TW202024051A - 苯氧基－吡啶基－嘧啶化合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述具有肌醇需求酶1 (IRE1)調節活性或功能的苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物，其具有式I結構：

Description

苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法
激酶/內切核糖核酸酶肌醇需求酶1(IRE1α)，觸發未摺疊蛋白反應(UPR)的錯誤摺疊蛋白在內質網中積聚的主要感測子之一，為包括癌症之各種疾病的潛在治療目標，供用於結合於IRE1α之激酶部分上的ATP結合位點且阻斷其內切核糖核酸酶活性的抑制劑。IRE1α為跨膜、雙功能蛋白，其具有結合於錯誤摺疊蛋白之魯米諾域(luminal domain)、跨膜區段及由激酶部分與串聯內切核糖核酸酶域組成之細胞質部分。結構-活性關係(SAR)研究產生在重組IRE1α激酶篩選中有選擇性的且對重組IRE1α以及細胞IRE1α之內切核糖核酸酶活性具有強效的化合物。IRE1α活性介導UPR之某些細胞保護的及促存活功能，促進在某些腫瘤細胞株中之存活力及生長，且可為阻斷惡性腫瘤生長之特定小分子抑制劑的有效治療目標，其與早先報導相反(Harrington, P.E.等人(2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72)。此外，IRE1α之抑制劑在治療上亦可適用於除癌症之外的其他類型之疾病，包括某些自體免疫、神經退化性、纖維性及代謝病症(Wang M.及Kaufman, R.J. (2016) Nature 529:326-335)。
內質網(ER)中蛋白摺疊之恆穩調節處於三種主要細胞內信號傳導路徑的控制下：IRE1α、PERK及ATF6，其在一起協調未摺疊蛋白反應(UPR) (Schroder等人 (2005) Mutat Res-Fund Mol Mech Metagenesis 569:29 - 63)。ER中蛋白摺疊之增加需求或某些類型之細胞損傷或應激引起ER中未摺疊蛋白之積聚，其為稱作ER應激之條件。細胞藉由活化UPR以幫助調整或維持其高保真蛋白質合成能力而對ER應激起反應(Walter, P.及Ron, D. (2011) Science, 334:1081-1086)。IRE1α為UPR之三個分支之進化上最保守的。重要的是，UPR作出細胞之壽命/死亡決定，其視ER應激之嚴重程度及持續時間而定，且最終結果為細胞存活及恢復或計劃性細胞死亡(細胞凋亡) (Sovolyova等人, (2014) Biol Chem 395: 1-13)。UPR之全部三種路徑形成協調反應以積聚未摺疊蛋白；且若干研究已證明不同路徑之間存在交叉干擾(Yamamoto等人, J. Biochem. (2004) 136:343-350)；Arai等人, FEBS Letts. (2006) 580:184-190；Adachi等人, Cell Struct. Func. (2008) 33:75-89)。ER應激及UPR之活化可由機械損傷、發炎、基因突變、感染、氧化應激、代謝應激及與惡性疾病相關之其他類型之細胞應激引起。ER應激亦涉及引起內臟之纖維性重塑之疾病，諸如慢性肝病(Galligan等人, J. Toxicol. (2012) 第2012卷, 文章ID 207594, 12頁；Shin等人, Cell Reports (2013) 5:654-665；Ji, Int. J. Hepatol. (2014) 第2014卷, 文章ID 513787, 11頁)、肺纖維化(Baek等人, Am. J. Resp. Cell Mol. Bio. (2012) 46:731-739；Tanjore等人, Biochim Biophys Acta (2012, 線上), (2013) 1832:940-947)、腎纖維化(Chiang等人, Mol. Med. (2011) 17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler及Webb, Hypertension (2014) 63:e40-e45)及炎性腸病(Bogaert等人, PLoS One (2011) 6(10) e25589；Cao等人, Gastroent (2013) 144:989-1000)。
IRE1α為具有細胞質激酶及內切核糖核酸酶活性之跨膜雙功能蛋白。提出IRE1α之N端域會感測ER內腔中未摺疊蛋白之存在，觸發細胞質激酶域之活化，其反過來活化C端內切核糖核酸酶。IRE1α在整個ER脂質雙層中傳遞資訊(Tirasophon等人, Genes & Develop. (2000) 14:2725-2736)。增加之ER蛋白負荷及未摺疊蛋白之存在引起ER伴隨蛋白GRP78/BiP自IRE1α分子解離，該等分子結合於錯誤摺疊蛋白，且隨後在細胞質激酶域中經歷二聚及反式自體磷酸化。此引起胞溶質中之IRE1α內切核糖核酸酶部分活化。IRE1α內切核糖核酸酶可裂解編碼未經剪接之X盒蛋白1 (XBP1u)的mRNA；此切除26-核苷酸內含子，且引起形成經剪接之XBP1(XBP1s) mRNA，其編碼強效轉錄因子。輸送至核中之後，XBP1s蛋白結合於UPR啟動子元件以開始基因轉錄，該等基因增強ER，例如經由錯誤摺疊蛋白之增強之ER相關降解，及經由升高量之支持ER中之蛋白摺疊的伴隨蛋白及二硫化物異構酶而處理未摺疊蛋白之能力。IRE1α活化亦與ER體積之增大相關，其已解釋為增加蛋白摺疊能力之適應性機制(Sriburi等人, J. Cell. Bio. (2004) 167:35-41)；(Chen, Y. (2013) Trends Cell Biol., 23,547−555)。此外，IRE1α內切核糖核酸酶在稱作經調節之IRE1α依賴性mRNA衰變(RIDD)的過程中裂解多種mRNA，其減少蛋白質轉譯及蛋白質至ER中之輸入以幫助重建內穩定(Hollien及Weissman, Science (2006) 313:104-107)。在癌細胞中，IRE1α藉由經由RIDD降低死亡受體5 (DR5)之mRNA量來抑制經ER應激誘發之細胞凋亡(Lu等人, Science (2014) 345:98-101)。
除下調mRNA (Binet等人, Cell Metabol. (2013) 17:353-371)之外，近年來已顯示，IRE1α亦具有降解微RNA (miR)之能力(Upton等人, Science (2012) 338:818-822)。miR為由17至25個核苷酸組成之短非編碼RNA寡核苷酸，其一般用以藉由結合於靶mRNA之30-非轉譯區處之互補序列而抑制基因表現(抑制mRNA轉譯或誘導mRNA裂解)。多種細胞功能(諸如增殖、分化及細胞凋亡)係經miR調節，且在多種人類疾病(包括纖維化)中觀測到異常miR表現(Bowen等人, J. Pathol (2013) 229:274-285)。近年來已描述特異性地靶向UPR之個別組分的抑制劑。已顯示，穩定地結合於IRE1a內切核糖核酸酶域中之離胺酸907的抑制劑4μ8C抑制RIDD活性及XBP-1剪接(Cross等人, Proc Natl. Acad. Sci. (2012) 109:E869-E878)。4μ8C之較高量不會引起細胞中出現可量測之毒性，且範圍介於80至128 lM的4μ8C濃度完全阻斷XBP1剪接，而不影響IRE1α(alpha)激酶活性(Cross等人, 2012)。抑制劑4μ8C由此表示當IRE1α基因剔除小鼠在胚胎形成期間死亡時，描繪IRE1α活體內功能之重要工具。IRE1α之抑制防止肌纖維母細胞活化且減少肝臟及表皮纖維化之動物模型中之纖維化。IRE1α之藥理學抑制可恢復自患有硬皮病之患者分離的活化肌纖維母細胞之促纖維變性表型，且指示當研發用於治療纖維化疾病之新型策略時，應考慮ER應激抑制劑(Heindryckx, F.等人 (2016) EMBO Molecular Medicine 第8(7)卷:729-744)。
已顯示，UPR之活化為具有極高蛋白質合成負荷的分泌性細胞源之腫瘤，如多發性骨髓瘤的重要存活路徑。因此，藉由阻斷IRE1α內切核糖核酸酶裂解及XBP1之活化破壞UPR之成果已為癌症研究之活躍領域。作為特定IRE1α RNA酶產物，XBP1s為功能性IRE1抑制之直接指示物。強效及選擇性IRE1α抑制劑將充當測試在不存在完全UPR活化下，推進腫瘤細胞細胞凋亡之假設之重要工具。已報導IRE1α抑制劑及活化化合物(Harrington, P.E.等人 (2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72；Volkmann, K.等人 (2011) J. Biol. Chem., 286:12743−12755；Cross, B.C.S.等人 (2012) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109:E869−E878；Wang, L.等人 (2012) Nat. Chem. Biol., 8:982−989；Ghosh, R.等人 (2014) Cell, 158:534−548；Ranatunga, S.等人 (2014) J. Med. Chem., 57, 4289−4301；US 9382230；US 8815885)。
仍需要具有適合藥理學特性之強力及選擇性抑制劑以供治療患者之IRE1相關疾病或病症。
揭示靶向IRE1α之苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物；含有此等化合物之組合物；及用於治療IRE1相關疾病或病症之方法。
在一個態樣中，提供一種如本文所詳述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，提供一種用於治療有需要之個體之IRE1相關疾病或病症之方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，IRE1相關疾病或病症為癌症。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與抗癌劑。
亦提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療IRE1相關疾病或病症之方法中。
再者，本文提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療癌症之方法中。
亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在本文所詳述(例如，治療IRE1相關疾病或病症)之方法中之用途。
亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供用於本文所詳述(例如，治療IRE1相關疾病或病症)之方法之藥劑的用途。
亦提供一種用於治療IRE1相關疾病或病症之試劑盒，該試劑盒包含包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物；及使用說明書。
在再一態樣中，本文提供一種抑制或殺滅表現Ire1之癌細胞之方法，其中該方法包含使表現Ire1之癌細胞與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在又一態樣中，本文提供一種調節Ire1活性之方法，其中該方法包含使Ire1與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
亦提供一種用於治療癌症之試劑盒，其中該試劑盒包含包括本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物；及使用說明書。
在另一態樣中，本文提供一種製造式(I)化合物之方法。亦提供適用於合成本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的化合物中間物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年9月12日申請的中國國際申請案序列號PCT/CN2018/105183的優先權權益，其以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示作為IRE1α之抑制劑或調節劑的式(I)之苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽；及其醫藥組合物。因此，化合物及組合物適用於治療由IRE1α介導之疾病及病症。
儘管本文中之揭示內容提供所列舉之實施例，但應理解，其並不意欲將本發明限於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效方案，其可包括在如申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者將認識到與本文所述之方法及材料類似或等效之多種方法及材料。本發明決不限於該等方法及材料。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者不同於本申請案(包括(但不限於)所定義之術語、術語用法、所述技術或其類似物)或與其矛盾之情況下，以本申請案為準。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管類似於或等效於本文所述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，適用之方法及材料如下文描述。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用之方式併入本文中。除非另外指示，否則本申請案中所用之命名法係基於IUPAC系統命名法。定義
如本文中所用，「烷基」係指具有指定數目之碳原子(亦即，C1 - 10 意謂一至十個碳原子)的飽和直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子(「C1 - 20 烷基」)、具有1至8個碳原子(「C1 - 8 烷基」)、具有1至6個碳原子(「C1 - 6 烷基」)、具有2至6個碳原子(「C2 - 6 烷基」)或具有1至4個碳原子(「C1 - 4 烷基」)之烷基。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、其同系物及異構體，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。
如本文中所用，「烯基」係指具有至少一個烯系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定數目之碳原子(亦即，C2 - 10 意謂二至十個碳原子)的不飽和直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合。烯基可呈「順式」或「反式」組態，或替代地呈「E」或「Z」組態。特定烯基為具有2至20個碳原子(「C2 - 20 烯基」)、具有2至8個碳原子(「C2 - 8 烯基」)、具有2至6個碳原子(「C2 - 6 烯基」)或具有2至4個碳原子(「C2 - 4 烯基」)之烯基。烯基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物及異構體以及其類似物。
如本文中所用，「炔基」係指具有至少一個炔系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C之部分)且具有指定數目之碳原子(亦即C2 - 10 意謂二至十個碳原子)的不飽和直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定炔基為具有2至20個碳原子(「C2 - 20 炔基」)、具有2至8個碳原子(「C2 - 8 炔基」)、具有2至6個碳原子(「C2 - 6 炔基」)具有2至4個碳原子(「C2 - 4 炔基」)之炔基。炔基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物及異構體以及其類似物。
如本文所用，「伸烷基」係指與烷基相同，但具有二價的殘基。特定伸烷基為具有1至6個碳原子(「C1 - 6 伸烷基」)、1至5個碳原子(「C1 - 5 伸烷基」)、1至4個碳原子(「C1 - 4 伸烷基」)或1至3個碳原子(「C1 - 3 伸烷基」)之伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 -CH2 -)、伸丙基(-CH2 -CH2 -CH2 -)、伸丁基        (-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -)及其類似基團。
如本文所用，「環烷基」係指具有指定數目之碳原子(亦即，C3 - 10 意指三至十個碳原子)之非芳族、飽和或不飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環(諸如環己基)或多個環(諸如金剛烷基)組成，但不包括芳基。包含超過一個環之環烷基可為稠合、螺接或橋接的，或其組合。特定環烷基為具有3至12個環碳原子之彼等基團。較佳環烷基為具有3至8個環碳原子(「C3 - 8 環烷基」)或具有3至6個碳原子(「C3 - 6 環烷基」)之環烴。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降𦯉基及其類似基團。
如本文中所用，「芳基」係指具有單一環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳族碳環基，該等縮合環可為或可不為芳族。特定芳基為具有6至14個環狀(亦即，環)碳原子之芳基(「C6 - 14 芳基」)。具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之芳基可在芳族環位置或在非芳族環位置連接至母結構。在一種變化形式中，具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族)之芳基在芳族環位置連接至母結構。
如本文中所使用，「雜芳基」係指具有1至14個環狀(亦即，環)碳原子及至少一個環狀雜原子(包括(但不限於)諸如氮、磷、氧及硫之雜原子)之不飽和芳族環狀基團。雜芳基可具有單一環(例如吡啶基、呋喃基)或多個縮合環(例如吲哚嗪基、苯并噻吩基)，該等縮合環可為或可不為芳族環。特定雜芳基為具有1至12個環狀(亦即，環)碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環狀(亦即，環)雜原子之5至14員環；具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之5至10員環；及具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5、6或7員環。在一種變化形式中，雜芳基包括具有1至6環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之單環芳族5、6或7員環。在另一變化形式中，雜芳基包括具有1至12環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之多環芳族環。具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族環)之雜芳基可在芳族環位置或在非芳族環位置處連接至母結構。在一種變化形式中，具有超過一個環(其中至少一個環為非芳族環)之雜芳基在芳族環位置處連接至母結構。
如本文中所用，「雜環」、「雜環狀」或「雜環基」係指飽和或不飽和非芳族環狀基團，其具有單一環或多個縮合環，且具有1至14個環狀(亦即，環)碳原子及1至6個環狀(亦即，環)雜原子，諸如氮、磷、硫或氧，及其類似物。包含超過一個環之雜環可為稠合、螺接或橋接或其任何組合。在稠環系統中，一或多個稠環可為環烷基。特定雜環基為具有1至13個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之3員至14員環；具有1至11個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之3員至12員環；具有1至9個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之3員至10員環；具有1至7個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之3員至8員環；及具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子之3員至6員環。在一種變化形式中，雜環基包括單環3、4、5、6或7員環，其具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環碳原子及1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子。在另一變化形式中，雜環基包括多環非芳環，其具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及/或碘。在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分的個數的字首來提及，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可為，但不一定為相同鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基屬於二鹵芳基之範疇內。其中一或多個氫經鹵基置換之烷基稱為「鹵烷基」，例如，「C1 - 6 鹵烷基」。其中各氫經鹵基置換的烷基稱為「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基為三氟烷基           (-CF3 )。類似地，「全鹵烷氧基」係指其中鹵素置換烴中之各H的烷氧基，該烴構成烷氧基之烷基部分。全鹵烷氧基之一個實例為三氟甲氧基        (-OCF3 )。
「羰基」係指基團C=O。
「硫羰基」係指基團C=S。
「側氧基」係指部分=O。
術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指治療性治療，其中目標為減緩(減少)非所需生理學變化或病症，諸如關節炎或癌症之發展或擴散。有益或所需臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀態穩定(亦即，未惡化)、疾病進展延緩或減慢、疾病狀態改善或緩和及緩解(部分抑或全部緩解)，無論是可偵測抑或不可偵測的。「治療」亦可意謂若不接受治療則相比於預期存活期會延長存活期。需要治療者包括患有病狀或病症者。
片語「有效量」意謂如下的化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量：(i)治療特定疾病、病狀或病症；(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發病；或(iv)宜改變患者對治療之臨床反應，其中抑制及有利性係相對於對照(例如未治療或先前用抗癌劑(諸如本文所述之抗癌劑)治療)。在癌症之情況下，有效量之藥物可減少癌細胞之數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳阻止)癌細胞浸潤至外周器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳阻止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症相關的一或多種症狀。對於藥物可防止現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞的程度，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。
術語「臨床反應」係指抑制疾病進展、抑制腫瘤生長、減少原發腫瘤、緩解腫瘤相關症狀、抑制腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，諸如促成類癌症候群之彼等者)、延遲原發或繼發腫瘤出現、減緩罹患原發或繼發腫瘤、減少出現原發或繼發腫瘤、減緩或降低疾病之繼發效應之嚴重程度、使腫瘤生長停滯及腫瘤消退、增加進展時間(TTP)、增加無進展存活期(PFS)、增加總存活率(OS)以及其他。如本文所用，OS意謂治療開始直至由任何原因所致之死亡的時間。一般而言，臨床反應係指此項技術中已知及理解的一級或二級量度。如本文所述之治療及臨床反應可使用針對給定病狀的國際標準進行評定。
如本文所用，術語「進展時間」或「TTP」係指治療開始直至腫瘤進展之時間。
術語「無進展存活期」或「PFS」係指治療開始直至腫瘤進展或死亡之時間。在一個實施例中，PFS比率將使用Kaplan-Meier估計來計算。
本文所述之患者之臨床反應可表徵為完全或部分反應。「完全反應」(CR)係指不存在臨床上可偵測之癌症，以及先前異常之放射照相研究、骨髓及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白質量測值之正常化。「部分反應」(PR)係指所有可量測癌症負荷(亦即，個體中所存在之惡性細胞之數目或腫瘤塊之量測體積或異常單株蛋白質之量)降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。術語「治療」包括完全反應及部分反應兩者。
如本文所用，術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用，且係指動物，包括(但不限於)諸如母牛、猴、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，個體為患有或處於患有癌症，尤其本文所述之癌症之風險下的人類。在一個實施例中，患者為患有經組織學或細胞學確認之癌症的人類，包括已在標準抗癌療法中有進展(或不能夠耐受)或對於其不存在標準抗癌療法的個體。
術語「癌症」係指或描述哺乳動物中通常特徵為不受調控之細胞生長的生理學病狀。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴性惡性病。更特定而言，此類癌症之實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」))、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝上皮細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
「血液惡性病」(Hematological malignancies/「Haematological malignancies」(英國拼法))為影響血液、骨髓及淋巴結之癌症類型。因為該三者經由免疫系統緊密連接，故影響該三者中之一者的疾病通常亦影響其他者；儘管淋巴瘤為淋巴結之疾病，但其通常擴散至骨髓，從而影響血液。血液惡性病為惡性贅瘤(亦即，癌症)，且其一般由血液學及/或腫瘤學之專家治療。血液惡性病可源自兩個主要血球譜系中之任一者：骨髓及淋巴細胞株。淋巴瘤、淋巴球性白血病及骨髓瘤來自淋巴株，而急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及骨髓增生性疾病來源於骨髓。例示性白血病包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMOL)及小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。例示性淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphomas) (所有四種亞型)及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，所有亞型)。
「抗癌劑」為與作用機制無關之適用於治療癌症的化合物。抗癌劑之類別包括(但不限於)：烷基化劑、抗代謝物、抗激素治療劑、內分泌治療劑、免疫調節劑、紡錘體毒植物鹼、細胞毒性/抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、抗體、光敏劑及激酶抑制劑。抗癌劑包括靶向療法及習知化學療法中所用之化合物。
例示性抗癌劑包括蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib) (VELCADE)、卡非佐米(carfilzomib) (KYPROLIS)及依薩佐米(ixazomib) (NINLARO)。其他實例包括免疫調節劑，諸如來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID)及泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST)。
其他例示性抗癌劑包括B細胞受體靶向物之抑制劑，諸如BTK、Bcl-2及JAK抑制劑，且包括例如維奈托克(venetoclax) (VENCLEXTA)及依魯替尼(ibrutinib) (IMBRUVICA)。
額外抗癌劑包括例如：阿貝力布(Abemaciclib) (VERZENIO)；阿比特龍(abiraterone) (ZYTIGA，YONSA)；阿克拉黴素(aclarubicin)；阿西維辛(acivicin)；阿考達唑(acodazole)；阿克羅寧(acronine)；放線菌素；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿德力黴素(adriamycin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；安波黴素(ambomycin)；阿美蒽醌(ametantrone)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺格魯米特(aminoglutethimide)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；安他利(antarelix)；安麯黴素(anthramycin)；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；無嘌呤核酸；ARRY-300；***糖苷(arabinoside)；曲林菌素(asperlin)；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；阿紮胞苷(azacitidine)；AZD6244；AZD8330；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；苯達莫司汀(bendamustine)；苯并二氫卟酚(benzochlorins)；苯唑多巴(benzodopa)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；比卡魯胺(bicalutamide)；畢尼替尼(binimetinib)；比生群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀(bistratene)；博萊黴素(bleomycin)；白消安(busulfan)；比折來新(bizelesin)；比銳來特(breflate)；硼替佐米；布喹那(brequinar)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸；苔蘚抑素；放線菌素C；卡魯睾酮(calusterone)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C；喜樹鹼(camptothecin)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡波醌(carboquone)；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星(carubicin)；卡折來新(carzelesin)；栗樹精胺(castanospermine)；塞內昔布(celecoxib)；西曲瑞克(cetrorelix)；西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX)；氯喹喏啉(chloroquinoxaline)；西卡前列素(cicaprost)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)；氯富辛(chlorofusin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；克羅米芬(clomifene)；克黴唑(clotrimazole)；克立那托(crisnatol)；西匹黴素(cypemycin)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；昔托斯他汀(cytostatin)；達卡巴嗪(dacarbazine)；放線菌素D；達雷木單抗(daratumamab)；道諾黴素(daunorubicin)；達卡巴嗪(decarbazine)；達昔單抗(dacliximab)；達沙替尼(dasatinib)；地西他濱(decitabine)；德舍瑞林(deslorelin)；迪皮質醇(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；地吖醌(diaziquone)；二氫紫杉醇(dihydrotaxol)；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；多西他賽(docetaxel)；小紅莓(doxorubicin)；脫氧氟尿苷(doxifluridine)；曲洛昔芬(droloxifene)；屈他雄酮(dromostanolone)；屈***酚(dronabinol)；達佐黴素(duazomycin)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依達曲沙(edatrexate)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；厄布洛唑(erbulozole)；埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA)；依索比星(esorubicin)；雌氮芥(estramustine)；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；埃托寧(etoprine)；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟尿苷(floxuridine)；氟達拉濱(fludarabine)；氟道諾黴素(fluorodaunorubicin)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟瑞啶(floxouridine)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX)；釓；鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；吉西他濱(gemcitabine)；格爾德黴素(geldanamycin)；吉非替尼(gefitinib)；棉酚(gossyphol)；羥基脲；海普法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；依魯替尼；艾達黴素(idarubicin)；艾德昔布(idelalisib) (ZYDELIG)，異環磷醯胺(ifosfamide)；堪佛司非米德(canfosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC)；咪喹莫特(imiquimod)；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；甘薯醇(ipomeanol)；伊立替康(irinotecan)；伊他司瓊(itasetron)；依莫福辛(iimofosine)；蘭瑞肽(lanreotide)；拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB)；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；蘑菇多醣(lentinan)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；洛鉑(lobaplatin)；蚯吲磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛那法尼(lonafarnib) (SARASAR)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；拉帕替尼；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；洛美曲索(lometrexol)；洛莫司汀(lomustine)；美坦新(maitansine)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬斯平(maspin)；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；米托萘胺(mitonafide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；莫哌達醇(mopidamol)；美登素(maytansine)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨蝶呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；美汀絲裂黴素(mitinmitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌(mitoxantrone)；黴酚酸(mycophenolic acid)；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納帕維(napavin)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼魯胺(nilutamide)；尼撒黴素(nisamycin)；奧利默森(oblimersen) (GENASENSE)；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；奧沙樂鉑(oxaloplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；巴拉烏胺(palauamine)；帕博昔布(palbociclib) (IBRANCE)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX)；帕諾米芬(panomifene)；培門冬酶(pegaspargase)；畢西巴尼(picibanil)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；強的松(prednisone)；潑尼松龍(prednisolone)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel) (ABRAXANE)；潑尼氮芥(prednimustine)；丙卡巴肼(procarbazine)；嘌呤黴素(puromycin)；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司瓊(ramosetron)；雷帕黴素(rapamycin)(RAPAMUNE)；根黴素(rhizoxin)；利伯西利(ribociclib)(KISQALI)，利妥昔單抗(rituximab)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；羅米地辛(romidepsin)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；沙格司亭(sargramostim)；司莫司汀(semustine)；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR)；舒尼替尼(sunitinib)；螺莫司汀(spiromustine)；角鯊胺(squalamine)；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲黴素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬(tamoxifen)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；血小板生成素；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺曲南(thymotrinan)；替拉紮明(tirapazamine)；托瑞米芬(toremifene)；維甲酸(tretinoin)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；特比司瓊(tropisetron)；他利黴素(talisomycin)；克癌易(taxotere)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；噻替派(thiotepa)；替拉紮明(tirapazamine)；托瑞米芬(toremifene)；曲妥珠單抗(trastuzumab)；曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；凡德他尼(vandetanib) (CAPRELSA)；維洛林B(variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維替泊芬(verteporfin)；維羅非尼(vemurafenib)；長春瑞濱(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；長春鹼(vinblastine)；長春新鹼(vincristine)；長春地辛(vindesine)；長春匹定(vinepidine)；長春甘酯(vinglycinate)；長春羅新(vinleurosine)；長春瑞濱(vinorelbine)；長春羅定(vinrosidine)；長春利定(vinzolidine)；伏羅唑(vorozole)；渥曼青黴素(wortmannin)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維(zilascorb)；淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)；淨司他丁(zinostatin)；及佐柔比星(zorubicin)。
在一些實施例中，抗癌劑包括例如，艾德昔布(ZYDELIG)、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱(GEMZAR)、順鉑、順二胺、卡鉑、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、替莫唑胺、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬及小紅莓。
此外，抗癌劑之定義包括：(i)抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬(ketoxifene)、LY117018、奧那司酮及檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate)；(ii)選擇性***受體調節劑(SERD)，諸如布萊恩司群(brilanestrant)、GDC-0927、GDC-9545、AZ9496、AZ9833、GNE-274及氟維司群(FASLODEX)；(iii)芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺格魯米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦、福美斯坦(formestanie)、法屈唑、伏羅唑、來曲唑及阿那曲唑；(iv)抗雄激素，諸如阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺、比卡魯胺、亮丙立德及戈舍瑞林(goserelin)。
抗癌劑之定義進一步包括：(iv) MEK抑制劑，諸如考比替尼(cobimetinib)；(v)脂質激酶抑制劑，諸如泰尼昔布(taselisib)；(vi)反義寡核苷酸，諸如奧利默森(oblimersen)；(vii)核酶，諸如VEGF表現抑制劑，諸如安吉酶(angiozyme)；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如，ALLOVECTIN、LEUVECTIN及VAXID；(ix)拓樸異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；及(x)抗血管生成劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)。
在一些實施例中，在本文中，抗癌劑為治療性抗體，諸如阿特珠單抗(atezolizumab)、納武單抗(nivolumab)、達雷木單抗(daratumumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗恩他新或托西莫單抗(tositumomab)。
「代謝物」為經由指定化合物或其鹽在體內代謝產生之產物。化合物之代謝物可使用例行技術鑑別，且其活性使用諸如本文中所述之測試的測試來測定。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶裂解及類似反應產生。因此，本文提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之代謝物，包括藉由包含使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與哺乳動物接觸持續足夠產生其代謝產物的時段之方法產生的化合物。
術語「藥品說明書」用以指治療產品之商業封裝中通常包括之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或關於使用該等治療產品之警告的資訊。
術語「對掌性」係指具有鏡像體之非重疊性質的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像體上可重疊之分子。
術語「立體異構體」係指具有相同化學構成但在空間中原子或基團之排列不同的化合物。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子並不互為鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指化合物之兩個互為不可重疊鏡像的立體異構體。
本文所用之立體化學定義及約定一般遵循S.P.Parker編,McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel,E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons公司, New York, 1994。本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。預期包括(但不限於)其非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及混合物(諸如外消旋混合物)的本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之所有立體異構形式形成本揭示內容之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R 及S 來表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於表示平面偏振光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或1意謂化合物為左旋的。前綴為(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其中其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱作外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中還不具有立體選擇或立體特異性的情況下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。對映異構體可藉由對掌性分離方法(諸如超臨界流體層析(SFC))自外消旋混合物分離。經分離立體異構體中對掌性中心之組態指配可為試驗性的，且出於說明之目的描繪於表1結構中，之後諸如由x射線結晶學資料明確確定立體化學。
術語「互變異構體」或「互變異構體形式」係指經由低能量障壁可互相轉化之具有不同能量的結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。
術語「醫藥學上可接受之鹽」指示不為生物或以其他方式非所需之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」表示與以下形成之彼等醫藥學上可接受之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；及選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲磺酸「甲磺酸鹽」、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三羥甲基胺基甲烷、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本文所述之化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水(亦即「水合物」)、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)及乙醇胺。
術語「EC50 」為一半最大有效濃度且表示活體內獲得特定作用最大值之50%所需的特定化合物之血漿濃度。
術語「Ki」為抑制常數，且表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其使用競爭結合分析來量測，且等於不存在競爭配位體(例如放射性配位體)時，特定抑制劑佔據50%受體之濃度。Ki值可對數性地轉化成pKi值(-log Ki)，其中較高值指示按指數形式增大之效能。
術語「IC50 」為一半最大抑制濃度，且表示活體外獲得生物方法之50%抑制所需的特定化合物之濃度。IC50 值可對數性地轉化成pIC50 值(-log IC50 )，其中愈高值表明按指數律愈大之效能。IC50 值不為絕對值而是視實驗條件而定，例如所用濃度，且可使用鄭-普魯索夫方程式(Cheng-Prusoff equation)(Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099)轉換成絕對抑制常數(Ki)。可計算其他抑制參數百分比，諸如IC70 、IC90 等。
本文所給定之任何式或結構(包括式I化合物)亦意欲代表該等化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物及其混合物。
本文所給定之任何式或結構(包括式I化合物)亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本文所述之經同位素標記之多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如併入放射性同位素，諸如3 H及14 C之彼等者。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。本文所述之經氘標記或取代之治療性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有經改進之藥物代謝及藥物動力學(DMPK)特性，其與分佈、代謝及分泌(ADME)有關。用諸如氘之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本文所述之經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一般可藉由進行下文所述的流程中或實例及製備中所揭示之程序藉由用易於得到的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。另外，用較重同位素，尤其氘(亦即2 H或D)取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應瞭解，在此情形下氘視為式(I)化合物之取代基。可藉由同位素增濃因素來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，未具體表示為特定同位素的任何原子意謂表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應瞭解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，具體表示為氘(D)之任何原子意謂表示氘。苯氧基 - 吡啶基 - 嘧啶化合物
本文所揭示之化合物為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如，水合物)、前藥、代謝物或衍生物及其醫藥組合物，其潛在地適用於治療由肌醇需求酶1 (IRE1)調節之疾病、病狀及/或病症。在一態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及包含該等化合物之醫藥組合物。
在一個態樣中，提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R0 為氫或氟； R1 為C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-(C1 - 6 伸烷基)-(C3 -C12 環烷基)或-(C1 - 6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)、-(C1 - 6 伸烷基)-OR1c 或-(C1 - 6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基及C1 - 6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R1a 、R1b 及R1c 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R1a 及R1b 之C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； R2A 及R2B 獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)； R3 為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)； R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR7A 、-NR8A R8B 、-NR8 C(O)R7 、-NR8 C(O)OR7A 、-NR8 C(O)NR8A R8B 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SO2 NR8A R8B 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 、-C(O)N(R8 )SO2 R9 、-C(O)NR8A R8B 、-C(O)R7 、-C(O)OR7A 、-SO2 R9 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 或-SO2 NR8A R8B ；其中R4 及R5 之C1 - 6 烷基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； n為0、1、2或3； 各R6 獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)、-O(C1 - 6 鹵烷基)、-SO2 (C1 - 6 烷基)或-SO2 (C1 - 6 鹵烷基)； 各R7 獨立地為氫、NHR9 、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 及R7A 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R7A 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 及R7A 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R8 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R8A 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R8B 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基或3員至12員雜環基；其中R8B 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R8C 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R9 獨立地為C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基；其中C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R10 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 、-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 、-P(O)Rg Rh 或-SiRi Rj Rk ；其中R10 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基； 各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg 及Rh 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg 及Rh 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg 及Rh 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基； 各Ri 、Rj 及Rk 獨立地為C1 - 6 烷基； 各R11 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 、-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 、-P(O)Rg1 Rh1 或-SiRi1 Rj1 Rk1 ；其中R11 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基； 各Re1 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf1 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg1 及Rh1 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基或-O-C1 - 6 烷基；其中Rg1 及Rh1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg1 及Rh1 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基； 各Ri1 、Rj1 及Rk1 獨立地為C1 - 6 烷基； 各R12 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 、-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 或-P(O)Rg2 Rh2 ；其中R12 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基； 各Re2 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf2 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg2 及Rh2 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、3員至8員雜環基或-O-C1 - 6 烷基；其中Rg2 及Rh2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg2 及Rh2 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基；及 各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1 - 6 烷基)、氰基、C1 - 6 烷基或C1 - 6 鹵烷基。
在式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物不為表1X之第1x號至第12x號化合物。在式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中R8B 不為氫或視情況經取代之苯基。在式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，其中R4 不為-NHC(O)NH-R8B ，其中R8B 為視情況經取代之苯基或視情況經取代之烷基。 表1X
編號 名稱
1x 苯甲醯胺，3-[[3-[2-[[2-(二乙胺基)乙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-N-[2-甲基-3-(1-甲基乙基)苯基]-
2x 2-吡咯啶酮，1-[3-[[4-[2-(4-胺基-2-甲基苯氧基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基]胺基]丙基]-
3x 4-嗎啉丙胺，N-[4-[2-(4-胺基-2-甲基苯氧基)-3-吡啶基]-2-嘧啶基]-
4x 脲，N-(3-氟-4-甲基苯基)-N'-[4-[[3-[2-[[3-(4-嗎啉基)丙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-
5x 脲，N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N'-[4-[[3-[2-[[3-(4-嗎啉基)丙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-
6x 脲，N-(4-氯苯基)-N'-[4-[[3-[2-[[3-(4-嗎啉基)丙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-
7x 脲，N-[3-甲基-4-[[3-[2-[[3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-N'-[3-(三氟甲基)苯基]-
8x 脲，N-(5-氯-2-甲氧苯基)-N'-[3-甲基-4-[[3-[2-[[3-(2-側氧基-1-吡咯啶基)丙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-
9x 脲，N-(5-氯-2-甲氧苯基)-N'-[3-甲基-4-[[3-[2-[[3-(4-嗎啉基)丙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-
10x 苯甲醯胺，3-[[3-[2-[[2-(二乙胺基)乙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)-5-(三氟甲基)苯基]-
11x 苯甲醯胺，N-(5-環己基-2-甲氧苯基)-3-[[3-[2-[[2-(二乙胺基)乙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-
12x 苯甲醯胺，3-[[3-[2-[[2-(二乙胺基)乙基]胺基]-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-N-[3-(1-甲基乙基)苯基]-
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R0 為氫或氟。在一些實施例中，R0 為H。
在一些實施例中，化合物具有式(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2A 及R2B 獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)。在一些實施例中，R2A 及R2B 獨立地氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基或-O(C1 - 6 烷基)。在一些實施例中，R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 - 6 烷基(例如，甲基)。在一些實施例中，R2A 及R2B 中之一者為氫且R2A 及R2B 中之另一者為氫、氟或甲基。在一些實施例中，R2A 及R2B 各自為氫。在一些實施例中，R2A 及R2B 各自為氟。在一些實施例中，R2A 及R2B 各自為甲基。在一些實施例中，R2A 為H、F或甲基，且R2B 為H、F、Cl或-CH3 。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)。在一些實施例中，R3 為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基或-O(C1 - 6 烷基)。在一些實施例中，R3 為H、F、Cl、-CN、C1 - 6 烷基(例如，甲基)或C1 - 6 鹵烷基(例如，三氟甲基)。在一種變化形式中，R3 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2或3；且各R6 獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)、-O(C1 - 6 鹵烷基)、-SO2 (C1 - 6 烷基)或-SO2 (C1 - 6 鹵烷基)。在一些實施例中，n為0。(亦即R6 不存在)。在一些實施例中，n為1且R6 為F、Cl、-CN、-NO2 、-O-(C1 - 6 烷基)或C1 - 6 烷基。在一些實施例中，n為1且R6 為F、Cl、-CN、-O-(C1 - 6 烷基) (例如，-OCH3 )或C1 - 6 烷基(例如，甲基及乙基)。
預期且理解，關於式(I)所述之R0 、R2A 、R2B 、R3 、R6 及n之每一種變化形式可組合，正如特定且獨立地描述每個組合。例如，在一些實施例中，R0 為H；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基(例如，甲基)；R3 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，甲基)或C1-6 鹵烷基(例如，三氟甲基)；n為0且R6 不存在。在一種變化形式中，R0 為H；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或甲基；R3 為H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；且n為0。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為氫、鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR7A 、-NR8A R8B 、-NR8 C(O)R7 、-NR8 C(O)OR7A 、-NR8 C(O)NR8A R8B 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SO2 NR8A R8B 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 、-C(O)N(R8 )SO2 R9 、-C(O)NR8A R8B 、-C(O)R7 、-C(O)OR7A 、-SO2 R9 、-NR8 S(O)(= NR8C )R9 或-SO2 NR8A R8B ；其中R5 之C1 - 6 烷基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R5 為H、F、Cl、-CN或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R5 為H、F、Cl、-CN、視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。在一些實施例中，R5 為H、F、Cl、-CN、C1 - 6 烷基(例如，-CH3 )或C1 - 6 鹵烷基(例如，-CF3 )。在一些實施例中，R5 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。在一個實施例中，R5 為NHC(O)NHR9 ，其中R9 係如本文所述。
在一些實施例中，R5 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。在此等實施例中之一些中，R4 為H、F、Cl、-CN、C1 - 6 烷基(例如，-CH3 )或C1 - 6 鹵烷基(例如，-CF3 )。在此等實施例中之一些中，R4 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。在一種變化形式中，R4 為H，且R5 為-(C1 - 6 伸烷基)-N(Rf )C(O)Ra ；經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NH-SO2 R9 、-NH-R8B 或-C(O)NH-SO2 R9 。在一特定變化形式中，R5 為-CH2 NHC(O)-(環丙基)、-NHCH2 CH(OH)CF3 或-C(O)NHSO2 -(2-氯苯基)。在另一變化形式中，R5 為-NHSO2 R9 ，且R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C6 - 10 芳基。在另一特定變化形式中，R5 為-NHSO2 -(2-氯苯基)、-NHSO2 -CH2 CH2 CH3 或-NHSO2 -CH2 -(苯基)。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氫、鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR7A 、-NR8A R8B 、-NR8 C(O)R7 、-NR8 C(O)OR7A 、-NR8 C(O)NR8A R8B 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SO2 NR8A R8B 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 、-C(O)N(R8 )SO2 R9 、-C(O)NR8A R8B 、-C(O)R7 、-C(O)OR7A 、-SO2 R9 、-NR8 S(O)(= NR8C )R9 或-SO2 NR8A R8B ；其中R4 及R5 之C1 - 6 烷基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R4 為氫、鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR7A 、-NR8A R8B 、-NR8 C(O)R7 、-NR8 C(O)OR7A 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SO2 NR8A R8B 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 、-C(O)N(R8 )SO2 R9 、-C(O)NR8A R8B 、-C(O)R7 、-C(O)OR7A 、-SO2 R9 、-NR8 S(O)(= NR8C )R9 或-SO2 NR8A R8B ；其中R4 及R5 之C1 - 6 烷基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代；其中R8 及R8A 獨立地為氫或C1 -C6 烷基，且R8B 獨立地為C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基或3員至12員雜環基；其中R8B 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 。在此等實施例中之一些中，R5 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
在一些實施例中，R4 為-NHC(O)R7 ，其中R7 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3-8 環烷基。在一些具體實施例中，R7 為環丙基、螺[2.2]戊基、環己基甲基或4-氯苯甲基。在一些實施例中，R7 為環戊基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H -咪唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、2-氰苯甲基、4-氰苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基、(5-甲基異噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、環丁基甲基、(2,2-二氟環丁基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基甲基、環己基甲基、(螺[3.3]庚-2-基)甲基、2-(環己基)乙基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基或4,4-二甲基戊基。
在一些實施例中，R4 為-NH-SO2 R9 ，其中R9 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基或5員至14員雜芳基，其中R9 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5員至14員雜芳基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在此等實施例中之一些中，R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基。在此等實施例中之一些中，R9 為C1-6 鹵烷基(例如，C1-6 氟烷基)。在此等實施例中之一些中，R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3-8 環烷基。在此等實施例中之一些中，R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C6-10 芳基。在此等實施例中之一些中，R9 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之苯基。在此等實施例中之一些中，R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之5員至14員雜芳基。
在一些實施例中，R9 為C1-6 鹵烷基(例如，C1-6 氟烷基)。在一些實施例中，R9 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之苯甲基。在一些實施例中，R9 為苯甲基，其中苯環視情況經獨立地選自R10 的1、2或3個取代基取代。在一些實施例中，R9 為視情況經獨立地選自由以下組成之群的1、2、3、4或5個取代基取代之苯甲基：氟、氯、溴、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH及-CN。
在一些具體實施例中，R9 為環戊基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H -咪唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、2-氰苯甲基、4-氰苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基、(5-甲基異噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、環丁基甲基、(2,2-二氟環丁基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基甲基、環己基甲基、(螺[3.3]庚-2-基)甲基、2-(環己基)乙基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基或4,4-二甲基戊基。在一些具體實施例中，R9 為環丙基、螺[2.2]戊基、環己基甲基或4-氯苯甲基。在一些實施例中，R9 係選自由以下組成之群：苯甲基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環己基甲基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、吡啶基、吡啶基甲基、四氫呋喃基、四氫呋喃基甲基及四氫哌喃基、四氫哌喃基甲基、噻唑基及噻唑基甲基；其中之每一者視情況且獨立地經選自以下之一或多個取代基取代：氟、氯、溴、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH及-CN。
在一些實施例中，R4 為-NHC(O)R7 ，其中R7 為環丙基、螺[2.2]戊基、環己基甲基或4-氯苯甲基。在一個實施例中，R4 為NHC(O)NHR9 ，其中R9 係如本文所述。
在一些實施例中，R4 為-NH-SO2 R9 ，其中R9 為環戊基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H -咪唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、2-氰苄基、4-氰苄基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基、(5-甲基異噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、環丁基甲基、(2,2-二氟環丁基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基甲基、環己基甲基、(螺[3.3]庚-2-基)甲基、2-(環己基)乙基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基或4,4-二甲基戊基。
在一些實施例中，R5 為環丙基甲醯胺基甲基、(3,3,3-三氟-2-羥基-1-丙基)胺基或2-氯苯磺醯胺基羰基。在一些實施例中，R5 為-NH-SO2 R9 ，其中R9 為2-氯苯基、苯甲基或正丙基。在此等實施例中之一些中，R4 為H。
預期且理解，關於式(I)所述之R0 、R2A 、R2B 、R3 、R6 及n之每一種變化形式或其組合可與關於式(I)所述之R4 及R5 之每一種變化形式或其組合進行組合，正如特定且獨立地描述每個組合。例如，在一些實施例中，R0 為H；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基(例如，甲基)；R3 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，甲基)或C1-6 鹵烷基(例如，三氟甲基)；n為0；R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 ；且R5 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，-CH3 )或C1-6 鹵烷基(例如，-CF3 )。在一種變化形式中，R0 為H；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或甲基；R3 為H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n為0；R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 ；R5 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 ；R7 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3-8 環烷基；且R9 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基或5員至14員雜芳基，其中R9 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5員至14員雜芳基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R0 為H；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基(例如，甲基)；R3 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，甲基)或C1-6 鹵烷基(例如，三氟甲基)；n為0；R4 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，-CH3 )或C1-6 鹵烷基(例如，-CF3 )；且R5 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。在一種變化形式中，R0 為H；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或甲基；R3 為H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n為0；R4 為H，且R5 為-(C1-6 伸烷基)-N(Rf )C(O)Ra ；經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基、-NH-SO2 R9 、-NH-R8B 或-C(O)NH-SO2 R9 。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C3-12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-(C1-6 伸烷基)-(C3 -C12 環烷基)或-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)、-(C1-6 伸烷基)-OR1c 或-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3-12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基及C1-6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R1 為C3-12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-(C1-6 伸烷基)-(C3 -C12 環烷基)或-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)或-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3-12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基及C1-6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R1 為C3-12 環烷基；3員至14員雜環基；-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)或-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3-12 環烷基、3員至14員雜環基及C1-6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。在一些實施例中，R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3-12 環烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之3員至14員雜環基。在一些實施例中，R1 為環己基或哌啶基，各自獨立地視情況經獨立地選自由以下組成之群的1、2、3、4或5個取代基取代：F、-CH3 、-OH、側氧基及-NH2 。在此等實施例中之一些中，R1 係選自由以下組成之群：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基及5-氟-5-甲基哌啶-3-基。在此等實施例中之一些中，R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)。在一些實施例中，R1 為-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b 。在此等實施例中之一些中，R1a 及R1b 獨立地為氫或C1-6 烷基。
預期且理解，關於式(I)所述之R0 、R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5 、R6 及n之每一種變化形式或其組合可與關於式(I)所述之R1 之每一種變化形式組合，正如特定且獨立地描述每個組合。例如，在一些實施例中，R0 為H；R1 為C3-12 環烷基；3員至14員雜環基；-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)或-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3-12 環烷基；3員至14員雜環基及C1-6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基(例如，甲基)；R3 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，甲基)或C1-6 鹵烷基(例如，三氟甲基)；n為0；R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 ；且R5 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，-CH3 )或C1-6 鹵烷基(例如，-CF3 )。在一種變化形式中，R0 為H；R1 為哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基或5-氟-5-甲基哌啶-3-基；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或甲基；R3 為H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n為0；R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 ；R5 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 ；R7 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3-8 環烷基；且R9 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基或5員至14員雜芳基，其中R9 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5員至14員雜芳基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。
在一些實施例中，R0 為H；R1 為C3-12 環烷基；3員至14員雜環基；-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)或-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3-12 環烷基；3員至14員雜環基及C1-6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基(例如，甲基)；R3 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，甲基)或C1-6 鹵烷基(例如，三氟甲基)；n為0；R4 為H、F、Cl、-CN、C1-6 烷基(例如，-CH3 )或C1-6 鹵烷基(例如，-CF3 )；且R5 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。在一種變化形式中，R0 為H；R1 為哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基或5-氟-5-甲基哌啶-3-基；R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或甲基；R3 為H、F、Cl、-CN、甲基或三氟甲基；n為0；R4 為H，且R5 為-(C1-6 伸烷基)-N(Rf )C(O)Ra ；經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基、-NH-SO2 R9 、-NH-R8B 或-C(O)NH-SO2 R9 。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image007
， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如本文中關於式(I)或其變化形式詳述。在一些實施例中，各R6A 及R2A 為H，各R2B 、R3 及R5 為F，且R1 及R9 係如本文中關於式(I)詳述。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image009
， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R7 係如本文中關於式(I)或其變化形式詳述。在一些實施例中，各R6A 及R2A 為H，各R2B 、R3 及R5 為F，且R1 及R7 係如本文中關於式(I)詳述。在一個實施例中，R7 為NHR9 ，其中R9 係如本文所述。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(Ic)：
Figure 02_image011
， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R6 及R9 係如本文中關於式(I)詳述。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(Id)：
Figure 02_image013
， 其中R6A 為氫或R6 ；R21 及R22 獨立地為H、F、CH3 或-NH2 ；且R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5 及R6 係如本文中關於式(I)或其變化形式詳述。在一些實施例中，各R6A 及R2A 為H，各R2B 、R3 及R5 為F，且R4 係如本文中關於式(I)詳述。
在一些實施例中，化合物具有式(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Id-6)或(Id-7)：
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
或
Figure 02_image027
； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6A 為氫或R6 ；且R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5 及R6 係如本文中關於式(I)或其變化形式詳述。在一些實施例中，各R6A 及R2A 為H，各R2B 、R3 及R5 為F，且R4 係如本文中關於式(I)詳述。
在一些實施例中，化合物具有式(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物具有式(Ie)：
Figure 02_image029
， 其中R6A 為氫或R6 ；R21 及R22 獨立地為H、F、CH3 或-NH2 ；且R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如本文中關於式(I)或其變化形式詳述。在一些實施例中，各R6A 及R2A 為H，各R2B 、R3 及R5 為F，且R9 係如本文中關於式(I)詳述。
在一些實施例中，化合物具有式(Ie-1)、(Ie-2)、(Ie-3)、(Ie-4)、(Ie-5)、(Ie-6)或(Ie-7)：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6A 為氫或R6 ；且R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如本文中關於式(I)詳述。在一些實施例中，各R6A 及R2A 為H，各R2B 、R3 及R5 為F，且R9 係如本文中關於式(I)詳述。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Id-6)、(Id-7)、(Ie)、(Ie-1)、(Ie-2)、(Ie-3)、(Ie-4)、(Ie-5)、(Ie-6)或(Ie-7)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其變化形式之一些實施例中，R6A 為H。
在式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或適用時，其變化形式或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)之一些實施例中，各R10 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 或-N(Rf )S(O)2 NRc Rd ；其中R10 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代。
在一種變化形式中，R10 獨立地為側氧基；視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之C1 - 6 烷基；視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之5員至10員雜芳基；鹵素、氰基、-ORb 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 或-N(Rf )S(O)2 Re 。
在一種變化形式中，R10 獨立地為側氧基、鹵素、氰基、視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之C1-6 烷基或-ORb 。
在一種變化形式中，R10 獨立地為-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 或-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 。
在一種變化形式中，R10 獨立地為側氧基、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 或-S(O)2 NRc Rd 。
在一種變化形式中，各R10 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd ；其中R10 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代。
在一種變化形式中，各R10 獨立地為C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代。
在一種變化形式中，R10 為視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之C1-6 烷基。在一種變化形式中，R10 為視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之3員至12員雜環基。
在一種變化形式中，R10 為鹵素、氰基、-NRc Rd 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-S(O)2 Re 、C1-6 鹵烷基、-(C1-6 伸烷基)-OH或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在一種變化形式中，R10 為羥基、氰基、鹵素、-CHF2 、-CF3 、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-S(O)2 NRc Rd 、-C(O)NRc Rd 或-N(Rf )C(O)Ra 。
在一些實施例中，各Ra 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Ra 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一種變化形式中，Ra 獨立地為C1-6 烷基(例如，甲基)。
在一些實施例中，各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Rb 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。在一種變化形式中，Rb 獨立地為C1 - 6 鹵烷基(例如，-CF3 )。
在一些實施例中，各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代；或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基。在一種變化形式中，各Rc 及Rd 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Re 獨立地為C1 - 6 烷基。在一種變化形式中，Re 為視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代之苯基。
在一些實施例中，各Rf 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。在一種變化形式中，Rf 為氫。
在一些實施例中，各R11 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 或-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 ；其中R11 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代。
在一種變化形式中，各R11 獨立地為側氧基、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、或-ORb1 ；其中R11 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代。
在一種變化形式中，R11 為視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之C1-6 烷基。在一種變化形式中，R11 為視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之3員至8員雜環基。
在一種變化形式中，R11 為鹵素、氰基、-NRc1 Rd1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-S(O)2 Re1 、C1 - 6 鹵烷基、-(C1 - 6 伸烷基)-OH或-(C1 - 6 伸烷基)-OH。
在一種變化形式中，R11 為羥基、氰基、鹵素、-CHF2 、-CF3 、-NH2 、-NH(C1 - 6 烷基)、-N(C1 - 6 烷基)2 、-O(C1 - 6 烷基)、-SO2 (C1 - 6 烷基)、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-C(O)NRc1 Rd1 或-N(Rf1 )C(O)Ra1 。
在一種變化形式中，R11 為鹵素、氰基、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 伸烷基)-NH2 或-(C1-6 伸烷基)-OH。
在一些實施例中，各Ra1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各Rb1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Rb1 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代；或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基。在一種變化形式中，各Rc1 及Rd1 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Re1 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Re1 獨立地為C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rf1 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。在一種變化形式中，Rf1 為氫。
在一些實施例中，各R12 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C3- 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 或-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中R12 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代。
在一種變化形式中，各R12 獨立地為側氧基、鹵素、氰基、-ORb2 或視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之C1-6 烷基。在一種變化形式中，各R12 獨立地為側氧基、鹵素、氰基或羥基。
在一種變化形式中，R12 為視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之C1-6 烷基。
在一種變化形式中，R12 為側氧基、羥基、C1 - 6 烷基或-O(C1 - 6 烷基)。
在一些實施例中，各Ra2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Ra2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rb2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Rb2 為氫。
在一些實施例中，各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代；或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基。在一種變化形式中，各Rc2 及Rd2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Re2 獨立地為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代。在一種變化形式中，Re2 獨立地為C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rf2 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。在一種變化形式中，Rf2 為氫。
在一些實施例中，各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1-6 烷基)、氰基、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基。
在一種變化形式中，各R13 獨立地為鹵素、羥基、-O(C1-6 烷基)、氰基或C1-6 烷基。
在一種變化形式中，R13 為側氧基、羥基、C1 - 6 烷基或-O(C1 - 6 烷基)。
代表性化合物列舉於表1中。應理解，下表中之化合物編號及化合物名稱包括個別對映異構體及非對映異構體，且可容易地由其測定其相應結構。在一些實例中，由其各別特性(例如在對掌性HPLC上之滯留時間)或其生物活性鑑別對映異構體或非對映異構體，且對掌性中心之絕對立體組態係經任意指配。表 1
編號 結構 名稱  
101
Figure 02_image037
 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺  
102
Figure 02_image039
 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氟-5-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺  
103
Figure 02_image041
 (S )-N -((2-氯苯基)磺醯基)-4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯胺  
104
Figure 02_image043
 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氯-5-氟-苯基]-2-氯-苯磺醯胺  
105
Figure 02_image045
 (S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
106
Figure 02_image047
 (S )-N -(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
107
Figure 02_image049
 (S )-N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
108
Figure 02_image051
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
109
Figure 02_image053
 (S )-N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺  
110
Figure 02_image055
 (S )-N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺  
111
Figure 02_image057
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
112
Figure 02_image059
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
113
Figure 02_image061
 (S )-1-苯基-N -(4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺  
114
Figure 02_image063
 (S )-2-氯-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
115
Figure 02_image065
 (S )-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺  
116
Figure 02_image067
 (S )-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環戊烷磺醯胺  
117
Figure 02_image069
 (S )-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺  
118
Figure 02_image071
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺  
119
Figure 02_image073
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氟-5-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
120
Figure 02_image075
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氟-5-甲基苯基)環丙烷甲醯胺  
121
Figure 02_image077
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺  
122
Figure 02_image079
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺  
123
Figure 02_image081
 (S )-2-氯-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
124
Figure 02_image083
 (S )-N -(2,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
125
Figure 02_image085
 (S )-2-氯-N -(2,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
126
Figure 02_image087
 (S )-N -(2,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
127
Figure 02_image089
 (S )-N -(4-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
128
Figure 02_image091
 (S )-2-氯-N -(4-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
129
Figure 02_image093
 (S )-2-環己基-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醯胺  
130
Figure 02_image095
 (S )-2-(4-氯苯基)-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醯胺  
131
Figure 02_image097
 (S )-2-氯-N -(3,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
132
Figure 02_image099
 (S )-2-氯-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
133
Figure 02_image101
 (S )-1-苯基-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
134
Figure 02_image103
 (S )-2-氯-N -(4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
135
Figure 02_image105
 (S )-2-氯-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
136
Figure 02_image107
 (S )-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
137
Figure 02_image109
 (S )-2-氯-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
138
Figure 02_image111
 (S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
139
Figure 02_image113
 (S )-2-氯-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
140
Figure 02_image115
 (S )-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
141
Figure 02_image117
 (S )-2-氯-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
142
Figure 02_image119
 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
143
Figure 02_image121
 (S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
144
Figure 02_image123
 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
145
Figure 02_image125
 (S )-1-環己基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
146
Figure 02_image127
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺  
147
Figure 02_image129
 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)環丙烷甲醯胺  
148
Figure 02_image131
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺  
149
Figure 02_image133
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺  
150
Figure 02_image135
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺  
151
Figure 02_image137
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺  
152
Figure 02_image139
 (S )-N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
153
Figure 02_image141
 (S )-1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
154
Figure 02_image143
 (S )-N -(2,6-二氟-3-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺醯胺  
155
Figure 02_image145
 (S )-N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
156
Figure 02_image147
 (S )-1-苯基-N -(2,3,5-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
157
Figure 02_image149
 (S )-N -(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
158
Figure 02_image151
 (S )-N -(2-氟-5-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺醯胺  
159
Figure 02_image153
 (S )-N -(3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
160
Figure 02_image155
 (S )-N -(2,3-二氟-6-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
161
Figure 02_image157
 (S )-N -(2-氯-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
162
Figure 02_image159
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
163
Figure 02_image161
 (S )-N -(2-氰基-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
164
Figure 02_image163
 N -(2,6-二氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
165
Figure 02_image165
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
166
Figure 02_image167
 (S )-1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
167
Figure 02_image169
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
168
Figure 02_image171
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
169
Figure 02_image173
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
170
Figure 02_image175
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
171
Figure 02_image177
 N -(4-((3-(2-((2-胺乙基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
172
Figure 02_image179
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(2-(甲胺基)乙胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
173
Figure 02_image181
 (S )-1-環丁基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
174
Figure 02_image183
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
175
Figure 02_image185
 (S )-N -(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
176
Figure 02_image187
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
177
Figure 02_image189
 N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
178
Figure 02_image191
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-5-甲基-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
179
Figure 02_image193
 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-3-甲基-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
180
Figure 02_image195
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(4-哌啶基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
181
Figure 02_image197
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-((6-側氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
182
Figure 02_image199
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-羥基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
183
Figure 02_image201
 (S )-N -(4-((3-(2-((5,5-二氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
184
Figure 02_image203
 N -(4-((3-(2-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺  
185 186
Figure 02_image205
 N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺  
187
Figure 02_image207
 (S )-1-(2-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
188
Figure 02_image209
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氟環丙基)甲磺醯胺  
189
Figure 02_image211
 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺  
190
Figure 02_image213
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
191
Figure 02_image215
 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
192
Figure 02_image217
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2-二氟環丁基)甲磺醯胺  
193
Figure 02_image219
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3R ,5R )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
194
Figure 02_image221
 (S )-2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺  
195
Figure 02_image223
 (S )-1-(5-甲基異噁唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
196
Figure 02_image225
 (S )-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺  
197
Figure 02_image227
 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲基)環丙烷甲醯胺  
198 199
Figure 02_image229
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
200 201
Figure 02_image231
 1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇  
202
Figure 02_image233
 1-環丁基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
203
Figure 02_image235
 1-(5-甲基異噁唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
204
Figure 02_image237
 1-(5-甲基異噁唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
205
Figure 02_image239
 3,3,3-三氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺  
206
Figure 02_image241
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,5-二氟苯磺醯胺  
207
Figure 02_image243
 (S)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺  
208
Figure 02_image245
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(二氟甲氧基)苯磺醯胺  
209
Figure 02_image247
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(螺[3.3]庚-2-基)甲磺醯胺  
210
Figure 02_image249
 (S )-3-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基丁烷-1-磺醯胺  
211
Figure 02_image251
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺  
212
Figure 02_image253
 (S)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲氧基苯磺醯胺  
213
Figure 02_image255
 (S )-1-(4-氯苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
214
Figure 02_image257
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-3-磺醯胺  
215
Figure 02_image259
 (S )-2-環己基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺  
216
Figure 02_image261
 (S )-3-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺醯胺  
217
Figure 02_image263
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟環丙基)乙烷-1-磺醯胺  
218
Figure 02_image265
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
219
Figure 02_image267
 (S )-4-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
220
Figure 02_image269
 (S )-3-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
221
Figure 02_image271
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺  
222
Figure 02_image273
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺  
223
Figure 02_image275
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺  
224
Figure 02_image277
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲氧基苯磺醯胺  
225
Figure 02_image279
 (S )-1-(3-氯苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
226
Figure 02_image281
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3-二甲基丁烷-1-磺醯胺  
227
Figure 02_image283
 (S )-2-氯-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺  
228
Figure 02_image285
 (S )-1-環戊基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
229
Figure 02_image287
 (S )-1-(3-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
230
Figure 02_image289
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基戊烷-1-磺醯胺  
231
Figure 02_image291
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)甲磺醯胺  
232
Figure 02_image293
 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(3,3-二氟環丁基)甲磺醯胺  
233
Figure 02_image295
 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-3-基)甲磺醯胺  
234
Figure 02_image297
 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-4-基)甲磺醯胺  
235
Figure 02_image299
 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺  
236
Figure 02_image301
 (S )-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲磺醯胺  
237
Figure 02_image303
 N -[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-1苯基甲磺醯胺  
238
Figure 02_image305
 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺  
239
Figure 02_image307
 1-(2-氯苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
240
Figure 02_image309
 1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
241
Figure 02_image311
 1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
242
Figure 02_image313
 1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
243
Figure 02_image315
 1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
244
Figure 02_image317
 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
245
Figure 02_image319
 1-(4-氯苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
246
Figure 02_image321
 1-(2,6-二氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺  
247
Figure 02_image323
 N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺  
248 249
Figure 02_image325
 1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮
250
Figure 02_image327
 (S )-1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
251
Figure 02_image329
 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
252
Figure 02_image331
 2-甲氧基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺
253
Figure 02_image333
 3,3-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺
254
Figure 02_image335
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺
255
Figure 02_image337
 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)甲磺醯胺
256
Figure 02_image339
 1-(吡啶-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
257
Figure 02_image341
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,6S )-6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
258
Figure 02_image343
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺
259
Figure 02_image345
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
260
Figure 02_image347
 2,2,2-三氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
261
Figure 02_image349
 1-(1-氟環丙基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
262
Figure 02_image351
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
263
Figure 02_image353
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-磺醯胺
264 265
Figure 02_image355
 1-(2,2-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
266
Figure 02_image357
 4-(2-(4-(二甲基胺磺醯基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶
267
Figure 02_image359
 2-環丙基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺
268
Figure 02_image361
 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((5-氟-3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺
269
Figure 02_image363
 4-(2-(4-((乙基(甲基)胺磺醯基)胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶
270
Figure 02_image365
 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺
271
Figure 02_image367
 1-(2,2-二氟環丙基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
272
Figure 02_image369
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
273 274
Figure 02_image371
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒
275
Figure 02_image373
 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
276
Figure 02_image375
 1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
277 278
Figure 02_image377
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
279
Figure 02_image379
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺
280
Figure 02_image381
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺
281
Figure 02_image383
 1-(2,4-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
282
Figure 02_image385
 1-(2,6-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
283
Figure 02_image387
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺醯胺
284
Figure 02_image389
 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
285
Figure 02_image391
 1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽
286
Figure 02_image393
 1-(3-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽
287 288
Figure 02_image395
 N -(4-((3-(2-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
290
Figure 02_image397
 1-鄰甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
291
Figure 02_image399
 1-(3-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
292
Figure 02_image401
 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺
293
Figure 02_image403
 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺醯胺
294 295
Figure 02_image405
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
296
Figure 02_image407
 N -(2-氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲氧苯基)-1-苯基甲磺醯胺
297
Figure 02_image409
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺
298 299 300 301
Figure 02_image411
 N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
302 303
Figure 02_image413
 N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
304
Figure 02_image415
 1-(4-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
305
Figure 02_image417
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺
306 307 308
Figure 02_image419
 N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
309
Figure 02_image421
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺
310
Figure 02_image423
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺
311
Figure 02_image425
 N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺
312
Figure 02_image427
 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
313   
Figure 02_image429
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
314
Figure 02_image431
 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺
315
Figure 02_image433
 1-(4-環丙基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
316
Figure 02_image435
 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
317 318 319
Figure 02_image437
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
320
Figure 02_image439
 1-(2,4-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
321
Figure 02_image441
 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
322
Figure 02_image443
 1-(4-氟-2-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
323
Figure 02_image445
 N -(6-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
324 325 326 327
Figure 02_image447
 N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
328 329 330 331
Figure 02_image449
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
332
Figure 02_image451
 N -(3-氯-2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
333   
Figure 02_image453
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
334 335 336
Figure 02_image455
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
337   
Figure 02_image457
 N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
338 339
Figure 02_image459
 N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
340
Figure 02_image461
 N -(5-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
341
Figure 02_image463
 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
342 343 344 345
Figure 02_image465
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
346 347 348 349
Figure 02_image467
 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
350
Figure 02_image469
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺
351
Figure 02_image471
 1-(2,4-二氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
352
Figure 02_image473
 1-(2-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
353
Figure 02_image475
 1-(3-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
354
Figure 02_image477
 1-(4-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
355
Figure 02_image479
 1-(2-氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
356
Figure 02_image481
 1-(2-吡啶基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
357
Figure 02_image483
 1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
358
Figure 02_image485
 1-(2-氰苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
359
Figure 02_image487
 1-(4-吡啶基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
360
Figure 02_image489
 1-(4-氰基-2-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
361
Figure 02_image491
 3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]胺磺醯基甲基]苯甲醯胺
362
Figure 02_image493
 1-(4-氯-2-氰基-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
363
Figure 02_image495
 1-(2,6-二氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
364
Figure 02_image497
 1-(4-氯-2-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
365
Figure 02_image499
 1-(2-氯-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
366
Figure 02_image501
 1-(3-氯-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺
367
Figure 02_image503
 1-(2-氯-6-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
368
Figure 02_image505
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺
369
Figure 02_image507
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環戊烷磺醯胺
370
Figure 02_image509
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺
371
Figure 02_image511
 1-(4-(二氟甲基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
372
Figure 02_image513
 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
373
Figure 02_image515
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺
374
Figure 02_image517
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺
375
Figure 02_image519
 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
376
Figure 02_image521
 1-(雙環[2.2.1]庚-1-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
377
Figure 02_image523
 1-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
378
Figure 02_image525
 1-(2,5-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
379
Figure 02_image527
 1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺
380
Figure 02_image529
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-甲氧苯基)甲磺醯胺
381
Figure 02_image531
 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-9H-茀-9-磺醯胺
382
Figure 02_image533
 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
383
Figure 02_image535
 1-間甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
384
Figure 02_image537
 1-(2-氟-4-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
385
Figure 02_image539
 1-(3-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
386
Figure 02_image541
 1-鄰甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
387
Figure 02_image543
 (*S )-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺   
388
Figure 02_image545
 (*R )-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺   
389
Figure 02_image547
 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺
*=經任意指配
在一些實施例中，提供選自表1中之第101號至第389號化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供選自表1中之第101號至第238號或第248號至第389號化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式 I 化合物之製備
式I化合物可藉由如下合成途徑合成，該等合成途徑包括類似於化學技術中熟知、尤其按照本文所含有之描述的方法及以下文獻中所述的用於其他雜環之方法：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編者Katritzky及Rees, Elsevier, 1997, 例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)，其中之每一者以引用之方式明確併入。起始物質一般購自諸如Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)之商業來源，或易於使用方法製備(例如，藉由以下文獻中大體上描述之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis , 第1卷至第23卷, Wiley, N.Y. (1967-2006版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie , 4, Aufl.編, Springer-Verlag, Berlin，包括增刊(亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))。式I化合物亦可遵循US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177及WO 2007/100646中所見之程序製得。
適用於合成式I化合物及所需試劑及中間物的合成化學轉化及保護基法(添加保護基及脫除保護基)包括例如以下文獻中所述的方法：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)；及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。
式I化合物可單獨製備或以包含至少2種，例如5至1,000種化合物或10至100種化合物的化合物庫形式製備。式I化合物庫可藉由組合性分離及混合方法或藉由多種平行合成，使用例如溶液相或固相化學製備。因此，根據另一方面，本文提供一種化合物庫，其包含至少2種如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實例提供製備式I化合物之例示性方法。熟習此項技術者應瞭解，其他合成途徑亦可用於合成式I化合物。儘管特定的起始物質及試劑在實例中加以描繪且論述，但其他起始物質及試劑可易於經取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，可使用習知化學反應按照本揭示內容進一步改性藉由所述方法製備的多種例示性化合物。
製備式I化合物時，可能必須保護中間物之遠端官能基(例如一級或二級胺)。該等保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。可容易測定對此類保護之需求。關於保護基及其用途之一般描述參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
在製備式I化合物之方法中，可宜使反應產物彼此分離及/或使其與起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所需產物藉由此項技術中常見之技術分離及/或純化至所需均勻程度。通常，此類分離包括多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及設備；小規模分析；模擬移動床(SMB)及製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層及急驟層析之技術。
另一類別之分離方法包括用如下試劑處理混合物，其經選擇以結合於所需產物、未反應之起始物質、反應副產物或其類似物或使得可以其他方式分離該等物質。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。替代地，在鹼性物質之情形下，該等試劑可為酸，在酸性物質之情形下可為鹼，可為結合試劑，諸如抗體、結合蛋白，選擇性螯合劑，諸如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。分離之合適方法的選擇視所涉及材料之性質而定，諸如在蒸餾及昇華中之沸點及分子量，層析中存在或不存在極性官能基，多相萃取中酸性及鹼性介質中材料之穩定性及其類似性質。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異利用方法(諸如藉由層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可利用以下方法進行分離：藉由與適合光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構混合物轉化成非對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應純對映異構體。此外，本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一些可為滯轉異構體(例如，經取代之聯芳基)。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
實質上不含其立體異構體之單一立體異構體(例如對映異構體)可藉由使用諸如形成非對映異構體之方法使用光學活性解析劑對外消旋混合物進行解析來獲得(Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975))。本文所述之對掌性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的外消旋混合物可藉由任何適合方法分離且分隔，其包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構體且轉化為純立體異構體，及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純或增濃之立體異構體。參見：「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」, Irving W. Wainer編, Marcel Dekker公司, New York (1993)。
在方法(1)下，非對映異構鹽可藉由對映異構性純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明(amphetamine))及其類似物)與攜有酸性官能基之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應形成。可藉由分步結晶或離子層析誘導非對映異構鹽分離。為分離胺基化合物之光學異構體，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可形成非對映異構鹽。
替代地，藉由方法(2)，使待解析之基質與對掌性化合物之一個對映異構體反應，形成非對映異構對(E.及Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, 第322頁)。可藉由使不對稱化合物與對映異構純對掌性衍生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應形成非對映異構化合物，隨後分離非對映異構體且水解獲得純或增濃對映異構體。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷基酯，例如在鹼存在下之氯甲酸(-)薄荷酯，或莫舍氏酯(Mosher ester)乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)，且分析1 H NMR光譜中兩種滯轉異構對映異構體或非對映異構體之存在。滯轉異構化合物之穩定非對映異構體可藉由正相層析及逆相層析遵照分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)分離。藉由方法(3)，兩種對映異構體之外消旋混合物可藉由層析法使用對掌性固定相分離(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編, Chapman and Hall, New York；Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。可藉由用於辨別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法(諸如旋光及圓形二色性)來辨別增濃或純化對映異構體。
式(I)化合物可藉由實例中之程序，通用程序且一般藉由方案1至4製備，其中R基團係如本文所述。流程 1
Figure 02_image549
流程1顯示(2-鹵代吡啶-3-基)
Figure 108132813-A0304-12-01
酸或酯化合物A (R = H、C1 -C6 烷基、四甲基乙二醇；X1 = 鹵素)與4-氯-2-(甲硫基)嘧啶化合物B (R = C1 -C6 烷基，X2 =鹵素)在鈀催化下之偶合，以形成4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C 。流程 2
Figure 02_image551
流程2顯示苯酚化合物D 與4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C 之偶合，以形成4-(2-(苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-烷基硫醇E 化合物。硫原子之氧化形成2-(烷基亞磺醯基)-4-(2-(苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶化合物F 。用一級胺(R1 -NH2 )置換亞碸，以形成式I或I'化合物，或待轉化為式I或I'化合物之中間物。流程 3
Figure 02_image553
流程3顯示形成式I化合物之替代途徑，其中4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷硫基)嘧啶化合物C 氧化成4-(2-鹵代吡啶-3-基)-2-(烷基亞磺醯基)嘧啶化合物H 。用一級胺(R1 -NH2 )置換亞碸，以形成4-(2-鹵代吡啶-3-基)-I-烷基嘧啶-2-胺化合物I 。化合物I 與苯酚化合物D 之偶合形成式I化合物或待轉化為式I化合物之中間物。流程 4
Figure 02_image555
流程4顯示由苯胺中間物，(S)-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯進行的例示性化合物之通用製備。苯胺中間物用羧酸(Ra COOH)及偶合劑，如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-***并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)處理，如通用程序C中，或替代地用醯氯(Ra COCl)及胺鹼，如二異丙基乙胺(DIPEA)或吡啶處理，以形成受Boc保護之醯胺中間物(上部)。苯胺中間物用磺醯氯(Rb SO2 Cl)及胺鹼處理，以形成受Boc保護之磺醯胺中間物(中部)，如通用程序A中。用酸(諸如鹽酸)對受Boc保護之中間物進行脫保護，如通用程序B中，以形成例示性化合物，如表1及實例中之彼等者。
以下通用程序闡明適用於製備某些實例化合物(表A1)之合成反應及操作。試劑、溶劑、量、當量及條件係說明性及例示性的，且並非意謂為限制性的。 通用程序 A - 磺醯胺合成 ：
在0℃或室溫(rt)下向苯胺(1.0當量)於吡啶(5 mL/mmol)及溶劑(諸如二氯甲烷(DCM))中之溶液中添加相應磺醯氯(1.2當量，通常另外指出)。添加完成後，在室溫下攪拌反應溶液約16小時。添加水(10 mL)。用DCM萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且真空濃縮。通用程序 B - Boc 脫保護
向第三丁基-胺基甲酸酯(Boc)中間物(100 mg，0.16 mmol)於DCM (25 mL/mmol)或EtOAc中之混合物中添加鹽酸(4 M於二噁烷中，10 mL/mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌1小時且真空濃縮，或藉由過濾分離所得HCl鹽。通用程序 C - 使用羧酸之醯胺偶合 ：
向苯胺中間物(1.05當量，另外指明)及DIPEA (3.0當量，另外指明)於DCM (16 mL/mmol，另外指明)中之溶液中添加HATU (2.0當量，另外指明)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。添加酸(1.0當量，另外指明)且使所得混合物回流隔夜。將混合物稀釋於DCM中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。或者，向苯胺於CH2 Cl2 中之溶液中添加醯氯，之後添加(i Pr)2 NEt或Et3 N或吡啶且在室溫下攪拌。或者，向苯胺於DMF中之溶液中添加甲酸及HATU，之後添加(i Pr)2 NEt或Et3 N且在室溫下攪拌。亦可將其他偶合劑用於通用程序C中。使用已知方法或如實例中所述分離及純化粗產物。通用程序 D - Cbz 脫保護：
在60℃下加熱苯甲基-胺基甲酸酯、鈀/碳(Pd/C)及甲酸銨於iPrOH中之混合物。當完成時，使用MeOH/CH2 Cl2 經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮。分析方法：
在以下中之一或多者上進行液相層析質譜(LCMS)法以分離及表徵例示性化合物：
SHIMADZU LC-MS 2010EV與SHIMADZU LC20AB耦合，使用ESI作為電離源。使用以下進行LC分離：管柱：MERCK，RP-18e 25-2 mm；偵測器：PDA, ELSD；波長：UV 220 nm；柱溫：50℃；移動相：1.5 mL/4 LTFA水溶液(溶劑A)及0.75 mL/4 L TFA之乙腈溶液(溶劑B)，使用洗提梯度5%至95% (溶劑B)，在0.7分鐘內，且保持在95%持續0.4分鐘，流速為1.5 mL/min；
SHIMADZU LC-MS 2010EV與SHIMADZU LC20AB耦合，使用ESI作為電離源。使用以下進行LC分離：管柱：MERCK，RP-18e 25-2 mm；偵測器：PDA, ELSD；波長：UV 220 nm；柱溫：50℃；移動相：1.5 mL/4 L TFA水溶液(溶劑A)及0.75 mL/4 L TFA之乙腈溶液(溶劑B)，使用洗提梯度5%至95% (溶劑B)，在0.7分鐘內，且保持在95%持續0.4分鐘，流速為1.5 mL/min；
Agilent 1200系列與6110四極質譜儀耦合，使用ESI作為電離源。使用以下進行LC分離：管柱：Xtimate C18 2.1 × 30mm，3 μm；波長：UV 220 nm；柱溫：50℃；偵測器：PDA&ELSD；移動相：1.5 mL/4 L TFA水溶液(溶劑A)及0.75 mL/4 LTFA之乙腈溶液(溶劑B)，使用洗提梯度10%至80% (溶劑B)，在0.9分鐘內，且保持在80%持續0.6分鐘，流速為1.2 mL/min。
SHIMADZU 2020 HPLC與SHIMADZU MSD質譜儀耦合，使用ESI作為電離源。使用以下進行LC分離：Shim-Pack XR-ODS-C18，50 × 3.0 mm管柱，伴隨1毫升/分鐘流速。溶劑A為水及0.05% TFA，且溶劑B為乙腈及0.05% TFA。梯度由以下組成：5至100%溶劑B，在2.2分鐘內，且保持100% B持續1分鐘。LC管柱溫度為40℃。自190 nm至400 nm收集UV吸光度，且將質譜全掃描施用於所有實驗。
SHIMADZU 2020 HPLC與SHIMADZU MSD質譜儀耦合，使用ESI作為電離源。使用以下進行LC分離：Gemini-NX 3μ C18 110A，50 × 3.0 mm管柱，伴隨1.2毫升/分鐘流速。溶劑A為水及0.4% NH4 HCO3 ，且溶劑B為乙腈。梯度由以下組成：10至50%溶劑B，在4分鐘內，且保持50% B持續1.2分鐘。LC管柱溫度為40℃。自190 nm至400 nm收集UV吸光度，且將質譜全掃描施用於所有實驗。
SHIMADZU UFLC-MS 2010EV與SHIMADZU MSD質譜儀耦合，使用ESI作為電離源。使用以下進行LC分離：Shim-pack XR-ODS-C18，50 × 3.0 mm管柱，伴隨1毫升/分鐘流速。溶劑A為水及0.05% TFA，且溶劑B為乙腈及0.05% TFA。梯度由以下組成：5至100%溶劑B，在2.2分鐘內，且保持100% B持續1分鐘。LC管柱溫度為40℃。自190 nm至400 nm收集UV吸光度，且將質譜全掃描施用於所有實驗。
具有管柱加熱器之Waters Alliance 2695 HPLC與Waters ZQ 2000質譜儀耦合，使用ESI作為電離源(ES+，100至1200 amu)。使用以下進行LC分離：an XBridge C18，3.5µm，4.6 × 30mm管柱，在25℃下，流速為3.0毫升/分鐘。溶劑A為Milli-Q H2O + 10mM甲酸銨，pH：3.8，且溶劑B為乙腈。梯度由以下組成：等度5%溶劑B，持續0.2分鐘；5%至100% B，在1.8分鐘內；保持100% B持續1分鐘。LC管柱溫度為25℃。使用Waters PDA 996 UV偵測器自195至320 nm收集UV吸光度，且將質譜全掃描施用於所有實驗。
具有管柱加熱器之Waters Alliance 2695 HPLC與Waters ZQ 2000質譜儀耦合，使用ESI作為電離源(ES+，100至1200 amu)。使用以下進行LC分離：an XBridge C18，3.5µm，4.6 × 30mm管柱，在25℃下，流速為3.0毫升/分鐘。溶劑A為Milli-Q H2O + 10mM碳酸氫銨，pH：10，且溶劑B為乙腈。梯度由以下組成：等度5%溶劑B，持續0.2分鐘；5%至100% B，在1.8分鐘內；保持100% B持續1分鐘。LC管柱溫度為25℃。使用Waters PDA 996 UV偵測器自195至320 nm收集UV吸光度，且將質譜全掃描施用於所有實驗。生物學評估
如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為酶活性(或其他生物活性)之抑制劑的相對功效可藉由測定各化合物抑制活性至預定程度所處的濃度，且隨後比較結果來確定。通常，較佳測定生物化學分析中抑制活性之50%的濃度，亦即50%抑制濃度或「IC50 」。IC50 值之測定可使用此項技術中已知之習知技術完成。總體而言，IC50 可藉由量測指定酶在一系列濃度之正在研究之抑制劑存在下之活性來測定。隨後可繪製實驗獲得之酶活性值相對於所用抑制劑濃度之圖。展示出50%酶活性(相比於在不存在任何抑制劑情況下之活性)之抑制劑濃度視為IC50 值。類似地，可經由活性之恰當測定定義其他抑制性濃度。舉例而言，在一些情況下，可能需要確定90%抑制濃度，亦即IC90 等。
在酶分析中測定IRE1α RNA酶活性之抑制，該分析量測XBP1莖環經自身磷酸化之IRE1α裂解。選擇此分析形式以確保將鑑別IRE1α激酶或RNA酶域之抑制劑。不一定需要與ATP袋結合及IRE1α激酶活性之抑制來抑制RNA酶活性。亦在細胞分析中藉由直接量測XBP1s (B-DNA分析)或藉由對HT1080 XBP1-Luc中之螢光素酶信號進行定量來剖析化合物，該HT1080 XBP1-Luc帶有螢光素酶融合，其僅在框內且由剪接XBP1轉錄物表現。在IRE1α酶及XPB1-Luc分析中，本文所述之苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物(例如，表A1中之化合物)展現出活性。
式I化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)之細胞增殖、細胞毒性及細胞存活力可藉由CellTiter-Glo®發光細胞存活力分析(Promega公司)量測。CellTiter-Glo®發光細胞存活力分析為基於所存在之ATP數量(代謝活性細胞之指示物)測定培養物中活細胞之數目的均質方法。CellTiter-Glo®分析經設計供用於多孔形式，從而使其適用於自動高通量篩選(HTS)、細胞增殖及細胞毒性分析。均質分析程序包括將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加至在補充有血清之培養基中培養的細胞中。並不要求細胞洗滌、培養基之移除及多個吸液步驟。在添加試劑且混合後10分鐘內，系統在384孔形式中偵測到少至15個細胞/孔。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽之生物活性係藉由以下量測：IRE1生物化學結合分析(實例B1)、生物化學RNA酶分析(實例B2)、細胞PD分析、XBP1s-LUC報導基因(實例B3)及多發性骨髓瘤(MM)細胞增殖之基於IRE1α之抑制分析。化合物之投與
可藉由適於待治療之病狀的任何途徑投與本文所述之化合物。適合途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經***、腹膜內、肺內及鼻內。對於局部免疫抑制性治療，化合物可藉由病灶內投與來投與，包括灌注或者使移植物與抑制劑在移植前接觸。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。在化合物經口投與時，其可用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配成丸劑、膠囊、錠劑等。在化合物非經腸投與時，其可如下詳述與醫藥學上可接受之非經腸媒劑一起調配且調配成單位劑量可注射形式。
因此，在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，作為能夠向個體經口或非經腸投與之醫藥組合物投與本文所述之化合物。本文所述之化合物可調配用於局部或非經腸用途，其中化合物溶解或另外懸浮於適用注射、懸浮液、糖漿、乳膏、軟膏、凝膠、噴霧劑、溶液及乳液之溶液中。
口服可促進患者服用化合物(例如調配為醫藥組合物)之順應性，由此增加順應性及功效。包含本文所述之化合物之口服醫藥組合物包括(但不限於)錠劑(例如包衣、非包衣及咀嚼)及膠囊(例如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、包覆腸溶包衣膠囊及持續釋放膠囊)。錠劑可藉由直接壓製、濕式造粒或乾式造粒來製備。包含本文所述之化合物之口服醫藥組合物可調配供用於延遲或長期釋放。
治療人類患者之劑量可在約10 mg至約1000 mg式I化合物範圍內。典型劑量可為約100 mg至約300 mg化合物。視藥物動力學及藥力學特性(包括特定化合物之吸收、分佈、代謝及分泌)而定，劑量可一天一次(QID)、每天兩次(BID)或更頻繁地投與。此外，毒性因素可影響劑量及投藥方案。在經口投與時，丸劑、膠囊或錠劑可每天攝取或以較低頻率攝取指定時段。方案可重複多個治療循環。治療方法
在本文中提供之一態樣中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療如下患者，其患有由異常細胞生長、與UPR路徑相關之功能或特性引起之疾病或病症，諸如癌症、免疫病症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌病症或神經病症，可由此藉由包含向其投與如上文所定義之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽方法治療。因此，本文提供治療癌症之方法，其藉由向癌症患者投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。患者之病狀可由此改善或減輕。
本文所提供之方法包括治療實體腫瘤/癌症。例如，可對患有以下之患者進行本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投藥：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、***癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌瘤、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌瘤及膽道、腎癌、頰腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、支氣管癌、肝細胞癌、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、膀胱癌、子宮體癌及子宮頸癌。
在另一實施例中，本文所提供之方法包括藉由向癌症患者投與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療癌症，其中該癌症包含鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝上皮細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
在某些實施例中，癌症為乳癌。乳癌可為I期、II期、III期或IV期，如此項技術中所理解。在一個實施例中，乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。在另一實施例中，乳癌為Her2陰性乳癌。
在另一態樣中，本文提供治療血液癌症之方法，諸如淋巴瘤、淋巴球性白血病(急性(ALL)及慢性(CLL))、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或非霍奇金氏淋巴瘤。在一個實施例中，本文中之方法包括藉由投與有效量之本文所述之化合物治療淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
在一個實施例中，提供一種藉由向患有MM之患者投與有效量之本文所述之化合物來治療MM之方法。
在一個方面中，提供一種治療患者之IRE1相關疾病或病症之方法，其包含向患有IRE1相關疾病或病狀之患者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，該方法包含向患有IRE1相關疾病或病狀之患者投與有效量之醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，化合物呈除表1X之化合物之外之式I。在其他實施例中，化合物呈包括表1X之化合物之式I。在一些實施例中，化合物選自表1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者為人類患者。
在一個實施例中，癌症為經Ire1介導之癌症(亦即，相對於對照，具有Ire1之異常表現或活性之癌症)。在一個實施例中，經Ire1介導之癌症具有增加之Ire1表現。在另一實施例中，經Ire1介導之癌症具有增加之Ire1活性。可相對於對照量測該增加(例如相對於具有預定Ire1功能、表現、活性之患者；或例如在用本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之前、期間或之後在單一患者中量測)。
在另一態樣中，本文提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其供用於治療IRE1相關疾病或病症之方法中。在一個方面中，提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑中的用途。
在包含向患有IRE1相關疾病或病狀之患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療患者之IRE1相關疾病或病症之方法的一些實施例中，該方法進一步包含投與選自由以下組成之群的一或多種額外治療劑：消炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、如本文所述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑、用於治療代謝病症之藥劑、用於治療自體免疫病症之藥劑、用於治療免疫缺乏症之藥劑及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、IMiD、抗體或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑(例如卡非佐米、硼替佐米或依薩佐米)。在一些實施例中，額外治療劑為IMiD (例如來那度胺或泊利度胺)。在一些實施例中，額外治療劑為抗體(例如，抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇(例如，迪皮質醇)。在一些實施例中，該方法進一步包含放射療法。
本文亦提供一種用本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療需要此類治療之人類或動物患者的由Ire1活性之異常水準所引起之疾病之方法。該疾病可由過低或過高的Ire1活性之量引起。例如，該疾病可由Ire1活性缺乏或異常高Ire1活性(例如，Ire1之活性過高)引起。該方法包括向患者投與有效量之Ire1調節劑，本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Ire1缺乏為與特定個體或健康個體群之Ire1活性之正常水準相比，Ire1活性之量降低。降低之Ire1活性量引起過量錯誤摺疊蛋白積聚，由此引起疾病病況。
Ire1活性過高為與特定個體或健康個體群之Ire1活性之正常水準相比，Ire1活性之量增加。Ire1活性之量增加會導致例如過量細胞增殖，由此引起疾病病況。
在一些實施例中，該疾病係與Ire1缺乏相關。此類疾病包括(但不限於)囊腫性纖維化、色素性視網膜炎、糖尿病或神經退化性疾病。神經退化性疾病可包括亞歷山大病(Alexander's disease)、阿耳伯氏病(Alper's disease)、阿茲海默病、肌肉萎縮性側索硬化、共濟失調毛細管擴張、貝敦氏病(也稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-休格連-貝敦氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、 牛海綿狀腦病(BSF)、卡納萬病(Canavan disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、HIV相關癡呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯病(Krabbe's disease)、路易體性癡呆、馬查多-約瑟夫病(第3型脊髓小腦失調)、多發性硬化、多發性系統萎縮症、發作性睡病、神經螺旋體病、帕金森氏病、佩-梅氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克病(Pick's disease)、原發性側索硬化、朊病毒病、雷夫敘姆病(Refsum's disease)、山霍夫氏病(Sandhoff's disease)、希爾逗病(Schilder's disease)、因惡性貧血繼發之脊髓亞急性聯合變性、精神***症、脊髓小腦失調(伴隨不同特徵之多個類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂爾-里查德森-奧茨斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)或脊髓癆(Tabes dorsalis)。
在其他實施例中，疾病係與異常高Ire1相關。此類疾病包括(但不限於)癌症、發炎疾病及自體免疫疾病。例示性癌症包括(但不限於)乳癌及多發性骨髓瘤。在一個實施例中，疾病為多發性骨髓瘤。在一個實施例中，疾病為三陰性乳癌。例示性發炎疾病包括(但不限於)哮喘、慢性發炎、慢性***炎、絲球體腎炎、過敏反應、發炎性腸病、骨盆發炎疾病；再灌注性損傷、類風濕性關節炎、移植排斥及血管炎。例示性自體免疫疾病包括(但不限於) XBP1相關克羅恩氏病(XBP1-linked Crohn's disease)、腹腔病、第1型糖尿病(IDDM)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss Syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、特發性血小板減少性紫癜及類風濕性關節炎。在一個實施例中，疾病為XBP1相關克羅恩氏病。
在一態樣中，本文提供一種藉由投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化之進展的方法。在一個實施例中，投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽會減少動脈粥樣硬化病變中之巨噬細胞之數目。在一些實施例中，該減少可實現而不改變細胞凋亡狀態。在另一實施例中，投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽會抑制或減少產生IL-1β、CCL2及趨化細胞素受體2。醫藥調配物
可根據標準醫藥學操作將如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為醫藥組合物。因此，本文進一步提供一種醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
藉由混合如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及賦形劑製備典型調配物。適合載劑、稀釋劑及賦形劑包括(但不限於)諸如碳水化合物之物質、蠟、水溶性和/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物。所用特定賦形劑將視如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽所施加之手段及目的而定。一般基於公認為向哺乳動物投與為安全(GRAS)的溶劑選擇溶劑。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及使得藥物(亦即本文所述之化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他已知添加劑。
調配物可使用習知的溶解及混合程序製備。例如，在上文所述之賦形劑中之一或多者存在下，將原料藥物質(亦即如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合藥劑之複合物)溶解於適合溶劑中。如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽通常調配成醫藥劑型，以提供可易於控制之藥物劑量且使患者順應於處方方案。
視用於投與藥物之方法而定，可以多種方式封裝用於施用之醫藥組合物(或調配物)。一般而言，用於分配之製品包括將醫藥調配物以適當形式存放於其中之容器。適合之容器包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及類似者之材料。容器亦可包括防開啟裝配件以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括合適警告。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥調配物可製備以供用於多種給藥途徑及類型。例如，具有所需純度之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可視情況與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合(Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 第16版, Osol, A.編)，呈凍乾調配物、磨粉或水溶液形式。調配可藉由在環境溫度下在適當pH下且在所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)一起混合進行。調配物之pH主要視化合物之特定用途及濃度而定，但可在約3至約8範圍內。例如，呈pH 5之乙酸酯緩衝液中之調配物可為適合實施例。
醫藥組合物通常可以固體組合物、凍乾調配物或水性溶液形式儲存。
本文所述之醫藥組合物可以一定方式，亦即符合良好醫學實踐之量、濃度、排程、過程、媒劑及給藥途徑調配、投配及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與化合物之有效量係藉由該等考慮因素調節且為改善或治療過度增殖病症所必需之最小量。
作為一般建議，非經腸投與之抑制劑每劑的初始醫藥學上有效量在約0.01-100毫克/公斤範圍內，亦即每天約0.1至20毫克/公斤患者體重範圍內，其中所用化合物之典型初始範圍為0.3至15毫克/公斤/天。
可接受之醫藥學上可接受之賦形劑為在所用劑量及濃度下對接受者無毒性的，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。活性醫藥成分亦可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如分別在膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在***液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(US 3773919)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽構成之可注射微粒)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
調配物包括適用於本文詳述之投與途徑的彼等調配物。調配物可宜以單位劑型存在，且可藉由任何方法製備。技術及調配物通常見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing公司, Easton, PA)中。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
適用於口服投藥的如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之調配物可製備為離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。壓製錠劑可藉由在適合的機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動形式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由在適合的機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分的混合物來製造。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其緩慢或控制釋放。可製備錠劑、糖衣錠、***錠、水性或油狀懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿劑或酏劑用於口服用途。可根據製造醫藥組合物之任何方法製備欲用於口服用途的如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之調配物，且此類組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供適口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成份之錠劑係可接受的，其中該賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或***膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且由此提供較長時段的持久作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料可單獨採用或與蠟一起採用。
為治療眼睛或其他外部組織(例如口腔及皮膚)，較佳以含有例如0.075至20% w/w之量的活性成分之表面軟膏或乳膏形式施用調配物。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。表面調配物宜可包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。本文所提供之組合物的乳液之油相可自已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。較佳亦包括油與脂肪。在存在或不存在穩定劑下，乳化劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油狀分散相。適用於本文所述之調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性物質。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、普維酮(povidone)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及***膠；及分散或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑(諸如無菌可注射水性或油性懸浮液)形式。此懸浮液可使用上文所提及之適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇中之溶液，或製備為凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。舉例而言，欲用於向人類經口投與之延時釋放調配物可含有約1 mg至1000 mg之與適當及適宜量之載劑物質複合的活性物質，該載劑物質之量可在約5%至約95%之總組合物(重量:重量)之範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液之每毫升溶液可含有約3 μg至500 μg活性成分，以便在約30 mL/h之速率下輸注適合體積。
適於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等滲之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；以及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
適用於向眼睛表面投與之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5重量%至20重量%，例如約0.5重量%至10重量%，例如約1.5重量%之濃度存在於此類調配物中。
適於在口中局部投與之調配物包括在調味基劑(一般蔗糖及***膠或黃蓍)中包含活性成分的***錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油、或蔗糖及***膠)中包含活性成分之片劑；以及在適合液體載劑中包含活性成分的漱口劑。
用於經直腸投與之調配物可呈具有合適的基劑之栓劑，其包含例如可可脂或水楊酸酯。
適於肺內或經鼻投與之調配物的粒徑例如在0.1至500微米範圍內(包括0.1至500微米範圍內諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等之增量微米數之粒徑)，其藉由經鼻腔快速吸入或藉由經口吸入從而到達肺泡小囊來投與。適合的調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠或乾粉投與之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑(諸如迄今為止用於治療或預防下述病症的化合物)一起遞送。
適用於經***投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、發泡體或噴霧劑調配物形式，除了含有活性成分以外，其亦含有被視為合適之此類載劑。
調配物可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之無菌液體載劑即可注射。即用型注射溶液及懸浮液由先前所描述之種類之無菌散劑、粒劑及錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。
如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於獸醫用組合物中，其包含至少一種如上所定義之活性成分以及獸醫用載劑。獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的的物質且可為固體、液體或氣體物質，其另外為惰性的或在獸醫領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可以非經腸、經口或藉由任何其他所需途徑投與。組合療法
式I化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療本文所述之疾病或病症，諸如發炎或過度增殖病症(例如癌症)。在某些實施例中，如本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另外第二治療化合物組合於醫藥組合調配物或呈組合療法之給藥方案中，該第二治療化合物具有消炎或抗過度增殖特性或適用於治療發炎、免疫反應病症或過度增殖病症(例如，癌症)。另一治療劑可為Bcl-2抑制劑、JAK抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、消炎劑、免疫調節劑、如本文所述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑及用於治療免疫缺乏症之藥劑。第二治療劑可為NSAID消炎劑。第二治療劑可為如本文所述之抗癌劑。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳具有對本發明化合物之補充活性，使得其不會不利地彼此影響。此類化合物適合以有效用於所欲目的之量存在於組合中。在一個實施例中，本文所提供之組合物包含與諸如NSAID之治療劑組合的式I化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物或醫藥學上可接受之鹽。
組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投藥形式投與。組合投與包括使用各別調配物或單一醫藥調配物共投與及以任一次序連續投與，其中較佳存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性之時段。
以上共投與藥劑中之任一者的適合劑量為當前所用劑量，且可由於新識別藥劑及其他治療劑或治療之組合作用(協同作用)而降低。
組合療法可提供「協同作用」且證實「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之效應大於由單獨地使用各化合物所產生之效應的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共同調配且以組合、單位劑量調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或同時遞送；或(3)藉由某一其他方案。當以交替療法遞送時，在依序投與或遞送化合物，例如藉由用單獨注射器進行不同注射、藉由單獨丸劑或膠囊或利用單獨輸注時，可獲得協同作用。一般而言，在交替療法期間，依序，亦即連續投與各活性成分之有效劑量，而在組合療法中，一起投與兩種或更多種活性成分之有效劑量。
在療法之一具體實施例中，式I化合物或或其醫藥學上可接受之鹽可與其他治療性藥劑、激素藥劑或抗體藥劑，諸如本文所述之彼等者組合，且與手術療法及放射療法組合。本文中提供之組合療法由此包含投與至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及使用至少一種其他癌症治療方法。將選擇一或多種本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他醫藥學上活性之治療劑之量以及投藥之相對時序，以便達成所需組合治療作用。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合使用：芳香酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR路徑抑制劑、CDK 4/6抑制劑、HER-2抑制劑、SERM、SERD、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、HSP90抑制劑、VEGFR抑制劑、AKT抑制劑、化學療法或其任何組合。
在一些實施例中，包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物與選自以下之治療劑組合投與：太平洋紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、環磷醯胺、表柔比星、氟維司群、來曲唑、帕博希布、吉西他濱、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)、曲妥珠單抗恩他新(KADCYLA®，Genentech)、派非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他賽、托瑞米芬、長春瑞賓、卡培他濱及伊沙匹隆(ixabepilone)。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與激素阻斷療法、化學療法、放射療法、單株抗體或其組合組合使用。式 I 化合物之代謝物
本發明亦提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之活體內代謝產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶裂解及類似反應產生。因此，本文提供藉由包含以下之方法產生的化合物：使本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與哺乳動物接觸持續足夠產生其代謝產物之時段。
通常藉由製備如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的放射性標記之(例如，14C或3H)同位素；向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或人類以可偵測劑量(例如，大於約0.5 mg/kg)非經腸投與其，使得持續發生代謝之足夠時間(通常約30秒至30小時)，且將其轉化產物與尿液、血液或其他生物樣本分離來鑑別代謝產物。此等產物因為其經標記而容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中存活之抗原決定基的抗體進行分離)。代謝物結構係以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，以與習知藥物代謝研究相同之方式進行代謝物之分析。只要代謝產物未另外在活體內發現，則該代謝產物適用於針對治療性投配本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的診斷分析。製品
在另一態樣中，本文提供一種製品或提供一種套組，其含有適用於治療上文所述之疾病及病症的物質。在一個實施例中，套組包含包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的容器。套組可進一步包含標籤或藥品說明書，其在容器上或與容器結合。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡殼包裝等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器可容納有效用於治療病狀之式I化合物或其調配物，且可具有無菌進入孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病狀，諸如癌症。另外，標籤或藥品說明書可指示待治療之患者為患有諸如過度增殖病症、動脈粥樣硬化、神經退化、心肥大、疼痛、偏頭痛或神經創傷性疾病或事件之病症的患者。在一個實施例中，標籤或藥品說明書指示包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物可用於治療由異常細胞生長引起之病症。在一個實施例中，標籤或藥品說明書指示包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物可用於治療由動脈粥樣硬化引起之病症。標籤或藥品說明書亦可指示組合物可用於治療其他病症。可替代地或另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
套組可進一步包含用於投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)第二醫藥調配物之說明。舉例而言，若套組包含包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第一組合物及第二醫藥調配物，則套組可進一步包含用於向有需要之患者同時、連續或分開投與第一及第二醫藥組合物之說明。
在另一實施例中，套組適用於遞送式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體口服形式，諸如錠劑或膠囊。此類套組較佳包括多個單位劑量。該等套組可包括使劑量按照其所欲使用之次序的卡片。此類套組之實例為泡殼包裝。泡殼包裝為封裝工業中所熟知且廣泛用於封裝醫藥單位劑型。必要時，可提供記憶輔助物，例如以數字、字母或其他標記形式或用指明可投與劑量之治療時程之天數的日曆插頁。
根據一個實施例，套組可包含(a)第一容器，伴隨其中所含的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及視情況地(b)第二容器，伴隨其中所含有的第二醫藥調配物，其中第二醫藥調配物包含具有抗過度增殖活性之第二化合物。可替代地或另外，套組可進一步包含第三容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
在套組包含式I或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑之組合物的某些其他實施例中，套組可包含用於含有單獨組合物的容器，諸如分隔瓶或分隔箔包，然而，該單獨組合物亦可包含於單一未分隔容器中。套組通常包含用於投與各別組分之說明。當各別組分較佳以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時、以不同給藥時間間隔投與時或處方醫師需要滴定組合之個別組分時，套組形式為尤其有利的。 實施例
實施例1： 一種式(I)化合物：
Figure 02_image557
，(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R0 為氫或氟； R1 為C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-(C1 - 6 伸烷基)-(C3 -C12 環烷基)或-(C1 - 6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)、-(C1 - 6 伸烷基)-OR1c 或-(C1 - 6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基及C1 - 6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R1a 、R1b 及R1c 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R1a 及R1b 之C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； R2A 及R2B 獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)； R3 為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)； R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR7A 、-NR8A R8B 、-NR8 C(O)R7 、-NR8 C(O)OR7A 、-NR8 C(O)NR8A R8B 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SO2 NR8A R8B 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 、-C(O)N(R8 )SO2 R9 、-C(O)NR8A R8B 、-C(O)R7 、-C(O)OR7A 、-SO2 R9 、-NR8 S(O)(= NR8C )R9 或-SO2 NR8A R8B ；其中R4 及R5 之C1 - 6 烷基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； n為0、1、2或3； 各R6 獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)、-O(C1 - 6 鹵烷基)、-SO2 (C1 - 6 烷基)或-SO2 (C1 - 6 鹵烷基)； 各R7 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 及R7A 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R7A 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 及R7A 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R8 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R8A 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R8B 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基或3員至12員雜環基；其中R8B 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R8C 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R9 獨立地為C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基；其中C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代；或， 各R9 獨立地為C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基；其中C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R10 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 、-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 、-P(O)Rg Rh 或-SiRi Rj Rk ；其中R10 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基； 各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg 及Rh 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg 及Rh 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg 及Rh 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基； 各Ri 、Rj 及Rk 獨立地為C1 - 6 烷基； 各R11 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 、-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 、-P(O)Rg1 Rh1 或-SiRi1 Rj1 Rk1 ；其中R11 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基； 各Re1 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf1 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg1 及Rh1 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基或-O-C1 - 6 烷基；其中Rg1 及Rh1 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg1 及Rh1 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基； 各Ri1 、Rj1 及Rk1 獨立地為C1 - 6 烷基； 各R12 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C3- 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 、-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 或-P(O)Rg2 Rh2 ；其中R12 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3- 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基； 各Re2 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf2 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg2 及Rh2 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、3員至8員雜環基或-O-C1 - 6 烷基；其中Rg2 及Rh2 之C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg2 及Rh2 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基；及 各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1 - 6 烷基)、氰基、C1 - 6 烷基或C1 - 6 鹵烷基； 其限制條件為該化合物不為表1X中之第1x號至第12x號化合物及其鹽。
實施例2：  如實施例1之化合物，其中R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基。
實施例3：  如實施例2之化合物，其中R2A 為H、F或甲基，且R2B 為H、F、Cl或-CH3 。
實施例4：  如實施例1至3中任一項之化合物，其中R3 為H、F、Cl、-CN、C1 - 6 烷基或C1 - 6 鹵烷基。
實施例5：  如實施例4之化合物，其中R3 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
實施例6：  如實施例1至5中任一項之化合物，其中n為0。
實施例7：  如實施例1至6中任一項之化合物，其中R5 為H、F、Cl、-CN或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基。
實施例8：  如實施例7之化合物，其中R5 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
實施例9：  如實施例1至6中任一項之化合物，其中R5 為H、F、Cl、-CN、視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。
實施例10： 如實施例9之化合物，其中R5 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。
實施例11： 如實施例10之化合物，其中R4 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
實施例12： 如實施例10或11之化合物，其中R4 為H，且R5 為-(C1 - 6 伸烷基)-N(Rf )C(O)Ra ；經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NH-SO2 R9 、-NH-R8B 或-C(O)NH-SO2 R9 。
實施例13： 如實施例12之化合物，其中R5 為-CH2 NHC(O)-(環丙基)、-NHCH2 CH(OH)CF3 或-C(O)NHSO2 -(2-氯苯基)。
實施例14： 如實施例12之化合物，其中R5 為-NHSO2 R9 ，且R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C6-10 芳基。
實施例15： 如實施例14之化合物，其中R5 為-NHSO2 -(2-氯苯基)、-NHSO2 -CH2 CH2 CH3 或-NHSO2 -CH2 -(苯基)。
實施例16： 如實施例1至9中任一項之化合物，其中R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 。
實施例17： 如實施例16之化合物，其中R4 為-NHC(O)R7 ，且R7 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1-6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3-8 環烷基。
實施例18： 如實施例16之化合物，其中R4 為-NH-SO2 R9 ，且R9 為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基或5員至14員雜芳基，其中R9 之C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基及5員至14員雜芳基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。
實施例19： 如實施例18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基。
實施例20： 如實施例18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3 - 8 環烷基。
實施例21： 如實施例18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C6 - 10 芳基。
實施例22： 如實施例18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之5員至14員雜芳基。
實施例23： 如實施例18之化合物，其中R9 係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H -咪唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、2-氰苯甲基、4-氰苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基、(5-甲基異噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、環丁基甲基、(2,2-二氟環丁基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基甲基、環己基甲基、(螺[3.3]庚-2-基)甲基、2-(環己基)乙基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基及4,4-二甲基戊基。
實施例24： 如實施例16之化合物，其中R7 係選自由以下組成之群：環丙基、螺[2.2]戊基、環己基甲基及4-氯苯甲基。
實施例25： 如實施例1至24中任一項之化合物，其中R1 為C3-12 環烷基；3員至14員雜環基；-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)或-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之C3-12 環烷基、3員至14員雜環基及C1-6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。
實施例26： 如實施例25之化合物，其中R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3 - 12 環烷基。
實施例27： 如實施例25之化合物，其中R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之3員至14員雜環基。
實施例28： 如實施例25之化合物，其中R1 為環己基或哌啶基，各自獨立地視情況經獨立地選自由以下組成之群的1、2、3、4或5個取代基取代：F、-CH3 、-OH、側氧基及-NH2 。
實施例29： 如實施例28之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基及5-氟-5-甲基哌啶-3-基。
實施例30： 如實施例25之化合物，其中R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之-(C1-6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)。
實施例31： 如實施例25之化合物，其中R1 為-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b 。
實施例32： 如實施例31之化合物，其中R1a 及R1b 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。
實施例33： 如實施例1至32中任一項之化合物，其中R0 為H。
實施例34： 如實施例1之化合物，其中化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image559
， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如實施例1中所定義。
實施例35： 如實施例1之化合物，其中化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image561
， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R7 係如實施例1中所定義。
實施例36： 如實施例1之化合物，其中化合物具有式(Ic)：
Figure 02_image563
， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R6 及R9 係如實施例1中所定義。
實施例37： 如實施例1之化合物，其中化合物具有式(Id)：
Figure 02_image565
， 其中R6A 為氫或R6 ；R21 及R22 獨立地為H、F、-CH3 或-NH2 ，且R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5 及R6 係如實施例1中所定義。
實施例38： 如實施例37之化合物，其中化合物具有式(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Id-6)或(Id-7)：
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
、
Figure 02_image571
、
Figure 02_image573
、
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
或
Figure 02_image579
。
實施例39： 如實施例1之化合物，其中化合物具有式(Ie)：
Figure 02_image581
， 其中R6A 為氫或R6 ；R21 及R22 獨立地為H、F、-CH3 或-NH2 ，且R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如實施例1中所定義。
實施例40： 如實施例39之化合物，其中化合物具有式(Ie-1)、(Ie-2)、(Ie-3)、(Ie-4)、(Ie-5)、(Ie-6)或(Ie-7)：
Figure 02_image583
Figure 02_image585
。
實施例41： 如實施例34至40中任一項之化合物，其中R6A 為H。
實施例42： 如實施例1之化合物，其中該化合物選自表1中之第101號至第247號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或該化合物選自表1中之第101號至第238號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或該化合物選自表1中之第101號至第389號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或該化合物選自表1中之第101號至第238號及第248號至第389號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或該化合物選自表1中之第248號至第389號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或該化合物選自表1中之第101號至第238號、第248號至第380號及第382號至第389號化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或該化合物選自表1中之第248號至第380號及第382號至第389號化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例43： 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例44： 一種治療IRE1相關疾病或病症之方法，該方法包含向患有IRE1相關疾病或病症之個體投與有效量之如實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例43之醫藥組合物。
實施例45： 如實施例44之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。
實施例46： 如實施例45之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝上皮細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
實施例47： 如實施例45之方法，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
實施例48： 如實施例44之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為多發性骨髓瘤。
實施例49： 如實施例44之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為三陰性乳癌(TNBC)。
實施例50： 如實施例44至49中任一項之方法，其進一步包含投與選自由以下組成之群的一或多種額外治療劑：消炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞凋亡增強劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑、用於治療代謝病症之藥劑、用於治療自體免疫病症之藥劑及用於治療免疫缺乏症之藥劑。
實施例51： 如實施例50之方法，其中該額外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體或其組合。
實施例52： 如實施例51之方法，其中該皮質類固醇包含迪皮質醇。
實施例53： 如實施例51之方法，其中蛋白酶體抑制劑包含卡非佐米、依薩佐米或硼替佐米。
實施例54： 如實施例51之方法，其中免疫調節劑包含來那度胺或泊利度胺。
實施例55： 如實施例51之方法，其中該抗PD-L1抗體包含艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿特珠單抗。
實施例56： 如實施例51之方法，其中該抗PD-1抗體包含派立珠單抗或納武單抗。
實施例57： 如實施例44至56中任一項之方法，其進一步包含提供放射療法。
實施例58： 一種根據實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或根據實施例43之醫藥組合物在製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑中的用途。
實施例59： 如實施例58之用途，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。
實施例60： 如實施例59之用途，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝上皮細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
實施例61： 如實施例59之用途，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
實施例62： 如實施例58之用途，其中該IRE1相關疾病或病症為多發性骨髓瘤。
實施例63： 如實施例58之用途，其中該IRE1相關疾病或病症為三陰性乳癌(TNBC)。
實施例64： 根據實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或根據實施例43之醫藥組合物，其供用於治療IRE1相關疾病或病症之方法中。
實施例65： 一種抑制或殺滅表現Ire1之癌細胞之方法，該方法包含使表現Ire1之該癌細胞與如實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例43之醫藥組合物接觸。
實施例66： 如實施例65之方法，其中於活體內進行該抑制或殺滅。
實施例67： 如實施例65之方法，其中表現Ire1之該癌細胞係存在於人類中。
實施例68： 一種調節Ire1活性之方法，該方法包含使Ire1與如實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例43之醫藥組合物接觸。
實施例69： 一種套組，其用於治療由IRE1介導之病狀，該套組包含： a)     如實施例43之醫藥組合物；及 b)     使用說明書。
以下實例係藉助於說明且非作為限制而提供。 實例合成實例
針對與IRE1α(alpha)之結合製造、表徵及測試表1中之例示性式I化合物。若超過一個名稱與式I化合物或中間物相關，則用化學結構定義該化合物。表A1中所列的為化合物名稱(適用時，包括鹽形式)、[M+H]+ 之MSm/z 、1 H NMR資料及實例編號，其中描述有合成方案或類似合成方案。表 A1
化合物編號 名稱 MS m/z 1 H NMR (ppm) 合成方法
101 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽 565.1 (400 MHz,CD3 OD) δ 8.50 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.24 -7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 1H), 2.25 -2.22 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 4H). 實例1
102 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氟-5-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽 583.2 (400 MHz,CD3 OD) δ 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 4.13 - 3.84 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.24 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.14 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 4H). 實例2
103 (S )-N -((2-氯苯基)磺醯基)-4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲醯胺 579.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.17 -  8.13 (m, 2H), 7.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H),  7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.28 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H). 實例3
104 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氯-5-氟-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽 603 (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 - 8.50 (m, 1H), 8.34 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.63 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.30 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.24 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 2.13 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H). 實例4
105 (S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 541.1 (400 MHz, CD3 OD) δ .78 (br s, 1H), 8.47 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.57 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.21 (br d,J = 11 Hz, 1H), 7.07 (br d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.64 (br dd,J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.00-3.16 (m, 2H), 2.69-2.85 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.78-2.03 (m, 2H). 實例5
106 (S )-N -(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 535.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.75 (br s, 1H), 8.47 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (br d,J =6.2 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 7H), 7.14 (dd,J =11.1, 2.5 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.64 (dd,J =12.3, 3.8 Hz, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H). 實例5
107 (S )-N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 553.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.73 (br s, 1H), 8.48 (d,J =6.4 Hz, 1H), 8.33 (dd,J =1.76, 4.85 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.41 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.24 (ddd,J =7.17, 11.08, 16.37 Hz, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.65 (dd,J =3.64, 12.24 Hz, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H). 實例5
108 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 553.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (br s, 1H), 8.48 (dd,J =6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.24 (dt,J =2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.00-7.11 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.65 (dd,J =3.1, 12.1 Hz, 1H), 3.39 (br d,J =12.8 Hz, 1H), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.24 (br d,J =12.57 Hz, 1H), 2.08-2.19 (m, 1H), 1.79-2.01 (m, 2H). 實例5
109 (S )-N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 559.1 (400 MHz, CD3 OD ) δ 8.75 (br s, 1H), 8.48 (d,J =6.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.90 (br d,J =5.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J =7.39, 11.14 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 3.65 (br dd,J =3.64, 12.46 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 3H), 3.01-3.16 (m, 2H), 2.67-2.85 (m, 2H), 2.25 (br d,J =9.70 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H). 實例5
110 (S )-N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽    (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (br s, 1H), 8.49 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J =2.0, 4.9 Hz, 1H), 7.93 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.66 (br dd,J =3.6, 12.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H). 實例5
111 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 567.5 (400MHz, DMSO-d6 ) δ 9.98 (s, 1 H), 9.40 - 9.28 (m, 2H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 7H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 4.56 (s, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 3.19 - 3.17 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H). 實例6
112 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 571.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.98 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 7H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.23 (d,J = 48.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.45-3.62 (m, 3H), 3.13-3.30 (m, 1H), 2.50-2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.86-2.01 (m, 1H). 實例6
113 (S )-1-苯基-N -(4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺 585.3 (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41-8.32 (M, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 2.2 Hz), 7.46-7.12 (m, 10H), 7.06 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz), 4.16-4.08 (br s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.83-2.70 (m,2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H). 實例5
114 (S )-2-氯-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 569.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H). 實例7
115 (S )-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 515.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.42 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 4H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H). 實例7
116 (S )-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環戊烷磺醯胺鹽酸鹽 527.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.00 (s, 1H), 9.63 - 9.14 (m, 2H), 8.89 - 8.65 (m, 1H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21  (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.11 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 4.50 - 4.20 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.42 (m, 5H). 實例7
117 (S )-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺鹽酸鹽 541.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.01 (s, 1H), 9.66 - 9.23 (m, 2H), 8.86 - 8.67 (m, 1H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.55 - 4.18 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 1H). 實例7
118 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氟-5-甲基苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 515.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.07 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.31 - 8.14 (m, 4H), 7.53 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 1H), 3.15 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 4H), 8.47 (t,J = 7.2 Hz, 3H). 實例2
119 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氟-5-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 563.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.08 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.29 - 8.10 (m, 5H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 6H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 4H), 1.55 - 1.36 (m, 4H). 實例2
120 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氟-5-甲基苯基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 477.2 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.56 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.16 - 8.09 (m., 3H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.58 - 1.32 (m, 5H), 0.84 - 0.78 (m, 4H). 實例2
121 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 535.0 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.40 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.23 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.95(m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 4H), 0.97 (t,J = 7.2 Hz, 3H). 實例9
122 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 519.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.36 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 2H), 8.25 - 8.23 (m, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.07 - 2.95 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 4H), 0.98 (t,J = 7.2 Hz, 3H). 實例8
123 (S )-2-氯-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 565.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 2H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.12 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.10 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.83 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). 實例10
124 (S )-N -(2,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 497.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 2H), 8.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.79 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (q,J = 13.4, 12.5 Hz, 2H), 1.01 (t,J = 7.5 Hz, 3H). 實例10
125 (S )-2-氯-N -(2,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 565.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.34 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (td,J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.12 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.85 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.67 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.48 (t,J = 8.9 Hz, 2H). 實例10
126 (S )-N -(2,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 497.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 2H), 8.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.79 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.44 (q,J = 13.4, 12.5 Hz, 2H), 1.01 (t,J = 7.5 Hz, 3H). 實例10
127 (S )-N -(4-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 487.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 3.86 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 2.80 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.42 (dd,J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.90 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (q,J = 13.0, 12.4 Hz, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H). 實例10
128 (S )-2-氯-N -(4-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 555.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (ddd,J = 7.8, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (ddd,J = 8.8, 4.0, 2.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.00 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.75 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 1.53 (t,J = 9.2 Hz, 2H). 實例10
129 (S )-2-環己基-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醯胺 515.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.08 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.21 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.71 (dd,J = 32.3, 14.1 Hz, 5H), 1.46 (q,J = 13.5, 12.7 Hz, 2H), 1.22 (dq,J = 24.6, 11.8, 11.3 Hz, 3H), 1.02 (q,J = 11.4, 11.0 Hz, 2H). 實例11
130 (S )-2-(4-氯苯基)-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醯胺 543.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.07 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (dt,J = 26.4, 14.0 Hz, 2H). 實例11
131 (S )-2-氯-N -(3,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 565.2 (500 MHz,d6 -DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.11 - 8.70 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68-8.20 (br s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.19 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 7H), 1.73 (q,J = 13.3 Hz, 1H), 1.61 (q,J = 10.4 Hz, 1H). 實例12
132 (S )-2-氯-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 537.1 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 9.15 - 8.89 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (ddd,J = 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (ddd,J = 8.2, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.39 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H). 實例13
133 (S )-1-苯基-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 517.2 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.20 - 8.85 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.40 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 1.95 (ddd,J = 18.4, 13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 2H). 實例14
134 (S )-2-氯-N -(4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 537.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.71 (br.s, 2H), 8.57 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (ddd,J = 8.4, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 7.5, 4.9 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 3.40 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.51 (m, 2H). 實例15
135 (S )-2-氯-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 551.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 9.16 - 8.82 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.64 (dd,J = 4.9, 1.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.29 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 5H), 1.84 - 1.52 (m, 2H). 實例16
136 (S )-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 531.1 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 9.23 - 8.88 (m, 2H), 8.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.01 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 2H). 實例17
137 (S )-2-氯-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 589.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.00 - 8.73 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (dd,J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.40 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.82 (td,J = 20.8, 10.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.66 (dq,J = 33.4, 10.8 Hz, 2H). 實例19
138 (S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 569.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ δ 8.54 - 8.39 (m, 2H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.43 - 7.20 (m, 10H), 7.09 (dd,J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.06 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H). 實例20
139 (S )-2-氯-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 551.2 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 8.71 - 8.21 (br s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (td,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.17 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.88 (dd,J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (q,J = 10.4 Hz, 1H). 實例21
140 (S )-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 531.2 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.22 - 8.73 (m, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 6H), 7.29 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.19 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.00 (s, 4H), 1.91 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 1.73 (q,J = 11.6 Hz, 1H), 1.61 (q,J = 9.9 Hz, 1H). 實例22
141 (S )-2-氯-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 555.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.84 - 8.63 (m, 2H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.51 (ddd,J = 8.4, 6.5, 2.2 Hz, 2H), 7.31 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 4.29 - 4.08 (m, 1H), 3.20 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.72 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.49 (m, 2H). 實例23
142 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 535.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.85 - 8.61 (m, 2H), 8.61 - 8.49 (m, 1H), 8.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 7H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.41 - 4.00 (m, 1H), 3.20 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 2.83 (td,J = 21.5, 11.3 Hz, 2H), 1.95 (ddd,J = 17.6, 12.5, 4.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.51 (m, 2H). 實例24
143 (S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 521.0 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.02 - 8.74 (m, 2H), 8.73 - 8.29 (m, 1H), 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 4.24 (s, 1H), 3.42 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.00 (dd,J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.72 (p,J = 7.4 Hz, 3H), 1.61 (q,J = 10.9 Hz, 1H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H). 實例25
144 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 487.1 (400 MHz,d6 -DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 9.04 - 8.77 (m, 2H), 8.73 - 8.48 (m, 1H), 8.45 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 1H), 3.41 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.19 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 3H). 實例26
145 (S )-1-環己基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 559.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 9.25 - 9.50 (brs, 2H), 8.80 - 8.60 (brs, 1H), 8.48 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (brs, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 3.40 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 6H), 1.61 (d,J = 13.8 Hz, 4H), 1.34 - 1.00 (m, 5H). 實例27
146 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 571.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.49 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 3H), 4.61 (s, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.40 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H). 實例27
147 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽 467.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.67 (dd,J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 4H). 實例28
148 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 555.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.87 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 3.65 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.38 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.07 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H) 實例27
149 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 555.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.83 - 8.80 (m, 1H), 8.522 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.37 - 3.35 (m, 1H), 7.96 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.69 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.48 -3.35 (m, 3H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.28 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.70 (t,J = 18.0 Hz, 3H). 實例27
150 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽 493.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 4.8Hz, 1H), 7.92 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 2.28 (dd,J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 2.05 -1.83 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.06 - 0.87 (m, 4H). 實例29
151 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽 493.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.45 (dd,J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 1.06 - 0.87 (m, 4H). 實例29
152 (S )-N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 553.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d,J = 6.4Hz, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). 實例27
153 (S )-1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 571.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.51 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H). 實例30
154 (S )-N -(2,6-二氟-3-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 567.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.81 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.01 (dd,J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.39 - 2.11 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.77 (m, 2H). 實例27
155 (S )-N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 567.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.40 (dd,J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 2H). 實例27
156 (S )-1-苯基-N -(2,3,5-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 571.2 (400 MHz, CD3 OD) 8.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.38 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.07 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.23 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H). 實例30
157 (S )-N -(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 531.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 -7.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.25 (d,J = 7.6, 1H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.32 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.02 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 4H), 1.86 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H). 實例27
158 (S )-N -(2-氟-5-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺醯胺 549.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 12 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.95 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.29 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 5H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 1H). 實例27
159 (S )-N -(3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 535.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 6H), 7.32 - 6.98(m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.99 - 2.95 (m, 1H),2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.12 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 3H). 實例27
160 (S )-N -(2,3-二氟-6-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 567.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.20 (m, 7H), 7.06 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 2H). 實例27
161 (S )-N -(2-氯-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 569.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.60 - 8.42 (brs, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 9H), 7.02 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.34 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.10 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 1.97 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.85 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H). 實例34
162 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 585.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.21 (m, 8H), 7.14 - 6.94 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.10 - 2.71 (m, 4H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.40 (d,J = 21.9 Hz, 3H). 實例42
163 (S )-N -(2-氰基-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 560.2 (300 MHz, CD3 OD) 8.73 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 6H), 7.25 (dd,J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.66 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H). 實例27
164 N -(2,6-二氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 581.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 6.87 (dd,J = 10.3, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.01 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.36 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.95 (d,J = 6.6 Hz, 3H). 實例36
165 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺 585.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 2.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.50 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.45 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.31 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.17 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.23 (q,J = 12.1 Hz, 1H), 1.00 (d,J = 6.6 Hz, 3H). 實例36
166 (S )-1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 578.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 - 8.30 (m, 3H), 8.24 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.53(m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.54(s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H). 實例27
167 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 539.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 - 8.42 (m, 2H), 8.23 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 7H), 7.18 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H) 實例37
168 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 567.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.23 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.09 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.87 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H). 實例37
169 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 567.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.21 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.29 - 7.08 (m, 10H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.72 (s,1H), 2.93 (s, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.38 - 1.19 (m, 4H). 實例38
170 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 567.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 8H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 - 1.99 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 1H). 實例38
171 N -(4-((3-(2-((2-胺乙基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 513.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.43 (m, 2H), 8.32 - 8.31 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 6H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H). 實例38
172 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(2-(甲胺基)乙胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 527.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.36 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.31(m,3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.04 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). 實例38
173 (S )-1-環丁基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 531.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.28(m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.24 - 1.64 (m, 10H). 實例27
174 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 585.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.62 (dd,J = 34.8, 14.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.36 (d,J = 20.9 Hz, 3H). 實例42
175 (S )-N -(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 563.3 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.28 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.97 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.81 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H). 實例27
176 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 589.2 (400 MHz, CD3 OD) 8.58 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.19 (t,J = 13.3 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 37.2, 14.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 1H). 實例40
177 N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 581.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H) , 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.97 (d,J = 6.4 Hz, 3H). 實例36
178 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-5-甲基-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 585.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H). 實例40
179 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-3-甲基-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 585.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.3, 2.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.91 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.13 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.79 (dd,J = 36.4, 14.0 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.08 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H). 實例40
180 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(4-哌啶基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 553.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 7H), 7.17 (td,J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (td,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.02 - 4.00 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 2.88 (td,J = 12.3, 3.0 Hz, 2H), 2.02 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H). 實例38
181 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-((6-側氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 567.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.23(m, 8H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H). 實例38
182 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-羥基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 568.1 (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.94 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 4.54 (d,J = 5.4 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.34 - 1.24 (m, 4H). 實例38
183 (S )-N -(4-((3-(2-((5,5-二氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 589.1 (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.41 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 10H), 4.55 (s, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H). 實例38
184 N -(4-((3-(2-((2-(二甲胺基)乙基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 541.3 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 6.8, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 6H), 7.26 (d,J = 4.8Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.48 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). 實例38
185 N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺；異構體1 551.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 8H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.38 (dd,J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.74 (m, 1H), 1.12 - 1.10 (m, 1H), 1.04 (t,J = 5.5 Hz, 1H). 實例41
186 N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺；異構體2 551.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 8H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.38 (dd,J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.74 (m, 1H), 1.12 - 1.10 (m, 1H), 1.04 (t,J = 5.5 Hz, 1H). 實例41
187 (S )-1-(2-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 578.2 (300 MHz, CF3 COOD) δ 9.27 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 3H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 (d,J = 8.7Hz, 3H), 3.92 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H). 實例27
188 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氟環丙基)甲磺醯胺 535.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.47 (d,J = 20.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.66 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.57 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 1.12 - 0.79 (m, 4H). 實例27
189 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺 591.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m,1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.29 - 1.96 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 3H). 實例40
190 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H),3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.15(m, 1H),3.03 - 2.89 (m, 1H),2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 3H). 實例42
191 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 614.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 5H), 7.45 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 5.45 - 5.09 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.05 (s, 1H). 實例40
192 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2,2-二氟環丁基)甲磺醯胺鹽酸鹽 567.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.49 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.98 - 1.69 (m, 3H). 實例27
193 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3R ,5R )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺 589.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.31 (d,J = 44.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.13 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.15 (dt,J = 42.7, 13.3 Hz, 1H). 實例30
194 (S )-2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺 573.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.66 (t,J = 13.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.27 - 3.21 (s, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H). 實例30
195 (S )-1-(5-甲基異噁唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 576.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.45 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.05 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 4.15 (brs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.17 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.07 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H). 實例30
196 (S )-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺 640.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.53 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.94 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.63 (m, 2H). 實例30
197 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲基)環丙烷甲醯胺 463.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.96 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.11 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 2H). 實例43
198 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 570.2 (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.16 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.05 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 2.68 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 2H), 1.85 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.17 (d,J = 13.2 Hz, 1H). 實例44
199 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 570.2 (300 MHz, CD3 OD) 8.80 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 4H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.21 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.87 - 2.63 (m, 2H), 2.45 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H). 實例44
200 1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇 493.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (td,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.49 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.73 - 2.49 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 2H). 實例45
201 1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇 493.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (td,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.50 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 2H). 實例45
202 1-環丁基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 581.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.27  - 8.16 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.19 (m, 4H), 2.09 - 1.82 (m, 4H), 1.79 - 1.52(m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 3H). 實例42
203 1-(5-甲基異噁唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 608.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.38 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 1H), 1.47 - 1.36(s, 3H). 實例42
204 1-(5-甲基異噁唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 594.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.09 (dd,J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 3H), 3.44 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.49  - 2.41 (m, 4H), 1.94 - 1.88 (m, 1H). 實例40
205 3,3,3-三氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 595.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (dd,J =1.8 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 5.07 - 4.91(m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.03 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H). 實例40
206 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,5-二氟苯磺醯胺 575.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 (s, 2H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.19 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 7.06 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 1H), 4.17 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 2H). 實例46
207 (S)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺醯胺 623.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 - 8.25 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (td, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 0H), 3.37 (s, 0H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 2H). 實例46
208 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(二氟甲氧基)苯磺醯胺 605.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.40 (t,J = 6.3 Hz, 3H), 8.18 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 6.94 (td,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.63 (m, 3H), 2.06 - 1.81 (m, 2H), 1.64 (dp,J = 30.8, 10.4, 9.5 Hz, 2H). 實例46
209 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(螺[3.3]庚-2-基)甲磺醯胺 571.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.12 (m, 5H), 4.15 (s, 1H), 3.23 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.69 - 1.54 (m, 1H). 實例46
210 (S )-3-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲基丁烷-1-磺醯胺 558.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.07 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.31 (s, 6H). 實例46
211 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺 569.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 5.75 (s, 0H), 4.07 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (s, 0H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.54 (s, 0H), 2.07 (s, 0H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H). 實例46
212 (S)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-甲氧基苯磺醯胺 569.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 7H), 7.07 - 6.88 (m, 2H), 6.84 - 6.68 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 2H), 2.11 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 2H). 實例46
213 (S )-1-(4-氯苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 587.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 8H), 7.24 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 6.83 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 2H). 實例46
214 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-3-磺醯胺 540.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.84 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (dd,J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 1H), 4.37 - 4.00 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.93 - 2.71 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 2H). 實例46
215 (S )-2-環己基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺 573.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.21 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 4H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 4.03 (d,J = 43.3 Hz, 3H), 3.17 (s, 5H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 1.62 (ddt,J = 18.3, 6.7, 2.8 Hz, 8H), 1.16 (tdd,J = 10.5, 7.2, 2.9 Hz, 3H), 0.86 (p,J = 10.3, 9.6 Hz, 3H). 實例46
216 (S )-3-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-磺醯胺 558.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.12 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.10 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.18 (s, 6H). 實例46
217 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟環丙基)乙烷-1-磺醯胺 567.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.21 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 5H), 1.65 - 1.41 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 1H). (MD) 實例46
218 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 539.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.18 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 2H). 實例46
219 (S )-4-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 564.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.42 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 7.01 - 6.86 (m, 1H), 6.79 - 6.61 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.39 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 1.97 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 2H). 實例46
220 (S )-3-氰基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 564.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.11 - 7.91 (m, 2H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 1H), 6.81 - 6.63 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.71 (m, 2H), 2.08 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (tt,J = 20.8, 10.2 Hz, 1H). 實例46
221 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 543.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.19 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (td,J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (td,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 1.94 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H). 實例46
222 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 543.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 6.94 - 6.69 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H). 實例46
223 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺 623.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.45 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.17 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.50 (m, 2H). 實例46
224 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2-甲氧基苯磺醯胺 569.1 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 - 8.28 (m, 2H), 8.18 (dd, 1H), 7.72 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), -4.10 (s, 1H). 實例46
225 (S )-1-(3-氯苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 587.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 8H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 2H). 實例46
226 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,3-二甲基丁烷-1-磺醯胺 547.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.21 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 4H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.06 - 2.81 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 4H), 0.87 (s, 10H). 實例46
227 (S )-2-氯-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺 587.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 - 8.30 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.21 (td, 1H), 6.89 (t,J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.09 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 2H). 實例46
228 (S )-1-環戊基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 545.3 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 - 8.32 (m, 1H), 8.22 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.07 (t,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.06 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 5H), 1.33 - 1.19 (m, 2H). 實例46
229 (S )-1-(3-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 578.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.23 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.65 (d,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (t,J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (t,J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.11 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 2H). 實例46
230 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基戊烷-1-磺醯胺 561.3 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.32 (m, 1H), 8.21 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 7.04 (t,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). 實例46
231 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)甲磺醯胺 571.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 8.23 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 6.91 (td,J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.72 (td,J = 13.3, 11.8, 6.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (q,J = 12.4, 11.3 Hz, 2H). 實例46
232 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(3,3-二氟環丁基)甲磺醯胺 567.2 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 - 8.32 (m, 2H), 8.21 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.12 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m,  1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 2H). 實例46
233 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-3-基)甲磺醯胺 554.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 - 8.57 (m, 2H), 8.46 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.50 (dd,J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.41 (dd,J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 2H).在 360K 下得到之 1 H NMR 實例46
234 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-4-基)甲磺醯胺 554.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.55 (m, 2H), 8.47 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.40 (dd,J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 2H).在 360K 下得到之 1 H NMR 實例46
235 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 571.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 - 8.32 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). 實例46
236 (S )-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)甲磺醯胺 575.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 - 8.32 (m, 2H), 8.27 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.27 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). 實例30
237 N -[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-1苯基甲磺醯胺 549.1 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.49 - 8.32 (m, 3H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.44 - 7.10 (m, 8H), 6.88 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 1H). 實例47
238 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺 554.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 2H).在 360K 下得到之 1 H NMR 實例18
248 1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮 495.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.41 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.58 (m, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.49 (m, 3H), 1.08 (t,J = 7.4 Hz, 3H) 實例48
249 1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮 495.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.41 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.58 (m, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.49 (m, 3H), 1.08 (t,J = 7.4 Hz, 3H) 實例48
250 (S )-1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 578.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 - 8.3 (m, 3H), 8.24 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.53(m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H) 實例27
251 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.35 (m, 8H), 1.87 - 1.53 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 3H) 實例42
252 2-甲氧基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺 557.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 4.8Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (d,J = 10.2, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H) 實例40
253 3,3-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺 591.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 3.21 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 2.87 (dd,J = 37.1, 14.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 4H), 1.89 - 1.64 (m, 4H) 實例40
254 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺 658.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.44 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.64 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (s, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H). 實例40
255 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)甲磺醯胺 628.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 - 8.36 (m, 2H), 8.28 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd,J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 10.3, 6.6 Hz, 2H), 4.91 - 4.65 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 2.91 (t,J = 13.4 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 34.3, 13.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.81 (dt,J = 38.7, 12.0 Hz, 1H) 實例54
256 1-(吡啶-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 590.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 2H), 8.36 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.01 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (s,1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m,1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H) 實例40
257 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,6S )-6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 585.2 (400 MHz, CD3 OD)δ 8.53 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H),1.64 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (d,J = 4.8 Hz, 3H) 實例56
258 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺 568.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.71(m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.95 - 1.73 (m, 1H). 實例54
259 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 589.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 7.17 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 48.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.17 - 3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.89 (s, 1H) 實例40
260 2,2,2-三氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 581.8 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 5.31 (d,J = 44.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (s, 1H), 4.35 (q,J = 9.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H) 實例40
261 1-(1-氟環丙基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 571.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.74 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.21 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 (dd,J = 37.0, 14.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H) 實例40
262 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.09 (ddd,J = 9.8, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.44 (dd,J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.49 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.43 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.15 (t,J = 14.8 Hz, 2H), 1.35 (q,J = 12.4 Hz, 1H) 實例61
263 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-磺醯胺 582.2 (400 MHz, CD3 OD)δ 8.58 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.27 (t,J = 5.2 Hz, 5H), 3.15 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.83 (dt,J = 40.0, 12.0 Hz, 1H), 1.66 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 1.60 (d,J = 4.8 Hz, 2H) 實例57
264 1-(2,2-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 5.10 -4.86 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 4H), 2.19 (s, 1H), 1.96 - 1.64 (m, 2H) 實例40
265 1-(2,2-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 5.05 - 4.80 (m, 2H) 4.42 (s, 1H), 3.59 - 3.23 (m, 4H), 2.99 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 1H), 2.00 - 1.62 (m, 2H) 實例40
266 4-(2-(4-(二甲基胺磺醯基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶 542.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.02 (m, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.36 (s, 1H),3.34 - 3.33(m, 1H), 3.13 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.96 - 1.66 (m, 1H) 實例64
267 2-環丙基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺 567.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.35 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.31 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.18 - 0.13 (m, 2H) 實例40
268 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((5-氟-3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺 609.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 4.99 - 4.98 (m, 1H), 3.95 (t,J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.08 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 3H), 1.09 (t,J = 7.5 Hz, 3H) 實例40
269 4-(2-(4-((乙基(甲基)胺磺醯基)胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶 556.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.01 (m, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 3.14 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H) 實例64
270 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺 605.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.26 (dd,J = 13.9, 7.6 Hz, 2H), 5.30 (d,J = 44.8 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 13.2 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 16.1 Hz, 2H), 3.43 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.09 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 1.96 (m, 3H), 1.09 (t,J = 7.5 Hz, 3H) 實例40
271 1-(2,2-二氟環丙基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 589.1 (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.27 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.27 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 3.07 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 2.92 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (dd,J = 12.6, 4.5 Hz, 1H) 實例40
272 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 613.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 7.42 (dd,J = 5.1, 2.0 Hz, 4H), 7.27 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48 - 3.41 (s, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.34 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 1.57 (d,J = 11.5 Hz, 1H) 實例38
273 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒 566.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 - 8.36 (m, 2H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 5H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.07 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.49 - 1.13 (m, 2H) 實例71
274 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒 566.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - (m, 5H), 7.32 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.07 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.51 - 2.32 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.49 - 1.13 (m, 2H) 實例71
275 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 621.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.07 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 1.81 - 1.52 (m, 1H), 1.37 (d,J = 21.0 Hz, 3H) 實例42
276 1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 568.2 (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.03 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.05 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m,1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H) 實例73
277 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.50 - 4.40  (m, 3H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.25 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.99 (dd,J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H) 實例74
278 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 4.50 - 4.40  (m, 3H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.25 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.99 (dd,J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H) 實例74
279 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺 599.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.02 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.36 (d,J = 20.9 Hz, 3H) 實例42
280 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺 585.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 7H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.40 (m, 1H), 2.09 (t,J = 1.0 Hz, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 1H) 實例40
281 1-(2,4-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 639.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.43 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.45 - 1.24 (m, 3H) 實例42
282 1-(2,6-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 639.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.6Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.03 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 3H) 實例42
283 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺醯胺 621.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.38 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.09 (t,J = 1.0 Hz, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 1H) 實例40
284 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 5H), 1.67 (m, 1H), 1.37 (d,J = 21.0 Hz, 3H) 實例42
285 1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽 680.3 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.36 (dd,J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.32 (d,J = 44.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.40 (m, 5H), 3.36 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.16 (dt,J = 43.0, 13.9 Hz, 1H) 實例81
286 1-(3-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽 680.3 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.32 (d,J = 44.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94 - 3.34 (m, 11H), 3.15 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.17 (dt,J = 42.7, 13.4 Hz, 1H) 實例81
287 N -(4-((3-(2-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-83苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 611.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (dd,J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50(m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.22 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (dd,J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (t,J = 12.9 Hz, 1H). 實例38
288 N -(4-((3-(2-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 611.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 2H), 8.26 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 7H), 7.23 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 5H), 1.58 - 1.53 (m, 1H) 實例38
290 1-鄰甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.1 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.44 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.05 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 2.50 - 2.68 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.37 (d,J = 20.9 Hz, 3H) 實例42
291 1-(3-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 633.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H),3.37 - 3.33(m, 1H), 3.05 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.37 (d,J = 21.0 Hz, 3H) 實例42
292 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺 599.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 6.95 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.78 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 2.83 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 4H), 1.54 (d,J = 21.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H) 實例42
293 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺醯胺 621.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 3H), 7.05 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.11 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 2H), 2.08 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.97 - 1.67 (m, 1H) 實例40
294 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 7H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.73 - 4.29 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.22 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.92 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 3H) 實例88
295 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 7H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 4.70 - 4.29 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.22 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.31 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.92 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.30 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 0.92 (s, 3H) 實例88
296 N -(2-氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲氧苯基)-1-苯基甲磺醯胺 583.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 6H), 7.21 (dd,J = 16.5, 6.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 6.79 (dd,J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 2.38 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 1H) 實例40
297 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺 613.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.74 (dd,J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 2.96 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.98 (q,J = 12.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 21.6 Hz, 3H) 實例42
298 N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 633.1 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.52 - 8.35 (m, 2H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 9H), 4.46 (s, 2H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.43 - 1.24 (m, 2H) 實例91
299 N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 633.1 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.52 - 8.34 (m, 2H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 9H), 4.45 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.52 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 2H) 實例91
300 N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 633.1 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.61 - 8.38 (m, 2H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 9H), 4.46 (s, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 3H) 實例91
301 N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 633.1 (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 9H), 4.45 (s, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.52 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 3H) 實例91
302 N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 621.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 5.79 (td,J = 55.6, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.53 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H) 實例92
303 N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 621.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.41 - 7.31 (dd,J = 7.6.05 5.95, 4.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.00 (td,J = 55.6, 3.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.56 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 2.98 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.84 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H) 實例92
304 1-(4-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 633.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.21 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.38 - 4.36 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 1H), 1.37 (d,J = 21.0 Hz, 3H) 實例42
305 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺 613.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.40 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.17 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.01 - 3.95 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 5H), 2.07 (s, 3H), 1.75 - 1.55 (m, 1H), 1.36 (d,J = 20.9 Hz, 3H) 實例42
306 N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 631.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.25 (m, 5H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 7H), 2.06 - 1.59 (m, 5H) 實例95
307 N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 631.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 6.5 Hz, 0H), 8.43 (dd,J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 5.66 - 5.27 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.54 (dd,J = 31.5, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (d,J = 7.3 Hz, 6H), 2.65 (s, 5H), 2.40 - 1.56 (m, 6H) 實例95
308 N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 631.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 5.14 - 4.87 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.30 (m, 7H), 2.06 - 1.53 (m, 5H) 實例95
309 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 565.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.37 (m, 2H), 8.26 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.05 (dd,J = 9.2, 6.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 4H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 3H) 實例38
310 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 615.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.63 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 7H) 實例38
311 N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺 613.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s,1H), 8.36 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 4.45 - 4.36 (m, 3H),3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m,1H), 2.57 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.32 (m, 5H), 2.12 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 3H) 實例42
312 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 667.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.38 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m 1H) 實例98
313 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 599.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 9.72 - 9.55 (m, 1H), 9.38 - 9.11 (m, 1H), 8.70 - 8.21 (m, 3H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 7H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 3.54 - 3.17 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.72 (d,J = 6.9 Hz, 3H) 實例99
314 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺 599.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.23 - 8.20(m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 8H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 4.92 - 4.73 (m, 1H), 4.55 - 4.53 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.12 - 2.65 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.72 (d,J = 6.9 Hz, 3H) 實例99
315 1-(4-環丙基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 629.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.10 (t,J = 8.9 Hz, 3H), 5.00 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.15 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.64 (m, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 2H), 0.75 - 0.54 (m, 2H) 實例98
316 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 621.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 4.45 (s, 3H), 4.41 - 4.08 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 1H) 實例61
317 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 601.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 5H), 7.05 (ddd,J = 10.3, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 2.82 (dd,J = 13.5, 2.1 Hz, 1H), 2.61 (dd,J = 12.4, 10.0 Hz, 1H), 2.30 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H) 實例108
318 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 601.2 (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.49 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.20 (ddd,J = 9.2, 6.6, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 3.38 (dd,J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (dd,J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 2H) 實例108
319 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 601.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.18 (m, 5H), 7.05 (ddd,J = 9.8, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 2.81 (dd,J = 13.4, 2.1 Hz, 1H), 2.60 (dd,J = 12.5, 10.0 Hz, 1H), 2.29 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.58 (m, 1H) 實例108
320 1-(2,4-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 639.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 6.94 (m, 3H), 4.61 - 4.06 (m, 5H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.64 - 2.42 (m, 2H), 2.19 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.26 (m, 1H). 實例61
321 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 628.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 4H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 1H) 實例61
322 1-(4-氟-2-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 621.2 (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 4.88 (d,J = 47.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.55 - 5.51(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 1H) 實例40
323 N -(6-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 623.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 5.04 - 4.78 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.51 - 4.31 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.21 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.65 (m, 1H) 實例40
324 N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 629.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.31 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.23 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 1H), 0.45 - 0.33 (m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 1H), 0.17 - 0.07 (m, 1H) 實例107
325 N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 629.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.18 - 7.95 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 1.98 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.23 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 0.69 - 0.59 (m, 1H), 0.51 - 0.34 (m, 2H), 0.26 - 0.24 (m, 1H), 0.17 - 0.07 (m, 1H) 實例107
326 N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 629.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 - 8.03 (m, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.18 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.09 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.03 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 0.59 - 0.55 (m, 1H), 0.41 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 0.23 - 0.08 (m, 2H) 實例107
327 N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 629.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 - 8.21 (m, 4H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 4.19 (s, 2H),4.05 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.62 - 2.40 (m, 2H), 2.09 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.60 - 0.55 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 0.46 - 0.37 (m, 2H), 0.15 (s, 2H) 實例107
328 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 615.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.02 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 5H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 3.03 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.74 (d,J = 10.3 Hz, 1H) 實例108
329 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 615.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.50 (dd,J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 5H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.23 - 2.16(m, 1H), 1.75 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 1H) 實例108
330 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 615.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.52 - 8.18 (m, 3H), 7.48 - 7.05 (m, 8H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.54 - 3.52 (m,4H) , 3.12 - 3.10 (m, 3H), 2.44 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.30 (d,J = 10.8 Hz, 1H) 實例108
331 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 615.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.51 - 8.19 (m, 3H), 7.49 - 7.27 (m, 8H), 4.81 - 4.75 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.36 (s, 1H) 實例108
332 N -(3-氯-2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 623.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.17 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H) 實例112
333 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 613.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 - 8.46 (m, 2H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 7.59 - 7.31 (m, 7H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 4.54 (s, 3H), 3.81 (d,J = 13.2Hz, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.20 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.21 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 6H) 實例108
334 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 613.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 - 8.46 (m, 2H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 7.59 - 7.31 (m, 7H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 4.54 (s, 3H), 3.81 (d,J = 13.2Hz, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.20 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.21 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 6H) 實例108
335 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 613.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.47 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.23 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.50 - 2.31 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 6H) 實例108
336 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 613.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.85 - 3.49 (m, 2H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 2.43 - 2.17 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.34 (m, 6H) 實例108
337 N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 635.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.53 - 8.50 (m, 2H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H) 實例108
338 N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 635.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.45 - 8.43 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H),7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H) 實例108
339 N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 635.2 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.23 - 8.22 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.66 - 2.25 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 4H) 實例108
340 N -(5-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 623.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.22 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.59 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 1H) 實例112
341 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 675.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.70 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.53 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.33 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H) 實例38
342 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.73 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 3.80 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.55 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 1H), 2.19 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (dd,J = 24.7, 6.3 Hz, 3H) 實例108
343 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 4.85 - 4.62 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.77 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.47 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.84 (m, 2H), 2.57 - 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (dd,J = 24.5, 6.4 Hz, 3H) 實例108
344 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.85 - 3.51 (m, 2H), 2.89 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 2.25 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.43 (dd,J = 24.6, 6.3 Hz, 3H) 實例108
345 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.48 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.89 - 3.46 (m, 2H), 2.88 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.25 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.67 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 (dd,J = 24.6, 6.3 Hz, 3H) 實例108
346 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.1 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.30 - 7.12 (m, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 3H), 3.82 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.20 (m, 2H), 3.07 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.25 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 3H) 實例108
347 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 4.86 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.47 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.79 (m, 2H), 2.52 - 2.08 (m, 2H), 1.66 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.41 (dd,J = 24.4, 6.3 Hz, 3H) 實例108
348 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 7.07 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.99 (dd,J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.72 (dd,J = 12.7, 10.2 Hz, 1H), 2.29 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 2H), 1.36 (dd,J = 24.6, 6.3 Hz, 3H) 實例108
349 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺 649.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.32 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.56 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.86 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.20 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 4H), 1.73 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 4H), 1.44 - 1.27 (m, 5H) 實例115
350 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 617.3 (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.23 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.62 - 1.36 (m, 3H) 實例108
351 1-(2,4-二氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 625.2 (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.92 - 4.73 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 1H). 實例40
352 1-(2-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 623.2 (400 MHz, DMSO-d6 , 360K) δ 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.96 (d,J = 47.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 3.15 - 2.81 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m,1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H). 實例40
353 1-(3-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 623.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.44 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 6H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 1H). 實例40
354 1-(4-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 623.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 7H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (d,J = 4.0 Hz, 0H), 2.45 - 2.38 (m, 0H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 1H). 實例40
355 1-(2-氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 607.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 1H). 實例40
356 1-(2-吡啶基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 590.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 - 4.19 (m, 1H), 3.20 - 2.95 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 1H). 實例121
357 1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 632.1 (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 1H). 實例40
358 1-(2-氰苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 614.2 (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H). 實例40
359 1-(4-吡啶基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 590.2 無 NMR 實例40
360 1-(4-氰基-2-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 632.2 (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.42 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H). 實例125
361 3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]胺磺醯基甲基]苯甲醯胺 650.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.36 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H). 實例40
362 1-(4-氯-2-氰基-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 648.1 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.42 (dd,J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.34 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.80 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 1H). 實例40
363 1-(2,6-二氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 625.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 3H), 2.57 (ddd,J = 12.5, 9.1, 1.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H). 實例40
364 1-(4-氯-2-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 641.1 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H). 實例129
365 1-(2-氯-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 641.1 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H). 實例129
366 1-(3-氯-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺 641.1 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.42 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H). 實例129
367 1-(2-氯-6-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 641.1 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 6H), 6.84 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H). 實例129
368 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺 581.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.39 (dd,J = 23.5, 6.4 Hz, 2H), 8.23 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 2.88 - 2.63 (m, 5H), 2.23 - 2.08 (m, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 3H). 實例129
369 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環戊烷磺醯胺 567.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.39 (dd, ,J = 22.4, 6.4 Hz, 2H), 8.23 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 6.80 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 4H).    實例129
370 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺 657.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H). 實例129
371 1-(4-(二氟甲基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 639.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.36 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.14 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H). 實例129
372 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 607.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.42 (d,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H). 實例129
373 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺 657.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.23 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H). 實例129
374 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺 657.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.35 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H). 實例129
375 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.09 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H). 實例129
376 1-(雙環[2.2.1]庚-1-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 607.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd,J = 10.9, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.93 - 2.71 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H). 實例129
377 1-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 621.3 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 12H). 實例129
378 1-(2,5-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 625.1 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.42 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 6.88 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (ddd,J = 12.5, 8.9, 1.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H). 實例129
379 1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺 592.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 - 8.34 (m, 2H), 8.21 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.87 (td,J = 7.4, 6.5, 2.1 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.66 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). 實例144
380 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-甲氧苯基)甲磺醯胺 583.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.02 - 6.86 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H). 實例144
381 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-9H-茀-9-磺醯胺 627.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.49 - 8.28 (m, 2H), 8.18 (dd,J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 7H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 3H), 1.70 - 1.36 (m, 3H). 實例144
382 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 619.2 (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.26 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 7H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.56 - 1.19 (m, 4H). 實例125 步驟1；實例129 步驟1
383 1-間甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.46 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.13 (m, 6H), 5.20 - 5.02 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 1H). 實例129
384 1-(2-氟-4-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 621.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H). 實例129
385 1-(3-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 619.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H). 實例129
386 1-鄰甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 603.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 1H). 實例129
387 (*S )-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺    603.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.44 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.76 (d,J = 7.0 Hz, 3H). 實例99
388 (*R )-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺 603.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.43 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.44 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.76 (d,J = 7.0 Hz, 3H). 實例99
389 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺 658.2 (400 MHz, DMSO-d 6, 360K) δ 8.68 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 1H). 實例129
*=經任意指配
縮寫： ACN：乙腈 DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 h：小時 HCl：鹽酸 HPLC：高效液相層析 IPA：異丙醇 LCMS：液相層析-質譜法 MeCN：乙腈 THF：四氫呋喃實例 1 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 101 ) 步驟1：N -[4-[[4-[2-(4-胺基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image587
使(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(151 mg，0.41 mmol)、4-胺基-2-甲苯酚(50 mg，0.41 mmol)及碳酸銫(397 mg，1.22 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物脫氣3次，且在130℃下在N2 下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，55 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 491。 步驟2：N -[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image589
在0℃下向N -[4-[[4-[2-(4-胺基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.22 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(56 mg，0.27 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。真空濃縮混合物，且添加水。用DCM萃取混合物兩次，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (乙酸乙酯/石油醚= 2:3)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，87 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665。 步驟3：N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image591
向N -[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.15 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物中添加HCl之二噁烷溶液(4 mL，16 mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌0.5小時，且隨後濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(63 mg，70%產率)。實例 2 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氟-5-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 102 ) 步驟1：N -(3-氟-4-羥基-苯基)乙醯胺
Figure 02_image593
在0℃下向4-胺基-2-氟苯酚(3.29 g，25.9 mmol)及三乙胺(3.61 mL，25.9 mmol)於甲醇(130 mL)中之溶液中添加乙酸酐(2.64 g，25.9 mmol)。使混合物在50℃下攪拌1.5小時。隨後真空濃縮溶液。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯=1:2)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.0 g，20 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ =170.1。 步驟2：N -[3-(二乙胺基甲基)-5-氟-4-羥基-苯基]乙醯胺
Figure 02_image595
向N -(3-氟-4-羥基-苯基)乙醯胺(210 mg，1.24 mmol)及多聚甲醛(37 mg，1.24 mmol)於乙醇(6 mL)中之混合物中添加二乙胺(0.26 mL，2.48 mmol)。使混合物在70℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫，且之後真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:3)純化殘餘物，得到呈灰色固體狀之標題化合物(110 mg，34 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 255.1。 步驟3：N -(3-氟-4-羥基-5-甲基-苯基)乙醯胺
Figure 02_image597
向N -[3-(二乙胺基甲基)-5-氟-4-羥基-苯基]乙醯胺(230 mg，0.90 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加10%Pd/C (50 mg)。用H2 吹掃混合物3次且在50℃下攪拌3天。過濾混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，96 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 184.1。 步驟4：4-胺基-2-氟-6-甲基-苯酚鹽酸鹽
Figure 02_image599
向N -(3-氟-4-羥基-5-甲基-苯基)乙醯胺(160 mg，0.87 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液中添加HCl (1 mL，0.87 mmol)。將混合物在100℃下攪拌隔夜且之後真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，96 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 142.1。 步驟5：((1r ,4r )-4-((4-(2-(4-胺基-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image601
使N -[4-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.39 mmol)、4-胺基-2-氟-6-甲基-苯酚鹽酸鹽(150 mg，0.84 mmol)及碳酸銫(826 mg，2.53 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物脫氣3次，且在130℃下在N2 下攪拌1.5小時。真空濃縮混合物，且添加乙酸乙酯(30 mL)。用水、鹽水洗滌混合物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 2:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，71 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.3。 步驟6：N -[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-氟-6-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image603
在0℃下向N -[4-[[4-[2-(4-胺基-2-氟-6-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(140 mg，0.28 mmol)於無水吡啶(2 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(69 mg，0.33 mmol)。完成添加後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。藉由製備型TLC (乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，74 %產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 683.2。 步驟7：N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氟-5-甲基-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image605
向N -[4-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-氟-6-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(140 mg，0.20 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(2 mL，2 mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌0.5小時，且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(53 mg，41%產率)。實例 3 (S )-N -(2-氯苯基磺醯基)-4-甲基-3-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物 103 ) 步驟1：(3S )-3-[[4-[2-(5-甲氧羰基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image607
將(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.54 mmol)、3-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯(106 mg，0.64 mmol)及碳酸銫(348 mg，1.07 mmol)於DMSO (3 mL)在130℃下攪拌2小時。將反應混合物稀釋於乙酸乙酯(50 mL)中，用鹽水洗滌，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。真空蒸發，得到呈黃色固體狀之標題產物 (210 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 520.3。 步驟2：3-[[3-[2-[[(3S)-1-第三丁氧基羰基-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-苯甲酸
Figure 02_image609
將(3S )-3-[[4-[2-(5-甲氧羰基-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(210 mg，0.40 mmol)及氫氧化鋰(14 mg，0.61 mmol)於THF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 2)純化，得到呈黃色固體狀之3-[[3-[2-[[(3S )-1-第三丁氧基羰基-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-苯甲酸 (160 mg，78%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 506.2。 步驟3：(3S )-3-[[4-[2-[5-[(2-氯苯基)磺醯基胺甲醯基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image611
將3-[[3-[2-[[(3S)-1-第三丁氧基羰基-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-4-甲基-苯甲酸 (150 mg，0.30 mmol)、2-氯苯磺醯胺(74 mg，0.39 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(85 mg，0.45 mmol)、N-羥基苯并***(60 mg，0.45 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(76 mg，0.59 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗產物(150 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 679.2。 步驟4：N -(2-氯苯基)磺醯基-4-甲基-3-[[3-[2-[[(3S)-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image613
向(3S )-3-[[4-[2-[5-[(2-氯苯基)磺醯基胺甲醯基]-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.22 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 M於1,4-二噁烷中，2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.5 mg，20%產率)。實例 4 N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氯-5-氟-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 104 ) 步驟1：2-氯-N -(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)苯磺醯胺
Figure 02_image615
在0℃下向3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯胺(1.0 g，5.7 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(1.44 g，6.83 mmol)。添加完成後，將反應混合物在20℃下攪拌隔夜。隨後在真空中濃縮反應混合物。藉由二氧化矽急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 6/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.9 g，95%產率)。LCMS (ESI): [M+H2 O]+ =367。 步驟2：2-氯-N -(3-氯-5-氟-4-羥基-苯基)苯磺醯胺
Figure 02_image617
將2-氯-N -(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)苯磺醯胺(230 mg，0.66 mmol)及三溴硼烷(2.05 mL，2.05 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物在0℃下攪拌16小時。隨後，添加甲醇且真空移除溶劑及硼酸三甲酯。將殘餘物溶解於甲醇中且再次減壓蒸發溶液以移除痕量硼酸三甲酯。將固體殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用水洗滌溶液且經無水硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑，且藉由製備型TLC (乙酸乙酯/石油醚= 1/4)純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(220 mg，99%產率)。LCMS (ESI): [M+Na]+ = 358。 步驟3：N -[4-[[4-[2-[2-氯-4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-6-氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image619
將2-氯-N -(3-氯-5-氟-4-羥基-苯基)苯磺醯胺(220 mg，0.65 mmol)、N -[4-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(253 mg，0.65 mmol)及碳酸銫(213 mg，0.65 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在110℃下攪拌2小時，隨後濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 2)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，28%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 703。 步驟4：N -[4-[[3-[2-[(4-胺基環己基)胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氯-5-氟-苯基]-2-氯-苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image621
將N -[4-[[4-[2-[2-氯-4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-6-氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(130 mg，0.18 mmol)及鹽酸(4 M於1,4-二噁烷中，1.5 mL，1.5 mmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(87 mg，73%產率)。實例 5 (S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(化合物 105 ) 步驟1：2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶
Figure 02_image623
在25℃下在N2 下向2,4-二氯嘧啶(10.0 g，67.1 mmol)及(2-氟吡啶-3-基)
Figure 108132813-A0304-12-01
酸(11.4 g，80.6 mmol)於二噁烷(130 mL)及H2 O (50.0 mL)中之混合物中一次性添加肆(三苯膦)鈀(0) (3.88 g，3.36 mmol)及碳酸鉀(20.0 g，144 mmol)。隨後將混合物在90℃下攪拌18小時，此時LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至25℃且倒入水(100 mL)中。用乙酸乙酯萃取水相，且用鹽水洗滌有機萃取物兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 1/0，5/1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.00 g，42.6%產率)。 步驟2：(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image625
使2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶 (75 g，358 mmol)、(3S )-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(57.3 g，286.2 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(187.5 mL 1.07 mol)及氟化銫(13.2 mL，357.81 mmol)於DMSO (1.40 L)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。隨後將混合物在80℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示，大多數起始物質得到消耗，且偵測到所需質量。用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。用鹽水(500 mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 2/1)純化殘餘物，且藉由石油醚/乙酸乙酯 = 1/1再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(54 g，39.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 374；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 - 8.45 (m, 1H), 8.36 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 2.99 (m, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.74 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 1.59 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H) 步驟3：(S )-3-((4-(2-(4-胺基-3-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image627
向(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.21 g，3.23 mmol)及4-胺基-3-氟苯酚(534 mg，4.2 mmol)於DMSO (8 mL)中之混合物中一次性添加碳酸銫(1.52 g，4.65 mmol)。將混合物在130℃下攪拌1.5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物3次。經無水Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(420 mg，27.2%產率)。 步驟4：(S )-3-((4-(2-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image629
在0℃下向(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-3-氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.312 mmol)於氯仿(2.00 mL)及N -甲基嗎啉(103 µL，0.937 mmol)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(61.36 mg，312.16 μmol，1.00當量)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1:1.5)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(81.5 mg，41%產率)。 步驟5：(S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image631
將(S )-3-((4-(2-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(171 mg，0.267 mmol)於鹽酸(4 M於乙酸乙酯中，15 mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(65.4 mg，45%產率)。實例 6 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 111 ) 步驟1：(3S ,5R )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image633
在20℃下向2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶 (6.04 g，24.3 mmol)於DMSO (110 mL)中之混合物中添加(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(6 g，28.6 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(15 mL，85.9 mmol)及碳酸銫(4.35 g，28.6 mmol)。使反應混合物脫氣且用N2 吹掃3次。隨後將混合物在80℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。將混合物冷卻至20℃，用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 15/1至6/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(6.5 g，51%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 422。 步驟2：(3S ,5R )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image635
將(3S ,5R )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1 g，2.37 mmol)、4-胺基-2,3-二氟苯酚(344 mg，2.37 mmol)、碳酸銫(928 mg，2.85 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。將混合物在130℃下在N2 氛圍下攪拌1.5小時，且隨後冷卻至室溫。添加水，且隨後用乙酸乙酯萃取混合物。經無水Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20/1至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(3.9 g，43%產率)。 步驟3：(3S ,5R )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image637
在0℃下向(3S ,5R )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.4 g，6.22 mmol)於CHCl3 (68 mL)及N -甲基嗎啉(1.89 g，18.7 mmol)中之溶液中添加苯基甲磺醯氯(1.19 g，6.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌14小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=20:1至2:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物 (2 g，34.6%產率)。 步驟4：N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image639
向(3S ,5R )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(2 g，2.15 mmol)於DCM (20 mL)及CH3 CN (20 mL)中之溶液中添加二甲基硫醚(8.02 g，129 mmol)及三氟化硼合二***(9.16 g，64.5 mmol。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。隨後用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌，且隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(650 mg，50.1%產率)。實例 7 (S )-2-氯-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 114 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(4-胺基-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image641
向(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.02 g，5.41 mmol)於DMSO (18 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(6.60 g，20.27 mmol)及4-胺基-2-氟-6-甲苯酚鹽酸鹽(1.2 g，6.76 mmol)。將混合物在130℃下攪拌13小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋混合物，用水 (20 mL)及鹽水(20 mL × 2)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚= 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.2 g，59%產率)。LCMS (ESI) [M+Na]+ =517.1。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image643
向(S )-3-((4-(2-(4-胺基-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(110 mg，0.22 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加2-氯苯-1-磺醯氯(70 mg，0.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且用乙酸乙酯(30 mL)稀釋殘餘物，用水(30 × 2 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.1。 步驟3：(S )-2-氯-N -(3-氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image645
向(S )-3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(110 mg，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之乙酸乙酯溶液(0.12 mL，0.49 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (乙腈17至47% / 0.05% HCl水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，35%產率)。實例 8 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(化合物 122 ) 步驟1：((1r ,4r )-4-((4-(2-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image647
向((1r ,4r )-4-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.26 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加4-胺基-2,6-二氟苯酚(45 mg，0.31 mmol)及碳酸銫(252 mg，0.77 mmol). 將混合物在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋混合物，用水(20 mL)及鹽水(20 mL × 2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，61%產率)。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 535.4。 步驟2：((1r ,4r )-4-((4-(2-(2,6-二氟-4-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image649
向((1r ,4r )-4-((4-(2-(4-胺基-2,6-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.16 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(27 mg，0.19 mmol). 將混合物在室溫下攪拌12小時，且真空濃縮。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋殘餘物，用水(20 × 2 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 619.4。 步驟3：N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image651
向((1r ,4r )-4-((4-(2-(2,6-二氟-4-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加4M鹽酸(0.12 mL，0.48 mmol)之乙酸乙酯溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮混合物，且藉由製備型HPLC (乙腈15至45% / 0.05% HCl水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22 mg，24%產率)。實例 9 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(化合物 121 ) 步驟1：4-胺基-2-氯-6-氟苯酚
Figure 02_image653
在-78℃下向3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯胺(200 mg，1.14 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(0.33 mL，3.42 mmol)。將反應為至室溫，且隨後在室溫下攪拌16小時。用NaHCO3 飽和水溶液淬滅反應，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。用水(20 × 2 mL)、鹽水(20 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.88 (s, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.05 (s, 2H)。 步驟2：((1r ,4r )-4-((4-(2-(4-胺基-2-氯-6-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image655
向((1r ,4r )-4-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.52 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(505 mg，1.55 mmol)及4-胺基-2-氯-6-氟苯酚(125 mg，0.77 mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋混合物，用水(20 × 2 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80 mg，29%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ =529.1。 步驟3：((1r ,4r )-4-((4-(2-(2-氯-6-氟-4-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image657
向((1r ,4r )-4-((4-(2-(4-胺基-2-氯-6-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.15 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(26 mg，0.18 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，且真空濃縮。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋殘餘物，用水(30 × 2 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+Na]+ = 657.2。 步驟4：N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image659
向((1r ,4r )-4-((4-(2-(2-氯-6-氟-4-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4M鹽酸(0.12 mL，0.48 mmol)，在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg，21%產率)。實例 10 (S )-2-氯-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺(化合物 123 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image661
將(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.53 mmol)、4-胺基-2,3-二甲基-苯酚(110.2 mg，0.80 mmol)及碳酸銫(349.0 mg，1.07 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在120℃下加熱3小時。隨後冷卻混合物且用水稀釋。過濾沈澱物且用iPrOAc (2 × 20 mL)萃取水層。用鹽水滌經合併之有機物，經MgSO4 乾燥，加以過濾，真空濃縮，且高壓乾燥，得到246 mg (93.6%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。粗物質不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.3 步驟2：(S )-3-((4-(2-(4-((2-氯苯基)磺醯胺基)-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image663
將(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3-二甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(123 mg，0.25 mmol)及2-氯苯磺醯氯(79.4 mg，0.38 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。其用水稀釋，用iPrOAc (2 × 10 mL)萃取，經MgSO4 乾燥，加以過濾，真空濃縮，且高壓乾燥，得到157 mg (94.1%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。粗物質不經進一步純化即繼續使用。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.2。 步驟3：(S )-2-氯-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺
Figure 02_image665
將(3S )-3-[[4-[2-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2,3-二甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(157 mg，0.24 mmol)用4N HCl/二噁烷(2 mL)及1.25N HCl/EtOH (1 mL)之混合物在室溫下處理1小時。將其真空濃縮且高壓乾燥。藉由製備型HPLC來純化粗物質，得到78.6 mg(59%產率)呈棕色固體狀之標題化合物。實例 11 (S )-2-環己基-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醯胺(化合物 129 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(4-(2-環己基乙醯胺基)-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image667
向(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3-二甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(115 mg，0.23 mmol)、2-環己基乙酸(50.0 mg，0.35 mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(181.9 mg，0.47 mmol)於DMF (1.5 mL)中之混合物中添加N,N -二異丙基乙胺(0.12 mL，0.70 mmol)。在室溫攪拌反應混合物隔夜。其用水稀釋，用乙酸異丙酯(2 × 10 mL)萃取，經無水MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(12 g管柱；用0至5% MeOH/DCM洗提)純化，得到96 mg (66%產率)呈黃色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+ = 615.1。 步驟2：(S )-2-環己基-N -(2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image669
將(3S )-3-[[4-[2-[4-[(2-環己基乙醯基)胺基]-2,3-二甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(96 mg，0.15 mmol)用4N HCl/二噁烷(2 mL)及1.25N HCl/EtOH (1 mL) 之混合物在室溫下處理1小時。真空濃縮混合物，且高真空乾燥。藉由逆相製備型HPLC純化粗物質，得到53.8 mg呈灰白色固體狀之標題化合物(67%產率)。實例 12 (S )-2-氯-N -(3,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 131 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image671
向燒瓶中裝入(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.27 mmol)、2,6-二甲基-4-硝苯酚(45 mg，0.15 mmol)及碳酸銫(176 mg，0.54 mmol)(以彼次序)。隨後向混合物中添加N -甲基-吡咯啶酮 (0.3 mL)且將混合物置放於160℃油浴中隔夜。16小時之後，藉由C18逆相急驟層析(50至100% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)直接純化混合物。合併含產物之洗提份，且減壓移除大多數ACN，之後用EtOAc稀釋且分離各相。經無水Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，28%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 521.3。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 - 8.39 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (dd,J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.36 - 3.71 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.45 - 2.75 (m, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (ddd,J = 13.0, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.22 (m, 9H)。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image673
將(S )-3-((4-(2-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.067 mmol)及氯化鎳(II)六水合物(8.0 mg，0.03 mmol)於MeOH (0.3 mL)及THF (0.3 mL)之混合物中之溶液冷卻至0℃，且添加NaBH4 (13 mg，0.34 mmol)。5分鐘之後，用1M HCl(3 mL)稀釋混合物且在室溫下攪拌5分鐘，得到均質溶液。隨後用濃NH4 OH水溶液(10 mL)處理溶液且用EtOAc稀釋。分離各相且再次用EtOAc萃取水相。合併有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。將粗物質溶解於MeOH (5 mL)中且在100℃下在微波反應器中加熱10分鐘。隨後真空濃縮，得到呈米色固體狀之標題化合物(31 mg，94%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (br s, 1H), 8.27 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.39 (br s, 3H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.36-2.97 (m, 3H), 1.97 - 1.91 1.91 (m, 7H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 9H)。 步驟3：(S )-3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺醯胺基)-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image675
向(S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(31 mg，0.063 mmol)於吡啶(0.3 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(18 mg，0.08 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。16小時之後，藉由C18逆相急驟層析(40至90% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)來直接純化混合物。合併含產物之洗提份且凍乾，得到標題化合物(25 mg，60%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 665.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 - 8.30 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.31 (dd,J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.04 (m, 5H), 1.94 (s, 7H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 9H)。 步驟4：(S )-2-氯-N -(3,5-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image677
在0℃下向(S )-3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺醯胺基)-2,6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(25 mg，0.038 mmol)於1,4-二噁烷(0.19 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(0.1 mL，0.4 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。3小時之後，真空濃縮混合物且藉由C18逆相急驟層析(20至60% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且凍乾，得到游離鹼物質。用1,4-二噁烷(0.19 mL)稀釋此游離鹼物質，且隨後用4N HCl之二噁烷溶液(0.05 mL，0.2 mmol)處理，之後真空濃縮，得到HCl鹽。將該鹽溶解於ACN及H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(23 mg，75%產率)。實例 13 (S )-2-氯-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 132 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(3-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image679
向3-胺基苯酚(141 mg，1.30 mmol)於DMSO (4.8 mL)中之溶液中添加(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(440 mg，1.18 mmol)，之後添加碳酸銫(811 mg，2.47 mmol)，且將混合物置放於120℃油浴中隔夜。16小時之後，用H2 O及EtOAc稀釋混合物，且分離各相。用1N NaOH洗滌有機萃取物，隨後用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗標題化合物(680 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.0。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image681
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.17 mmol)於DCM (0.58 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(73 mg，0.35 mmol)，之後添加吡啶(0.21 mL，2.59 mmol)。將混合物在室溫下攪拌，且2小時之後，真空移除揮發物。藉由C18逆相急驟層析(40至80% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋，且分離各相。用飽和NaCl水溶液洗滌有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(43 mg，39%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.2。 步驟3：(S )-2-氯-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image683
向(S )-3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(43 mg，0.07 mmol)於1,4-二噁烷(0.31 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0 mL，4.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。90分鐘之後，用***稀釋混合物且濾出所得固體，用***洗滌，溶解於ACN及H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(40 mg，100%產率)。實例 14 (S )-1-苯基-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 133 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image685
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.17 mmol)於DCM (0.58 mL)中之溶液中添加苯基甲磺醯氯(66 mg，0.35 mmol)，之後添加吡啶(0.21 mL，2.59 mmol)。將混合物在室溫下攪拌，且2.5小時之後，真空移除揮發物。藉由C18逆相急驟層析(40至80% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋，且分離各相。用飽和NaCl水溶液洗滌有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(49 mg，46%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 617.1。 步驟2：(S )-1-苯基-N -(3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image687
向(S )-3-((4-(2-(3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(45 mg，0.07 mmol)於1,4-二噁烷(0.36 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0 mL，4.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。90分鐘之後，用***稀釋混合物且濾出所得固體，用***洗滌，溶解於ACN及H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(42 mg，100%產率)。實例 15 (S )-2-氯-N -(4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 134 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(4-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image689
將(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.54 mmol)、4-胺基苯酚(64 mg，0.59 mmol)及碳酸銫(369 mg，1.12 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液置放於經密封之120℃油浴中。2小時之後，用EtOAc (75 mL)稀釋混合物，用H2 O (10 mL)洗滌，且隨後用50% NaCl飽和水溶液(4 × 10 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )，經由頂部有矽藻土之短矽膠墊過濾且真空濃縮，得到呈棕色蠟狀之標題化合物(186 mg，75%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.2。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image691
向粗(S )-3-((4-(2-(4-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.13 mmol)於DCM (2 mL)與吡啶(1 mL)之混合物中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(68 mg，0.32 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。4小時之後，用DCM (50 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈黃色蠟狀之標題化合物(67 mg，81%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 637.0。 步驟3：(S )-2-氯-N -(4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image693
向(S )-3-((4-(2-(4-(2-氯苯基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(67 mg，0.11 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(2.0 mL，8.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。3小時之後，減壓移除揮發物且用EtOAc (3 × 3 mL)洗滌粗HCl鹽殘餘物，隨後用ACN (3 × 3 mL)洗滌。隨後用ACN (3 mL)音波處理粗殘餘物，產生懸浮液，且減壓移除揮發物(過程重複3次)。將所得固體溶解在H2 O與ACN之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(35 mg，58%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 537.0。實例 16 (S )-2-氯-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 135 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(5-胺基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image695
將(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.54 mmol)、5-胺基-2-甲苯酚(72 mg，0.59 mmol)及碳酸銫(369 mg，1.12 mmol)於DMSO (1.8 mL)中之溶液置放於加熱至120℃之油浴中。3小時之後，用EtOAc (75 mL)稀釋混合物，用H2 O (10 mL)洗滌，隨後用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色泡沫狀之標題化合物(278 mg，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.3。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(5-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image697
向粗(S )-3-((4-(2-(5-胺基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(63 mg，0.13 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(33 mg，0.16 mmol)及吡啶(0.16 mL)，且將混合物在室溫下攪拌。16小時之後，添加另一份2-氯苯磺醯氯(15 mg，0.07 mmol)。在室溫下2小時之後，減壓移除揮發物且藉由C18逆相急驟層析(40至80% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)來純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且在旋轉蒸發器上移除大多數ACN。隨後用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物，且分離各相。經無水Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(90 mg，100%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.1。 步驟3：(S )-2-氯-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image699
向(S )-3-((4-(2-(5-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(86 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0 mL，4.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。90分鐘之後，用***稀釋混合物且濾出所得固體，用***洗滌，溶解於ACN及H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(73 mg，94%產率)。實例 17 (S )-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 136 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(2-甲基-5-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image701
向粗(S )-3-((4-(2-(5-胺基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(63 mg，0.13 mmol)於DCM (0.58 mL)中之溶液中添加苯基甲磺醯氯(38 mg，0.20 mmol)及吡啶(0.16 mL)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。16小時之後，真空移除揮發物，且藉由C18逆相急驟層析(40至80% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)來純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且減壓移除大多數ACN。用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物，且分離各相。經無水Na2 SO4 乾燥有機萃取物，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(63 mg，76%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.1。 步驟2：(S )-N -(4-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image703
向(S )-3-((4-(2-(2-甲基-5-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(63 mg，0.10 mmol)於1,4-二噁烷(0.4 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0 mL，4.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。90分鐘之後，用***稀釋混合物且濾出所得固體，用***洗滌，溶解於ACN及H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(41 mg，72%產率)。實例 18 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺(化合物 238 ) 步驟1：(3S )-3-[[4-[2-[2,3-二氟-4-(2-吡啶基甲磺醯胺基)苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image705
向含有(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.40 mmol)之小瓶中添加DCM (4 mL)，之後添加三乙胺(0.22 mL，1.61 mmol)及(2-吡啶基甲基)磺醯氯三氟甲磺酸酯(288.6 mg，0.80 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用10 mL碳酸氫鹽飽和水溶液淬滅，且添加DCM。用硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈粗中間物之標題化合物(定量產率)。此產物用於下一步驟中而無需進一步純化。LCMS (ESI): [M+1]+ = 654。 步驟2：(S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺
Figure 02_image707
向含有(3S )-3-[[4-[2-[2,3-二氟-4-(2-吡啶基甲磺醯胺基)苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之DCM 溶液(5 mL)之小瓶中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液 (1.5 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮乾燥且至藉由製備型HPLC純化，得到112.7 mg (51% 產率)標題化合物。實例 19 (S )-2-氯-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 137 ) 步驟1：(3-胺基-6-氯-2-氟苯基)
Figure 108132813-A0304-12-01
酸
Figure 02_image709
將4-氯-2-氟苯胺(750 mg，5.15 mmol)於THF (6.9 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且添加n -BuLi (2.5 M於己烷中，2.21 mL，5.51 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，添加1,2-雙(氯二甲基矽烷基乙烷) (1.16 g，5.41 mmol)，且在-78℃下1小時之後，添加另一部分之n -BuLi (2.5 M於己烷中，2.27 mL，5.67 mmol)，且移除冷卻浴。在室溫下1小時之後，將混合物冷卻回至-78℃且添加另一部分之n -BuLi (2.5 M於己烷中，2.37 mL，5.93 mmol)。在-78℃下90分鐘之後，添加硼酸三異丙酯(2.90 g，3.57 mL，15.5 mmol)且移除冷卻浴，之後在室溫下攪拌隔夜。16小時之後，用1M HCl稀釋混合物且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc萃取有機相，且用1N氫氧化鈉洗滌有機萃取物，且用EtOAc再萃取水相。用NaCl飽和水溶液洗滌經合併之有機萃取物，經無水MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。用DCM及己烷之混合物濕磨殘餘物且過濾所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(425 mg，44%產率)。1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ 8.51 (s, 2H), 6.85 (dd,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(3-胺基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image711
向(3-胺基-6-氯-2-氟苯基)
Figure 108132813-A0304-12-01
酸(150 mg，0.79 mmol)於30% w/w H2O2水溶液 (3 mL)中之懸浮液中添加碘(10 mg，0.04 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。16小時之後，用水稀釋混合物，音波處理，且濾出所得固體。用水洗滌固體，隨後用Na2 S2 O3 水溶液洗滌，且在真空管線上乾燥，得到粗3-胺基-6-氯-2-氟苯酚(66 mg，52%產率)，其不經進一步純化即使用。
向粗3-胺基-6-氯-2-氟苯酚(66 mg，0.40 mmol)於DMSO (1.3 mL)中之溶液中添加(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.40 mmol)，之後添加碳酸鉀(139 mg，1.01 mmol)，且將混合物在加熱至130℃之油浴中攪拌隔夜。16小時之後，用H2 O及EtOAc稀釋混合物，且分離各相。用1N NaOH洗滌有機萃取物，隨後用NaCl飽和水溶液洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(200 mg，96%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 515.1。 步驟3：(S )-3-((4-(2-(6-氯-3-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image713
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)於DCM (0.32 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(41 mg，0.19 mmol)，之後添加吡啶(0.12 mL，1.46 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。2小時之後，減壓移除揮發物，且藉由C18逆相急驟層析(60至75% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)來直接純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且濃縮以移除大多數ACN。隨後用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物，且分離各相。用NaCl飽和水溶液洗滌有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(17 mg，25%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 689.0。 步驟4：(S )-2-氯-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image715
向(S )-3-((4-(2-(6-氯-3-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(17 mg，0.02 mmol)於1,4-二噁烷(0.31 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(0.6 mL，2.4 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。2小時之後，用***稀釋混合物且濾出所得固體，用***洗滌，溶解於ACN及H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(15 mg，97%產率)。實例 20 (S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物 138 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image717
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)於DCM (0.32 mL)中之溶液中添加苯基甲磺醯氯(37 mg，0.19 mmol)，之後添加吡啶(0.12 mL，1.46 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。2小時之後，在旋轉蒸發器上移除揮發物，且藉由C18逆相急驟層析(55至75% ACN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)來純化粗殘餘物。合併含產物之洗提份且濃縮以移除大多數ACN。隨後用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物，且分離各相。用NaCl飽和水溶液洗滌有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(12 mg，18%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 669.1。 步驟2：(S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image719
向(S )-3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12 mg，0.02 mmol)於1,4-二噁烷(0.31 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(0.6 mL，2.4 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。2小時之後，用***稀釋混合物，且濾出所得固體，得到粗產物，其藉由C18逆相急驟層析(20至60% ACN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH = 10)進一步純化。合併含產物之洗提份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(8 mg，81%產率)。實例 21 (S )-2-氯-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 139 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image721
將含有(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(290 mg，0.58 mmol)、3-胺基-2-甲苯酚(79 mg，0.64 mmol)及碳酸銫(401 mg，1.22 mmol)於DMSO (2.59 mL)中之溶液的燒瓶置放在加熱至120℃且密封之油浴中。1小時之後，用EtOAc (75 mL)稀釋混合物，用H2 O (10 mL)洗滌，隨後用NaCl飽和水溶液(10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟管柱層析(0%至100%乙酸乙酯/DCM)來純化所得粗物質，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(291 mg，定量產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.1。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image723
向(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(58 mg，0.12 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(41 mg，0.19 mmol)及吡啶(0.15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌。16小時之後，用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋混合物，且分離各相。用NaCl飽和水溶液洗滌有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟管柱層析(0至100% EtOAc/DCM)純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(42 mg，53%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 651.1。 步驟3：(S )-2-氯-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image725
向(S )-3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(42 mg，0.06 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0 mL，4.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。2小時之後，濾出所得固體，用1,4-二噁烷洗滌，隨後用***洗滌，溶解在ACN與H2 O之混合物中且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題產物(32 mg，84%產率)。實例 22 (S )-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 140 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(2-甲基-3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image727
向(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(58 mg，0.12 mmol)於DCM (0.58 mL)中之溶液中添加2-苯基甲磺醯氯(35 mg，0.18 mmol)及吡啶(0.15 mL)，且將混合物在室溫下攪拌。16小時之後，添加另一份苯基甲磺醯氯(105 mg，0.54 mmol)，且在室溫下繼續攪拌。再過18小時之後，用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋混合物，且分離各相。用NaCl飽和水溶液洗滌有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟管柱層析(0至100% EtOAc/DCM)純化由此獲得之粗物質，之後藉由C18逆相急驟層析(40至80% ACN/10 mM甲酸銨水溶液)另外純化。合併含產物之洗提份且凍乾，得到標題化合物(12 mg，16%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 631.1。 步驟2：(S )-N -(2-甲基-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image729
向(S )-3-((4-(2-(2-甲基-3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(12 mg，0.02 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(0.29 mL，1.2 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。2小時之後，濾出所得固體，用1,4-二噁烷洗滌，隨後用***洗滌，溶解在ACN與H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(11 mg，99%產率)。實例 23 (S )-2-氯-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物 141 ) 步驟1：3-胺基-2-氟苯酚
Figure 02_image731
將3-胺基-2-氟苯酚(100 mg，0.64 mmol)於EtOAc (3 mL)之溶液添加至含有10% w/w Pd/C(36 mg)的經N2 吹掃之燒瓶中。用H2 吹掃燒瓶且在H2 之氣囊下在室溫下攪拌隔夜。4小時之後，用N2 吹掃燒瓶且經由矽藻土過濾溶液，使用EtOAc (40 mL)洗滌/洗提。真空濃縮，得到呈乳膏狀無色固體之標題化合物(63 mg，78%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 128.6。1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 6.59 (td,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (td,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.09 (td,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H)。 步驟2：(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image733
將含有(S )-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(175 mg，0.47 mmol)、3-胺基-2-氟苯酚(65 mg，0.52 mmol)及碳酸銫(323 mg，0.98 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液的燒瓶置放於加熱至120℃且密封之油浴中。90分鐘之後，用EtOAc (75 mL)稀釋混合物，用H2 O (10 mL)洗滌，隨後用50% NaCl飽和水溶液洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，經由矽藻土過濾且真空濃縮，得到呈棕色蠟狀之標題化合物(180 mg，80%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+ = 481.0。 步驟3：(S )-3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image735
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)於DCM (5 mL)及吡啶(1 mL)之混合物中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(55 mg，0.26 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。3小時之後，添加另一份2-氯苯磺醯氯(55 mg，0.26 mmol)之DCM (1 mL)溶液，之後在室溫下持續攪拌。再3小時之後，用DCM (50 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO3 (10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈透明蠟狀之標題化合物(22 mg，32%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 656.2。 步驟4：(S )-2-氯-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image737
向(S )-3-((4-(2-(3-(2-氯苯基磺醯胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(19 mg，0.03 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(2.0 mL，8.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。18小時之後，減壓移除揮發物且用EtOAc (3 × 3 mL)洗滌粗HCl鹽殘餘物，隨後用ACN (3 × 3 mL)洗滌。隨後用ACN (3 mL)音波處理粗殘餘物，產生懸浮液，且減壓移除揮發物(過程重複3次)，且將所得固體溶解於H2 O及ACN之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(11 mg，64%產率)。實例 24 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 142 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(2-氟-3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image739
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(45 mg，0.09 mmol)於DCM (5 mL)及吡啶(1 mL)之混合物中之溶液中添加苯基甲磺醯氯(45 mg，0.23 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌。3小時之後，用DCM (50 mL)稀釋混合物，用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈透明蠟狀之標題化合物(19 mg，32%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 635.3。 步驟2：(S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image741
向(S )-3-((4-(2-(2-氟-3-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.03 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(2.0 mL，8.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。18小時之後，減壓移除揮發物且用EtOAc (3 × 3 mL)洗滌粗HCl鹽殘餘物，且隨後用乙腈(3 × 3 mL)洗滌。隨後用ACN (3 mL)音波處理粗殘餘物，產生懸浮液，且減壓移除揮發物(過程重複3次)。將所得固體溶解在H2 O與ACN之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(11 mg，61%產率)。實例 25 (S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(化合物 143 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image743
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基-6-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加1-丙烷磺醯氯(21 mg，0.15 mmol)，之後添加吡啶(0.12 mL，1.46 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。16小時之後，添加另一份1-丙烷磺醯氯(21 mg，0.15 mmol)，且在室溫下繼續攪拌。再16小時之後，用EtOAc稀釋混合物且用NaHCO3 飽和水溶液洗滌，隨後用NaCl飽和水溶液洗滌，隨後用NH4 Cl飽和水溶液洗滌。經無水MgSO4 乾燥有機萃取物，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟管柱層析(0%至100% EtOAc/DCM)來純化由此獲得之所得粗殘餘物，之後藉由逆相製備型HPLC(CSH管柱，50至70% ACN/10mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)另外純化。合併適合洗提份且凍乾，得到標題化合物(14 mg，23%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 621.1。 步驟2：(S )-N -(4-氯-2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image745
向(S )-3-((4-(2-(6-氯-2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(14 mg，0.02 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(0.35 mL，1.4 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。4小時之後，濾出所得固體，用1,4-二噁烷洗滌，隨後用***洗滌，溶解在ACN與H2 O之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(10 mg，80%產率)。實例 26 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(化合物 144 ) 步驟1：(S )-3-((4-(2-(2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image747
向粗(S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(45 mg，0.09 mmol)於DCM (5 mL)及吡啶(1 mL)之混合物中之溶液中添加1-丙烷磺醯氯(33 mg，0.23 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌。16小時之後，添加另一份1-丙烷磺醯氯(33 mg，0.23 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，且在室溫下繼續攪拌。再18小時之後，用DCM (50 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO3 (10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由二氧化矽急驟層析(0至100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈黃色蠟狀之標題化合物(14 mg，25%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 587.1。 步驟2：(S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image749
向(S )-3-((4-(2-(2-氟-3-(丙基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(13 mg，0.02 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0 mL，4.0 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌。16小時之後，減壓移除揮發物且用EtOAc (3 × 3 mL)洗滌粗HCl鹽殘餘物，且隨後用ACN (3 × 3 mL)洗滌。隨後用ACN (3 mL)音波處理粗殘餘物，產生懸浮液，且減壓移除揮發物(過程重複3次)。將所得固體溶解在H2 O與ACN之混合物中且凍乾，得到呈白色固體狀之標題產物(9 mg，78%產率)。實例 27 (S )-1-環己基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 145 )
Figure 02_image751
步驟1：(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image753
將4-胺基-2,3-二氟-苯酚(1.94 g，13.4 mmol)、(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，13.4 mmol)及碳酸銫(7.42 g，22.8 mmol)於DMSO (45 mL)中之溶液在130℃下攪拌6小時。LCMS顯示完全轉化。用水稀釋所得溶液且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層兩次且經無水硫酸鈉乾燥。真空濃縮溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20%至50%)洗提來純化殘餘物，得到呈黑色固體狀之標題化合物(5.60 g，83.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 499.2。 步驟2：(3S )-3-((4-(2-(4-(環己基甲磺醯胺基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image755
在氮氣下，將(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.80 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液在20℃下攪拌。隨後添加4-甲基嗎啉(487 mg，4.81 mmol)及環己基甲磺醯氯(410 mg，2.09 mmol)，之後在20℃下攪拌72小時。用水稀釋所得溶液且用DCM萃取。合併有機層且真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至35%)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，24.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 659.2。 步驟3：(S )-1-環己基-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image757
向(3S )-3-((4-(2-(4-(環己基甲磺醯胺基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.18 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)且在20℃下攪拌2小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物。真空濃縮所得溶液，且用1 M HCl水溶液(3 mL)稀釋。隨後真空濃縮產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.1 mg，42.6%產率)。實例 28 (S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽(化合物 147 )
Figure 02_image759
步驟1：(S )-3-(4-(2-(4-(環丙基甲醯胺基)-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image761
向(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.80 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加環丙烷碳醯氯(0.11 mL，1.22 mmol)，且將溶液在室溫下攪拌16小時。真空蒸發混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈粉色固體狀之標題化合物(365 mg，80.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 567.2。 步驟2：(S )-N -(2,3-二氟-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image763
向(3S )-3-((4-(2-(4-(環丙烷羰胺基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(365 mg，0.64 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸之1,4-二噁烷溶液(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。真空濃縮所得溶液，且用1 M HCl水溶液(3 mL)稀釋。隨後真空濃縮產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(25.2 mg，7.8%產率)。實例 29 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(化合物 150 )
Figure 02_image765
步驟1：(3S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image767
向螺[2.2]戊烷-2-甲酸(450 mg，4.01 mmol)於1,2-DCM (5 mL)中之溶液中添加一滴DMF。隨後在0℃下添加乙二醯二氯(509 mg，4.01 mmol)，之後在0℃下攪拌30分鐘。隨後將低溫溶液添加至(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.800 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中，之後在25℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至30%)洗提來純化殘餘物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC分離進一步純化粗產物，得到在醯胺之2個位置處立體對稱之兩種單一立體異構體(條件：管柱：Chiralpak IA，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：MTBE-HPLC，移動相B：IPA-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：2 B至2 B於12分鐘內；254/220 nm)。
(3S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體1，50 mg，13.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 593.2；(rt = 2.044分鐘，Chiral IA，0.46 × 5 cm；3 μm，MTBE (0.1%DEA):IPA=98:2，1.0 ml/min)
(3S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體2，50 mg，13.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 593.2；(rt = 2.513分鐘，Chiral IA，0.46 × 5 cm；3 μm，MTBE (0.1%DEA):IPA=98:2，1.0 ml/min) 步驟2：N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image769
向(3S )-3-[[4-[2-[2,3-二氟-4-[[(2S )-螺[2.2]戊烷-2-羰基]胺基]苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.080 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，之後在20℃下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(18.1 mg，41%)。未測定醯胺之絕對立體化學。實例 30 (S )-1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 153 )
Figure 02_image771
步驟1：1-(苯甲氧基)-2,3,5-三氟-4-硝基苯
Figure 02_image773
將2,3,4,6-四氟硝基苯(3.00 g，15.4 mmol)、苯甲醇(1.27 mL，12.3 mmol)及硫酸氫四丁基銨(0.522 g，1.54 mmol)於DCM (75 mL)中之混合物添加至氫氧化鈉(0.615 g，15.4 mmol)於水(75 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18小時。用水淬滅反應。用DCM萃取所得溶液，且真空濃縮溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用DCM/石油醚(1/20)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.68 g，38.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (m, 6H), 5.24 (s, 2H)。 步驟2：4-胺基-2,3,5-三氟苯酚
Figure 02_image775
在氫氣下，將1-苯甲氧基-2,3,5-三氟-4-硝基-苯(880 mg，3.11 mmol)及10% Pd/C (220 mg)於甲醇(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。將乙酸(1 mL)添加至混合物。在過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由二氧化矽急驟層析，用甲醇/DCM (1:20)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(210 mg，41.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 164.2。 步驟3：(S )-3-(4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image777
在氮氣下，向4-胺基-2,3,5-三氟-苯酚(200 mg，1.07 mmol)及(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(398 mg，1.07 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(590.9 mg，1.81 mmol)，之後在130℃下攪拌16小時。用水淬滅所得溶液且用乙酸乙酯萃取。合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(180 mg，32.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 517.2。 步驟4：(S )-3-(4-(2-(2,3,5-三氟-4-(苯甲基磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image779
向α-甲苯磺醯氯(221 mg，1.16 mmol)及(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.29 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(71 mg，0.58 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(96 mg，49.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 671.2。 步驟5：(S )-1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image781
向(3S )-3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(86 mg，0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，之後在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色之標題化合物(24 mg，30.8%產率)。實例 31 (S )-N -(2,6-二氟-3-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image783
步驟1：2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基-苯
Figure 02_image785
在0℃下向1-溴-2,4,6-三氟苯(10 g，47.4 mmol)依次添加硫酸(10 mL)及硝酸(10 mL)之混合物。將溶液在此溫度下攪拌1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 20/1，Rf = 0.25)指示反應完成。用水淬滅反應且用DCM萃取。用水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，且經無水硫酸鈉乾燥。真空移除溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.0 g，65.9% 產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (m, 1H)。 步驟2：1-(苯甲氧基)-2-溴-3,5-二氟-4-硝基苯
Figure 02_image787
將2-溴-1,3,5-三氟-4-硝基-苯(8.0 g，31.3 mmol)、苯甲醇(3.38 g，31.3 mmol)、2 M氫氧化鈉溶液(16 mL，32 mmol)、硫酸氫四丁基銨(1.17 g，3.44 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。TLC (10 %乙酸乙酯/石油醚，Rf = 0.5)指示反應完成。用水淬滅反應且用DCM萃取。合併有機萃取物，用水、鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。真空移除溶劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.2 g，85.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.90 - 6.70 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 2H)。 步驟3：1-苯甲氧基-3,5-二氟-2-甲基-4-硝基-苯
Figure 02_image789
在氮氣下，將1-苯甲氧基-2-溴-3,5-二氟-4-硝基-苯(3.5 g，10.2 mmol)、三甲基硼氧化物(3.49 mL，12.2 mmol)、碳酸鉀(4.2 g，30.5 mmol)及肆(三苯膦)鈀(1.1 g，1.02 mmol)於甲苯(40 mL)及水(10 mL)中之混合物在90℃下攪拌16小時。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用DCM/石油醚(0至100%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3 g，38.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)。 步驟4：4-胺基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚
Figure 02_image791
將1-苯甲氧基-3,5-二氟-2-甲基-4-硝基-苯(900 mg，3.22 mmol)及20%鈀/活性碳(300 mg)於甲醇(15 mL)中之混合物在室溫下在氫氣下攪拌16小時。用乙酸(1 mL)淬滅反應。濾出固體，且真空移除溶劑。藉由急驟層析(DCM/石油醚0至100%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(240 mg，46.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 160.1。 步驟5：(S )-N -(2,6-二氟-3-甲基-4-(3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)(苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image793
根據實例27製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(47.8 mg，0.079 mmol，73.4%)。實例 32 (S )-N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image795
步驟1：6-溴-2,3-二氟-4-硝基-苯酚
Figure 02_image797
將6-溴-2,3-二氟苯酚(2.0 g，9.57 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液冷卻至-10℃，且隨後逐滴添加硝酸(0.61 mL，9.57 mmol)及硫酸(4 mL)之混合物。將所得混合物在-10℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取，且隨後用水及鹽水洗滌。真空濃縮有機萃取物。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.8 g，74.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 252.1。 步驟2：2-苯甲氧基-1-溴-3,4-二氟-5-硝基-苯
Figure 02_image799
將6-溴-2,3-二氟-4-硝基-苯酚(1.8 g，7.09 mmol)、溴甲苯(1.74 mL，14.6 mmol)、碳酸鉀(2.96 g，21.4 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，濃縮且藉由二氧化矽急驟層析，用DCM/石油醚(0至100%)洗提來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，94.3%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 5H), 5.36 - 5.10 (m, 2H)。 步驟3：2-苯甲氧基-3,4-二氟-1-甲基-5-硝基-苯
Figure 02_image801
在氮氣下，將2-苯甲氧基-1-溴-3,4-二氟-5-硝基-苯(2.2 g，6.39 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(2.19 mL，7.67 mmol)、氟化鉀(1.1 g，19.31 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM錯合物(522 mg，0.64 mmol)於甲苯(40 mL)及水(8 mL)中之混合物在90℃下攪拌16小時。真空移除溶劑。藉由急驟層析(DCM/石油醚0至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，50.4%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。 步驟4：4-胺基-2,3-二氟-6-甲基-苯酚
Figure 02_image803
在氫氣下，將2-苯甲氧基-3,4-二氟-1-甲基-5-硝基-苯(800 mg，2.86 mmol)及10%鈀/活性碳(240 mg)於甲醇(25 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。用乙酸(1 mL)淬滅反應且濾出固體。真空濃縮溶劑。藉由急驟層析(DCM/石油醚0至100%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(250 mg，54.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 160.1。 步驟5：N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(((3S )-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺
Figure 02_image805
根據實例27製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，36.2%產率)。實例 33 (S )-N -(2,3-二氟-6-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image807
步驟1：(4-胺基-2,3-二氟-苯基)乙酸酯
Figure 02_image809
在0℃下向4-胺基-2,3-二氟-苯酚(4.0 g，27.6 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加乙酸酐(2.59 mL，27.6 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由二氧化矽急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至100%)來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(3.3 g，64%產率)。 步驟2：(4-胺基-5-溴-2,3-二氟-苯基)乙酸酯
Figure 02_image811
在0℃下向(4-胺基-2,3-二氟-苯基)乙酸酯(1.67g, 5.62 mmol)於DMF (30 mL)中溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(1.1 g，6.19 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，且藉由二氧化矽急驟層析 (乙酸乙酯/石油醚0至100%)來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.0 g，66.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 265.9。 步驟3：乙醯基(6-溴-2,3-二氟-4-羥苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image813
將(4-胺基-5-溴-2,3-二氟-苯基)乙酸酯(2.0 g，7.52 mmol)、二碳酸二第三丁酯(2.0 g，9.16 mmol)、4-二甲胺基吡啶(100.0 mg，0.82 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，且藉由二氧化矽急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至20%)來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，32.7%產率)。LCMS (ESI): (M+42)+ = 409.1. 步驟4：乙醯基(2,3-二氟-4-羥基-6-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image815
在氮氣下，將乙醯基(6-溴-2,3-二氟-4-羥苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，2.73 mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(2.5 mL，8.73 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II) (193 mg，0.28 mmol)及碳酸氫鈉(678 mg，8.07 mmol)於1,2-二甲氧乙烷(30 mL)中之混合物在75℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至40%)洗提來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(670 mg，81.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 302.1。 步驟5：4-胺基-2,3-二氟-5-甲基-苯酚
Figure 02_image817
向乙醯基(2,3-二氟-4-羥基-6-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(530 mg，1.76 mmol)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加三氟化硼合二***(10.0 mL，81.03 mmol)且將混合物在75℃下攪拌24小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。真空濃縮有機層。藉由急驟層析(甲醇/DCM (0至20%))純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(130 mg，46.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 160.1。 步驟6：(S )-N -(2,3-二氟-6-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image819
根據實例27製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.9 mg，18.7%產率)。實例 34 (S )-N -(2-氯-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物 161)
Figure 02_image821
步驟1：4-溴-3-氯-2-氟苯酚
Figure 02_image823
在氮氣下，將1-溴-2-氯-3-氟-4-碘-苯(1.50 g，4.47 mmol)、氫氧化鉀(1.00 g，17.89 mmol)、1,10-啡啉(0.32 g，1.79 mmol)、碘化銅(0.17 g，0.89 mmol)於水(20 mL)及DMSO (20 mL)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。隨後添加2 M HCl (50 mL)且濾出固體。用乙酸乙酯萃取所得溶液。用鹽水洗滌有機層且真空移除。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 10:1)純化殘餘物，得到標題化合物(300 mg，29.7%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 8.8 Hz, 1H)。 步驟2：(3S )-3-((4-(2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image825
在氮氣下，將(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(795 mg，2.13 mmol)、4-溴-3-氯-2-氟-苯酚(600 mg，2.66 mmol)、碳酸鉀(734 mg，5.32 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮 (20 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物且移除溶劑。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.0 g，46.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 580.2。 步驟3：(3S )-3-((4-(2-(4-(二苯亞甲基胺基)-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image827
在氮氣下，將(3S )-3-((4-(2-(4-溴-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.21 mmol)、二苯甲酮亞胺(34 mg，0.19 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(II)( 19mg，0.02 mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(26 mg，0.04 mmol)、第三丁醇鈉(40 mg，0.41 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。移除溶劑且藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯(1:1))純化殘餘物，得到標題化合物(180 mg，76.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 679.1。 步驟4：(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image829
向(3S )-3-((4-(2-(4-(二苯亞甲基胺基)-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.29 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加乙酸(1 mL)。將反應混合物在35℃下攪拌3小時。在真空中移除溶劑。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，得到標題化合物(110 mg，72.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 515.2。 步驟5：N -(2-氯-3-氟-4-((3-(2-(((3S )-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺
Figure 02_image831
向(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-3-氯-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.29 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加吡啶(0.23 mL)及α-甲苯磺醯氯(83 mg，0.44 mmol)。將溶液在20℃下攪拌2小時。隨後反應物用水淬滅且用DCM萃取。移除溶劑且將粗產物溶解於DCM (4 mL)中。隨後添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液 (1 mL)。將反應物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且藉由製備型HPLC進一步純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(29.2 mg，17.6%產率)。實例 35 (S )-N -(2-氰基-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image833
步驟1：1-(苯甲氧基)-3-溴-2-氟-4-硝基苯
Figure 02_image835
向3-溴-1,2-二氟-4-硝基-苯(5 g，21.1 mmol)、硫酸氫四丁基銨(720 mg，2.1 mmol)及苯甲醇(2.5 g，23.1 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加1 M氫氧化鈉溶液(20 ml)。將混合物在25℃下攪拌1.5小時且之後用水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，洗提(乙酸乙酯/石油醚(1:4)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.5 g，90.1%產率)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (dd,J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.51- .28 (m, 6H), 5.29 (s, 2H)。 步驟2：3-(苯甲氧基)-2-氟-6-硝基苯甲腈
Figure 02_image837
在氮氣下，將1-苯甲氧基-3-溴-2-氟-4-硝基-苯(2.0 g，6.13 mmol)、氰化銅(I) (1.1 g，12.27 mmol)於N ,N -二甲基乙醯胺(40 mL)中之混合物在130℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取，之後合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機萃取物且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.1 g，64.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (dd,J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 9.4, 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 5.43 (s, 2H)。 步驟3：6-胺基-2-氟-3-羥基苯甲腈
Figure 02_image839
在氫氣下，將3-苯甲氧基-2-氟-6-硝基-苯甲腈(1.2 g，4.19 mmol)及10% Pd/C (500 mg)於乙酸乙酯(70 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。過濾混合物，且真空濃縮有機層。藉由二氧化矽急驟層析，洗提(乙酸乙酯/石油醚7:3)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(500 mg，74.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 153.0。 步驟4：(S )-N -(2-氰基-3-氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image841
根據實例27製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，13.6%產率)。實例 36 N -(2,6-二氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S , 5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺(化合物 164)
Figure 02_image843
步驟1：(3S , 5R )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image845
將2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶 (1.0 g，4.77 mmol)、(3S ,5R )-3-胺基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.24 g，5.01 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(2.36 mL，14.31 mmol)及氟化銫(0.867 mg，5.72 mmol)於DMSO (25 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，之後真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(662 mg，32.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 422.2。 步驟2：(3S ,5R )-3-((4-(2-(4-胺基-3,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image847
將4-胺基-3,5-二氟-2-甲基-苯酚(120 mg，0.75 mmol)、(3S ,5R )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(220 mg，0.52 mmol)、碳酸銫(676 mg，2.07 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌所得溶液，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。濃縮混合物且藉由二氧化矽急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至100%)來純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(260 mg，88.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 561.2。 步驟3：(3S ,5R )-3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-3,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image849
向(3S ,5R )-3-((4-(2-(4-胺基-3,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(240 mg，0.43 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加α-甲苯磺醯氯(163 mg，0.86 mmol)。將反應混合物攪拌16小時。濃縮混合物且藉由二氧化矽急驟層析(乙酸乙酯/石油醚(0至100%)來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，85%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 715.2。 步驟4：N -(2,6-二氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺
Figure 02_image851
向(3S ,5R )-3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-3,5-二氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(260 mg，0.36 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加33% HBr之乙酸溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(22.2 mg，10.5%產率)。實例 37 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物 167 )
Figure 02_image853
步驟1：2,3-二氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺
Figure 02_image855
向2,3-二氟-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(500 mg，1.44 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加3-氯過氧化苯甲酸(548 mg，3.18 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。用亞硫酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 15:85)純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(370 mg，67.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.1。 步驟2：(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image857
將2,3-二氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(200 mg，0.55 mmol)、(3S )-3-胺基-1-吡咯啶甲酸第三丁酯(205 mg，1.1 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(0.29 mL，1.66 mmol)及氟化銫(251 mg，1.65 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。隨後用水稀釋所得溶液且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，洗提(石油醚/乙酸乙酯 3:7)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，44.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 485.2。 步驟3：(3S )-3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image859
向(3S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.21 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物添加吡啶(0.5 mL，6.21 mmol)及α-甲苯磺醯氯 (51 mg，0.27 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得溶液。藉由急驟層析(DCM/甲醇 95:5)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，91%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 639.2。 步驟4：(S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(吡咯啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image861
向(3S )-3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.19 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.5 mL)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.9 mg，27.9%產率)。實例 38 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物 169 )
Figure 02_image863
步驟1：((1r ,4r )-4-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image865
在氮氣下，將N -(2,3-二氟-4-((3-(2-甲亞磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺(200 mg，0.39 mmol)、((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(83 mg，0.39 mmol)、氟化銫(141 mg，0.93 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(150 mg，1.16mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚(1:2))純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(190 mg，73.6% 產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 667.3 步驟2：N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image867
將((1r ,4r )-4-((4-(2-(2,3-二氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(170 mg，0.25 mmol)於4 M HCl之1,4-二噁烷(2 mL)溶液中之溶液在15℃下攪拌0.5小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(62.8 mg，41.5%產率)。實例 39 (S )-N -(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image869
步驟1：2,4-二溴-6-氟-3-甲基-苯胺
Figure 02_image871
在0℃下向2-氟-5-甲基苯胺(5.9 g，47.2 mmol)於乙腈(200 mL)中之混合物中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(1.68 g，94.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。隨後真空濃縮溶劑且藉由二氧化矽急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 9:1)來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.5 g，93.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 283.9。 步驟2：2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺
Figure 02_image873
將2,4-二溴-6-氟-3-甲基-苯胺(5 g，17.7 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.59 g，14.1 mmol)、(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(1.3 g，1.77 mmol)及乙酸鉀(5.2 g，53.0 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。用水稀釋所得溶液且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鎂乾燥有機萃取物，且真空移除溶劑。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 93:7)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.9 g，49.7% 產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 330.1。 步驟2：N -(2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image875
將2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(1.4 g，4.24 mmol)及二碳酸二第三丁酯(2.31 g，10.61 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時。真空濃縮有機層。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 92:8)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，53.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.41 (s, 18H)。 步驟4：N -(2-溴-6-氟-4-羥基-3-甲基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image877
向N -(2-溴-6-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，3.58 mmol)於THF (30 mL)中之混合物添加1 M氫氧化鈉溶液(10.75 mL，10.75 mmol)及30%過氧化氫(1.2 g，10.75 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後經由添加乙酸將pH調節至pH = 7。用乙酸乙酯萃取所得溶液且真空濃縮經合併之有機層。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 82:18)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(980 mg，65.1%產率)。LCMS (ESI): (M-H)- = 418.1。 步驟5：N -(4-苯甲氧基-2-溴-6-氟-3-甲基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image879
向N -(2-溴-6-氟-4-羥基-3-甲基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(980 mg，2.33 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物添加碳酸鉀(967 mg，7 mmol)及溴甲苯(479 mg，2.8 mmol). 將混合物在室溫下攪拌2小時，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 92:8)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，92.4%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 - 7.32 (m, 5H), 6.71 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (s, 18H)。 步驟6：第三丁基-N -(4-苯甲氧基-6-氟-2,3-二甲基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸酯
Figure 02_image881
將第三丁基-N -(4-苯甲氧基-2-溴-6-氟-3-甲基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸酯(900 mg，1.76 mmol)、甲基
Figure 108132813-A0304-12-01
酸(317 mg，5.29 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM錯合物(145 mg，0.18 mmol)及氟化鉀(307 mg，5.29 mmol)於甲苯(20 mL)及水(4 mL)中之混合物在90℃下在氮氣下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機萃取物。藉由二氧化矽急驟層析，用石油醚/乙酸乙酯(92:8)洗提來純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，89.1%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 - 7.30 (m, 5H), 6.61 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)。 步驟7：N -第三丁氧基羰基-N -(6-氟-4-羥基-2,3-二甲基-苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image883
向N- (4-苯甲氧基-6-氟-2,3-二甲基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.57 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物添加10% Pd/C (300 mg)，且將混合物在室溫下在氫氣下攪拌2小時。濾出固體，且減壓濃縮濾液。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 84:16)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，89.5%產率)。LCMS (ESI): [M-H]- = 354.1 步驟8：4-胺基-5-氟-2,3-二甲基-苯酚鹽酸鹽
Figure 02_image885
向N- 第三丁氧基羰基-N -(6-氟-4-羥基-2,3-二甲基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(580 mg，1.63 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時且真空濃縮。藉由急驟層析(DCM/甲醇 4:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(200 mg，64%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 156.1。 步驟9：(S )-N -(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image887
根據實例27製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物 (27.3 mg，15.6%產率)。實例 40 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(化合物 176)
Figure 02_image889
步驟1：(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image891
在氮氣下，將2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶 (500 mg，2.39 mmol)、(3S ,5S )-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(481 mg，1.91 mmol)、氟化銫(1088 mg，7.16 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(1.38 mL，8.35 mmol)於DMSO (10 ml)中之溶液在80℃下攪拌3小時。用鹽水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取，之後真空濃縮萃取物。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(526 mg，51.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 426.1。 步驟2：(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image893
在氮氣下，將(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.35 mmol)、4-胺基-2,3,5-三氟-苯酚(86.3 mg，0.53 mmol)、碳酸銫(574 mg，1.76 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機萃取物。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，得到標題化合物(190 mg，62.6%產率)。LCMS (ESI): (M+Na)+ = 591.2。 步驟3：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image895
在氮氣下，將(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(289 mg，0.33 mmol)、α-甲苯磺醯氯 (89 mg，0.47 mmol)、吡啶(0.54 mL，6.68 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，之後真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，74.5%產率)。
將(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.21 mmol)於DCM (4 mL)及33% HBr之乙酸溶液(1 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(43.0 mg，35.2%產率)。實例 41 N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺 &N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺(化合物 185 &化合物 186 )
Figure 02_image897
根據實例38製備標題化合物。對殘餘物進行對掌性HPLC，得到兩種單一立體異構體。
異構體 1 (化合物185)：N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺(14.4 mg，9.4%產率)，獲得呈白色固體。(rt = 7.396分鐘，Chiralpak Cellulose-SB，0.46 × 15 cm；5 μm，Hex(0.1%IPA):EtOH=70:30，1.0 mL/min)。
異構體 2 (化合物186)：N -(4-((3-(2-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-5-基胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲磺醯胺(9.1 mg，6%產率)，獲得呈白色固體。(rt = 8.935分鐘，Chiralpak Cellulose-SB，0.46 × 15 cm；5 μm，Hex(0.1%IPA):EtOH=70:30，1.0 mL/min)。實例 42 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(化合物 190 )
Figure 02_image899
步驟1：(2S ,4R )-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯
Figure 02_image901
在0℃下向(2S ,4R )-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)-2-甲酯(20.0 g，81.54 mmol)及咪唑(16.7 g，244.6 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基二苯基氯矽烷(31.81 mL，122.3 mmol)。使所得溶液在室溫下反應16小時。用水淬滅反應，且隨後用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(39 g，98.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 484.1。 步驟2：(2R ,4R )-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯及(2S ,4R )-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯
Figure 02_image903
在氮氣下，在20℃下向1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(35.0 mL，289.5 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰(41.4 mL，82.7 mmol，2 M THF溶液)，且將溶液在同一溫度下攪拌10分鐘。在-20℃下將(2S ,4R )-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯(20.0 g，41.4 mmol)於THF (100 mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。將溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加碘甲烷(19.3 mL，310.1 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌4小時。隨後用飽和氯化銨水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液，且用鹽水洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗提來純化殘餘物，且分離兩種非對映異構體。呈黃色油狀之(2R ,4R )-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯(5.5 g，27%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 498.2；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 6H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.73 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 12H), 1.06 (d,J = 7.7 Hz, 9H)。獲得呈黃色油狀之另一異構體((2S ,4R )-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯) (12.5 g，61%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 498.2；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 - 7.58 (m, 4H), 7.46 - 7.32 (m, 6H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 3.67 - 3.34 (m, 5H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.41 (d,J = 4.7 Hz, 8H), 1.06 (s, 9H)。 步驟3：(2R ,4R )-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image905
向(2R ,4R )-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基) 2-甲酯(15.0 g，30.1 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時，且隨後真空移除溶劑。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI): [M+H]+ = 398.2。 步驟4：(2R ,4R )-1-苯甲基-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image907
在室溫下向(2R ,4R )-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(11.98 g，30.14 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(12.86 g，93.03 mmol)。隨後逐滴添加溴甲苯(4.32 mL，36.33 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌16小時。濾出固體且真空濃縮濾液，且藉由二氧化矽急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至20%)來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(13.4 g，91.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.1。 步驟5：(2R ,4R )-1-苯甲基-4-羥基-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image909
在室溫下向(2R ,4R )-1-苯甲基-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯(13.4 g，27.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨之THF溶液(31.4 mL，31.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。用鹽水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.6 g，92.9%產率)。LCMS (ESI): [M+1]+ = 250.2。 步驟6：(2R ,4R )-1-苯甲基-2-甲基-4-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image911
在0℃下向(2R ,4R )-1-苯甲基-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(12.0 g，48.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中依次添加三乙胺(20.0 mL，144 mmol)及甲磺醯氯(4.22 mL，54.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後用水淬滅，隨後用DCM萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至40%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(14.2 g，90.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 328.2。 步驟7：(2R ,4S )-4-疊氮基-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image913
在室溫下向(2R ,4R )-1-苯甲基-2-甲基-4-((甲磺醯基)氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(14.2 g，43.4 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(3.7 g，56.9 mmol)，之後在70℃下攪拌4小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至20%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10.3 g，86.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 275.1。 步驟8：((2R ,4S )-4-胺基-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
Figure 02_image915
在0℃下向(2R ,4S )-4-疊氮基-1-苯甲基-2-甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(10.3 g，37.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(3.0 g，79.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，且隨後用水(3 mL)、15%氫氧化鈉溶液(3 mL)及水(9 mL)淬滅。濾出固體。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 221.0。 步驟9：((3S ,5R )-1-苯甲基-5-(羥甲基)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image917
將二碳酸二第三丁酯(9.83 g，45.1 mmol)及((2R ,4S )-4-胺基-1-苯甲基-2-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(8.27 g，37.6 mmol)於THF (40 mL)中之溶液在25℃下攪拌4小時。真空移除溶劑，且藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至30%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(11.8 g，98.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 321.0。 步驟10：((3S ,5S )-1-苯甲基-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image919
在0℃下向((3S ,5R)-1-苯甲基-5-(羥甲基)-5-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，18.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(3.7 mL，28.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。用碳酸鈉飽和水溶液淬滅反應且用DCM萃取。真空移除溶劑，且藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至20%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.8 g，96.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 323.2。 步驟11：N -((3S ,5S )-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image921
將N -((3S ,5S )-1-苯甲基-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(5.7 g，17.7 mmol)及10% Pd/C (2.0 g，1.9 mmol)於甲醇(40 mL)中之混合物在氫氣氛圍下在25℃下攪拌2小時。過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 233.3。 步驟12：(3S ,5S )-5-(第三丁氧基羰胺基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image923
在0℃下向N -((3S ,5S )-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(4.4 g，17.7 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(8.76 mL，53.0 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(2.74 mL，19.4 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。真空移除溶劑，且藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚0至20%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.1 g，78.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 367.2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.29 - 5.07 (m, 2H), 4.52 - 4.14 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.94 - 2.12 (m, 3H), 1.67 - 1.38 (m, 12H)。 步驟13：(3S ,5S )-5-胺基-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image925
向(3S ,5S )-5-(第三丁氧基羰胺基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(200 mg，0.55 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(1.5 mL，6 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。真空移除溶劑，得到標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 267.0。 步驟14：(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image927
在氮氣下，在20℃下向((3S ,5S )-1-苯甲氧羰基-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)氯化銨(0.58 g，2.17 mmol)、2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶 (0.77 g，3.68 mmol)及氟化銫(0.99 g，6.5 mmol)於DMSO (7 mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(0.84 g，6.5 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌7.5小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，42%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 440.5。 步驟15：(3S ,5S )-5-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image929
在氮氣下，將(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.38 g，0.86 mmol)、4-胺基-2,3,5-三氟-苯酚(0.16 g，0.95 mmol)及碳酸銫(0.56 g，1.73 mmol)於DMSO (4 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥，之後真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚1:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(300 mg，59.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 583.2。 步驟16：(3S ,5S )-5-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image931
在20℃下向(3S ,5S )-5-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.15 g，0.26 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中添加α-甲苯磺醯氯(0.07 g，0.39 mmol)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物且經無水硫酸鈉乾燥，之後真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚4:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，79.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 737.2。 步驟17：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image933
向(3S ,5S )-5-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.20 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加33% HBr之乙酸溶液(2.0 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘，且真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33.3 mg，17.7%產率)。實例 43 (S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲基)環丙烷甲醯胺(化合物 197 )
Figure 02_image935
步驟1：(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image937
向(3S )-3-胺基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.28 g，5.46 mmol)於DMSO (12 mL)中之混合物中添加2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶 (1.63 g，7.78 mmol)、氟化銫(1.58 g，10.4 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(2.9 mL，16.38 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時且隨後用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚10至40%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.8 g，80.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 408.1。 步驟2：(3S )-3-((4-(2-(3-溴-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image939
向(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.1 g，2.7 mmol)及3-溴-2-氟-苯酚(0.66 g，3.46 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物添加碳酸銫(1.75 g，5.37 mmol)。將混合物在110℃下攪拌1小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚，10至40%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，76.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 578.3。 步驟3：(3S )-3-((4-(2-(3-((第三丁氧基羰胺基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image941
向(3S )-3-((4-(2-(3-溴-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.76 g，1.31 mmol)、(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)三氟硼酸鉀(1.12 g，4.7 mmol)、碳酸銫(1.32 g，4.05 mmol)於1,4-二噁烷(18 mL)及水(3 mL)中之混合物添加乙酸鈀(II)(0.08g，0.34 mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(0.21 g，0.51 mmol)。將混合物在110℃下攪拌16小時，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚20至70%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(550 mg，66.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 629.3。 步驟4：(3S )-3-((4-(2-(3-((環丙烷羰胺基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image943
向(3S )-3-((4-(2-(3-((第三丁氧基羰胺基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.26 g，0.41 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(9 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。真空濃縮混合物且未經純化即用於下一步驟。將殘餘物溶解於吡啶(1.5 mL)中，且在20℃下添加環丙烷碳醯氯(68 mg，0.66 mmol)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚70:30)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，96.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 597.3。 步驟5：(S )-N -(2-氟-3-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯甲基)環丙烷甲醯胺
Figure 02_image945
將(3S )-3-((4-(2-(3-((環丙烷羰胺基)甲基)-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.15 g，0.25 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在20℃下攪拌。隨後添加33% HBr之乙酸溶液(1 mL)，且將反應混合物在20℃下攪拌1小時。真空移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.4 mg，20.8%產率)。實例 44 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體1) & 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體2) (化合物 198 &化合物 199 )
Figure 02_image947
步驟1：3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image949
在0℃下向3-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，2.53 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加9-硼雙環(3.3.1)壬烷(310 mg，2.54 mmol)。將所得溶液在75℃下攪拌1小時。隨後添加2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶 (550 mg，2.62 mmol)、碳酸鉀(1.05 g，7.6 mmol)、(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯鈀(II) (185 mg，0.25mmol)及水(2 mL)。將混合物在75℃下在氮氣下攪拌1.5小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機萃取物且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚3:7)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(550 mg，55.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 373.2。 步驟2：3-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image951
在氮氣下，將3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(258 mg，0.69 mmol)、4-胺基-2,3,5-三氟-苯酚(100 mg，0.61 mmol)及碳酸銫(400 mg，1.23 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，使用乙酸乙酯/石油醚(2/3)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，48.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =516.2 步驟3：3-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image953
向3-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.35 mmol)及吡啶(200 mg，2.53 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加α-甲苯磺醯氯(110 mg，0.58 mmol)，之後在25℃下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取所得溶液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚45:55)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，40.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 670.2。 步驟4：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體1) & 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體2)
Figure 02_image955
向3-((4-(2-(4-(苯甲基磺醯胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(190 mg，0.28 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(4 mL，16 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時且隨後真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物以分離兩種對映異構體。
異構體 1 (化合物198)：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(3-哌啶基甲基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(7.4 mg，4.5%產率)，獲得呈白色固體。(rt = 3.649分鐘，IC，0.46 × 10 cm；5 μm，MTBE(0.2%異丙胺):EtOH=70:30，1.0 mL/min)。
異構體 2 (化合物199)：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(3-哌啶基甲基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(11.4 mg，7%產率)，獲得呈白色固體。(rt = 5.095分鐘，IC，0.46 × 10 cm；5 μm，MTBE (0.2%異丙胺):EtOH=70:30，1.0 mL/min)。實例 45 1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇 & 1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇 (化合物 200 &化合物 201 )
Figure 02_image957
步驟1：(3S )-3-((4-(2-(2-氟-3-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image959
在25℃下向(3S )-3-((4-(2-(3-胺基-2-氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.21 mmol)及三氟甲磺酸鈣(70 mg，0.21 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-2,3-環氧丙烷(0.094 g，0.8400 mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌48小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/石油醚4:6)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，14.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 593.4。 步驟2：1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇(異構體1) & 1,1,1-三氟-3-((2-氟-3-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)胺基)丙-2-醇(異構體2)
Figure 02_image961
向(3S )-3-((4-(2-(2-氟-3-((3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)胺基)苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.080 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時，且真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物且經由對掌性HPLC分離兩種單一非對映異構體。
異構體 1 (化合物200)：1,1,1-三氟-3-(2-氟-3-((3-(2-(((3S )-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺基)丙-2-醇 (16.4 mg，39.3%產率)，獲得呈淡黃色固體。(rt = 3.602分鐘，ADH，0.46 × 10 cm；5 μm，Hex(0.1%DEA), EtOH=70:30，1.0mL/min)。
異構體 2 (化合物201)：1,1,1-三氟-3-(2-氟-3-((3-(2-(((3S )-3-哌啶基)胺基)嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺基)丙-2-醇 (異構體2) (17.1 mg，40.9%產率)，獲得呈淡黃色固體。(rt = 4.704分鐘，ADH，0.46×10 cm；5 μm，Hex (0.1%DEA):EtOH=70:30，1.0mL/min)。實例 46 N -[2,3-二氟-4-[[3-[2-[[(3S )-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-3,5-二氟-苯磺醯胺(化合物 206 ) 步驟1：(3S )-3-[[4-[2-[4-[(3,5-二氟苯基)磺醯胺基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image963
向兩特拉姆(dram)壓力釋放蓋小瓶中添加溶解於DCM (0.5 mL)中之(S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.10 mmol)、吡啶(0.12 mL)及3,5-二氟苯磺醯氯(32 mg，0.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。隨後用HCl (1 N，2 mL)洗滌反應混合物，濃縮且過渡至步驟2。LCMS (ESI): [M+H]+ = 675.4。 步驟2：(S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3,5-二氟苯磺醯胺
Figure 02_image965
向(3S )-3-[[4-[2-[4-[(3,5-二氟苯基)磺醯胺基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(粗殘餘物)於甲醇(1.4 mL)中之溶液中添加鹽酸(4 N於二噁烷中，0.25 mL，1.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮溶液，溶解於二甲基甲醯胺(1 mL)中且藉由製備型HPLC來純化，得到標題化合物(3.8 mg，6.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 575.1。 實例 47 N -[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S )-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-1苯基甲磺醯胺(化合物 237 ) 步驟1：4-胺基-3-氟-2-甲苯酚
Figure 02_image967
向3-氟-2-甲基-4-硝苯酚(860 mg，5.02 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10質量%，535 mg，0.50 mmol)及甲酸銨(2.50 g，40.2 mmol)，且將反應加熱至60℃。約15分鐘之後(看到過度氫氣釋放)，將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且濃縮至乾燥。將粗中間物再懸浮於DCM (20 mL)中，且用Biotage MP-TsOH樹脂(2.9 g，10.05 mmol)處理，且隨後置放於回轉式震盪器上。震盪隔夜(18小時)之後，收集樹脂，用DCM沖洗數次，且藉由用7N氨之甲醇溶液(2 × 10 mL)沖洗樹脂且之後真空蒸發獲得標題化合物(148 mg , 21%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 142。 步驟2：(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image969
向維持在氮氣下之小瓶中添加(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(310 mg，0.83 mmol)及4-胺基-3-氟-2-甲苯酚(141 mg 0.10 mmol)，之後添加DMSO (3.3 mL，47 mmol)及碳酸銫(811 mg，2.49 mmol)。小瓶加蓋且加熱至130℃持續16小時。冷卻後，藉由經由添加水自反應混合物濕磨且隨後過濾來獲得粗中間物。隨後將物質溶解於DCM中且用鹽水萃取。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且真空濃縮，之後進行二氧化矽管柱層析，得到260 mg (63.3% 產率)標題化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ = 495。 步驟3：(3S )-3-[[4-[2-[4-(苯甲基磺醯胺基)-3-氟-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image971
向(3S )-3-[[4-[2-(4-胺基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯於DCM (1 mL)中之溶液中添加吡啶(0.3 mL，3.7 mmol)，之後添加α-甲苯磺醯氯(100 mg，0.52 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用10 mL碳酸氫鹽飽和水溶液淬滅，且添加DCM。經無水硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽管柱層析來純化粗反應混合物，得到160 mg (94% 產率)標題化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ = 649。 步驟4：N -[2-氟-3-甲基-4-[[3-[2-[[(3S )-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-1苯基甲磺醯胺
Figure 02_image973
向(3S )-3-[[4-[2-[4-(苯甲基磺醯胺基)-3-氟-2-甲基-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯於DCM (5 mL)中之溶液中添加4M HCl/1,4-二噁烷(1.2 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。真空濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到42.6 mg (30.5% 產率)標題化合物。LCMS (ESI): [M+1]+ = 549.1。實例 48 1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮化合物 248 & 化合物 249
Figure 02_image975
步驟1：1-(苯甲氧基)-4-溴-2,3-二氟苯
Figure 02_image977
在氮氣下，向4-溴-2,3-二氟苯酚(2.0 g，9.57 mmol)及溴甲苯(2.46 g，14.35 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.96 g，28.71 mmol)，將所得溶液在25℃下攪拌4小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20:80)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.74 g，90.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 299.0。 步驟2：1-(4-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image979
在氮氣下，將1-苯甲氧基-4-溴-2,3-二氟-苯(300 mg，1.00 mmol)及3-乙基吡咯啶-2-酮 (113 mg，1.00 mmol)及碳酸鉀(415 mg，3.01 mmol)、N 1 ,N 2 -二甲基乙烷-1,2-二胺(18 mL，0.20 mmol)及碘化銅(I) (19 mg，0.10 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液在110℃下攪拌4小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(170 mg，48.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 332.1 步驟3：1-(2,3-二氟-4-羥苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮
Figure 02_image981
將1-(4-苯甲氧基-2,3-二氟-苯基)-3-乙基-吡咯啶-2-酮 (170 mg，0.51 mmol)及10% Pd/C (50 mg)於甲醇(3 mL)中之溶液在室溫下在氮氣下攪拌2小時。濾出固體。在過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg，82.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 242.1。 步驟4：(3S )-3-((4-(2-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image983
在氮氣下，將1-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-3-乙基-吡咯啶-2-酮 (120 mg，0.50 mmol)、(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(222 mg，0.60 mmol)及碳酸銫(490 mg，1.49 mmol)於二甲亞碸(3 ml)中之混合物在120℃下攪拌4小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(60:40)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，76.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 595.3 步驟5：1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮 &1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮化合物 248 & 化合物 249
Figure 02_image985
向(3S )-3-((4-(2-(4-(3-乙基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(5 mL)，將混合物在室溫下攪拌4小時。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀之1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮(異構體1) (29.7 mg，7.1%產率)。(rt = 4.577分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46*5cm，3 μm，Hex(10 mmolNH3 ):EtOH=50:50，1.0ml/min)。
呈白色固體狀之1-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮 (異構體2) (32 mg，7.6%產率)。(rt = 5.709分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46*5cm，3 μm，Hex(10 mmolNH3 ):EtOH=50:50，1.0ml/min)。實例 49 (S )-1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 250
Figure 02_image987
根據實例27製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(30.6 mg，13.6%)。實例 50 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 251
Figure 02_image989
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(37.1 mg，45.2%產率)。實例 51 2-甲氧基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺化合物 252
Figure 02_image991
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(3.0 mg，15.1%產率)。實例 52 3,3-二氟-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺化合物 253
Figure 02_image993
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(34.6 mg，40.1%產率)。實例 53 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺化合物 254
Figure 02_image995
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(12.8 mg，19.6%產率)。實例 54 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)甲磺醯胺化合物 255
Figure 02_image997
步驟1：1,3,4-三氟-5-甲氧基-2-硝基苯
Figure 02_image999
向2,3,4,6-四氟硝基苯(1.53 g，7.84 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中緩慢添加甲醇鈉(450 mg，8.33 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。真空濃縮溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(8%)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(820 mg，45.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.70 (ddd,J = 11.5, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。 步驟2：2,3,6-三氟-4-甲氧基苯胺
Figure 02_image1001
將1,3,4-三氟-5-甲氧基-2-硝基-苯(1.5 g，6.88 mmol)、氯化銨(2.6 g，48.61 mmol)及鐵(2.0 g，35.81 mmol)於乙醇(30 mL)及水(18 mL)中之溶液在95℃下攪拌16小時。濾出固體。過濾之後，真空濃縮濾液。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(7%)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(880 mg，72.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 178.0 步驟3：N -第三丁氧基羰基-N -(2,3,6-三氟-4-甲氧基-苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1003
將2,3,6-三氟-4-甲氧基苯胺(880 mg，4.47 mmol)、4-二甲胺基吡啶(120 mg，0.98 mmol)、二碳酸二第三丁酯(4.0 g，18.33 mmol)於四氫呋喃(18 mL)中之混合物在75℃下攪拌12小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7 g，90.7%產率)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 6.58 (ddd,J = 10.9, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)。 步驟4：N -第三丁氧基羰基-N -(2,3,6-三氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1005
在氮氣下，在-60℃下向N -第三丁氧基羰基-N -(2,3,6-三氟-4-甲氧基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(816 mg，2.16 mmol)於四氫呋喃(16 mL)中之溶液中添加2 M二異丙胺基鋰之四氫呋喃溶液 (2.4 mL，4.8 mmol)。將所得溶液在-20℃下攪拌2小時。隨後在-60℃下添加碘甲烷(760 mg，5.35 mmol)，且在-20℃下攪拌1小時。用飽和氯化銨淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(18%)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，59.1%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.98 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 1.46 (s, 18H)。 步驟5：4-胺基-2,3,5-三氟-6-甲苯酚
Figure 02_image1007
將N -第三丁氧基羰基-N -(2,3,6-三氟-4-甲氧基-5-甲基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(550 mg，1.41 mmol)及40%氫溴酸(7 mL)於水(3 mL)中之混合物在100℃下攪拌24小時。真空濃縮有機層。粗產物將不經純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 178.0 步驟6：2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯胺
Figure 02_image1009
將4-胺基-2,3,5-三氟-6-甲基-苯酚(170 mg，0.48 mmol)、4-胺基-2,3,5-三氟-6-甲基-苯酚(170 mg，0.48 mmol)及碳酸銫(500 mg，1.53 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之混合物在100℃下攪拌4小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20%)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(130 mg，62.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.1 步驟7：1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1011
向2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(110 mg，0.26 mmol)於吡啶(0.50 mL)中之溶液中添加(4-氰苯基)甲磺醯氯(88 mg，0.41 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，86.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 558.1 步驟8：1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1013
向1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(115 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(80 mg，0.44 mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅反應。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(80%)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(120 mg，94.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 590.1 步驟9：(3S,5S)-3-((4-(2-(4-(((4-氰苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1015
在氮氣下，將(3S ,5S )-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(50 mg，0.20 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(70 mg，0.54 mmol)、1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-5-甲基-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(180 mg，0.18 mmol)、氟化銫(85 mg，0.56 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(15%)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，68.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 762.2 步驟10：1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)甲磺醯胺化合物 255
Figure 02_image1017
向(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-(((4-氰苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯(95 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加33%氫溴酸之乙酸溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(22 mg，27.2%產率)。實例 55 1-(吡啶-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 256
Figure 02_image1019
根據實例40製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(26.1 mg，53.4%產率)。實例 56 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,6S )-6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 257
Figure 02_image1021
步驟1：(2S ,5S )-2-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1023
向1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(96 mg，0.17 mmol)於二甲亞碸(1.5 mL)中之溶液中添加(2S ,5S )-5-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(74 mg，0.26 mmol)、氟化銫(79 mg，0.52 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.15 mL，0.91 mmol)。將混合物在90℃下在氮氣下攪拌2.5小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20至70%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(80 mg，63.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 719.2 步驟2：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,6S )-6-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 257
Figure 02_image1025
向(2S ,5S )-2-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(80 mg，0.11 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加33% HBr之乙酸溶液(3 mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。真空濃縮混合物。用製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，41.5%產率)。實例 57 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺化合物 258
Figure 02_image1027
步驟1：N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺
Figure 02_image1029
向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(0.16 g，0.45 mmol)於吡啶(1.2 mL)中之溶液中添加吡咯啶-1-磺醯氯(0.76 g，4.47 mmol)，將混合物在45℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(120 mg，47.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 498.1。 步驟2：N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺化合物 258
Figure 02_image1031
根據實例54製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(25.0 mg，64.7%產率)。實例 58 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 259
Figure 02_image1033
根據實例40製備標題化合物。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(14.9 mg，19.2%產率)。實例 59 2,2,2-三氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化 合物 260
Figure 02_image1035
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體及呈HCl鹽之標題化合物(12.4 mg，18%產率)。實例 60 1-(1-氟環丙基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 261
Figure 02_image1037
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(37.7 mg，23.3%產率)。實例 61 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 266
Figure 02_image1039
步驟1：(3R ,5S )-3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1041
在氮氣下，將1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(110 mg，0.20 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(50 mg，0.39 mmol)、(3S ,5R )-3-胺基-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg，0.17 mmol)及氟化銫(70 mg，0.46 mmol)於二甲亞碸(2 mL)中之混合物在90℃下在氮氣下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(80%)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(95 mg，40.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 703.2 步驟2：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 266
Figure 02_image1043
向(3R ,5S )-3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.07 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(1 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21 mg，51.3%產率)。實例 62 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-磺醯胺化合物 263
Figure 02_image1045
根據實例57製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(17.8 mg，30.7%產率)。實例 63 1-(2,2-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 264 &化合物 265
Figure 02_image1047
根據實例40製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀之1-(2,2-二氟環丁基)-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體1，化合物264) (15.2 mg，17%產率)。(rt = 2.039分鐘(CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm；3.5 μm，MtBE(0.2%IPAmine): MeOH = 90:10，1.0ml/min)。
呈白色固體狀之1-(2,2-二氟環丁基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體2，化合物 265 ) (13.5 mg，12%產率)。(rt = 3.503分鐘(CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm；3.5 μm，MtBE(0.2%IPAmine): MeOH = 90:10，1.0ml/min)實例 64 4-(2-(4-(二甲基胺磺醯基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶化合物 266
Figure 02_image1049
步驟1：(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-((N ,N -二甲基胺磺醯基)胺基)-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1051
在氮氣下，在20℃下向(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.12 g，0.20 mmol)於吡啶(0.25 mL)中之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(0.05 g，0.2 mmol)及二甲基胺磺醯氯(0.1 g，0.50 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌48小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，36%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 676.5。 步驟4：4-(2-(4-(二甲基胺磺醯基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶化合物 266
Figure 02_image1053
在0℃下向(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-((N ,N -二甲基胺磺醯基)胺基)-2,3,5-三氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.05 g，0.07 mmol)於乙腈(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加二甲基硫醚(1 mL)及醚合三氟化硼(1 mL)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。用飽和碳酸鈉淬滅反應，且用二氯甲烷萃取。合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.2 mg，42.1%產率)。實例 65 2-環丙基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺化合物 267
Figure 02_image1055
根據實例40製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(34.8 mg，39.1%產率)。實例 66 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((5-氟-3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺化合物 268
Figure 02_image1057
根據實例40製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 mg，38.4%產率)。實例 67 4-(2-(4-((乙基(甲基)胺磺醯基)胺基)-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基)-2-(((3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基)胺基)嘧啶化合物 269
Figure 02_image1059
根據實例64製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(17.0 mg，42.2%產率)。實例 68 2,2-二氟-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)丁烷-1-磺醯胺化合物 270
Figure 02_image1061
根據實例40製備標題化合物。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(3.5 mg，5%產率)。實例 69 1-(2,2-二氟環丙基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 271
Figure 02_image1063
根據實例40製備標題化合物。此產生呈棕色固體狀之標題化合物(90 mg，92.1%產率)。實例 70 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽化 合物 272
Figure 02_image1065
根據實例38製備標題化合物。此得到呈淡黃色固體及呈HCl鹽之標題化合物(29 mg，35.1%產率)。實例 71 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒化合物 273 &化合物 274
Figure 02_image1067
步驟1：N -(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲亞磺醯胺
Figure 02_image1069
在氮氣下，向4-溴-2,3-二氟-苯胺(2.0 g，9.62 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(1.5 mL，20.68 mmol)，且在90℃下攪拌2小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於無水四氫呋喃(20 mL)中，且在0℃下添加1 M苯甲基溴化鎂之四氫呋喃溶液(15 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。用甲醇淬滅反應。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.5 g，67.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 347.0 步驟2：N -(溴-2,3-二氟苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒
Figure 02_image1071
在氮氣下，在0℃下向N -(4-溴-2,3-二氟-苯基)-1-苯基-甲亞磺醯胺(600 mg，1.73 mmol)於四氯化碳(12 mL)中之溶液中添加次氯酸第三丁酯(0.4 mL，3.56 mmol)，且在同一溫度下攪拌2小時。隨後將2 M甲胺之四氫呋喃溶液(5 mL)添加於混合物中，且在0℃下攪拌2小時。用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(330 mg，45.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 375.0。 步驟3：N -(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒
Figure 02_image1073
在氮氣下，將N -(4-溴-2,3-二氟苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒(280 mg，0.75 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(380 mg，1.50 mmol)、乙酸鉀(190 mg，1.94 mmol)及(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(100 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。真空移除溶劑，得到呈棕色固體狀之標題化合物(800 mg，76.2%產率)。粗產物將不經純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 423.2 步驟4：N -(2,3-二氟-4-羥苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒
Figure 02_image1075
向N -(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒 (800 mg，0.57 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(2 mL，2M)及過氧化氫(230 mg，2.03 mmol)，隨後在室溫下攪拌0.5小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅反應。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(97:3)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(130 mg，65.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 313.1。 步驟5：(3S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-4-((N '-甲基-1-苯甲基)磺醯胺基脒基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1077
將N -(2,3-二氟-4-羥苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒 (170 mg，0.49 mmol)、(3S )-3-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，0.67 mmol)及碳酸銫(306 mg，0.94 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(230 mg，66.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 666.3 步驟6：N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒 &N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒化合物 273 &化合物 274
Figure 02_image1079
向(3S )-3-((4-(2-(4-((S-苯甲基-N-甲基-磺亞胺醯基)胺基)-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.45 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液逐滴添加4 M HCl之二噁烷溶液(1 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀之N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N'-甲基-1-苯基甲磺脒 (異構體1，化合物273) (45.3 mg，17.6%產率)。(rt = 5.122分鐘，CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm，3 μm，MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30，1.0ml/min)。
呈白色固體狀之N-(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S)-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N '-甲基-1-苯基甲磺脒 (異構體2，化合物 274 ) (31.0 mg，12%產率)。(rt = 8.972分鐘，CHIRALPAK IG-3，0.46*5cm，3 μm，MtBE(0.1%DEA):EtOH=70:30，1.0ml/min)。實例 72 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 275
Figure 02_image1081
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(19.5 mg，50.5%產率)。實例 73 1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲化合物 276
Figure 02_image1083
步驟1：(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1085
在氮氣下，向(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-胺基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(70 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(50 mg，0.27 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(47 mg，49.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 702.3。 步驟2：1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲化合物 276
Figure 02_image1087
向(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(30 mg，0.04 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加33% HBr之乙酸溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌0.5小時。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.9 mg，53.2%產率)。實例 74 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 277 & 化合物 278
Figure 02_image1089
步驟1：5-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1091
在0℃下向5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-甲酯(1.0 g，3.86 mmol)、三乙胺(1.6 mL，11.53 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.4mL，5.17 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取，且合併有機層。用鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，83%產率)。LCMS (ESI): [M+H-56]+ = 282.1。 步驟2：5-疊氮基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1093
將5-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(1.38 g，3.68 mmol)及疊氮化鈉(360 mg，5.54 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(16 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，且真空濃縮有機層，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.0 g，86%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 285.2。 步驟3：5-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1095
在氫氣下，將5-疊氮基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(1.40 g，3.45 mmol)、10% Pd/C (0.30 g，0.28mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。過濾之後，真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，94.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 259.1。 步驟4：5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1097
向碳酸氫鈉(1.05 g，12.5 mmol)及5-胺基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(1.0 g，2.71 mmol)於四氫呋喃(12.5 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.7 g，4.1 mmol)且在室溫下攪拌4小時。用冰水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用甲醇/二氯甲烷(3%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.86 g，76.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H-56]+ = 337.2 步驟5：3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-5-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1099
在0℃下向5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(860 mg，2.19 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(210 mg，5.55mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌24小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用甲醇/二氯甲烷(6%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(650 mg，77.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 365.2 步驟6：3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1101
在0℃下向3-(苯甲氧基羰胺基)-5-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，3.29 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.72 mL，11.51 mmol)。隨後添加吡啶-2-磺醯氟(1.10 g，6.83 mmol)。隨後將反應物在50℃下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取，合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用甲醇/二氯甲烷(6%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(850 mg，42.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 367.2。 步驟7：3-胺基-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1103
在氫氣下，將3-(氟甲基)-5-(苯氧基羰基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，1.99mmol)、10% Pd/C (155 mg，0.15 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。過濾之後，真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，97.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 233.2。 步驟8：3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1105
在氮氣下，將1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(450 mg，0.82 mmol)、3-胺基-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.99 mmol)、氟化銫(900 mg，5.92 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(90 mg，0.70 mmol)於二甲亞碸(11 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機層。藉由二氧化矽急驟層析，用甲醇/二氯甲烷(5%)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(450 mg，47%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 703.2 步驟9：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 & 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 277 & 化合物 278
Figure 02_image1107
向3-(氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.34 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液逐滴添加4 M HCl之二噁烷溶液(12 mL，48 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物。對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體1，化合物 277 ) (7.8 mg，3.7%)。(rt = 17.64分鐘，CHIRALPAK IG，0.46*5cm；3 μm；Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50；1.0 ml/min)。化合物 277 & 化合物 278 為對映異構體。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體2，化合物 278 ) (7.5 mg，3.6%)。(rt = 4.293分鐘，CHIRALPAK IG，0.46*5cm；3 μm；Hex(0.1%DEA):EtOH=50:50；1.0 ml/min)。化合物 277 & 化合物 278 為對映異構體。實例 75 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 279
Figure 02_image1109
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(20.3 mg，40.4%產率)。實例 76 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 280
Figure 02_image1111
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(22.3 mg，44.9%產率)。實例 77 1-(2,4-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 281
Figure 02_image1113
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(8.5 mg，34.3%產率)。實例 78 1-(2,6-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 282
Figure 02_image1115
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(12.1 mg，48.8%產率)。實例 79 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺醯胺化合物 283
Figure 02_image1117
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(10.3 mg，20.6%產率)。實例 80 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 284
Figure 02_image1119
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(5.3 mg，32.3%產率)。實例 81 1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽化 合物 285
Figure 02_image1121
步驟1：(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-胺基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1123
在氮氣下，將(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.3 g，0.71 mmol)、4-胺基苯酚(0.08 g，0.71 mmol)及碳酸銫(0.35 g，1.07 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之混合物在100℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(70%)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(337 mg，92.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 515.2。 步驟2：(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1125
將(3S ,5S )-3-((4-(2-(4-胺基苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(60 mg，0.12 mmol)、氯甲酸苯酯(20 mg，0.13 mmol)及吡啶(28 mg，0.35 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。將4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(35 mg，0.13 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(46 mg，0.36 mmol)添加至以上殘餘物之1,4-二噁烷溶液(3 mL)，且在100℃下在氮氣下攪拌5小時。真空濃縮溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(69 mg，72.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 814.3 步驟3：1-(4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽化 合物 285
Figure 02_image1127
向(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-(4-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(65 mg，0.08 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加33% HBr之乙酸溶液(1 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀及呈HCl鹽之標題化合物(13.1 mg，22.9%產率)。實例 82 1-(3-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲鹽酸鹽化 合物 286
Figure 02_image1129
根據實例81製備標題化合物。此產生呈黃色固體狀及呈HCl鹽之標題化合物(39.6 mg，37.5%產率)。實例 83 N -(4-((3-(2-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 287 &化合物 288
Figure 02_image1131
根據實例38製備標題化合物。製備型HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀及呈HCl鹽之N -(4-((3-(2-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(異構體1) (22.9 mg，8%產率)。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體2) (6.7 mg，2.4%產率)。實例 84 1-鄰甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 290
Figure 02_image1133
根據實例42製備標題化合物。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(11.1 mg，33.8%產率)。實例 85 1-(3-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 291
Figure 02_image1135
根據實例42製備標題化合物。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(10.8 mg，43.6%產率)。實例 86 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 292
Figure 02_image1137
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(5.5 mg，33.7%產率)。實例 87 N -(2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二氟苯基)甲磺醯胺化合物 293
Figure 02_image1139
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(12.1 mg，29.4%產率)。實例 88 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 294 & 化合物 295
Figure 02_image1141
步驟1：5-((二苯亞甲基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1143
在氫氣下，將5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(5.0 g，12.74 mmol)及10% Pd/C (1.0 g，0.94 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。濾出固體。過濾之後，經無水硫酸鈉乾燥濾液且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之5-((二苯亞甲基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯。
在氮氣下，將5-((二苯亞甲基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(3.0 g，11.62 mmol)、二苯甲酮亞胺(4.0 g，22.07 mmol)及三乙胺(8.0 g，79.21 mmol)於1,2-二氯苯(20 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(4 g，66.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 423.2 步驟4：5-((二苯亞甲基)胺基)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1145
在氮氣下，在-60℃下向5-((二苯亞甲基)胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(2.8 g，5.96 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加2.0 M二異丙胺基鋰(9.0 mL，18 mmol)且在-60℃下攪拌1小時。隨後在-60℃下逐滴添加碘甲烷(1.7 mL，27.31 mmol)，且在室溫下攪拌4小時。用飽和氯化銨淬滅反應。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且加以濃縮，得到標題化合物(2.8 g，75.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 437.2 步驟5：5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1147
將5-((二苯亞甲基)胺基)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(2.8 g，5.46 mmol)及乙酸(15 mL)於四氫呋喃(30 mL)及水(30 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉將反應混合物調整至pH = 9。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈棕色油狀之5-胺基-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(2.8 g，94.4% 產率)。
向5-胺基-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(2.8 g，5.16 mmol)、碳酸氫鈉(1.6 g，19.05 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(1.5 g，8.79 mmol)，且在室溫下攪拌5小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.8 g，81.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =407.2 步驟6：5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(羥甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1149
在0℃下向5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(1.8 g，4.43 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(500 mg，13.22 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌24小時。用水淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.7 g，96.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.2 步驟7：5-((二苯亞甲基)胺基)-3-(羥甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1151
在氫氣下，將5-(苯甲氧基羰胺基)-3-(羥甲基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，4.08mmol)及10% Pd/C (0.6 g)於乙酸乙酯(50 mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時。濾出固體。過濾之後，真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之5-胺基-3-(羥甲基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，96.8%產率)。
在氮氣下，將5-胺基-3-(羥甲基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7 g，2.58 mmol)、三乙胺(2 g，13.41 mmol)及二苯甲酮亞胺(1.0 g，5.52 mmol)於1,2-二氯苯(12 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。真空濃縮有機層。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(970 mg，78.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 409.2 步驟8：5-((二苯亞甲基)胺基)-3-甲基-3-(((甲磺醯基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1153
在0℃下向5-(二苯亞甲基胺基)-3-(羥甲基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(980 mg，2.04mmol)、三乙胺(0.87 mL，6.23 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.24 mL，3.06 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(850 mg，84.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 487.2 步驟9：5-((二苯亞甲基)胺基)-3-(氟甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1155
將5-(二苯亞甲基胺基)-3-甲基-3-(甲磺醯基氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，1.32 mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽於四氫呋喃(10 mL，10 mmol)中之混合物在80℃下攪拌16小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(98:2)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，52.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 411.2 步驟10：5-胺基-3-(氟甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1157
將5-(二苯亞甲基胺基)-3-(氟甲基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(490 mg，1.19 mmol)及乙酸(3 mL) 於水(6 mL)及四氫呋喃(6 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(88/12)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(325 mg，88%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 247.2 步驟11：3-(氟甲基)-3-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1159
在氮氣下，將5-胺基-3-(氟甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.65 mmol)、1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(350 mg，0.64 mmol)、氟化銫(500 mg，3.29 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(250 mg，1.93 mmol)於二甲亞碸(7 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，66.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 717.2 步驟12：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 &1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 294 & 化合物 295
Figure 02_image1161
向3-(氟甲基)-3-甲基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中逐滴添加4 M HCl之二噁烷溶液(1 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體1) (34.1 mg，13.2%產率)。(rt = 3.394分鐘，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3 μm，IPA(0.1%DEA)；3mL/min)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(異構體2) (34.7 mg，13.4%產率)。(rt = 3.879分鐘，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3 μm，IPA(0.1%DEA)；2mL/min)。實例 89 N -(2-氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲氧苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 296
Figure 02_image1163
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(9.9 mg，9.4%產率)。實例 90 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺化合物 297
Figure 02_image1165
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(26.6 mg，43.7%產率)。實例 91 N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 298 & 化合物 299 & 化合物 300 & 化合物 301
Figure 02_image1167
步驟1：5-側氧基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1169
在氮氣下，在-78℃下向草醯二氯(4 mL，47 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加二甲亞碸(6.6 mL，93 mmol)之二氯甲烷(5 mL)溶液。溶液在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下將5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-甲酯(3.0 g，11.6 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加至以上溶液中。將溶液在-78℃下攪拌1.5小時。在-78℃下添加三乙胺(16 mL，115 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌16小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。收集有機層。真空濃縮溶液。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗提來純化殘餘物，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(2.1 g，70.5%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 4.05 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟2：1-(第三丁氧基甲基)-5-亞甲基-哌啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image1171
在氮氣下，向甲基三苯基溴化鏻(12.0 g，34 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(3.8 g，31 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。隨後添加5-側氧基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(2.0 g，7.8 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。用飽和氯化銨稀釋反應物，且用乙酸乙酯萃取。合併有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.5 g，80%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.90 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 4.37 - 4.14 (m, 2H),3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。 步驟3：1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二甲酸5-(第三丁基)7-甲酯
Figure 02_image1173
在氮氣下，向1-(第三丁氧基甲基)-5-亞甲基-哌啶-3-甲酸甲酯(2.13 g，8.34 mmol)於乙醇(28 mL)中之溶液中添加碘化鈉(0.45 g，3.1 mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(4.32 g，30 mmol)。將混合物在65℃下攪拌16小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.5 g，58.9%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 4.52 - 4.38 (brs, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 - 1.15 (m, 2H)。 步驟4：5-第三丁氧基羰基-2,2-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸
Figure 02_image1175
向1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5,7-二甲酸5-(第三丁基)7-甲酯(1.5 g，4.91 mmol)於四氫呋喃(30 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(780 mg，19 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時。藉由鹽酸(0.5 M)將反應物pH調整至5。用乙酸乙酯萃取混合物，且合併有機層。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。，得到呈無色油狀之標題化合物(1.4 g，97.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H-56]+ = 236.1。 步驟5：7-(苯甲氧基羰胺基)-2,2-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1177
向5-第三丁氧基羰基-2,2-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸(900 mg，3.1 mmol)於甲苯(120 mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(1.8 mL，10 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.9 mL，4.2 mmol)。將溶液在110℃下攪拌2小時。隨後添加苯甲醇(2.7 mL，26 mmol)。將溶液在110℃下攪拌2小時。用水稀釋溶液且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮經合併之溶液。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(35%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(640 mg，52.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 397.2 步驟6：7-胺基-2,2-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1179
向7-(苯甲氧基羰胺基)-2,2-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(234 mg，0.59 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (20 mg)。將混合物在室溫下在氫氣下攪拌1小時。濾出固體，且真空濃縮溶液，得到呈無色油狀之標題化合物(140 mg，90.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 263.1。 步驟7：1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1181
在氮氣下，向1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(260 mg，0.47 mmol)於二甲亞碸(2.5 mL)中之溶液中添加7-胺基-2,2-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(150 mg，0.57 mmol)、氟化銫(130 mg，0.86 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.3 mL，1.8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取，且合併有機層。用水洗滌溶液，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(30%至90%)洗提來純化殘餘物，得到標題化合物。分離出兩種異構體。快峰指配為異構體1，且慢峰指配為異構體2。
呈淡黃色固體狀之1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(異構體1) (190 mg，54.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 733.1。
呈淡黃色固體狀之1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(異構體2) (200 mg，57.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 733.2。 步驟8：N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 298 & 化合物 299
Figure 02_image1183
向5%三氟乙酸於六氟異丙醇(10 mL，0.26 mmol)中之溶液中添加1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(步驟7之異構體1) (190 mg，0.26 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮溶液。用製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。快峰指配為異構體1，且慢峰指配為異構體2。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體1，化合物 298 ) (28.4 mg，17.3%產率)。(rt = 2.047分鐘，CHIRALPAK IG-3，0.46 × 5 cm；3 μm，MtBE(0.1%DEA):EtOH=95:5，1.0 mL/min)。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體2，化合物 299 ) (38.7 mg，23.5%產率)。(rt = 3.114分鐘，CHIRALPAK IG-3，0.46 × 5 cm；3 μm，MtBE(0.1%DEA):EtOH=95:5，1.0 mL/min)。 步驟8：N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 300 & 化合物 301
Figure 02_image1185
向5%三氟乙酸於六氟異丙醇(10 mL，0.26 mmol)中之溶液中添加1,1-二氟-7-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸第三丁酯(步驟7之異構體2) (220 mg，0.30 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮溶液。用製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。快峰指配為異構體3，且慢峰指配為異構體4。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體3，化合物 300 ) (39.8 mg，20.9%產率)。(rt = 3.013分鐘，CHIRALPAK IE-3，0.46 × 5 cm；3 μm，hex(0.1%DEA):EtOH=50:50，1.0 mL/min)。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體4，化合物 301 ) (46.1 mg，24.2%產率)。(rt = 3.906分鐘，CHIRALPAK IE-3，0.46 × 5 cm；3 μm，hex(0.1%DEA):EtOH=50:50，1.0 mL/min)。實例 92 N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 302 & 化合物 303
Figure 02_image1187
步驟1：3-(苯甲氧基)-5-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1189
在0℃下向3-苯甲氧基-5-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，7.16 mmol)及三乙胺(3.8 g，37.62 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加三氧化硫-吡啶錯合物(4.6 g，28.9 mmol)且在室溫下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由矽膠急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.1 g，45.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 320.2 步驟4：5-((二苯亞甲基)胺基)-3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1191
在氮氣下，在0℃下向3-苯甲氧基-5-甲醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1000 mg，3.13 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(1700 mg，10.55mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液，且在同一溫度下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉淬滅。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(99:1)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(450 mg，40%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 342.2 步驟5：3-(二氟甲基)-5-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1193
在氫氣下，將3-苯甲氧基-5-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(450 mg，1.32 mmol)及10% Pd/C (150 mg，0.14 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。濾出固體。過濾之後，經無水硫酸鈉乾燥濾液，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(330 mg，89.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =252.1 步驟6：3-胺基-5-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1195
在0℃下向3-(二氟甲基)-5-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(330 mg，1.18 mmol)、三乙胺(0.03 mL，0.25 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.02 mL，0.22 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且加以濃縮，得到呈白色固體狀之3-(二氟甲基)-5-甲基磺醯氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.34 g，78.6%產率)。
將3-(二氟甲基)-5-甲基磺醯氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(280 mg，0.85 mmol)及疊氮化鈉(170 mg，2.61 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。用水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮，得到呈棕色油狀之3-疊氮基-5-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.22 g，89% 產率)。
在氫氣下，將3-疊氮基-5-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(310 mg，1.07 mmol)及10% Pd/C (200 mg，0.19 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。濾出固體。過濾之後，真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(270 mg，91.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 251.2 步驟7：3-(二氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1197
在氮氣下，將3-胺基-5-(二氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，0.93 mmol)、1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(375 mg，0.68 mmol)、氟化銫(510 mg，3.36 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(280 mg，2.17 mmol)於二甲亞碸(6 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(380 mg，69.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 721.2 步驟8：N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 302 & 化合物 303
Figure 02_image1199
向3-(二氟甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，0.36 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(5 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指配異構體1。慢峰指配異構體2。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體1) (105.2 mg，45.7%產率)。(rt = 3.361分鐘，CHIRALPAK AD-3，3*100mm，3 μm，IPA(0.1%DEA)；3mL/min)。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體2) (84.8 mg，37.6%產率)。(rt = 3.764分鐘，CHIRALPAK AD-3，3*100mm，3 μm，IPA(0.1%DEA)；3mL/min)。實例 93 1-(4-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 304
Figure 02_image1201
步驟1：1-(4-溴苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1203
向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(0.25 g，0.69 mmol)及三乙胺(0.21 g，2.06 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物添加4-溴苯甲基磺醯氯(0.55 g，2.06 mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由矽膠急驟層析，用石油醚/乙酸乙酯(1/2)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(280 mg，68.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 597.1。 步驟2：1-(4-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1205
將1-(4-溴苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(0.28 g，0.47 mmol)、碳酸銫(0.46 g，1.41 mmol)、氯化烯丙基鈀二聚體(0.02 g，0.05 mmol)及Rockphos (0.04 g，0.09 mmol)於甲醇(0.50 mL)及甲苯(2.5 mL)中之混合物在85℃下在氮氣下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液且用乙酸乙酯萃取，真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈深黃色固體狀之標題化合物(190 mg，73.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =  549.2。 步驟3：1-(4-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 304
Figure 02_image1207
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(25.8 mg，34.7%產率)。實例 94 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-6-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺化合物 305
Figure 02_image1209
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(23.6 mg，32.0%產率)。實例 95 N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物 306 & 化合物 307 & 化合物 308
Figure 02_image1211
步驟1：3-氟-4-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image1213
在氮氣下，向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(10 mL，62.8 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (30 g，94 mmol)及濃硫酸(0.1 mL，1.84 mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌16小時。用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷(50 mL)中。且添加2,2,2-三氟乙酸(20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉洗滌。移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.2 g，94.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.38 - 5.08 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 1H), 1.22 (dt,J = 13.5, 7.1 Hz, 3H)。 步驟2：4-(二甲胺基)-3-氟環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image1215
向3-氟-4-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，53.1 mmol)於1,2-二氯乙烷(150 mL)中之溶液添加N ,N -二甲胺(35 mL，70 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(17 g，80.2 mmol)。隨後添加乙酸(3 mL)。在室溫下攪拌所得溶液12 h。用飽和碳酸鈉淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(9.5 g，82.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 218.2。 步驟3：4-(二甲胺基)-3-氟環己烷-1-甲酸鹽酸鹽
Figure 02_image1217
向4-(二甲胺基)-3-氟環己烷-1-甲酸乙酯(9.5 g，46.7 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液添加4 M HCl之二噁烷溶液(50 mL，且在100℃下攪拌24小時。真空移除溶劑，得到呈黃色固體狀及呈HCl鹽之標題化合物(10 g，94.8%產率)。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 190.1。 步驟4：(4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1219
在氮氣下，在室溫下向4-(二甲胺基)-3-氟-環己烷甲酸鹽酸鹽(10.0 g，44.3 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(11 mL，51.1 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(40 mL，241.9 mmol)，且隨後在100℃下攪拌4小時。隨後將溶液冷卻至50℃。添加苯甲醇(20 mL，193 mmol)且在100℃下攪拌2小時。用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(5/1)及逆相(ACN/10 mM NH4 HCO3 )洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.6 g，35.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 295.1。 步驟5：2-氟-N ,N -二甲基環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽
Figure 02_image1221
在氫氣下，向(4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基甲酸苯甲酯(2.0 g，6.79 mmol)及10% Pd/C (0.2 g)於甲醇(30 mL)中之混合物添加濃HCl (0.1 mL)，並在室溫下攪拌2小時。濾出固體。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，89.8%產率)。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 161.1。 步驟6：N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 &N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 306 & 化合物 307 & 化合物 308
Figure 02_image1223
在氮氣下，將1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(2.0 g，3.63 mmol)、2-氟-N,N -二甲基環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽(857 mg，4.36 mmol)、氟化銫(1.1 g，7.27 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(1.8 mL，10.9 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。用鹽水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗提來純化殘餘物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC進一步純化粗產物。
製備型HPLC之後，分離出兩種組分。第一組分指配為異構體1(對映異構體之混合物)。藉由對掌性HPLC分離第二組分。對掌性HPLC之後，快峰指配為異構體2且慢峰指配為異構體3。
呈混合物之N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(異構體1，化合物 307 ) (666.9 mg，27.5%產率)。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體2，化合物 306 ) (31.5 mg，1.4%產率)。(rt = 1.332分鐘，CHIRALPAK IA-3，0.46 × 5 cm；3 μm，(Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA&0.1%FA):IPA=80:20，1.0 ml/min)。化合物 306 及化合物 308 為對映異構體。
呈白色固體狀之N -(4-((3-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體3，化合物 308 ) (36.1 mg，1.6%產率)。(rt = 2.518分鐘，CHIRALPAK IA-3，0.46 × 5 cm；3 μm，(Hex:DCM=3:1) (0.1%DEA&0.1%FA):IPA=80:20，1.0 ml/min)。化合物 306 及化合物 308 為對映異構體。實例 96 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 309
Figure 02_image1225
根據實例38製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(43.2 mg，16.6%產率)。實例 96a N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺化合物 310
Figure 02_image1227
根據實例38製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(56.5 mg，24.2%產率)。實例 97 N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺化合物 311
Figure 02_image1229
步驟1：2-溴-3,6-二氟苯酚
Figure 02_image1231
將2,5-二氟苯酚(5.8 g，45 mmol)及異丙胺(3.3 mL)於四氫呋喃(120 mL)中之溶液在-40℃下攪拌。隨後添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(8.3 g，47 mmol)，且在-400℃下攪拌2小時。用1 M鹽酸(20 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至5%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.0 g，85.3%產率)。LCMS (ESI): [M-H]- =207.2。 步驟2：2-溴-3,6-二氟-4-硝苯酚
Figure 02_image1233
在氮氣下，在0℃下向2-溴-3,6-二氟-苯酚(3.2 g，15 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加硝酸(1.5 mL，14 mmol)之硫酸(3 mL)溶液，且攪拌2小時。用冰水淬滅反應，且用二氯甲烷萃取且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至5%)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(2 g，51.4%產率)。LCMS (ESI): [M-H]- = 252.2。 步驟3：2-(苯甲氧基)-3-溴-1,4-二氟-5-硝基苯
Figure 02_image1235
將2-溴-3,6-二氟-4-硝基-苯酚(1.9 g，7.48 mmol)及碳酸鉀(2.6 g，19 mmol)於N,N -二甲基乙醯胺(40 mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。隨後添加溴甲苯(1.6 g，9.4 mmol)且在室溫下攪拌1.5小時。真空濃縮溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.1 g，81.6%產率)。 步驟4：2-(苯甲氧基)-1,4-二氟-3-甲基-5-硝基苯
Figure 02_image1237
向2-苯甲氧基-3-溴-1,4-二氟-5-硝基-苯(1 g，2.91 mmol)於甲苯(10 mL)、水(1 mL)中之溶液中添加甲基
Figure 108132813-A0304-12-01
酸(523 mg，8.74 mmol)、(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯鈀(II) (213 mg，0.29 mmol)及氟化鉀(506 mg，8.72 mmol)，將混合物在90℃下在氮氣下攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取，且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至5%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(700 mg，86.3%產率)。 步驟5：4-胺基-3,6-二氟-2-甲苯酚
Figure 02_image1239
向2-苯甲氧基-1,4-二氟-3-甲基-5-硝基-苯(800 mg，2.86 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (80 mg)，將混合物在室溫下在氫氣下攪拌1.5小時。濾出固體。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20%)洗提來純化殘餘物，得到呈紫色固體狀之標題化合物(254 mg，55%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 160.2。 步驟6：N -(2,5-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺化合物 311
Figure 02_image1241
根據實例42製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(26.0 mg，22.6%產率)。實例 98 1-(4-(甲磺醯基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 312
Figure 02_image1243
步驟1：1-(4-溴苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1245
向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(500 mg，1.37 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物添加4-溴苯甲基磺醯氯(820 mg，3.04 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(450 mg，54.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 597.0。 步驟2：1-(4-(甲硫基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1247
將1-(4-溴苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(200 mg，0.33 mmol)、硫代甲醇鈉(40 mg，0.57 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(30 mg，0.05 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40 mg，0.04 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(130 mg，0.14 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物在110℃下在氮氣下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，且合併有機層。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg，95.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 565.1。 步驟3：1-(4-(甲磺醯基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1249
向1-(4-(甲硫基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(150 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物添加3-氯過氧苯甲酸(150 mg，0.87 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，且真空濃縮有機層。粗物質不經純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 629.0 步驟4：(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((4-(甲磺醯基)苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1251
將1-(4-(甲磺醯基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(150 mg，0.24 mmol)、(3S ,5S )-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(66 mg，0.26 mmol)、氟化銫(108 mg，0.71 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(108 mg，0.84 mmol)於二甲亞碸(2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，78.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 801.2 步驟5：1-(4-(甲磺醯基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 312
Figure 02_image1253
向(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((4-(甲磺醯基)苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(160 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物添加33% HBr之乙酸溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(43.1 mg，32.4%產率)。實例 99 N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化 合物 313 & 化合物 314
Figure 02_image1255
步驟1：N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N -(甲氧基甲基)-1-苯基甲磺醯胺
Figure 02_image1257
向N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-苯基-甲磺醯胺(610 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(0.6 mL，3.6 mmol)及氯甲基甲醚(0.14 mL，1.9 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1.5小時。用水稀釋溶液，且用二氯甲烷萃取。真空濃縮有機溶液。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0%至30%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(660 mg，90%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 559.1。 步驟2：N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N -(甲氧基甲基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image1259
在-70℃下向N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N -(甲氧基甲基)-1-苯基甲磺醯胺(660 mg，1.2 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.68 mL，1.7 mmol)。將溶液在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下添加碘甲烷(171 mg，1.2 mmol)之四氫呋喃(5 mL)溶液。將反應緩慢升溫至室溫，將溶液在室溫下攪拌3小時。用飽和氯化銨淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(10%至40%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(540 mg，79.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 573.1。 步驟3：N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image1261
將N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-N -(甲氧基甲基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺(540 mg，0.94 mmol)於2,2,2-三氟乙酸(10 mL)及水(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。用水稀釋溶液且用碳酸鈉調節至pH = 9。用二氯甲烷萃取混合物，且合併有機層。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0%至40%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(410 mg，82.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 529.1。 步驟4：N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image1263
向N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺(410 mg，0.78 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(475 mg，2.3 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2.5小時。用飽和亞硫酸鈉淬滅反應，且用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(435 mg，99%產率)。LCMS (ESI): [M+1]+ = 561.1。 步驟5：(3S ,5S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-6-甲基-4-((1-苯乙基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1265
在氮氣下，向N -(2,3-二氟-5-甲基-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺(435 mg，0.78 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加(3S ,5S )-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(280 mg，0.97 mmol)、氟化銫(236 mg，1.55 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.5 mL，3.0 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且合併有機層。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(40%至60%)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(430 mg，75.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 733.2。 步驟6：N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 &N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺化合物 313 & 化合物 314
Figure 02_image1267
向(3S ,5S )-3-((4-(2-(2,3-二氟-6-甲基-4-((1-苯乙基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苯甲酯(430 mg，0.59 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加33%氫溴酸之乙酸溶液(2 mL)。將溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物。用製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。快峰指配為異構體1。慢峰指配為異構體2。
呈白色固體狀及呈HCl鹽之N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(異構體1，化合物 313 ) (50.1 mg，13.4%產率)。(rt = 1.712分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46 × 5 cm；3 μm，(Hex:DCM=3:1) (0.1%DEA):EtOH=80:20，1.0 mL/min)。
呈白色固體狀之N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-5-甲基苯基)-1-苯乙烷-1-磺醯胺(異構體2，化合物 314 ) (58.7 mg，16.7%產率)。(rt = 2.099分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46 × 5 cm；3 μm，(Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=80:20，1.0 mL/min)。實例 100 1-(4-環丙基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 315
Figure 02_image1269
步驟1：1-(4-環丙基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1271
在室溫下在氮氣下向1-(4-溴苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(300 mg，0.50 mmol)及二-碘雙(三第三丁基膦)二鈀(I)(44 mg，0.06 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物添加溴(環丙基)鋅(4 mL，2 mmol)持續10分鐘，將混合物在室溫下攪拌2小時。用水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(5%至20%)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(261 mg，93%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 559.10。 步驟3：1-(4-環丙基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 315
Figure 02_image1273
根據實例98製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，40.8%產率)。實例 101 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 316
Figure 02_image1275
根據實例64製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，27.1%產率)。實例 102 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺 &1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 317 & 化合物 318 & 化合物 319
Figure 02_image1277
步驟1：5-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1279
在0℃下向5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-甲酯(1.0 g，3.86 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.3 g，7.50 mmol)且在同一溫度下攪拌0.5小時。隨後添加碘甲烷(0.6 mL，9.64 mmol)且在室溫下攪拌1小時。用飽和淬滅氯化銨反應，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，85.4% 產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274.2 步驟2：1-(第三丁氧羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸
Figure 02_image1281
在室溫下向5-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(1.0 g，3.66 mmol)於甲醇(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.0 g，7.24 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。用1M HCl將所得溶液pH調整至5。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.1 g，92.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 260.1 步驟3：3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1283
在氮氣下，將1-(第三丁氧羰基)-5-甲氧基哌啶-3-甲酸(1.0 g，3.86mmol)、疊氮磷酸二苯酯(1.5 g，5.45 mmol)及三乙胺(1.1 mL，5.36 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。隨後在50℃下添加苯甲醇(4 mL，38.67 mmol)，且在100℃下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(99:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(0.70 g，39.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 365.2。 步驟4：3-胺基-5-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1285
在氫氣下，將3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，1.34 mmol)及10% Pd/C (360 mg，0.34 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。濾出固體。過濾之後，真空濃縮溶劑，得到呈黑色油狀之標題化合物(430 mg，97.2% 產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 231.2 步驟5：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 317 & 化合物 318 & 化合物 319
Figure 02_image1287
根據實例化合物 328 & 化合物329 & 化合物 331 製備標題化合物。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(36.9 mg，51.6%產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(化合物 317 ) (30.5 mg，42.7%產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(化合物 318 ) (30.3 mg，42.5%產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-甲氧基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺(化合物 319 ) (47.1 mg，57%產率)。實例 103 1-(2,4-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 320
Figure 02_image1289
根據實例64製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(43 mg，35.5%產率)。實例 104 1-(4-氰苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 321
Figure 02_image1291
根據實例64製備標題化合物。此得到呈白色固體狀之標題化合物(20.1 mg，23.3%產率)。實例 105 1-(4-氟-2-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 322
Figure 02_image1293
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(56.9 mg，46.4%產率)。實例 106 N -(6-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 323
Figure 02_image1295
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(22 mg，39.3%產率)。實例 107 N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 &化合物 324 & 化合物 325 & 化合物 326 & 化合物 327
Figure 02_image1297
步驟1：5-環丙基吡啶-3-胺
Figure 02_image1299
在氮氣下，將5-溴-3-吡啶胺(5.0 g，28.9 mmol)、環丙基
Figure 108132813-A0304-12-01
酸(5.0 g，58.21 mmol)、肆(三苯膦)鈀(1.8 g，1.56 mmol)、碳酸銫(2.9 g，89.01 mmol)於水(5 mL)及1,4-二噁烷(45 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。用水稀釋反應混合物。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.2 g，97.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 135.1。 步驟2：(5-環丙基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1301
向5-環丙基吡啶-3-胺(3.40 g，22.81 mmol)及雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(25 mL，50 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.4 g，64.15 mmol)，且在25℃下攪拌16小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。將粗產物溶解於甲醇(20 mL)及四氫呋喃(40mL)中，逐滴向其添加氫氧化鈉溶液(20 mL，1 M)，且在室溫下攪拌該溶液5小時。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(70:30)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.9 g，73.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 235.1 步驟3：(5-環丙基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1303
將N -(5-環丙基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g，10.67 mmol)、Rh/C (550 mg，0.26 mmol)、氧化鉑(Iv) (1.0 g，4.4 mmol)及乙酸(500 mL)中之混合物在70℃下在氫氣(15 atm)下攪拌24小時。在冷卻至室溫之後，濾出固體。且減壓濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.5 g，63.4% 產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 241.2 步驟4：3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-環丙基哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1305
向N -(5-環丙基-3-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(3.5 g，7.28mmol)及三乙胺(4.0 g，39.53 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(3.5 g，20.52 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/甲醇(99:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.6 g，66.7%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+ = 375.2。 步驟5：3-胺基-5-環丙基哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1307
向3-(第三丁氧基羰胺基)-5-環丙基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(2.7 g，5.05 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(15 mL)，且在室溫下攪拌2小時。真空濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈棕色油狀之標題化合物(700 mg，48%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 275.2 步驟6：3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1309
在氮氣下，將3-胺基-5-環丙基-哌啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(426 mg，1.37 mmol)、1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(1.5 g，1.32 mmol)、氟化銫(1200 mg，7.9 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(600 mg，4.64 mmol)於二甲亞碸(12 mL)中之混合物在85℃下攪拌1小時。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(80:20)洗提來純化殘餘物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC進一步純化粗產物，得到四種異構體。任意指配異構體1、異構體2、異構體3、異構體4。
呈白色固體狀之3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體1) (48 mg，4.7%產率)。LCMS (ESI,): [M+H]+ =763.2。
呈白色固體狀之3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體2) (46 mg，4.5%產率)。LCMS (ESI,): [M+H]+ =763.2。
呈白色固體狀之3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體3) (200 mg，19.7%產率)。LCMS (ESI,): [M+H]+ =763.2。
呈白色固體狀之3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(異構體4) (210 mg，20.7%產率)。LCMS (ESI,): [M+H]+ =763.2。 步驟7：N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 324
Figure 02_image1311
向3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((2-氟苯基)甲磺醯基胺基)苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(步驟6之異構體1) (48 mg，0.06 mmol)於二氯甲烷(0.3 mL)及乙腈(0.30 mL)中之溶液中添加二甲基硫醚(0.5 mL)及醚合三氟化硼(0.5 mL)，且在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用鹽水洗滌且加以濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.9 mg，61.6%產率)。 步驟8：N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 325
Figure 02_image1313
向3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((2-氟苯基)甲磺醯基胺基)苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(步驟6之異構體2) (46 mg，0.06 mmol)於二氯甲烷(0.3 mL)及乙腈(0.30 mL)中之溶液中添加二甲基硫醚(0.5 mL)及醚合三氟化硼(0.5 mL)，且在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用鹽水洗滌且加以濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.4 mg，61%產率)。 步驟9：N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 326
Figure 02_image1315
向3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((2-氟苯基)甲磺醯基胺基)苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(步驟6之異構體3) (200 mg，0.26 mmol)於二氯甲烷(1.25 mL)及乙腈(1.25 mL)中之溶液中添加二甲基硫醚(1.5 mL)，且添加醚合三氟化硼(1.5 mL)，且在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且加以濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(104.8 mg，63%產率)。 步驟10：N -(4-((3-(2-((5-環丙基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 327
Figure 02_image1317
向3-環丙基-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((2-氟苯基)甲磺醯基胺基)苯氧基)-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(步驟6之異構體4) (210 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷(1.25 mL)及乙腈(1.25 mL)中之溶液中添加二甲基硫醚(1.5 mL)，且添加醚合三氟化硼(1.5 mL)，且在室溫下攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應。用水稀釋所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且加以濃縮。藉由製備型HPLC純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(107.5 mg，64.6%產率)。實例 108 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 328 & 化合物 329 & 化合物 331
Figure 02_image1319
步驟1：5-(苯甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯
Figure 02_image1321
在0℃下向5-羥基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-甲酯(8.0 g，31 mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(80 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.85 g，46 mmol)，且在室溫下反應0.5小時。隨後添加溴甲苯(0.99 mL，8.34 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。用飽和氯化銨淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水(10 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，用二氯甲烷/石油醚(0至100%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(8.2 g，75.8%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =350.1。 步驟2：3-(苯甲氧基)-5-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1323
將5-苯甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-甲酯(2.7 g，7.7 mmol)及氯化鈣 (1.59 g，14 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液在0℃下攪拌0.5小時。隨後添加硼氫化鈉(1.36 g，36 mmol)，且在室溫下攪拌24小時。用冰水(50 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用甲醇/二氯甲烷(0至5%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.4 g，96.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =322.2。 步驟3：3-(苯甲氧基)-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1325
向3-苯甲氧基-5-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，7.9 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液添加氫化鈉(450 mg，11 mmol)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時，隨後在同一溫度下添加碘甲烷(3.3 g，23 mmol)，且在室溫下攪拌24小時。用飽和氯化銨(40 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至40%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.6 g，99.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =336.1。 步驟4：3-羥基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1327
向3-苯甲氧基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.6 g，7.8 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (700 mg)，將混合物在室溫下在氫氣下攪拌2小時。濾出反應物。真空移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.9 g，99.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 246。 步驟5：3-(甲氧基甲基)-5-((甲磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1329
向3-羥基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，9.4 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.8 g，37 mmol)及甲磺醯氯(1.83 g，16 mmol)，將混合物在0℃下攪拌2小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈深紅色油狀之標題化合物(3.0 g，98.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 324.1。 步驟6：3-疊氮基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1331
向3-(甲氧基甲基)-5-甲基磺醯氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0 g，9.3 mmol)於N,N -二甲基乙醯胺(70 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.3 g，20 mmol)，將混合物在80℃下在氮氣下攪拌6小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.5 g，99.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 271.2。 步驟7：3-胺基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1333
向3-疊氮基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，9.25 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (800 mg)，將混合物在室溫下在氫氣下攪拌1.5小時。濾出固體。真空移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.1 g，92.9% 產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 245.1。 步驟8：3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1335
在氮氣下，將3-胺基-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(330 mg，1.35 mmol)及1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)甲磺醯胺(500 mg，0.9 mmol)、氟化銫(415 mg，2.73 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(350.0mg，2.71mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至100%)洗提來純化殘餘物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC進一步純化粗產物，得到四種異構體。任意指配異構體1、異構體2、異構體3、異構體4。
3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體1) (60 mg，9.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =715.2。
3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體2) (60 mg，9.2%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =715.2。
3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體3) (68 mg，10.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =715.2。
3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體4) (80 mg，12.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =715.2。 步驟9：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 328
Figure 02_image1337
向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體1) (60 mg，0.08 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之二噁烷溶液(1 mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.7 mg，42.1%產率)。 步驟10：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 329
Figure 02_image1339
向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體2) (60 mg，0.08 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.1 mg，48.6%產率)。 步驟11：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 330
Figure 02_image1341
向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體3) (68 mg，0.1 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(29.4 mg，50.3%產率)。 步驟12：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 331
Figure 02_image1343
向3-(甲氧基甲基)-5-((4-(2-(2,3,5-三氟-4-((苯甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(異構體4) (80 mg，0.11 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.3 mg，52.8%產率)。實例 109 N -(3-氯-2,6-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 332
Figure 02_image1345
根據實例112製備標題化合物。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(45.7 mg，61.9%產率)。實例 110 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化 合物 333 & 化合物 334 & 化合物 335 & 化合物 336
Figure 02_image1347
步驟1：3-苯甲氧基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1349
在-78℃下向5-(苯甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(3.0 g，8.6 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之混合物添加3 M甲基溴化鎂之四氫呋喃溶液(9 mL，27 mmol)，且在同一溫度下攪拌2小時。用飽和氯化銨(40 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至40%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.6 g，53.3%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 350.3 步驟2：3-(苯甲氧基)-5-(2-氟丙-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1351
將3-苯甲氧基-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.7 g，7.7 mmol)於三氟化二乙基胺基硫(12 mL，7.7 mmol)中之混合物在室溫下在氮氣下攪拌1小時。在0℃下將所得溶液倒入飽和碳酸鈉中。用乙酸乙酯萃取所得溶液且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.3 g 47.9%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 352.3 步驟3：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化 合物 333 & 化合物 334 & 化合物 335 & 化合物 336
Figure 02_image1353
根據實例108製備標題化合物。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 333 (21.1 mg，51.4% 產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 334 ) (20.8 mg，49.5% 產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 335 ) (20.9 mg，61.9% 產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(2-氟丙-2-基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 336 ) (18.9 mg，50.5% 產率)。實例 111 N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(對映異構體之混合物)化合物 337 & 化合物 338 & 化合物 339
Figure 02_image1355
步驟1：5-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-哌啶-3-甲酸
Figure 02_image1357
向5-(苯甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基) 3-甲酯(6.1 g，17 mmol)於四氫呋喃(30 mL)、乙醇(30 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(5.4 g，129 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。用水稀釋混合物，且用鹽酸(0.5 M)調節至pH = 4。用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，且真空濃縮。，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.8 g，99.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H-56]+ = 280.1。 步驟2：3-苯甲氧基-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1359
向5-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-哌啶-3-甲酸(6.5 g，19 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(2.9 g，29 mmol)、N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.7 g，29 mmol)、4-羥基苯并***(4.0 g，29 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(13 mL，81 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16小時。用水稀釋溶液，且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(10%至50%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(5.5 g，75%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.1。 步驟3：3-乙醯基-5-苯甲氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1361
在氮氣下，在-60℃下向3-苯甲氧基-5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(17.5 g，46 mmol)於四氫呋喃(12 0mL)中之溶液中添加3 M 溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(50 mL，150 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時。用飽和氯化銨淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/石油醚 (10%至80%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(14.2 g，92.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H+22]+ = 356.1 步驟4：3-苯甲氧基-5-(1,1-二氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1363
將3-乙醯基-5-苯甲氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，7.5 mmol)於三氟化雙(2-甲氧乙基)胺基硫(15 mL，82 mmol)中之溶液在50℃下攪拌3小時。用二氯甲烷稀釋溶液且用飽和碳酸氫鈉淬滅。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0%至40%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，45%產率)。LCMS (ESI): [M+H-56]+ = 300.1。 步驟5：N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(對映異構體之混合物)化合物 337 & 化合物 338 & 化合物 339
Figure 02_image1365
根據實例108製備標題化合物。
呈白色固體狀及呈HCl鹽之N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物 337 ，對映異構體之混合物) (17.9 mg，98%產率)。
呈淺棕色固體狀之N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物 338 ) (92.2 mg，23.7%產率)。(rt = 3.05 min，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3 μm，EtOH(0.1%DEA)，10%至50%，4.0分鐘內，在50%保持2.0分鐘，2.0 mL/min)。化合物 338 &化合物 339 為對映異構體。
呈淺棕色固體狀之N -(4-((3-(2-((5-(1,1-二氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物 339 ) (97.5 mg，25.1%產率)。(rt = 3.274 min，SFC CHIRALPAK AD-3 3*100mm，3 μm，EtOH(0.1%DEA)，10%至50%，4.0分鐘內，在50%保持2.0分鐘，2.0 mL/min)。化合物 338 &化合物 339 為對映異構體。實例 112 N -(5-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 340
Figure 02_image1367
步驟1：2-(苯甲氧基)-5-溴-1-氯-3,4-二氟苯
Figure 02_image1369
將4-溴-6-氯-2,3-二氟-苯酚(840 mg，3.5 mmol)及氫化鈉(278 mg，7.0 mmol)於N,N -二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液在0℃下攪拌0.5小時。隨後添加溴甲苯(1781 mg，10 mmol)且在室溫下攪拌16小時。用飽和氯化銨淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1%)洗提來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(810 mg，70.4%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 5.28 - 5.17 (m, 2H)。 步驟2：N -(4-(苯甲氧基)-5-氯-2,3-二氟苯基)-1,1-二丙基甲亞胺
Figure 02_image1371
在氮氣下，將4-苯甲氧基-1-溴-5-氯-2,3-二氟-苯(600 mg，1.8 mmol)、二苯甲酮亞胺(488 mg，2.7 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (163 mg，0.18 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(208 mg，0.36 mmol)、碳酸銫(1164 mg，3.6 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(20%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(700 mg，89.7%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 434.2。 步驟3：4-(苯甲氧基)-5-氯-2,3-二氟苯胺
Figure 02_image1373
向N -(4-苯甲氧基-5-氯-2,3-二氟-苯基)-1,1-二苯基-甲亞胺(700 mg，1.6 mmol)於水(3 mL)中之溶液中添加四氫呋喃(10 mL)及乙酸(10 mL)，將混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯萃取反應，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗提來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，46%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 270.2。 步驟4：N -(4-(苯甲氧基)-5-氯-2,3-二氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1375
將(2-氟苯基)甲磺醯氯(233 mg，1.12 mmol)及4-苯甲氧基-5-氯-2,3-二氟-苯胺(200 mg，0.74 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至50%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(254 mg，77.5%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 442.2。 步驟5：N -(5-氯-2,3-二氟-4-羥苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
Figure 02_image1377
向N -(4-苯甲氧基-5-氯-2,3-二氟-苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(154 mg，0.35 mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)，將混合物在室溫下在氫氣下攪拌1.5小時。濾出固體。移除溶劑。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至60%)洗提來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，99%產率)。LCMS (ESI): [M-H]- = 350.1。 步驟6：(3S ,5S )-3-((4-(2-(6-氯-2,3-二氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1379
在氮氣下，將(3S ,5S )-3-氟-5-((4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.31 mmol)、N -(5-氯-2,3-二氟-4-羥基-苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(132 mg，0.38 mmol)及碳酸銫(498 mg，1.53 mmol)於二甲亞碸(2 mL)中之溶液在100℃下攪拌1.5小時。用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(0至80%)洗提來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(145 mg，65.4%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 723.1。 步驟7：N -(5-氯-2,3-二氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 340
Figure 02_image1381
向(3S ,5S )-3-((4-(2-(6-氯-2,3-二氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1 mL，4 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。真空濃縮反應物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.4 mg，40.5%產率)。實例 113 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化 合物 341
Figure 02_image1383
根據實例38製備標題化合物。此得到呈白色固體狀及呈HCl鹽之標題化合物(39.9 mg，17.7%產率)。實例 114 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化 合物 342 化合物 343 化合物 344 化合物 345 & 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 346 化合物 347 化合物 348 化合物 349
Figure 02_image1385
步驟1：3-苯甲氧基-5-(1-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1387
向3-乙醯基-5-苯甲氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，9.6 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(768 mg，20 mmol)。將溶液在室溫下攪拌20分鐘。用水淬滅反應，且用二氯甲烷萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(3.2 g，99.4%產率)。LCMS (ESI): [M+1-56]+ = 280.1 步驟2：3-苯甲氧基-5-(1-氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1389
將3-苯甲氧基-5-(1-羥乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，9.5 mmol)於三氟化二乙基胺基硫(21 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋溶液。將以上溶液緩慢添加至冰/水中，且用二氯甲烷萃取。經無水硫酸鈉乾燥溶液，且真空濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用二氯甲烷/石油醚(30%至90%)洗提來純化殘餘物，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.3 g，40.4%產率)。 步驟3：1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化 合物 342 化合物 343 化合物 344 化合物 345 & 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 346 化合物 347 化合物 348 化合物 349
Figure 02_image1391
根據實例108製備標題化合物。
呈白色固體狀及呈HCl鹽之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 342 (47.5 mg，73.4%產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 346 (3.6 mg，34.9%產率)。
呈白色固體狀，呈HCl鹽之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 343 (19.8 mg，62.1%產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 347 (13.9 mg，27.9%產率)。
呈白色固體狀，呈HCl鹽之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 344 (20.2 mg，88.7%產率)。
呈白色固體狀，呈HCl鹽之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 345 (22.9 mg，43.3%產率)。
呈白色固體狀之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 348 (48.9 mg，59.8%產率)。
呈白色固體狀，呈HCl鹽之1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-((5-(1-氟乙基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 349 (1.2 mg，9.4%產率)。實例 115 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺化合物 350
Figure 02_image1393
步驟1：N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺
Figure 02_image1395
向2,3,6-三氟-4-((3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯胺(0.25 g，0.69 mmol)於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2 mL)中之混合物添加環己烷磺醯氯(0.38 g，2.1 mmol)，將混合物在室溫下攪拌48小時。用水稀釋所得溶液且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。藉由二氧化矽急驟層析，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗提來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(130 mg，37.1%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ =511.3。 步驟2：N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺
Figure 02_image1397
向N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲硫)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺(0.11 g，0.22 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物添加3-氯過氧苯甲酸(0.11 g，0.65 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和亞硫酸氫鈉淬滅反應。用二氯甲烷萃取所得溶液且經硫酸鈉乾燥，且加以濃縮。粗物質不經純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+ = 543.3 步驟3：N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺化合物 350
Figure 02_image1399
將N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺(0.1 g，0.18 mmol)、N 4 -(2-甲氧乙基)-N 4 -甲基-環己烷-1,4-二胺(0.03 g，0.18 mmol)、氟化銫(0.08 g，0.55 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(71 mg，0.55 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之混合物在85℃下在氮氣下攪拌2小時。藉由逆相及製備型HPLC來直接純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.9 mg，32.5%產率)。實例 116 1-(2,4-二氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 351
Figure 02_image1401
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，38%產率)。實例 117 1-(2-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 352
Figure 02_image1403
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(52 mg，79%產率)。實例 118 1-(3-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 353
Figure 02_image1405
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，18%產率)。實例 119 1-(4-氯苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 354
Figure 02_image1407
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(37 mg，56%產率)。實例 120 1-(2-氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 355
Figure 02_image1409
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，31%產率)。實例 121 1-(2-吡啶基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 356 步驟1：(3S ,5S )-3-氟-5-[[4-[2-[2,3,5-三氟-4-(2-吡啶基甲磺醯胺基)苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1411
向(3S ,5S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(40 mg，0.07 mmol)之DCM (0.1 M)溶液中添加三甲胺(0.28 mmol，40 µL)。1分鐘之後用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，添加FastworX -S樹脂 (約300 mg)且真空移除剩餘DCM。過濾反應混合物以將樹脂直接收集於固體裝料筒中。使用0至20% MeOH/DCM梯度運作正相層析(ISCO)，且54 mg標題化合物(約定量產率)分離呈單體與二聚體之混合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 724/879。 步驟2：1-(2-吡啶基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 356
Figure 02_image1413
根據實例40步驟2製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(2.4 mg，5.4%產率)。實例 122 1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 357
Figure 02_image1415
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，21%產率)。實例 123 1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 358
Figure 02_image1417
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，20%產率)。實例 124 1-(2-氰基-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 359
Figure 02_image1419
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(2 mg，4%產率)。實例 125 3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]胺磺醯基甲基]苯甲醯胺化合物 360 步驟1：(3S ,5S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1421
向2,3,6-三氟-4-[[3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]苯胺(750 mg，1.89 mmol)之二甲亞碸(9.5 mL)溶液添加(3S ,5S )-3-胺基-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2 mmol)、N ,N -二異丙基乙胺(1.1 mL，6.4 mmol)及氟化銫(5.7 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。用水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取混合物，且合併有機層。用水(3×10 mL)、鹽水(20 mL)洗滌溶液，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。將殘餘物施加於含有乙酸異丙酯/庚烷(0至100%)之矽膠管柱上。，得到呈白色固體狀之標題化合物(550 mg，54%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 536.1。 步驟2：(3S ,5S )-3-[[4-[2-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲磺醯基胺基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1423
向(3S ,5S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.09 mmol)之DCM (0.25 M)溶液中添加吡啶(38 µL，0.47 mmol)，之後添加(4-氰基-2-氟苯基)甲磺醯氯(27 mg，0.11 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)淬滅，且用DCM (10 mL)萃取。用硫酸鎂乾燥粗有機層，過濾，乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟，得到呈定量產率之標題化合物。LCMS (ESI): [M+H]+ = 732.1 步驟3：3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]胺磺醯基甲基]苯甲醯胺化合物 360
Figure 02_image1425
向(3S ,5S )-3-[[4-[2-[4-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲磺醯基胺基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(68 mg，0.09 mmol)之MeOH (2 mL)溶液中添加鹽酸(4.0 mol/L)之二噁烷溶液(0.9 mmol，0.24 mL)。將反應物在室溫下攪拌6小時，且隨後濃縮至乾燥，且進行逆相HPLC純化，得到標題化合物(31 mg，47%產率)。實例 126 3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]胺磺醯基甲基]苯甲醯胺化合物 361
Figure 02_image1427
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，34%產率)。實例 127 3-氟-4-[[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]胺磺醯基甲基]苯甲醯胺化合物 362
Figure 02_image1429
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(11 mg，16%產率)。實例 128 1-(2,6-二氟苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 363
Figure 02_image1431
根據實例40製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，19%產率)。實例 129 1-(4-氯-2-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 364 步驟1：(3S ,5S )-3-[[4-[2-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲磺醯基胺基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯
Figure 02_image1433
向(3S ,5S )-3-[[4-[2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(100 mg，0.18 mmol)之DCM (0.1 M)溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.54 mmol，80 µL)。將反應物在40℃下攪拌且用飽和碳酸氫鈉溶液(約20 mL)淬滅。添加FastworX-S樹脂(約400 mg)且真空移除剩餘DCM。過濾/收集樹脂且用DCM (約5 mL)洗提粗中間物。或者，可在不存在FastworX -S樹脂下使用DCM進行此處理，以萃取水層(約20 mL)，得到呈粗中間物之標題化合物(約定量產率)。若磺醯化反應主要產生二聚體，則可使用NaHCO3 (3至5當量)，且將於2:1丙酮/水之混合物中之粗中間物在50℃下加熱1至18小時而使該二聚體水解成單體。LCMS (ESI): [M+H]+ = 775.0。 步驟2：1-(4-氯-2-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 364
Figure 02_image1435
向(3S ,5S )-3-[[4-[2-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲磺醯基胺基]-2,3,5-三氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯之DCM (0.2 M)溶液中添加氫溴酸(33 wt %於乙酸中，3當量，0.54 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時且用水或甲醇(1 mL)淬滅，濃縮至乾燥，且進行逆相純化，得到標題化合物(31 mg，28%產率)。實例 130 1-(2-氯-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 365
Figure 02_image1437
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，27%產率)。實例 131 1-(3-氯-4-氟-苯基)-N -[2,3,6-三氟-4-[[3-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]嘧啶-4-基]-2-吡啶基]氧基]苯基]甲磺醯胺化合物 366
Figure 02_image1439
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(8 mg，10%產率)。實例 132 1-(2-氯-6-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 367
Figure 02_image1441
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，36%產率)。實例 133 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環己烷磺醯胺化合物 368
Figure 02_image1443
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(19 mg，35%產率)。實例 134 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)環戊烷磺醯胺化合物 369
Figure 02_image1445
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，34%產率)。實例 135 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺化合物 370
Figure 02_image1447
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，25%產率)。實例 136 1-(4-(二氟甲基)苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 371
Figure 02_image1449
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(11 mg，19%產率)。實例 137 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 372
Figure 02_image1451
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(4 mg，7%產率)。實例 138 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺化合物 373
Figure 02_image1453
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(17 mg，27%產率)。實例 139 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺化合物 374
Figure 02_image1455
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(24 mg，28%產率)。實例 140 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 375
Figure 02_image1457
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，29%產率)。實例 141 1-(雙環[2.2.1]庚-1-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 376
Figure 02_image1459
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，32%產率)。實例 142 1-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 377
Figure 02_image1461
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，22%產率)。實例 143 1-(2,5-二氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 378
Figure 02_image1463
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(7 mg，13%產率)。實例 144 1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺化合物 379 步驟1：(3S)-3-[[4-[2-(4-溴-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1465
向(3S )-3-[[4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，8 mmol)於DMSO (32 mL)中之溶液中添加4-溴-2,3-二氟苯酚(2.2 g，10 mmol)、Cs2 CO3 (5.2 g，16.1 mmol)，且將反應物在90℃下攪拌2小時。用水(100 mL)淬滅反應且用DCM (100 mL)萃取。經無水硫酸鎂乾燥有機層，濃縮且藉由ISCO (0至70%庚烷/IprOAc)純化，得到標題化合物(2.5 g，55%產率)。LCMS (ESI): [M+2H]+ = 565.0. 步驟2：(3S )-3-[[4-[2-[4-[1-(4-氰苯基)乙磺醯胺基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1467
將含有(3S)-3-[[4-[2-(4-溴-2,3-二氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.09 mmol)及1-(4-氰苯基)乙烷-1-磺醯胺(29.5 mg，0.13 mmol)之小瓶用氮氣吹掃，之後添加tBu BrettPhos G3 (7.9 mg，0.009 mmol)及碳酸鉀(25 mg，0.18 mmol)，且用氮氣再吹掃小瓶。脫氣，經由注射器添加1,4-二噁烷(0.1M，0.9 mL)，且將反應加熱至80℃持續18小時。冷卻反應混合物，且隨後添加FastworX-S樹脂(約200 mg)且真空移除剩餘DCM。過濾/收集樹脂，且用DCM (約5 mL)洗提粗中間物，得到呈粗中間物之標題化合物(約定量產率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 692.1。 步驟3：1-(4-氰苯基)-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(((S )-哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺化合物 379
Figure 02_image1469
向(3S )-3-[[4-[2-[4-[1-(4-氰苯基)乙磺醯胺基]-2,3-二氟-苯氧基]-3-吡啶基]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(61 mg，0.09 mmol)之MeOH (2 mL)溶液添加鹽酸(4.0 mol/L)之二噁烷溶液(0.9 mmol，0.24 mL)。將反應物在室溫下攪拌18小時，且隨後濃縮至乾燥，且進行逆相HPLC純化，得到標題化合物(19 mg，36%產率)。實例 145 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-甲氧苯基)甲磺醯胺化合物 380
Figure 02_image1471
根據實例144製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，33%產率)。實例 146 (S )-N -(2,3-二氟-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-9H-茀-9-磺醯胺化合物 381
Figure 02_image1473
根據實例144製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(8 mg，31%產率)。實例 147 N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 382 步驟1：N 1 -[4-[2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]-N4 ,N4 -二甲基-環己烷-1,4-二胺
Figure 02_image1475
與實例125步驟1中相似，使2,3,6-三氟-4-[[3-(2-甲磺醯基嘧啶-4-基)-2-吡啶基]氧基]苯胺與N1 ,N1 -二甲基環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽反應，得到呈順式/反式異構體之混合物的標題化合物(180 mg，62%)。 步驟2：N -(4-((3-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 382
Figure 02_image1477
與實例129步驟1中相似，使N 1 -[4-[2-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯氧基)-3-吡啶基]嘧啶-2-基]-N4 ,N4 -二甲基-環己烷-1,4-二胺與3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯反應，得到標題化合物(4 mg，3% (基於所需反式產物之理論產率))。實例 148 1-間甲苯基 -N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 383
Figure 02_image1479
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(7 mg，9%產率)。實例 149 1-(2-氟-4-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 384
Figure 02_image1481
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(22 mg，24%產率)。實例 150 1-(3-甲氧苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 385
Figure 02_image1483
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，20%產率)。實例 151 1-鄰甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)甲磺醯胺化合物 386
Figure 02_image1485
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，18%產率)。實例 153 N -(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺化合物 389
Figure 02_image1487
根據實例129製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(41 mg，55%產率)。實例 154 (*S )-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺化合物 387 & (*R )-1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-((3-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)乙烷-1-磺醯胺化合物 388. *=經任意指配)
Figure 02_image1489
根據實例99製備標題化合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物 (化合物 387 ；21 mg，54%產率；及化合物 388 ；28 mg，71%產率)。生物學實例
測試例示性式(I)化合物以評定結合分析及功能性分析中IRE1的化合物抑制。實例 B1 ： IRE1α TR-FRET 競爭結合分析
為了測定結合於IRE1α之激酶域的化合物之親和力，使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)競爭分析。使含有激酶及RNA酶域(KR，AA G547-L977，D688N)的經His標記之IRE1α激酶死亡構築體表現於Sf9昆蟲細胞中。在4℃下將經純化之蛋白質(最終濃度為0.006 µM微莫耳濃度)與經銪標記之抗His抗體(Life Technologies PV5596，最終濃度為0.002 µM微莫耳濃度)在1X TR-FRET分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl2 、0.083 mM Brij 35、1 mM DTT及0.1%牛γ球蛋白)一起預培育持續一小時，之後添加以測試化合物。基於ATP競爭性抑制劑(激酶示蹤劑236，Life Technologies PV5592)，將經螢光標記之探針添加至最終濃度為0.1 µM (微莫耳濃度)。以20微升(µL)之最終體積，在384孔白色ProxiPlate (Perkin Elmer 6008289)中在室溫下進行反應持續一小時。在配備有TRF雷射選擇方案及LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630鏡(Ex 347 nm，第一Em 665 nm，第二Em 615 nm)之Envision儀器(PerkinElmer)中偵測到示蹤劑與IRE1蛋白質α之結合。
在IRE1α結合分析中測試表A1中之例示性化合物。所測定之IC50 值列於表B1中。表 B1
化合物編號 IRE1α TR-FRET IC50 (μM)
101 0.013
102 0.010
103 0.030
104 0.0059
105 0.027
106 0.0057
107 0.0052
108 0.0034
109 0.026
110 0.0097
111 0.0044
112 0.0046
113 0.011
114 0.0073
115 0.03
116 0.023
117 0.021
118 0.047
119 0.013
120 0.11
121 0.026
122 0.02
123 0.05
124 0.21
125 0.027
126 0.28
127 0.37
128 0.011
129 0.23
130 0.17
131 0.059
132 0.032
133 0.12
134 0.021
135 0.041
136 0.20
137 0.0074
138 0.015
139 0.046
140 0.026
141 0.017
142 0.016
143 0.034
144 0.37
145 0.0078
146 0.0040
147 0.21
148 0.0065
149 0.0087
150 0.30
151 0.084
152 0.0039
153 0.0038
154 0.0038
155 0.0045
156 0.0046
157 0.029
158 0.0051
159 0.011
160 0.0054
161 0.0042
162 0.0069
163 0.0066
164 0.0040
165 0.0027
166 0.0035
167 0.017
168 0.067
169 0.0041
170 0.011
171 0.18
172 0.042
173 0.0083
174 0.0031
175 0.0052
176 0.0025
177 0.0049
178 0.0035
179 0.0043
180 0.038
181 0.036
182 0.0095
183 0.0085
184 0.057
185 0.0094
186 0.020
187 0.0029
188 0.011
189 0.0050
190 0.0047
191 0.0043
192 0.0097
193 0.033
194 0.0040
195 0.0046
196 0.0025
197 0.49
198 1.30
199 0.11
200 0.53
201 0.21
202 0.0044
203 0.0033
204 0.0041
205 0.0044
206 0.0082
207 0.0074
208 0.011
209 0.0075
210 0.023
211 0.033
212 0.025
213 0.0059
214 0.044
215 0.011
216 0.013
217 0.016
218 0.016
219 0.053
220 0.019
221 0.38
222 0.24
223 0.026
224 0.04
225 0.0061
226 0.018
227 0.0048
228 0.0092
229 0.0064
230 0.014
231 0.0072
232 0.015
233 0.009
234 0.007
235 0.004
236 0.009
237 0.0084
238 0.014
248 0.045
249 0.16
250 0.00490
251 0.0028
252 0.014
253 0.0019
254 0.00062
255 0.23
256 0.001
257 0.024
258 0.0052
259 0.002
260 0.0026
261 0.0035
262 0.00025
263 0.0015
264 0.0016
265 0.0014
266 0.0086
267 0.0022
268 0.0011
269 0.0011
270 0.00054
271 0.0036
272 0.00015
273 0.41
274 0.4
275 0.00023
276 0.18
277 0.027
278 0.00078
279 0.00023
280 0.00031
281 0.00034
282 0.00027
283 0.00041
284 0.00015
285 0.0089
286 0.26
287 0.0015
288 0.0011
290 0.0004
291 0.00028
292 0.00033
293 0.00041
294 0.00059
295 0.041
296 0.014
297 0.00028
298 0.0018
299 0.00038
300 0.0087
301 0.00036
302 0.00044
303 0.035
304 0.00023
305 0.00021
306 0.043
307 0.00031
308 0.083
309 0.0011
310 0.00032
311 0.00029
312 0.00014
313 0.0012
314 0.00024
315 0.00023
316 0.00035
317 0.14
318 0.0003
319 0.00048
320 0.035
321 0.00065
322 0.00042
323 0.00033
324 0.0004
325 0.022
326 0.00061
327 0.00026
328 0.011
329 0.012
330 0.087
331 0.00082
332 0.056
333 0.00019
334 0.0098
335 0.33
336 0.00042
337 0.0089
338 0.0026
339 0.00024
340 0.0075
341 0.0005
342 0.00016
343 0.00078
344 0.019
345 0.00017
346 0.072
347 0.049
348 0.0002
349 0.21
350 0.00042
351 0.00091
352 0.0002
353 0.0003
354 0.0002
355 0.0002
356 0.0002
357 0.001
358 0.0003
359 0.0003
360 0.0008
361 0.0003
362 0.0002
363 0.0002
364 0.0003
365 0.0007
366 0.0002
367 0.0002
368 0.0002
369 0.0012
370 0.002
371 0.0003
372 0.0002
373 0.0003
374 0.0002
375 0.0004
376 0.0002
377 0.0008
378 0.0011
379 0.0003
380 0.0009
381 0.001
382 0.002
383 0.0007
384 0.0003
385 0.0002
386 0.0003
387 0.0002
388 0.0008
389 0.0003
實例 B2 ： IRE1 αRNA 酶活性分析
藉由螢光(Forster)共振能量轉移(FRET)，使用微型XBP-1莖環RNA作為針對IRE1α RNA酶活性之底物來評定IRE1α之RNA酶活性之抑制劑。藉由IRE1α裂解經5'-羧基螢光素(FAM)及3'-Black Hole Quencher (BHQ)標記之XBP1單莖環微型底物寡核苷酸，TAQMAN®(Roche Molecular Systems)探針(Kutyavin等人 (2000) Nucleic Acids Research,. 28(2):655-661)。當寡核苷酸無破損時，藉由BHQ淬滅螢光信號。裂解後，不再淬滅螢光且可定量。
使對應於連接子、激酶及RNA酶域(LKR, AA Q470-L977)之IRE1α構築體表現於Sf9昆蟲細胞中。所有試劑製備及程序在不含RNA酶下進行。將測試化合物及純化酶合併於384孔白色ProxiPlate (Perkin Elmer 6008289)中之RNA酶分析緩衝液(20 mM HEPES，pH 7.5、50 mM KAc、1 mM MgAc、1 mM DTT及0.05%Triton X-100)中。添加RNA底物(最終分析體積為20微升(µL))後，以2分鐘時間間隔將培養盤置放於Flexstation 3儀器(Molecular Devices)中以供動力學螢光讀取(Ex 485，Em 535)。使用前50分鐘，將反應速度用於計算RNA酶活性及測試化合物之抑制。
表A1例示性化合物在IRE1α RNA酶活性分析中具有活性，伴隨IC50 低於10 µmol(微莫耳濃度)。實例 B2 ： IRE1 α 核糖核酸酶螢光素酶報導子分析
將表現pBABE.puro HA-2xXBP1δ DBD螢火蟲螢光素酶報導子之HEK293細胞(Mendez等人, (2015) 「Endoplasmic reticulum stress-independent activation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP-mimic」, eLife;4:e05434) 培養於含有L-麩醯胺酸、10%胎牛血清、每毫升100個單位之青黴素及100微克/毫升(µg /mL)鏈黴素，外加2 µg/mL嘌呤黴素的DMEM高葡萄糖培養基中以維持選擇壓力。刺激IRE1且活化內源性RNA酶活性後，自XBP1移除26 nt內含子，引起框移，使得螢光素酶轉錄。
在不具有嘌呤黴素的情況下，在384孔透明底部白色組織培養物培養盤(Corning 3707)中以10,000個/孔接種細胞，體積為25 µL。次日早晨，添加測試化合物且在37℃下培育一小時，之後以50 µM(微莫耳濃度)最終濃度用毒胡蘿蔔素刺激細胞再持續5小時。平衡至室溫之後，添加25微升(µL) One-Glo®螢光素酶偵測試劑(Promega 目錄號E6120)，密封培養盤且震盪5分鐘以裂解細胞，隨後藉由螢光偵測，使用Envision儀器(PerkinElmer)對螢光素酶進行定量。
表A1中之例示性化合物在XBP1s-LUC報導子分析中具有活性，伴隨IC50 低於10 µmol(微莫耳濃度)。
應注意，術語「一(a/an)」實體係指一或多個該實體；舉例而言，“一多肽”應理解為表示一或多個多肽。因此，術語「一(a/an)」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
本文所用之所有技術及科學術語具有相同含義。已努力確保關於所用數量(例如量、溫度等)的精確度，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。
在本說明書及申請專利範圍通篇中，詞語「包含(comprise/comprises/comprising)」係以非排他性含義使用，上下文另外要求的情況除外。應理解，本文中所述之實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。
如本文中所使用，術語「約」在提及值時意謂涵蓋相對於指定量在一些實施例中±50%、在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%且在一些實施例中±0.1%之變化，因為此類變化適合於執行所揭示之方法或使用所揭示之組合物。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在該範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在該規定範圍內之任何其他指定值或中間值皆涵蓋於本文中。可獨立地包括於較小範圍內之此等小範圍之上限及下限亦涵蓋在本文中，在規定範圍內受到任何特定排他性限制。在所述範圍包括界限中之一或兩者下，排除彼等所包括之界限之任一者或兩者的範圍亦包括在本文中。
得益於前文描述內容及關聯圖式中呈現的教示內容的熟習此等發明內容相關的技術者將瞭解本文中所闡述的本發明的許多修改及其他實施例。因此，應理解，本發明不限於所揭示之特定實施例且隨附申請專利範圍之範疇意欲包括修改及其他實施例。雖然本文中使用特定術語，但其僅以通用及描述意義且不出於限制之目的使用。
Figure 108132813-A0101-11-0002-3

Claims (69)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image1491
    ，(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R0 為氫或氟； R1 為C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-(C1 - 6 伸烷基)-(C3 -C12 環烷基)或-(C1 - 6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)、-(C1 - 6 伸烷基)-OR1c 或-(C1 - 6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之該C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基及C1 - 6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R1a 、R1b 及R1c 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R1a 及R1b 之該C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； R2A 及R2B 獨立地為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)； R3 為氫、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)或-O(C1 - 6 鹵烷基)； R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR7A 、-NR8A R8B 、-NR8 C(O)R7 、-NR8 C(O)OR7A 、-NR8 C(O)NR8A R8B 、-NR8 SO2 R9 、-NR8 SO2 NR8A R8B 、-NR8 S(O)(=NR8C )R9 、-C(O)N(R8 )SO2 R9 、-C(O)NR8A R8B 、-C(O)R7 、-C(O)OR7A 、-SO2 R9 、-NR8 S(O)(= NR8C )R9 或-SO2 NR8A R8B ；其中R4 及R5 之該C1 - 6 烷基、C3 - 12 環烷基、C6 - 20 芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； n為0、1、2或3； 各R6 獨立地為鹵素、氰基、硝基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、-O(C1 - 6 烷基)、-O(C1 - 6 鹵烷基)、-SO2 (C1 - 6 烷基)或-SO2 (C1 - 6 鹵烷基)； 各R7 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 及R7A 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R7A 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基；其中R7 及R7A 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R8 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R8A 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R8B 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基或3員至12員雜環基；其中R8B 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R8C 獨立地為氫或C1 -C6 烷基； 各R9 獨立地為C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基；其中該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代； 各R10 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rd 、-ORb 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRc Rd 、-SRb 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)(=NH)Re 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-N(Rf )C(O)Ra 、-N(Rf )C(O)ORb 、-N(Rf )C(O)NRc Rd 、-N(Rf )S(O)2 Re 、-N(Rf )S(O)2 NRc Rd 、-P(O)Rg Rh 或-SiRi Rj Rk ；其中R10 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Ra 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rb 之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc 及Rd 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Rc 及Rd 之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc 及Rd 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基； 各Re 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基；其中Re 之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg 及Rh 獨立地為C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至12員雜環基或-O-C1-6 烷基；其中Rg 及Rh 之該C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基各自視情況經獨立地選自R11 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg 及Rh 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代之4員至12員雜環基； 各Ri 、Rj 及Rk 獨立地為C1 - 6 烷基； 各R11 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra1 、-C(O)ORb1 、-C(O)NRc1 Rd1 、-ORb1 、-OC(O)Ra1 、-OC(O)NRc1 Rd1 、-SRb1 、-S(O)Re1 、-S(O)2 Re1 、-S(O)2 NRc1 Rd1 、-NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )C(O)Ra1 、-N(Rf1 )C(O)ORb1 、-N(Rf1 )C(O)NRc1 Rd1 、-N(Rf1 )S(O)2 Re1 、-N(Rf1 )S(O)2 NRc1 Rd1 、-P(O)Rg1 Rh1 或-SiRi1 Rj1 Rk1 ；其中R11 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 14 芳基、5員至14員雜芳基及3員至14員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Ra1 之該C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rb1 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc1 及Rd1 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Rc1 及Rd1 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc1 及Rd1 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基； 各Re1 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基或3員至8員雜環基；其中Re1 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf1 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg1 及Rh1 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基、3員至8員雜環基或-O-C1 - 6 烷基；其中Rg1 及Rh1 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg1 及Rh1 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R12 的1、2、3或4個取代基取代之4員至8員雜環基； 各Ri1 、Rj1 及Rk1 獨立地為C1 - 6 烷基； 各R12 獨立地為側氧基、C1 - 6 烷基、C3- 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基、3員至6員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)Ra2 、-C(O)ORb2 、-C(O)NRc2 Rd2 、-ORb2 、-OC(O)Ra2 、-OC(O)NRc2 Rd2 、-S(O)2 Re2 、-S(O)2 NRc2 Rd2 、-NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )C(O)Ra2 、-N(Rf2 )C(O)ORb2 、-N(Rf2 )C(O)NRc2 Rd2 、-N(Rf2 )S(O)2 Re2 、-N(Rf2 )S(O)2 NRc2 Rd2 或-P(O)Rg2 Rh2 ；其中R12 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Ra2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3- 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Ra2 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rb2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或3員至6員雜環基；其中Rb2 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rc2 及Rd2 獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或3員至8員雜環基；其中Rc2 及Rd2 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rc2 及Rd2 與其所連接之氮原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基； 各Re2 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基；其中Re2 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、C6 芳基、5員至6員雜芳基及3員至6員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 各Rf2 獨立地為氫或C1 - 6 烷基； 各Rg2 及Rh2 獨立地為C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、3員至8員雜環基或-O-C1 - 6 烷基；其中Rg2 及Rh2 之該C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基及3員至8員雜環基各自視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代； 或Rg2 及Rh2 與其所連接之磷原子共同形成視情況經獨立地選自R13 的1、2、3或4個取代基取代之4員至6員雜環基；及 各R13 獨立地為側氧基、鹵素、羥基、-O(C1 - 6 烷基)、氰基、C1 - 6 烷基或C1 - 6 鹵烷基； 其限制條件為該化合物不為表1X中之第1x號至第12x號化合物及其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2A 及R2B 獨立地為H、F、Cl或C1 -C6 烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2A 為H、F或甲基，且R2B 為H、F、Cl或-CH3 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 為H、F、Cl、-CN、C1 - 6 烷基或C1 - 6 鹵烷基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R3 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中n為0。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R5 為H、F、Cl、-CN或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R5 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R5 為H、F、Cl、-CN、視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。
  10. 如請求項9之化合物，其中R5 為經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NR8 SO2 R9 、-NR8A R8B 或-C(O)N(R8 )SO2 R9 。
  11. 如請求項10之化合物，其中R4 為H、F、Cl、-CN、-CH3 或-CF3 。
  12. 如請求項10或11之化合物，其中R4 為H，且R5 為-(C1 - 6 伸烷基)-N(Rf )C(O)Ra ；經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基、-NH-SO2 R9 、-NH-R8B 或-C(O)NH-SO2 R9 。
  13. 如請求項12之化合物，其中R5 為-CH2 NHC(O)-(環丙基)、-NHCH2 CH(OH)CF3 或-C(O)NHSO2 -(2-氯苯基)。
  14. 如請求項12之化合物，其中R5 為-NHSO2 R9 ，且R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C6 - 10 芳基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R5 為-NHSO2 -(2-氯苯基)、-NHSO2 -CH2 CH2 CH3 或-NHSO2 -CH2 -(苯基)。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R4 為-NR8 C(O)R7 或-NR8 SO2 R9 。
  17. 如請求項16之化合物，其中R4 為-NHC(O)R7 ，且R7 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基或視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3 - 8 環烷基。
  18. 如請求項16之化合物，其中R4 為-NH-SO2 R9 ，且R9 為C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基或5員至14員雜芳基，其中R9 之該C1 - 6 烷基、C3 - 8 環烷基、C6 - 10 芳基及5員至14員雜芳基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。
  19. 如請求項18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C1 - 6 烷基。
  20. 如請求項18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3 - 8 環烷基。
  21. 如請求項18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C6 - 10 芳基。
  22. 如請求項18之化合物，其中R9 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之5員至14員雜芳基。
  23. 如請求項18之化合物，其中R9 係選自由以下組成之群：環戊基、環己基、苯基、2-氯苯基、3-氰苯基、4-氰苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3,5-二氟苯基、3-吡啶基、1-甲基-1H -咪唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、苯甲基、2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、2-氰苯甲基、4-氰苯甲基、3-氯苯甲基、4-氯苯甲基、(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基、(5-甲基異噁唑-3-基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(1-氟環丙基)甲基、環丁基甲基、(2,2-二氟環丁基)甲基、(3,3-二氟環丁基)甲基、環戊基甲基、環己基甲基、(螺[3.3]庚-2-基)甲基、2-(環己基)乙基、2-(2,2-二氟環丙基)乙基、正丙基、3-氰基-2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、正丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、3,3-二甲基丁基、3-氰基-3-甲基丁基及4,4-二甲基戊基。
  24. 如請求項16之化合物，其中R7 係選自由以下組成之群：環丙基、螺[2.2]戊基、環己基甲基及4-氯苯甲基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R1 為C3 - 12 環烷基；3員至14員雜環基；-(C1 - 6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)或-(C1 - 6 伸烷基)-NR1a R1b ；其中R1 之該C3 - 12 環烷基、3員至14員雜環基及C1 - 6 伸烷基獨立地視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代。
  26. 如請求項25之化合物，其中R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之C3 - 12 環烷基。
  27. 如請求項25之化合物，其中R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之3員至14員雜環基。
  28. 如請求項25之化合物，其中R1 為環己基或哌啶基，各自獨立地視情況經獨立地選自由以下組成之群的1、2、3、4或5個取代基取代：F、-CH3 、-OH、側氧基及-NH2 。
  29. 如請求項28之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：哌啶-3-基、5-氟哌啶-3-基、5-甲基哌啶-3-基及5-氟-5-甲基哌啶-3-基。
  30. 如請求項25之化合物，其中R1 為視情況經獨立地選自R10 的1、2、3、4或5個取代基取代之-(C1 - 6 伸烷基)-(3員至14員雜環基)。
  31. 如請求項25之化合物，其中R1 為-(C1-6 伸烷基)-NR1a R1b 。
  32. 如請求項31之化合物，其中R1a 及R1b 獨立地為氫或C1 - 6 烷基。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R0 為H。
  34. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image1493
    ， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如請求項1中所定義。
  35. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ib)：
    Figure 03_image1495
    ， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R7 係如請求項1中所定義。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ic)：
    Figure 03_image1497
    ， 其中R6A 為氫或R6 ；且R1 、R2A 、R2B 、R3 、R6 及R9 係如請求項1中所定義。
  37. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Id)：
    Figure 03_image1499
    ， 其中R6A 為氫或R6 ；R21 及R22 獨立地為H、F、-CH3 或-NH2 ，且R2A 、R2B 、R3 、R4 、R5 及R6 係如請求項1中所定義。
  38. 如請求項37之化合物，其中該化合物具有式(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Id-4)、(Id-5)、(Id-6)或(Id-7)：
    Figure 03_image1501
    、
    Figure 03_image1503
    、
    Figure 03_image1505
    、
    Figure 03_image1507
    、
    Figure 03_image1509
    、
    Figure 03_image1511
    或
    Figure 03_image1513
    。
  39. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ie)：
    Figure 03_image1515
    ， 其中R6A 為氫或R6 ；R21 及R22 獨立地為H、F、-CH3 或-NH2 ，且R2A 、R2B 、R3 、R5 、R6 及R9 係如請求項1中所定義。
  40. 如請求項39之化合物，其中該化合物具有式(Ie-1)、(Ie-2)、(Ie-3)、(Ie-4)、(Ie-5)、(Ie-6)或(Ie-7)：
    Figure 03_image1517
    Figure 03_image1519
    。
  41. 如請求項34至40中任一項之化合物，其中R6A 為H。
  42. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自表1中之第101號至第247號化合物；或表1中之第101號至第238號、第248號至第380號及第382號至第389號化合物；或表1中之第248號至第380號及第382號至第389號化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  44. 一種治療IRE1相關疾病或病症之方法，該方法包含向患有IRE1相關疾病或病症之個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43之醫藥組合物。
  45. 如請求項44之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。
  46. 如請求項45之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝上皮細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
  47. 如請求項45之方法，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
  48. 如請求項44之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為多發性骨髓瘤。
  49. 如請求項44之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為三陰性乳癌(TNBC)。
  50. 如請求項44至49中任一項之方法，其進一步包含投與選自由以下組成之群的一或多種額外治療劑：消炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞凋亡增強劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑、用於治療代謝病症之藥劑、用於治療自體免疫病症之藥劑及用於治療免疫缺乏症之藥劑。
  51. 如請求項50之方法，其中該額外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體或其組合。
  52. 如請求項51之方法，其中該皮質類固醇包含迪皮質醇(dexamethasone)。
  53. 如請求項51之方法，其中蛋白酶體抑制劑包含卡非佐米(carfilzomib)、依薩佐米(ixazomib)或硼替佐米(bortezomib)。
  54. 如請求項51之方法，其中免疫調節劑包含來那度胺(lenalidomide)或泊利度胺(pomalidomide)。
  55. 如請求項51之方法，其中該抗PD-L1抗體包含艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿特珠單抗(atezolizumab)。
  56. 如請求項51之方法，其中該抗PD-1抗體包含派立珠單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)。
  57. 如請求項44至56中任一項之方法，其進一步包含提供放射療法。
  58. 一種根據請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或根據請求項43之醫藥組合物在製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑中的用途。
  59. 如請求項58之用途，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。
  60. 如請求項59之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝上皮細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
  61. 如請求項59之方法，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
  62. 如請求項58之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為多發性骨髓瘤。
  63. 如請求項58之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為三陰性乳癌(TNBC)。
  64. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項43之醫藥組合物，其供用於治療IRE1相關疾病或病症之方法中。
  65. 一種抑制或殺滅表現Ire1之癌細胞之方法，該方法包含使表現Ire1之該癌細胞與如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43之醫藥組合物接觸。
  66. 如請求項65之方法，其中於活體內進行該抑制或殺滅。
  67. 如請求項65之方法，其中表現Ire1之該癌細胞係存在於人類中。
  68. 一種調節Ire1活性之方法，該方法包含使Ire1與如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43之醫藥組合物接觸。
  69. 一種套組，其用於治療由IRE1介導之病狀，該套組包含： a)  如請求項43之醫藥組合物；及 b)  使用說明書。
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