前述骨架部分係以苯基為佳。
前述芳烷基(芳香基烷基)並無特別限制，可因應目的適當選擇。
以前述一般式(A)所表示之化合物係以下述構造所表示之(S,S)-2,6-雙(4,5-二氫-4-苯基-2-噁唑基)吡啶((S)-ph-pybox)為佳。藉由使用這種光學活性配位子可進行觸媒的不對稱合成。
從製造產率及光學產率的觀點看來，前述觸媒係以溴化銅(I)與(S,S)-2,6-雙(4,5-二氫-4-苯基-2-噁唑基)吡啶((S)-ph-pybox)之組合為佳。
前述反應步驟中的前述觸媒之使用量並無特別限制，可因應目的適當選擇，但較佳為相對於以前述一般式(2)所表示之化合物為1mol%~5mol%。
前述反應步驟之中所使用的溶劑並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如甲苯、THF(四氫呋喃)、醋酸乙酯等。
前述反應步驟中的反應溫度並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以0℃~25℃為佳。
前述反應步驟中的反應時間並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以3小時~12小時為佳。
前述反應步驟中的壓力並無特別限制，可因應目的適
當選擇，而大氣壓為佳。
本發明之以一般式(1)所表示之化合物也會有以立體異構物的混合物的形式而獲得的情況，此情況亦包括在本發明的範圍。較佳為光學活性體(S體過剩)。
本發明之以前述一般式(1)所表示之化合物可用來作為用以工業製造磷酸奧司他韋的中間體。
本發明之化合物為以下述一般式(5)所表示之化合物。
但是，前述一般式(5)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
前述一般式(5)中的R1、R2、R3及R4之具體例分別可列舉與前述一般式(1)中之R1、R2、R3及R4之說明所列舉的具體例相同的基團。較佳形態亦相同。
以前述一般式(5)所表示之化合物之製造方法並無特別限制，可因應目的適當選擇，而下述本發明之化合物
之製造方法為佳。
本發明之化合物之製造方法為以下述一般式(5)所表示之化合物之製造方法，並且至少包含使以前述一般式(1)所表示之化合物之三鍵還原成雙鍵之還原步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
前述還原步驟並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如使用還原劑之步驟。
前述還原劑並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以四甲基二矽氧烷為佳
另外，前述還原步驟係以使用觸媒為佳。前述觸媒並無特別限制，可因應目的適當選擇，而鈀化合物為佳。前述鈀化合物可列舉例如醋酸鈀等的2價鈀化合物、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)等的0價鈀化合物等。
前述還原步驟之中所使用的溶劑並無特別限制，可因
應目的適當選擇，可列舉例如甲苯、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)等。
前述還原步驟中的反應溫度並無特別限制，可因應目的適當選擇，而40℃~60℃為佳。
前述還原步驟中的反應時間並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以12小時~24小時為佳。
本發明之以一般式(5)所表示之化合物也會有以立體異構物的混合物的形式獲得的情形，而此情況亦包含在本發明的範圍。較佳為光學活性體(S體過剩)。
本發明之以前述一般式(5)所表示之化合物可用來作為用以工業製造磷酸奧司他韋的中間體。
本發明之化合物為以下述一般式(6)所表示之化合物。
但是，前述一般式(6)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
此外，以前述一般式(6)所表示之化合物為酮-烯醇互變異構物。
前述一般式(6)中的R1、R2及R3之具體例可列舉分別與前述一般式(1)中之R1、R2及R3之說明所列舉的具體例相同的基團。較佳的形態亦相同。
以前述一般式(6)所表示之化合物之製造方法並無特別限制，可因應目的適當選擇，而下述本發明之化合物之製造方法為佳。
本發明之化合物之製造方法為以前述一般式(6)所表示之化合物之製造方法，並且至少含有使以前述一般式(5)所表示之化合物環化之環化步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
前述環化步驟並無特別限制，可因應目的適當選擇，例如可藉由狄克曼環化(Dieckmann annulation)來進行。
在前述狄克曼環化之中，從能夠以溫和的條件進行反應，且高反應率的觀點看來，係以使用六甲基二矽胺化鋰
(lithium hexamethyl disilazide)為佳。若使用例如第三丁氧基鉀(KOt-Bu)，則會有生成副產物的情形，若使用氫化鈉，則反應不會進行。
前述環化步驟之中所使用的溶劑並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如甲苯、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)等。
前述環化步驟中的反應溫度並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以-40℃~-20℃為佳。
前述環化步驟中的反應時間並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以30分鐘~2小時為佳。
本發明之以一般式(6)所表示之化合物也會有以立體異構物的混合物的形式獲得的情況，而此情況亦包含在本發明的範圍。較佳為光學活性體(S體過剩)。
本發明之以前述一般式(6)所表示之化合物可用來作為用以工業製造磷酸奧司他韋的中間體。
本發明之化合物為以下述一般式(7)所表示之化合物。
但是，前述一般式(7)中，R1表示羧基之保護基及
氫原子之任一者；R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
前述一般式(7)中的R1、R2及R3之具體例可列舉分別與前述一般式(1)中之R1、R2及R3之說明所列舉的具體例相同的基團。較佳形態亦相同。
以前述一般式(7)所表示之化合物之製造方法並無特別限制，可因應目的適當選擇，而下述本發明之化合物之製造方法為佳。
本發明之化合物之製造方法為以前述一般式(7)所表示之化合物之製造方法，並且至少包含使以前述一般式(6)所表示之化合物之羰基還原成羥基之還原步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
前述還原步驟並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如使用LiAlH4、NaBH4等的還原劑之步驟。在使用前述NaBH4的情況，通常在甲醇、乙醇等的醇的存在下
進行還原。
前述還原步驟之中所使用的溶劑並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如甲醇、乙醇、甲苯、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)等。
前述還原步驟中的反應溫度並無特別限制，可因應目的適當選擇，而-40℃~0℃為佳。
前述還原步驟中的反應時間並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以30分鐘~2小時為佳。
本發明之以一般式(7)所表示之化合物也會有以立體異構物的混合物的形式獲得的情形，而此情況亦包含在本發明的範圍。較佳為光學活性體(S體過剩)。
本發明之以前述一般式(7)所表示之化合物可用來作為用以工業製造磷酸奧司他韋的中間體。
本發明之化合物為以下述一般式(8)所表示之化合物。
但是，前述一般式(8)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者；R5表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
前述一般式(8)中的R1之具體例可列舉與前述一般式(1)中之R1之說明所列舉的具體例相同的基團。較佳形態亦相同。
前述一般式(8)之R5中的胺基之保護基並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如前述一般式(1)之R2及R3之說明之中所記載的胺基之保護基。該等之中，從容易進行後續的脫保護的觀點看來，係以第三丁氧基羰基為佳。
以前述一般式(8)所表示之化合物之製造方法並無特別限制，可因應目的適當選擇，而下述本發明之化合物之製造方法為佳。
本發明之化合物之製造方法為以前述一般式(8)所表示之化合物之製造方法，並且至少包含使以前述一般式(7)所表示之化合物之NR2R3基轉換成NHR5基之轉換步驟(但是，前述R5表示胺基之保護基，與前述R2及R3相異之保護基)，進一步因應必要包含其他步驟。
前述轉換步驟並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如將前述R2、及R3脫保護後，加成作為保護基的前述R5之步驟。
前述轉換步驟之中所使用的溶劑並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)等。
前述轉換步驟中的反應溫度並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以0℃~40℃為佳。
前述轉換步驟中的反應時間並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以2小時~8小時為佳。
在前述R2、及R3為烯丙基，且前述R5為第三丁氧基羰基的情況，以例如使用肆(三苯膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)及N,N-二甲基巴比妥酸使前述R2、及R3的烯丙基脫保護後，使用二碳酸二第三丁酯加成前述R5的第三丁氧基羰基之步驟為佳。
以前述一般式(8)所表示之化合物也會有以立體異構物的混合物的形式獲得的情形，而此情況亦包含於本發明的範圍。但是並非消旋體，而為光學活性體(S體過剩)。
本發明之以前述一般式(8)所表示之化合物可用來作為用以工業製造磷酸奧司他韋的中間體。
本發明之化合物之製造方法(第一製造方法)為以下述一般式(9)所表示之化合物之製造方法，並且至少包含藉由脫水反應使以前述一般式(8)所表示之化合物脫水之脫水步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
但是，前述一般式(9)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者；R5表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
前述一般式(9)中的R1之具體例可列舉與前述一般式(1)中之R1之說明所列舉的具體例相同的基團。較佳形態亦相同。
前述一般式(9)中的R5之具體例可列舉與前述一般式(8)中之R5之說明所列舉的具體例相同的基團。較佳形態亦相同。
前述脫水步驟中的反應溫度並無特別限制，可因應目的適當選擇，而-20℃~40℃為佳，-2℃~30℃為較佳。
前述脫水步驟中的反應時間並無特別限制，可因應目的適當選擇，而以30分鐘~5小時為佳，以1.5小時~3小時為較佳。
前述脫水步驟之中係以使用鹼為佳。前述鹼並無特別
限制，可因應目的適當選擇，而二氮雜雙環化合物為佳。
前述二氮雜雙環化合物可列舉例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷等。從可低價取得的觀點看來，該等之中以1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯為佳。
另外，在前述脫水步驟之中，以併用前述二氮雜雙環化合物與3級胺為佳。藉由併用前述二氮雜雙環化合物與前述3級胺，能夠以高產率得到以前述一般式(9)所表示之化合物。
前述3級胺並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如三烷基胺、三烯丙基胺、四甲基乙二胺、三乙二胺、N-甲基嗎啉、4,4'-(氧二2,1-乙二基)雙嗎啉、N,N-二甲基苄基胺、吡啶、甲吡啶、二甲基胺基甲酚、參二甲基胺基甲酚、三乙醇胺、N,N'-二甲基哌嗪、四甲基丁二胺、雙(2,2-嗎啉基乙基)醚、雙(二甲基胺乙基)醚等。
前述三烷基胺可列舉例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊基胺、三己胺、三辛胺、三月桂胺、二甲基乙胺、二甲基丙胺、二甲基丁胺、二甲基戊胺、二甲基己胺、二甲基環己胺、二甲基辛胺、二甲基月桂胺等。
從泛用性最高並可輕易取得的觀點看來，該等之中以三烷基胺為佳，三乙胺為較佳。
前述脫水步驟中的前述二氮雜雙環化合物之添加量並
無特別限制，可因應目的適當選擇，較佳相對於以前述一般式(8)所表示之化合物1mol而言為0.5mol~10mol，2mol~5mol為較佳。若前述添加量未達0.5mol，則會有反應率降低的情形，若超過10mol，則會有基質發生分解的情形。若前述添加量在前述較佳的範圍內，則在反應率優異這點為有利的。
前述脫水步驟中的前述3級胺的添加量並無特別限制，可因應目的適當選擇，而相對於以前述一般式(8)所表示之化合物1mol而言以0.5mol~10mol為佳，2mol~5mol為較佳。若前述添加量未達0.5mol，則會有反應率降低的情形，若超過10mol，則會有產生副產物的情形。若前述添加量在前述較佳的範圍內，則在反應率優異這點為有利的。
本發明之化合物之製造方法(第二製造方法)為以前述一般式(9)所表示之化合物之製造方法，並且至少包含：使以前述一般式(2)所表示之化合物、以前述一般式(3)所表示之化合物與以前述一般式(4)所表示之化合物反應，得到以前述一般式(1)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(1)所表示之化合物之三鍵還原成雙鍵，得到以前述一般式(5)所表示之化合物之步驟；
使以前述一般式(5)所表示之化合物環化，得到以前述一般式(6)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(6)所表示之化合物之羰基還原成羥基，得到以前述一般式(7)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(7)所表示之化合物之NR2R3基轉換成NHR5基(但是，前述R5表示胺基之保護基，與前述R2及R3相異之保護基)，得到以前述一般式(8)所表示之化合物之步驟；藉由脫水反應使以前述一般式(8)所表示之化合物脫水，得到以前述一般式(9)所表示之化合物之步驟，進一步因應必要包含其他步驟。
前述製造方法中的各步驟係與上述本發明之製造方法中的各步驟相同。
亦即，得到以前述一般式(1)所表示之化合物之步驟係與本發明之以前述一般式(1)所表示之化合物之製造方法之中所記載的步驟相同。較佳形態亦相同。
得到以前述一般式(5)所表示之化合物之步驟係與本發明之以前述一般式(5)所表示之化合物之製造方法中的還原步驟相同。較佳形態亦相同。
得到以前述一般式(6)所表示之化合物之步驟係與本發明之以前述一般式(6)所表示之化合物之製造方法中的環化步驟相同。較佳形態亦相同。
得到以前述一般式(7)所表示之化合物之步驟係與本發明之以前述一般式(7)所表示之化合物之製造方法
中的還原步驟相同。較佳形態亦相同。
得到以前述一般式(8)所表示之化合物之步驟係與本發明之以前述一般式(8)所表示之化合物之製造方法中的轉換步驟相同。較佳形態亦相同。
得到以前述一般式(9)所表示之化合物之步驟係與本發明之以前述一般式(9)所表示之化合物之製造方法(第一製造方法)中的脫水步驟相同。較佳形態亦相同。
本發明之磷酸奧司他韋之製造方法包含：以前述一般式(1)所表示之化合物之製造方法、以前述一般式(5)所表示之化合物之製造方法、以前述一般式(6)所表示之化合物之製造方法、以前述一般式(7)所表示之化合物之製造方法、以前述一般式(8)所表示之化合物之製造方法、及以前述一般式(9)所表示之化合物之製造方法之至少任一者，進一步因應必要包含其他步驟。
已知前述磷酸奧司他韋的商標名為「克流感(Tamiflu)」，而為下述構造所表示之化合物：
前述其他步驟可列舉使用以前述一般式(9)所表示之化合物合成前述磷酸奧司他韋之步驟。該步驟並無特別限制，可因應目的適當選擇，可列舉例如J.Am.Chem,Soc.,128,6310,2006所記載之步驟。此步驟的一例可列舉例如以下的合成路徑所表示之步驟：
上述合成路徑之中，「Et」表示「乙基」。「Boc」及「t-Boc」表示「第三丁氧基羰基」。「NBA」表示「N-溴乙醯胺」。「Ac」表示「乙醯基」。「KHMDS」表示「六甲基二矽胺化鉀」。「nBu」表示「正丁基」。「DME」表示「二甲氧基乙烷」。「TFA」表示「三氟醋酸」。「NBA」、「KHMDS」及「nBu4NBr」的括弧中之數值表示當量。
此外，上述合成路徑中所表示的反應條件及試藥只是其中一例，前述步驟的條件及試藥並未受其限定。
以下列舉本發明之實施例對本發明作具體說明，而本發明完全不受這些實施例所限定。
此外，實施例中，「Me」表示「甲基」。「Et」表示「乙基」
。「Boc」表示「第三丁氧基羰基」。
在完全乾燥的試管中置入1價溴化銅(和光Chemical公司製，2.9mg，0.0200mmol，5mol%)與下述配位子A-1(Aldrich公司製，8.1mg，0.0220mmol，5.5mol%)，在室溫下攪拌，同時加入甲苯(1.6ml)。在室溫下攪拌30分鐘後，依序加入分子篩4A(MS4A，240mg)，下述化合物4-1(和光Chemical公司製，0.0811ml，0.800mmol，2當量)，下述化合物2-1(0.0500ml，0.400mmol，1當量，依照Coffin,B.；Robbins,R.F.J.Chem.Soc.C 1996,334.來合成)、及下述化合物3-1(東京化成工業公司製，0.0988ml，0.800mmol，2當量)，並在室溫下攪拌14小時。接下來進行過濾、濃縮，進一步藉由二氧化矽膠體純化(己烷/醋酸乙酯=8/1→6/1(體積比))，得到下述化合物1-1(109.9mg，0.358mmol，產率89%，43%ee)。
以下揭示上述所得到的化合物1-1之RF(Relative to Front)值、1H NMR光譜、13C NMR光譜、IR光譜、ESI-MS光譜、ESI-HRMS光譜、比旋光度、及HPLC數據。
Rf值：0.3(己烷/醋酸乙酯=6/1(體積比))
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ：5.73(m,2H),5.21(d,J=17.0Hz,2H),5.11(d,J=10.5Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.71(dd,J=7.8Hz,7.1Hz,1H),3.28(m,2H),2.87(dd,J=14.0Hz,7.8Hz,2H),2.42(m,2H),199(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ 172.9,153.6,135.9,117.7,85.9,77.6,62.0,60.5,53.7,51.3,30.9,27.9,14.3,14.0
IR(neat,cm-1)3081,2981,2819,2225,1740,1712
ESI-MS m/z 330.2[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C17H25NO4Na[M+Na]+：330.1676,Found：330.1674
[α]D 22=-40.1(34%ee,c=0.97,CHCl3)
HPLC(己烷/異丙醇=50/1(體積比)，CHIRALPAK
IC,0.5ml/min,254nm)tR=17.8min(minor),19.6min(major).
實施例1之中，除了將化合物3-1改變為下述化合物3-2(依照Anastasi,C.；Hantz,O.；Clercq,E.D.；Pannecouque,C.；Clayette,P.；Dereuddre-Bosquet,N.；Dormont,D.；Gondois-Rey,F.；Hirsch,I.；Kraus,J.-L.J.Med.Chem.2004,47,1183.來合成)以外，係以與實施例1同樣的方式進行合成，得到下述化合物1-2(產率83%、25%ee)。
以下揭示上述所得到的化合物1-2之Rf(Relative to Front)值、1H NMR光譜、13C NMR光譜、IR光譜、ESI-MS光譜、ESI-HRMS光譜、比旋光度、及HPLC數據。
Rf值：0.55(己烷/醋酸乙酯=2/1(體積比))
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.16(d,J=8.7Hz,4H),6.76(d,J=8.7Hz,4H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.93
(q,J=7.2Hz,2H),3.72-3.68(m,8H),3.49(dd,J=8.5Hz,6.9Hz,1H),3.23(d,J=13.3Hz,2H),2.37-2.23(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 172.7,158.9,153.7,130.8,130.0,113.8,85.8,77.8,62.1,60.5,55.3,54.1,50.6,30.8,27.7,14.2,14.2
IR(neat,cm-1)2981,2834,2221,1731,1712
ESI-MS m/z 490.2[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C27H33NO6Na[M+Na]+：490.2200,Found：490.2197
[α]D 23=-37.9(25%ee,c=1.05,CHCl3)
HPLC(己烷/異丙醇=50/1(體積比)，CHIRALPAK IC,1.0ml/min,254nm)tR=39.7min(minor),50.0min(major).
實施例1之中，除了將化合物3-1改變為下述化合物3-3(依照Lee,O.-Y.；Law,K.-L.；Yang,D.Org.Lett.2009,11,3302來合成)以外，係以與實施例1同樣的方式進行合成，得到下述化合物1-3(產率82%，35%ee)。
以下揭示上述所得到的化合物1-3之Rf(Relative to Front)值、1H NMR光譜、13C NMR光譜、IR光譜、ESI-MS光譜、ESI-HRMS光譜、比旋光度、及HPLC數據。
Rf值：0.5(己烷/醋酸乙酯=4/1(體積比))
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.25(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),5.79(m,1H),5.28(d,J=17.2Hz,1H),5.16(d,J=10.1Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.85(d,J=13.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.66(dd,J=8.5Hz,7.1Hz,1H),3.33-3.28(m,2H),2.94(dd,J=14.4,8.2Hz,1H),2.42(m,2H),2.02(m,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 172.8,158.8,153.6,136.0,130.8,130.0,117.8,113.8,85.9,77.7,62.1,60.5,55.3,54.3,53.5,51.0,30.8,27.8,14.3,14.1
IR(neat,cm-1)2981,2834,2221,1731,1712
ESI-MS m/z 410.3[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C22H29NO5Na[M+Na]+：410.1938,Found：410.1935
[α]D 22=-58.0(35%ee,c=0.95,CHCl3)
HPLC(己烷/異丙醇：50/1(體積比),CHIRALPAK IC,1.0ml/min,254nm)tR=16.9min(minor),19.3min(major).
實施例1之中，除了將化合物4-1改變為下述化合物4-4(和光Chemical公司製)以外，係以與實施例1同樣的方式進行合成，得到下述化合物1-4(產率89%，41%ee)。
以下揭示上述所得到的化合物1-4之Rf(Relative to Front)值、1H NMR光譜、13C NMR光譜、IR光譜、ESI-MS光譜、ESI-HRMS光譜、比旋光度、及HPLC數據。
Rf值：0.3(己烷/醋酸乙酯=6/1(體積比))
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 5.72(m,2H),5.20(d,J=17.0Hz,2H),5.11(d,J=10.5Hz,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),3.70(m,4H),3.27(m,2H),2.87(dd,J=14.0Hz,7.8Hz,2H),2.41(m,2H),2.00(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 172.6,153.8,135.9,117.6,85.7,77.6,60.5,53.5,52.5,51.5,30.9,28.0,14.0
IR(neat,cm-1)3080,2980,2819,2222,1742,1713
ESI-MS m/z 316.2[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C16H23NO4Na[M+Na]+：316.1519,Found：316.1518
[α]D 23=-52.3(41%ee,c=0.98,CHCl3)
HPLC(己烷/異丙醇=50/1(體積比)，CHIRALPAK IC,0.5ml/min,254nm)tR=18.2min(minor),20.1min(major).
在Pd2(dba)3‧CHCl3(Aldrich公司製，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)之氯仿加成物，105mg，0.102mmol，2.5mol%)、及參(2-甲基苯基)膦(東京化成工業公司製，P(o-tol)3，124mg，0.406mmol，10mol%)之甲苯溶液(10.3ml)中，於室溫下依序加入1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(東京化成工業公司製，Me2HSiOSiHMe2，0.718ml
，4.06mmol，1當量)、醋酸(AcOH，0.232ml，4.06mmol，1當量)、及實施例1所合成出的化合物1.1之甲苯溶液(0.406M，10ml，4.06mmol，1當量)，在45℃下攪拌19小時。下降至室溫後，加入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。以醋酸乙酯萃取水層，將有機層以飽和食鹽水洗淨，然後以硫酸鈉乾燥，接下來將溶劑餾除，及藉由二氧化矽膠體純化(己烷/醋酸乙酯=9/1→7/1(體積比))，以36%的產率得到下述化合物5-1(450mg，1.45mmol)。
以下揭示上述所得到的化合物5-1之Rf(Relative to Front)值、1H NMR光譜、13C NMR光譜、IR光譜、ESI-MS光譜、ESI-HRMS光譜、及比旋光度。
Rf值：0.3(己烷/醋酸乙酯=4/1(體積比))
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.12(dd,J=11.4Hz,10.3Hz,1H),5.89(d,J=11.4Hz,1H),5.80-5.70(m,2H),5.13-5.04(m,4H),4.45(m,1H),4.15-4.07(m,4H),3.26(m,2H),2.91(dd,J=14.4Hz,7.4Hz,2H),2.46(m,1H),2.30(m,1H),1.93(m,1H),1.73(m,1H),1.28-1.21(m,6H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 173.7,165.8,147.4,136.6,122.1,116.7,60.2,60.2,56.1,52.6,31.1,27.4,14.3,14.3
IR(neat,cm-1)3077,2981,2811,1720
ESI-MS m/z 332.2[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C17H28NO4[M+H]+：310.2013,Found：310.2010
[α]D 22=44.2(34%ee,c=0.90,CHCl3).
使實施例5所得到的化合物5-1(340mg，1.10mmol)溶於THF(四氫呋喃、5.49ml)，在-40℃下緩慢加入六甲基二矽胺化鋰(LHMDS)之THF溶液(1.0M，3.30ml，3.30mmol，3當量)並攪拌30分鐘。以醋酸乙酯稀釋後，加入飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取水層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，將溶劑餾除，以酮-烯醇混合物的形式得到下述化合物6-1(314mg)。所得到的粗產物可直接使用於以下的反應。
以下揭示上述所得到的化合物6-1之Rf(Relative to
Front)值、IR光譜、ESI-MS光譜、及ESI-HRMS光譜。
Rf值：0.2(己烷/醋酸乙酯=4/1(體積比))
IR(neat,cm-1)2981,2815,1739,1685
ESI-MS m/z 286.1[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C15H22NO3[M+H]+：264.1594,Found：264.1592.
將1H NMR光譜表示於圖2。
使實施例6所得到的化合物6-1(粗產物，312mg)溶於甲醇(MeOH，5.49ml)，在-20℃下加入硼氫化鈉(NaBH4，83.2mg，2.20mmol)，攪拌30分鐘。在加入飽和氯化氨水溶液之後，於減壓下將甲醇餾除。進一步加入醋酸乙酯，以醋酸乙酯對所產生的水層進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，進行溶劑餾除、及二氧化矽膠體純化(己烷/醋酸乙酯=2/1(體積比))，而以非鏡像異構物混合物的形式並以62%的產率得到下述化合物7-1(180mg，0.680mmol)。
以下揭示上述所得到的化合物7-1之Rf(Relative to
Front)值、IR光譜、ESI-MS光譜、及ESI-HRMS光譜。
Rf值：0.1(己烷/醋酸乙酯=4/1(體積比))
IR(neat,cm-1)2978,2811,1731
ESI-MS m/z288.2[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C15H24NO3[M+H]+；266.1751,Found：266.1750.
將1H NMR光譜表示於圖3。
使實施例7所合成出的化合物7-1(180mg，0.680mmol)溶於二氯甲烷(3.39ml)，在室溫下依序加入Pd(PPh3)4(東京化成工業公司製，肆(三苯膦)鈀(0)，78.4mg，0.0678mmol，10mol%)、及N,N-二甲基巴比妥酸(636mg，4.07mmol，6當量)後，攪拌1小時。將溶劑餾除，依序加入Boc2O(二碳酸二第三丁酯)之乙腈溶液(0.82M，4.13ml，3.39mmol，5當量)，及飽和碳酸氫鈉水溶液(3.39ml)，並在室溫下攪拌3小時。以醋酸乙酯稀釋後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取水層。將有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥，將溶劑餾除、及藉由二氧化矽膠體純化(己烷/醋酸乙酯=1/1(體積比))，而以非鏡像異構物混合物的形式並以91%的產率得到下述化合物8-1(175mg、0.613mmol)。
以下揭示上述所得到的化合物8-1之Rf(Reiative to Front)值、IR光譜、ESI-MS光譜、及ESI-HRMS光譜。
Rf值：0.15(己烷/醋酸乙酯=2/1(體積比))
IR(neat,cm-1)3367,2977,1689
ESI-MS m/z 308.1[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C14H23NO5Na[M+Na]+：308.1468,Found：308.1468.
將1H NMR光譜表示於圖4。
此外，所得到的化合物8-1為S體過剩的光學活性體，可由實施例9之中所得到的化合物9-1為S體過剩的光學活性體來確認。
使實施例8所得到的化合物8-1(172mg，0.603mmol)溶於二氯甲烷(3.01ml)，在冰冷環境下依序加入甲烷磺醯基氯化物(0.0513ml，0.663mmol，1.1當量)、及三乙胺(0.167ml，121mmol，2當量)，攪拌10分鐘後，進一步加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.279ml，1.87mmol，3.1當量)，在25℃下攪拌1小時。
以二氯甲烷及水稀釋後，以二氯甲烷萃取水層。依序以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及以飽和食鹽水將有機層洗淨，並以硫酸鈉乾燥，將溶劑餾除，經過二氧化矽膠體純化(己烷/二***=3/1→2/1(體積比))，以87%的產率得到下述化合物9-1(140mg，0.523mmol)。
以下揭示上述所得到的化合物9-1之Rf(Relative to Front)值、1H NMR光譜、13C NMR光譜、IR光譜、ESI-MS光譜、ESI-HRMS光譜、及比旋光度。
Rf值：0.3(己烷/醋酸乙酯=4/1(體積比))
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.03(d,J=3.9Hz,1H),6.18-6.09(m,2H),4.61(m,1H),4.42(m,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),2.76-2.61(m,2H),1.42(s,9H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δ 166.8,154.9,132.7,131.7,127.0,124.8,79.5,60.6,43.5,28.8,28.4,14.3
IR(neat,cm-1)3352,2978,1705
ESI-MS m/z 290.1[M+Na]+
ESI-HRMS Calcd for C14H21NO4Na[M+Na]+：290.1363,Found：290.1361,[α]D 23=-80.5(34%ee,c=1.00,CHCl3),
lit.[α]D 20=-217(>99%ee,c=1.1,CHCl3)(Bromfield,K.M.；Graden,H.；Hagberg,D.P.；Olsson,T.；Kann,N.Chem.Commun.2007.3183.)
本發明之化合物為工業製造磷酸奧司他韋有用的中間體，因此可適合使用於磷酸奧司他韋的製造。
本發明之化合物之製造方法可製造工業製造磷酸奧司他韋有用的中間體。
本發明之磷酸奧司他韋之製造方法為適合於工業製造的製造方法，可適合使用於工業製造磷酸奧司他韋。
本發明的形態可列舉例如以下的形態：
<1>一種化合物，其特徵在於係以下述一般式(1)所表示：
但是，前述一般式(1)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
<2>一種化合物，其特徵在於係以下述一般式(5)
所表示：
但是，前述一般式(5)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
<3>一種化合物，其特徵在於係以下述一般式(6)所表示：
但是，前述一般式(6)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
<4>一種化合物，其特徵在於係以下述一般式(7)所表示：
但是，前述一般式(7)中，R1表示羧基之保護基及
氫原子之任一者。R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
<5>一種化合物，其特徵在於係以下述一般式(8)所表示：
但是，前述一般式(8)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R5表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
<6>一種如前述<1>所記載之以一般式(1)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含使以下述一般式(2)所表示之化合物、以下述一般式(3)所表示之化合物與以下述一般式(4)所表示之化合物進行反應之反應步驟，
但是，前述一般式(2)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。前述一般式(3)中，R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。前述一般式(4)
中，R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
<7>一種如前述<2>所記載之以一般式(5)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含使如前述<1>所記載之以一般式(1)所表示之化合物之三鍵還原成雙鍵之還原步驟。
<8>一種如<3>所記載之以一般式(6)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含使如前述<2>所記載之以一般式(5)所表示之化合物環化之環化步驟。
<9>一種如前述<4>所記載之以一般式(7)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含使如前述<3>所記載之以一般式(6)所表示之化合物之羰基還原成羥基之還原步驟。
<10>一種如前述<5>所記載之以一般式(8)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含使如前述<4>所記載之以一般式(7)所表示之化合物之NR2R3基轉換成NHR5基(但是，前述R5表示胺基之保護基，且係與前述R2及R3相異之保護基)之轉換步驟。
<11>一種如以下述一般式(9)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含藉由脫水反應使如前述<5>所記載之以一般式(8)所表示之化合物脫水之脫水步驟，
但是，前述一般式(9)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。R5表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
<12>一種如以下述一般式(9)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於至少依序包含：使以下述一般式(2)所表示之化合物、以下述一般式(3)所表示之化合物與以下述一般式(4)所表示之化合物反應，得到如前述<1>所記載之以一般式(1)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(1)所表示之化合物之三鍵還原成雙鍵，得到如前述<2>所記載之以一般式(5)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(5)所表示之化合物環化，得到如前述<3>所記載之以一般式(6)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(6)所表示之化合物之羰基還原成羥基，得到如前述<4>所記載之以一般式(7)所表示之化合物之步驟；使以前述一般式(7)所表示之化合物之NR2R3基轉換成NHR5基(但是，前述R5表示胺基之保護基，且係與前述R2及R3相異之保護基)，得到如前述<5>所記載之以一般式(8)所表示之化合物之步驟；及藉由脫水反應使以前述一般式(8)所表示之化合物脫水，得到以下述一般式(9)所表示之化合物之步驟，
但是，前述一般式(2)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者。前述一般式(3)中，R2及R3各自獨立表示胺基之保護基及氫原子之任一者。前述一般式(4)中，R4表示羧基之保護基及氫原子之任一者。
但是，前述一般式(9)中，R1表示羧基之保護基及氫原子之任一者；R5表示胺基之保護基及氫原子之任一者。
<13>一種磷酸奧司他韋之製造方法，其特徵為包含：如前述<6>所記載之以一般式(1)所表示之化合物之製造方法、如前述<7>所記載之以一般式(5)所表示之化合物之製造方法、如前述<8>所記載之以一般式(6)所表示之化合物之製造方法、如前述<9>所記載之以一般式(7)所表示之化合物之製造方法、如前述<10>所記載之以一般式(8)所表示之化合物之製造方法、及如前述<11>所記載之以一般式(9)所表示之化合物之製
造方法之至少任一者。
圖1係表示在磷酸奧司他韋之合成時，作為中間體的二烯化合物的合成方法的一例之合成路徑。
圖2係實施例6中的化合物6-1之1H NMR光譜。
圖3係實施例7中的化合物7-1之1H NMR光譜。
圖4係實施例8中的化合物8-1之1H NMR光譜。
Claims (3)
- 一種化合物，其特徵在於係以下述一般式(5)所表示：
- 一種以下述一般式(6)所表示之化合物之製造方法，其特徵在於包含使如申請專利範圍第1項之以一般式(5)所表示之化合物環化之環化步驟，
- 一種磷酸奧司他韋之製造方法，其特徵為至少依序含有如下步驟：使以下述一般式(5)所表示之化合物環化，得到以下述一般式(6)所表示之化合物之步驟；使前述以一般式(6)所表示之化合物的羰基還原為羥基，得到以下述一般式(7)所表示之化合物之步驟；使前述以一般式(7)所表示之化合物之NR2R3基轉換成NHR5基(但是，前述R5表示甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺醯基；可具有碳數1~4之烷基、經鹵化的碳數1~4之烷基、硝基、鹵素原子、或碳數1~4之烷氧基之苄基，且係與前述R2及R3相異之基)，得到下述以一般式(8)所表示之化合物之步驟；藉由脫水反應使前述以一般式(8)所表示之化合物脫水，得到以下述一般式(9)所表示之化合物之步驟，
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