JP7111720B2 - Pde2阻害剤としての置換ピラゾロピリミジノン化合物 - Google Patents
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Description
の化学的構成体を提供する。
の化学的構成体を提供する。
本明細書の節に記載されている見出し及び小見出しの使用は、参照の便宜上のためにすぎず、本明細書の様々な実施形態を限定するものでなく、本明細書を全体として参照することによって解釈されなければならない。
本明細書では、「約(about)」又は「約(approximately)」は、特定の値について当業者によって判断される許容される範囲内を意味し、その値の測定又は決定方法、例えば計測システム又は技法の限界によっても影響を受けうる。例えば、「約」は、所与の値の両側に最大20%、最大10%、最大5%、又は最大1%以下の範囲を意味することができる。或いは、生物系又は過程に関して、「約」という用語は値の両側に1桁以内、5倍以内、又は2倍以内であるという意味でありうる。本明細書に記載された数量は別段の記載のない限り近似であり、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語が明記されていないときそれを推察することができるという意味である。
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、1~12個の炭素原子を鎖中に有する直鎖又は分枝鎖アルキル基でありうる。アルキル基の例としては、メチル(Me、また記号「
本実施形態の化学的構成体には、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容される形すべてが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される形には、薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形/多形体、塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、及びそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形をとる。したがって、「化学的構成体」(単数)及び「化学的構成体」(複数)という用語も、薬学的に許容されるキレート、溶媒和物、配座異性体、結晶形/多形体、塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、及び混合物を包含する。
「キレート」という用語は、化合物が金属イオンに2点(以上)で配位することによって形成される化学的構成体を指す。
更に、本明細書に記載されている式はいずれも、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物が明示されていない場合でさえ、そのような形も指すように意図されている。いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本明細書に記載される方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。式(I)のいくつかの化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物として得ることができる。いくつかの実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶形、並びに本開示の方法におけるこれらの構成体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。
実施形態は、式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩、及びそのような塩を使用する方法を含む。
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本開示の方法、特に治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用を提供する。
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる、本明細書に更に定義される式(I)の化合物の互変異性体を提供する。
いくつかの実施形態は、本開示の方法においても使用されうる式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝産物を提供する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はその塩の体内における薬理活性代謝産物を意味する。
同位体は、記載された化合物中に存在しうる。本明細書に具体的に又は包括的に記載された化合物中に存在している各化学元素としては、元素のいずれの同位体も挙げることができる。本明細書に記載されたいずれの式も、化合物の非標識の形及び同位体標識された形を表すよう意図されている。同位体標識された化合物は、1個又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外、本明細書に記載された式によって表された構造を有する。実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125I等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。
医薬組成物にみられるような「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される添加剤)を含む生成物、並びに成分のいずれか2種以上の組合せ、錯体化、若しくは凝集、又は成分の1種若しくは複数の解離、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他のタイプに直接的又は間接的に由来する任意の生成物を包含するよう意図されている。したがって、本実施形態の医薬組成物は、式(I)の化学的構成体と薬学的に許容される添加物を混合することによって作製されたいずれの組成物も包含する。更に詳細には、式(I)の化学的構成体は、式(I)の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩である。
本明細書では、「障害」という用語は、「疾患」又は「病態」と同義に使用される。例えば、CNS障害はCNS疾患又はCNS病態という意味でもある。
いくつかの実施形態は、例えばPDE2酵素活性の阻害剤として有用であるいくつかの置換ピラゾロピリミジノン化学的構成体を提供する。
の化学的構成体を提供する。
Vは、-フルオロ、-C1~4アルキル、及び-C1~4アルコキシからなる群から独立して選択される最大4個のメンバーで場合によって置換されている-C3~8シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1~6アルキルであり、
Zは、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
のピラゾロピリミジノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝産物を対象とする。
Vは-C3~4シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1~4アルキルであり、
Zは、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
のピラゾロピリミジノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝産物を対象とする。
R1は-C1~6ハロアルキルであり、X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、Z及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
で表される式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝産物を提供する。
R1は-C1~6ハロアルキルであり、X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、Z及びYは、本明細書に記載される値のいずれかを有する)
で表される式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ、若しくは薬学的に活性な代謝産物を提供する。
式(I)の化合物は、1個又は複数の原子が自然界に通常みられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているいずれかの同位体を含むことができる。例えば、同位体は、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びテクネチウムの同位体でありうる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体は、単独で又は1種若しくは複数の追加の活性成分と組み合わせて使用して、医薬組成物を製剤化する。更に詳細には、医薬組成物は、(a)有効量の式(I)の少なくとも1つの化学的構成体、及び(b)薬学的に許容される担体を含むことができる。
実施形態による化合物及び組成物を投与するのに適している様々な製剤を調製するための手順を記載する標準的文献が多数利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例が、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(現行版);Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(編集者Lieberman、Lachman及びSchwartz)現行版、Marcel Dekker, Inc.社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol編)、1980、1553~1593頁に含まれている。
本化合物は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて全身投与、例えば経口投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本実施形態の化学的構成体は経口投与に適している。それらは、硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができ、錠剤に圧縮することができ、又は患者の食事の食物と直接混ぜ合わせることができる。経口治療投与には、活性化合物を1種又は複数の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ等の形で使用することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも0.01%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は当然様々であってよく、所与の単位剤形の重量の約0.01%~約60%の間であることが好都合でありうる。そのような治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような程度である。
式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である。式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野に公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。
同位体標識化合物の使用
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)の同位体標識化合物を、(i)代謝研究(例えば、14Cを使用)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを使用);(ii)薬物又は基質の組織分布アッセイを含めて、検出又は画像処理技術(陽電子放射断層撮影(PET)又は単光子放射コンピュータ断層撮影(SPECT)等);或いは(iii)患者の放射線治療において使用する方法を提供する。
本開示の化学的構成体及びそれらの組成物は、本明細書に更に開示される様々な治療方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において有用である。特定の態様において、化学的構成体は式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
神経学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか1つの化学的構成体を投与する工程を含む方法(又はそのような方法で使用するための医薬の製造)において、本開示の化学的構成体及び組成物は有用である。特定の態様において、方法は、神経学的障害に関連する(又は「による、起因する」)認知欠損(「認知障害」)又は運動欠損(「運動障害」)を対象とする。
知的能力低下障害(例えば、ルビンスタイン・テイビ症候群、ダウン症候群);コミュニケーション障害;自閉症スペクトラム障害;注意欠陥/多動性障害;特異的学習、言語、又は読字(例えば、失読症)障害;運動障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);及び他の神経発達障害等の神経発達(又は「発達」障害)、
統合失調症、統合失調型(人格)障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調感情障害、物質/医薬誘発精神病性障害、別の医学的状態による精神病性障害、緊張病、別の精神的障害に関連する緊張病(緊張病の特定用語)、別の医学的状態による緊張病性障害、特定不能の緊張病、統合失調症様障害、並びに他の統合失調症スペクトラム及び精神病性障害等の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害、
I型及びII型双極障害、気分循環性障害、並びに他の双極性及び関連障害等の双極性及び関連障害、
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害(気分変調)、軽度、中等度又は重度型の大うつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、季節性うつ病(季節性感情障害)、重篤気分調節障害、月経前不快気分障害、物質/医薬誘発うつ病性障害、別の医学的状態によるうつ病性障害、医学的全身状態による気分障害、及び他のうつ病性障害等のうつ病性障害、
特定の恐怖症、広場恐怖、社交不安障害(社交恐怖)、パニック発作、パニック障害、急性ストレス障害、全般不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、及び他の不安障害等の不安障害、
強迫性障害(OCD)、身体醜形障害、ためこみ症、抜毛癖(抜毛症)、表皮剥脱障害(皮膚むしり症)、物質/医薬誘発強迫性及び関連障害、別の医学的状態による強迫性及び関連障害、並びに他の特定される強迫性及び関連障害と特定不能の強迫性及び関連障害(例えば、身体集中反復行動症、強迫的な嫉妬)、並びに他の強迫性及び関連障害等の強迫性及び関連障害、
解離性同一性障害、解離性健忘、離人感/現実感消失症、解離性障害の下位病型(他の障害との組合せ)、及び他の解離性障害等の解離性障害、
行為障害、***性人格障害、放火癖、窃盗癖、並びに他の破壊的、衝動制御、及び行為障害等の破壊的、衝動制御、及び行為障害、
反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、並びに他の外傷及びストレス因(ストレッサー)関連障害等の外傷及びストレス因関連障害、
異食症、反すう障害、回避/制限性食物摂取障害、食欲不振、過食症、過食性障害、並びに他の栄養補給及び摂食障害等の栄養補給及び摂食障害、
不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠覚醒障害、非急速眼球運動(NREM)睡眠からの覚醒障害、悪夢障害、急速眼球運動(REM)睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、及び物質/医薬誘発睡眠障害、睡眠時随伴症、並びに他の睡眠覚醒障害等の睡眠覚醒障害、
覚醒障害、***障害、物質/医薬誘発機能障害、及び他の性的障害等の性的障害、
アルコール、薬物、刺激薬、オピオイド、タバコが関与するもの、及び非物質関連障害、並びに他の物質関連及び嗜癖性障害等の物質関連及び嗜癖性障害、
***性人格障害、境界型人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、統合失調型人格障害、別の医学的状態による人格変化、及び他の人格障害等の人格障害、
身体症状障害、病気不安障害(心気症)、虚偽性障害、他者に負わせる作為症、疼痛障害、変換症、並びに他の身体症状症及び関連障害等の身体症状及び関連障害。
物質中毒(又は離脱)せん妄、医薬誘発性せん妄、及び他のせん妄の形等のせん妄、
HIV感染症による又はアルツハイマー病、パーキンソン病(特に、パーキンソン病認知症(PDD))、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、及び大脳皮質基底核変性症等の神経変性疾患による認知症及び他の認知障害;血管疾患による認知症(「血管疾患」);並びに他の認知症及び神経変性疾患、
加齢性記憶障害(AMI)と呼ぶこともある、加齢に伴う記憶障害(AAMI)を含めて、加齢に伴う認知欠損(例えば、Crookら、Devel. Neuropsychol.、1986年、2巻、261~276頁);及び軽度認知障害(MCI)の場合のように、認知低下の初期段階における患者に影響を及ぼす欠損(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand.、Suppl.、2003年、179巻、34~41頁を参照のこと)、
脳卒中(例えば、虚血性又は出血性脳卒中)又は虚血による血管疾患;糖尿病又は関節硬化症から起こる微小血管疾患;硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めて、脳外傷等の外傷性脳傷害(TBI);頭部外傷(閉鎖性及び穿通性);頭部傷害;視床又は側頭葉に影響を及ぼす脳腫瘍を含めて、神経系がん等の腫瘍;低酸素症、及びウイルス、真菌又は細菌感染症(例えば、脳炎又は髄膜炎);興奮毒性;及び発作等の認知機能の外傷依存性喪失、並びに
化学療法後認知障害(PCCI);化学療法誘導性認知機能不全若しくは障害;ケモブレイン;又はケモフォグ等の化学療法による認知障害。
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体は、認知訓練及び運動訓練プロトコルを含めて、訓練プロトコルの効率を強化するための賦活剤を提供する。そのような方法は、「賦活訓練」、更に詳細には「賦活認知訓練」又は「賦活運動訓練」と呼ばれている。"
訓練プロトコル(又は「モジュール」)は、当技術分野において周知であり、典型的にプロセス固有又は技能ベースでありうる一連の異なったエクササイズを含む。例えば、Kimら、J. Phys. Ther. Sci.、2014年、26巻、1~6頁、Allenら、Parkinson's Dis.、2012年、2012巻、1~15頁;Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2011年、108巻、10081~10086頁;Cheinら、Psychon. Bull. Rev.、2010年、17巻、193~199頁;Klingberg, Trends Cogn. Sci.、2010年、14巻、317~324頁;Owenら、Nature、2010年、465巻、775~778頁;Tsaoら、J. Pain、2010年、11巻、1120~1128頁;Lustigら、Neuropsychol. Rev.、2009年、19巻、504~522頁;Park及びReuter-Lorenz、Ann. Rev. Psych.、2009年、60巻、173~196頁;Oujamaaら、Ann. Phys. Rehabil. Med.、2009年、52巻、269~293頁;Frazzittaら、Movement Disorders、2009年、8巻、1139~1143頁;Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、2008年、105巻、6829~6833頁;Volpeら、Neurorehabil. Neural Repair、2008年、22巻、305~310頁;Fischerら、Top. Stroke Rehab.、2007年、14巻、1~12頁;Jonsdottirら、Neurorehabil. Neural Repair、2007年、21巻、191~194頁;Stewartら、J. Neurol. Sci.、2006年、244巻、89~95頁;Krakauer, Curr. Opin. Neurol.、2006年、19巻、84~90頁;Bellevilleら、Dement. Geriatr. Cogn. Disord.、2006年、22巻、486~499頁;Klingbergら、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry、2005年、44巻、177~186頁;Deanら、Arch. Phys. Med. Rehabil.、2000年、81巻、409~417頁;Whitallら、Stroke、2000年、31巻、2390~2395頁;Hummelsheim及びEickhof、Scand. J. Rehabil. Med.、1999年、31巻、250~256頁;Merzenichら、Science、1996年、271巻、77~81頁;Merzenichら、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.、1996年、61巻、1~8頁;Rider及びAbdulahad、Percept. Mot. Skills、1991年、73巻、219~224頁を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の化学的構成体及び組成物は脳卒中を治療するのに有用であり、更に具体的な実施形態において、脳卒中後のリハビリテーション時に運動又は認知障害を治療するのに有用である。脳卒中のケアは、即時(急性期)治療及びその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
いくつかの実施形態において、化学的単位及び組成物は外傷性脳傷害(TBI)を治療するのに有用であり、更に具体的な実施形態において、初期の外傷後のリハビリテーション時に運動又は認知障害を治療するのに有用である。脳卒中のケアと同様に、TBIのケアは、即時(急性)治療及びその後のリハビリ療法を含む時間的連続体である。
本開示の化学的構成体及び組成物は、末梢障害、すなわち一次性神経学的障害以外の障害を治療する方法において有用である。これらの使用はPDE2A発現研究及び他の観察結果によって裏付けられている(例えば、Bernardら、PLoS ONE、2014年、9巻、e109862頁;Hiramotoら、Cell. Signal.、2014年、26巻、1807~1817頁;Savaiら、Expert Opin. Investig. Drugs、2010年、19巻、117~131頁;Bayer Healthcare AG, Intl.社、国際公開第2004/044234号、2004年5月27日;Donzeau-Gougeら、J. Physiol.、2001年、533巻、329~340頁;Herringら、Card. Res.、2001年、52巻、446~453頁;Keravisら、J. Vasc. Res.、2000年、37巻、235~249頁;Woldaら、J. Histochem. Cytochem.、1999年、47巻、895~906頁;Dickinsonら、Biochem. J. 1997年、323巻、371~377頁;Fischmeisterら、J. Clin. Invest. 1997年、99巻、2710~2718頁;Houslayら、Cell. Signal.、1996年、8巻、97~110頁;及びHaynesら、J. Pharm. Exp. Ther.、1996年、276巻、752~757頁を参照のこと)。
いくつかの実施形態において、本発明の化学的構成体は、動物における認知及び運動技能を対象とする訓練プロトコルの効率を強化するために使用される。そのような賦活訓練は、非ヒト動物において認知又は運動技能の獲得又は強化に必要な時間を低減する。
いくつかの実施形態において、式(I)の化学的構成体を、補助療法の一部等本明細書に開示される適応症を治療するための別の活性剤と投与する。特定の実施形態において、組合せを投与して、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、不安及びうつ病性障害、又は片頭痛障害を治療する。そのような投与は、同時でも、逐次でも、時間差でもよい。
次に、例示的化合物を、下記のそれらの一般調製のための例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
明細書には多数の略語が含まれるが、それらの定義を次のTable(表2)に列挙する。
下記の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、別段の指示がない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
3-シクロプロピル-6-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-6-((2-メチルオキサゾール-5-イル)メチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-6-(4-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1-(1-(ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-6-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-6-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-6-メチル-1-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
1-(1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)エチル)-3,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-1-(1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロプロピル-1-(1-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロペンチル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロペンチル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロペンチル-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロヘキシル-6-メチル-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
3-シクロヘキシル-6-メチル-1-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
本開示を以下の薬理学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される実施形態の範囲を限定するものではない。
PDE2Aアイソフォームを使用して、IMAP TR-FRETベースのホスホジエステラーゼアッセイを開発した。IMAP技術は、ナノ粒子上の固定化金属(MIII)配位錯体によるホスフェートの高親和性結合に基づいている。IMAP「結合試薬」は、PDE反応におけるcAMP又はcGMPから産生されたAMP又はGMP上のホスフェート基を認識する。ホスホジエステル結合を有するが、遊離ホスフェートを有さない環状ヌクレオチドは、結合試薬によって認識されない。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)は、ナノ粒子に予め結合させたテルビウム(Tb)ドナーによって可能になる。FRETは、PDE反応の蛍光標識AMP又はGMP生成物がTbドナー複合体に結合又はごく接近すると起こる。Tb蛍光の長期寿命のため、検出は時間分解モードで実施して、自家蛍光化合物から干渉を低減又はなくすことができる。
本開示を以下の生物学的例によって更に説明する。これらの例は、例示にすぎないと理解され、本明細書に開示される実施形態の範囲を限定するものではない。
文脈条件づけ(例えば、恐怖条件づけ)、時間条件づけ(例えば、痕跡条件づけ)、及び物体認識を含めて、候補化合物が記憶形成を強化する能力を評価するために、多数の行動アッセイが利用可能である。記憶を評価するための好適なアッセイは限定されるものではないが、例えば他に、複数の訓練セッション、分散訓練セッション、単一又は複数試行による文脈的恐怖訓練、単一又は複数試行による痕跡恐怖条件づけ、一般文脈記憶、時間記憶、空間記憶、エピソード記憶、受動的回避記憶、能動的回避記憶、食物嗜好記憶、条件づけ味覚回避、及び社会認識記憶を組み入れ又はそれらに関連するもの等が挙げられる。
PDE2阻害剤の文脈記憶に及ぼす効果
原理的説明
文脈的恐怖条件づけは、動物が、以前にフットショック等の嫌悪刺激(無条件刺激、US)と一対にされた訓練環境(条件刺激、CS)を認識することを学習する連合学習の形をとる。条件づけ動物は後に同じ文脈に曝露されると、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。試験時に動物がそのようなすくみを示す時間(%)は、文脈的連想記憶の定量的尺度を提供する(例えば、Fanselow、Behav. Neurosci.、1984年、98巻、269~277頁;Fanselow、Behav. Neurosci.、1984年、98巻、79~95頁;並びにPhillips及びLeDoux、Behav. Neurosci.、1992年、106巻、274~285頁)。
先行する調査によって、1×又は2×のCS-US対での訓練は、野生型マウスにおいて最大下(弱い)記憶を誘発することが確立された(例えば、米国特許出願公開第2009/0053140号;Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov.、2003年、2巻、267~77頁;及びBourtchouladzeら、Learn. Mem.、1998年、5巻、365~374頁)。そのような最大下記憶は、CREBを賦活することによって促進され、CREBを阻害すると、5×CS-US対で誘発される最大記憶が損なわれる(Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998年、95巻、15020~15025頁;Petersら、Genes Brain Behav.、2009年、8巻、320~329頁)。したがって、この研究における文脈条件づけは、Baradら、Proc Natl Acad Sci.、1998年、95巻、15020~15025頁及びPetersら、Genes Brain Behav.、2009年、8巻、320~329頁によって記載されているように行った。
式(I)の例示化合物を、恐怖条件づけアッセイで文脈記憶の強化について試験した。1個又は複数の化合物については、有意な強化効果がいくつかの濃度で認められた。
PDE2阻害剤の新規物体認識に及ぼす効果
原理的説明
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶想起のアッセイであり、それは、新規物体を見慣れたものと比較して調査するげっ歯類の自発的嗜好を利用する。それは、動物行動学的に重要なタスクであり、恐怖条件づけとは対照的に、負の強化(フットショック)に由来するものではない(例えば、Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res.、1988年、31巻、47~59頁)。
以下のプロトコルを使用して、物体認識をLong-Evans雄性ラット(それぞれの体重は約330~450グラム)において試験した。動物は、訓練の2~5日前、実験者によって短時間取り扱われた。各化合物を、訓練の15分~24時間前又は後に投与した。習慣化セッション(1~3日にわたり、継続時間1~20分)を実施して、動物を活動領域に慣らした。訓練試行(継続時間1~20分)時に、動物に2つの同一物体を探索させておいた。次いで、試験試行(継続時間1~20分)を1~96時間後に行った。
式(I)の例示化合物を、NORアッセイで記憶の強化について試験する。1個又は複数の化合物については、有意な強化効果が認められる。
Claims (63)
- 式(I):
Vは-C3~4シクロアルキルであり、
Wは、-ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで両方とも場合によって置換されている-アリール又は-ピリジルであり、
Yは-C1~4アルキルであり、
Zは、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩。 - Vが、-シクロプロピル又は-シクロブチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Wが、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、及び-シクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている-フェニルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Wが、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、及び-シクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている-ピリジルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが、-(CH2)nピリジル、-(CH2)nピラゾリル、-(CH2)nイソオキサゾール、-(CH2)nオキサゾール、-(CH2)nオキサジアゾール、-(CH2)nトリアゾール、-(CH2)nチアゾール、-(CH2)nピリミジン、又は-(CH2)nテトラヒドロピランであり、前記ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアゾール、ピリミジン及びテトラヒドロピランはすべて、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-イソプロピル、-tert-ブチル、-シクロプロピル、-CF3、-CH2CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、及び-フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。 - 3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。 - 3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。 - 3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1S)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1R)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。 - 3-シクロブチル-6-メチル-1-{1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]プロピル}-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3-シクロプロピル-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メチル]-1-[(1R)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]エチル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3-シクロプロピル-6-メチル-1-[(1S)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロピル]-1H,4H,5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンである化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(Ia):
R1は-C1~6ハロアルキルであり、
X1及びX2は共にCHであるか、X1はCHでX2はN(窒素)であるか、又はX1はN(窒素)でX2はCHであり、
Yは-C1~4 アルキルであり、
Zは、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Zが-C1~6アルキルである、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが、-(CH2)nアリール又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが-C1~3アルキルである、請求項15から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が-CF3である、請求項15から19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項15から20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(Ib):
Zは、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-(CH2)nアリール、又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、前記アルキル及びハロアルキルは、-ハロ、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されており、nは、1又は2である)
の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Zが-C1~6アルキルである、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが、-(CH2)nアリール又は-(CH2)nヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、-ハロ、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-C1~6ハロアルコキシ、及び-C3~5シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されている、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが-C1~3アルキルである、請求項22から24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項25に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が-CF3である、請求項22から26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが、-CH3又は-CH2CH3である、請求項22から26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Zが-CH2CH3である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- (a)請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び(b)薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、請求項8から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項30に記載の組成物。
- PDE2活性によって媒介される障害を患っているか又はその障害と診断された対象を治療する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- PDE2活性をモジュレートする方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- ヒト対象においてPDE2活性がモジュレートされる、請求項33に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 神経学的障害を治療する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記神経学的障害が、中枢神経系(CNS)障害;発達障害;統合失調症スペクトラム又は精神病性障害;双極性障害;うつ病性障害;不安障害;強迫性障害;解離性障害;破壊的、衝動制御、又は行為障害;外傷又はストレス因関連障害;栄養補給又は摂食障害;睡眠覚醒障害;性的障害;物質関連又は嗜癖性障害;人格障害;及び神経変性障害からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記方法が、神経学的障害に関連する認知欠損を対象とする、請求項35に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 認知障害を治療する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記認知障害が、せん妄、認知症、加齢に伴う認知欠損、外傷依存性機能喪失、及び化学療法による認知障害からなる群から選択される、請求項37に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記認知症が、神経変性疾患に関連する、請求項38に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、前頭側頭葉変性症、及び大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される、請求項39に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記神経変性疾患に関連する認知症が、パーキンソン病認知症(PDD)である、請求項40に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記加齢に伴う認知欠損が、加齢に伴う記憶障害(AAMI)又は軽度認知障害(MCI)である、請求項38に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記外傷依存性機能喪失が、脳卒中、外傷性脳傷害(TBI)、頭部外傷、及び頭部傷害からなる群から選択される、請求項38に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記外傷依存性機能喪失が、運動機能の障害を含む、請求項38に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記外傷依存性機能喪失が、認知機能の障害を含む、請求項38に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記認知機能の障害が、記憶形成の欠損である、請求項45に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記記憶形成の欠損が、長期記憶形成又は作業記憶の欠損である、請求項46に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 脳卒中のリハビリテーション時に神経学的欠損を治療する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記方法が、
(a)それを必要とする対象に、該対象の脳卒中からの回復中に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程と、
(b)神経学的機能の性能を改善するのに十分な条件下で前記対象を訓練する工程であって、その機能障害が神経学的欠損に関連する、工程と、
(c)工程(a)及び(b)を1回又は複数回繰り返し、それによって、前記性能を改善するのに十分な訓練の量が訓練のみによる場合に生じる量に比べて低減される工程と
を含む、化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記神経学的欠損が、運動欠損である、請求項48に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記神経学的欠損が、認知欠損である、請求項48に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記認知欠損が、記憶形成の欠損である、請求項50に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記記憶形成の欠損が、長期記憶形成又は作業記憶の欠損である、請求項51に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記訓練が、神経学的機能を対象とする一連のタスクを含む、請求項48に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 投与する工程(a)が、訓練する工程(b)と共に行われる、請求項48に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害又は運動性障害を治療する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記運動障害又は運動性障害が、大脳基底核障害、運動過多障害、運動低下障害、ジスキネジア障害、薬物誘発性の運動性障害、又は線条体機能低下に関連する疾患である、請求項55に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記ジスキネジア障害が、レボドパ誘発性ジスキネジア(LID)又は遅発性ジスキネジア(TD)である、請求項56に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 末梢障害を治療する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記末梢障害は、感染性疾患、血液系疾患、心血管系疾患、片頭痛障害、胃腸系疾患、及び皮膚科的疾患からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記心血管系疾患が、うっ血性心不全、心筋梗塞、虚血性疾患、心房性不整脈、心室性不整脈、肺高血圧症、及び高血圧性血管疾患からなる群から選択される、請求項58に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記心血管系疾患が、虚血性疾患である、請求項58に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記心血管系疾患が、心筋梗塞である、請求項58に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記心血管系疾患が、心房性不整脈である、請求項58に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記心血管系疾患が、心室性不整脈である、請求項58に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩。
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