CN108658990A - 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 - Google Patents
一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108658990A CN108658990A CN201710208606.8A CN201710208606A CN108658990A CN 108658990 A CN108658990 A CN 108658990A CN 201710208606 A CN201710208606 A CN 201710208606A CN 108658990 A CN108658990 A CN 108658990A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- compound
- halogen
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 36
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001831 (C6-C10) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 118
- -1 heterocycle alkane Chemical class 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MIFJMFOVENWQDP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=CN=CN21 MIFJMFOVENWQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- IIYVNMXPYWIJBL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1 IIYVNMXPYWIJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 0 CC(COCC1)*1C(C*)=[O+] Chemical compound CC(COCC1)*1C(C*)=[O+] 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 8
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 7
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FGIDGUKHKIBZKM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=C=C[N]1 FGIDGUKHKIBZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical class C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 238000003650 Calcium Assay Kit Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 2
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910021398 atomic carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPRSFJHIOSCJFZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl-(2-methylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound CC1CCCCN1C(=O)C1CC1 ZPRSFJHIOSCJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@@H]1[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OBSLWIKITOYASJ-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical class CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZKATSCDUREBRD-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,7,8,8a-hexahydro-1h-indolizin-3-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)CCC21 IZKATSCDUREBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(O)OC1(C)C ZZPNDIHOQDQVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMVFZYVIGUOEV-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1h-pyrrole Chemical class FC(F)(F)C=1C=CNC=1 BOMVFZYVIGUOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFUMKAEXUYSQS-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-2-ylimidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine Chemical compound NC=1C=2N(C=CN1)C(=NC2)C2NCCC2 SWFUMKAEXUYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPRCRKKCVQFSO-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrrolo[1,2-c]imidazole Chemical class C1=CN2CN=CC2=C1 QNPRCRKKCVQFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GSOVABIZDXKFMU-UHFFFAOYSA-N CC#CC(N(CCC1)C1c1nc(-c(cc2N=CN3c4nccc(C(F)(F)F)c4)ccc2C3=O)c2[n]1ccnc2N)=O Chemical compound CC#CC(N(CCC1)C1c1nc(-c(cc2N=CN3c4nccc(C(F)(F)F)c4)ccc2C3=O)c2[n]1ccnc2N)=O GSOVABIZDXKFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000002734 Collagen Type VI Human genes 0.000 description 1
- 108010043741 Collagen Type VI Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000011763 DBA/1J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150098426 EXPA10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150085145 EXPA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150022731 EXPA7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100033139 Exportin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108700037767 Exportin-7 Proteins 0.000 description 1
- 238000003649 HTRF KinEASE Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100439746 Streptococcus pneumoniae serotype 4 (strain ATCC BAA-334 / TIGR4) cinA gene Proteins 0.000 description 1
- 101100502015 Streptococcus pneumoniae serotype 4 (strain ATCC BAA-334 / TIGR4) exp7 gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical group [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- ZSDJVGXBJDDOCD-UHFFFAOYSA-N benzene dioctyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical group C(C=1C(C(=O)OCCCCCCCC)=CC=CC1)(=O)OCCCCCCCC.C1=CC=CC=C1 ZSDJVGXBJDDOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical group CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SLZCOYDOFRTTHF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CN=C1 SLZCOYDOFRTTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical group C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical group C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- FPISENDBCQYRQB-UHFFFAOYSA-N phenol;phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O.OC1=CC=CC=C1 FPISENDBCQYRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及一类新型咪唑并[1,5‑a]吡嗪布鲁顿激酶抑制剂及其应用，其具有式(I)结构。本发明的结构如式(I)所示的化合物对布鲁顿激酶活性具有很好的抑制作用，其半数抑制浓度普遍在10‑7mol.L‑1以下。同时，本发明实施例中制备的具有式(I)结构的化合物在不同的动物模型上均表现出明确的抗炎活性。
Description
技术领域
本发明涉及用于抑制布鲁顿(Bruton's)激酶(Btk)并且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂。本文所述的新型咪唑并[1,5-a]吡嗪布鲁顿激酶抑制剂可以用于治疗关节炎。
背景技术
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter,Ce11 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。
通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton's)酪氨酸酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏己经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immuni ty 1995 3:283；E11meier等，J.Exp.Med.2000 192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等NewEng.J.Med.1995 333:431和Li ndvall等Immunol.Rev.2005 203:200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR剌激后的减弱的钙动用。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据己经由Btk缺陷型小鼠模型提供。在***性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immunol.1993 94:459)。己经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(z.Pan等，Chem.Med Chem.20072:58-61)。
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如***反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在剌激后减少的TNFα生成(Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，己经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用Oslam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巳瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005 201:183 7)。
尽管目前已公开了一系列的布鲁顿激酶抑制剂，但仍需要开发结构类型更丰富，新的可能具有更好的成药性质的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本申请提供结构如式(I)所示的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述:
本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X、Z、A、B独立选自CH或N；
Y选自CR4或N；
选自：
R1选自
n选自1,2,3；
R2选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基，所述烷基、烷氧基选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R4选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基，所述烷基、烷氧基选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R5选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可选地被一个或多个羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C6-C10杂芳基取代。
进一步的，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Z选自CH；A选自CH；Y选自CR4。
更进一步的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、烷氧基、杂环烷基任选被一个或多个多个氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-4烷基，所述烷基被一个或多个氢、卤素取代。
更进一步的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，
优选为：
更进一步的，所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1优选为n选自1,2；R4选自H、卤素、C1-4烷基、C1-3烷氧基，所述烷基、烷氧基选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R5选自选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基、C6-10杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可选地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基或C6-10杂芳基取代。
更进一步的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Z选自CH；A选自CH；Y选自CH；
R2选自H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、杂环烷基被一个或多个多个氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基，所述烷基被一个或多个氢、卤素取代；选自：
R1选自n选自1,2；
R4选自H、卤素、C1-C4烷基，所述烷基被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R5选自选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可选地被一个或多个羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C6-C10杂芳基取代。
更典型的，化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
本发明还涉及一种药用组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物(I)作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。也可以包括本发明提供的通式化合物(I)和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种组合的药用组合物，包含有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物(I)；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
本申请提供用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式I的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式I的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的上式或其变体的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗哮喘的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式I的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供抑制B细胞增殖的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的式I的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗炎性病症的方法，所述方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及式I的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及式I的任一个的Btk抑制剂化合物。
本申请提供药物组合物，所述药物组合物包含式I的任一个的Btk抑制剂化合物，且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
为了检验本发明提供的化合物对于蛋白激酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试和细胞水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对一种或多种PK的活性和作用水平。使用工艺中熟知的方法，对于任何激酶均可按照同样的方式设计类似的实验。
在生化水平酶活性测试中，利用HTRF技术检测酪氨酸激酶的活性，HTRF是一种时间分辨荧光共振能力转移技术，可以按照已知的说明书或文献方法进行，参看Kolb等，“Tyrosine kinase assays adapted to homogenous time-resolved fluorescence”.Drug Discovery Today杂志.3卷:pp 333-342。HTRF(均相时间分辨荧光)是用来检测均相体系中待测物的一种最常用的方法，这种技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨技术(TR)，已经被广泛应用于基于细胞实验和生化实验的药物研发的不同阶段。根据HTRF法的测定原理，将纯酶与生物素化的底物以及ATP一起孵育反应后，加入亲和素标记的XL-665和识别底物磷酸化的Eu标记的抗体，当底物被Btk磷酸化后，Eu标记的抗体即可以识别该磷酸化产物，与亲和素标记的XL665形成时间分辨的荧光共振能量转移(FRET)，而未被磷酸化的底物由于不能倍抗体识别而无法形成FRET信号，通过测定665nm和620nm的荧光信号差值测定待测物在不同浓度下对Btk酪氨酸激酶的抑制活性。因而，采用此法可测定本发明化合物对Btk酪氨酸激酶的生化水平的活性作用，同时利用本领域熟知的方法，可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。
在细胞水平酶活的测定是通过测定钙流实现的。该实验使用Fluo-4DirectTMCalcium Assay Kits试剂盒。其试剂盒中主要使用的染料为Fluo 4-AM。Fluo 4-AM是Fluo4的一种乙酰甲酯衍生物，通过培养，能够轻易进入细胞中。AM进入细胞后会被胞内酯酶所水解，产生的Fluo 4随后会和钙离子结合并发出荧光，可以使用激光共聚焦显微镜或流式细胞仪等仪器检测细胞内钙离子浓度的变化。
采取通用的大鼠体内药代实验的测试方法，还可考察化合物在大鼠体内的药效性质。
采取通用的小鼠的Arthus Reaction模型或大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA)模型，可考察化合物在小鼠或大鼠上的体内药效。
本发明制备的结构如式(I)所示的化合物对布鲁顿激酶活性具有很好的抑制作用，其半数抑制浓度(IC50)普遍在10-7mol/L以下。同时，本发明实施例中制备的具有式I结构的化合物具有良好的口服药代性质，并在Arthus Reaction模型或大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA)模型上显示出明确的体内药效。有此推知，本发明具有式(I)结构的化合物可应用于制备治疗有机体中布鲁顿激酶相关的疾炎性和/或自身免疫病症的药物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤代C1-C6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基。
“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直连烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe)，除非另有。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放态不连接到相同的原子上。亚烷基的实施例包含但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环(“稠和”环意味着***中的每个环与***中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环具有完全连接的π电子***，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基为可取代的和为取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“芳基”表示6至14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。“芳基”包括：
六元的碳芳香环，如，苯；
双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，茚和1,2,3,4-四氢喹啉；以及
三环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，芴。
例如，芳基包括含六元的碳芳香环并一个六元杂环，这个杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，条件是连接点在碳芳香环上。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，在此定义，如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香环并环，由此产生的环***是杂芳基，而不是芳基。芳基的非限制性实例有苯基、萘基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，优选的基团为：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子***。杂芳基指的是：
5-8元的单环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；
8-12元的双环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环；以及
11-14元的三环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环。
例如，杂芳基包括一个5-6元的杂芳香环并一个5-6元的环烷基。对于这样的双环并起来的杂芳基，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接位点在杂芳香环上。
当杂芳基上的硫原子和氧原子总数超过1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过2。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过1。
杂芳基的例子，包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、嘧啶、吡啶、吡啶酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、苯并三氮唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑。杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。“杂环烷基”表示由一个或多个环，优选1至2个环(包括螺环***)组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N，O或S(O)0-2)，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自:氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂环烷基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外指出。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂草基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基，四氢吡喃基，硫代吗琳基，奎宁环基和眯咪唑啉基，优选 W选自O、S或NR12，各基团如前所述，实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪。其杂环烷基(和衍生物)包括其离子形式。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“芳氧基”表示-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
“芳基亚烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所述的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。
“杂芳基亚烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所述的杂芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。
“羟基”表示-OH基团。
“巯基”表示-SH基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“硝基”表示-NO2基团。所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
波浪线表示连接位点；
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例1：6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 1)的制备
1)2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物C)的制备
将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(13.50g，30mmol)、Z-Pro-OH(7.48g，30mmol)、三乙胺(11.85mL,85mmol)、HATU(11.98g,31.51mmol)加到二氯甲烷500mL中，氮气保护，室温搅拌反应12h。反应结束后，反应液用0.1N盐酸50mL*3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，制砂，柱层析得化合物C(6.75g 18mmol)，收率60％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝375.6。
2)2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物D)的制备。
将2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(11.24g，30mmol)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(10.27g，90mmol)溶于100mL乙腈中，氮气保护，冷却至-10℃，滴加POCl3(18.39g，120mmol)，滴加结束升温至回流，反应12小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，碱化至pH＝8-9，乙酸乙酯200mL*3萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析后，得化合物D(8.35g，23.4mmol)，收率：78％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝357.9。
3)2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物E)的制备
将NBS(4.17g，23.4mmol)，化合物D(8.35g，23.4mmol)加到DMF 50mL中，室温搅拌反应4小时。结束后将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，制砂，柱层析后的化合物E(6.83g，15.68mmol)，收率：67％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝436.8。
4)2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物F)的制备
将2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.36g，10mmol)加到2-丙醇(50mL)中，降温至-78℃，导入氨气1h。自然升至室温后，微波，110℃，反应4h。反应液浓缩后加入乙酸乙酯250mL，纯水50mL*3、饱和氯化钠水溶液50mL*2洗涤有机相，有机相干燥后浓缩得化合物F(3.24g，7.8mmol)，收率：78％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝417.6。
5)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物G)的制备
取6-溴-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(3.69g,10mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.93g,12mmol)、醋酸钯(1.18g,5.29mmol)、X-Phos(5.05g,10.58mmol)及醋酸钾(10.4g,105.8mmol)投入到两颈瓶中，油泵抽换气3次，反应体系处于氩气的氛围中，加入200ml的1,4-二氧六环做溶剂，100℃下反应2h。反应结束后，冷却至室温，用硅藻土过滤，EA(3×20ml)洗涤滤饼，滤液浓缩至少部分，过滤，滤液浓缩柱层析，共得灰白色固体(2.37g,57％)。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝427.1.
6)2-(8-氨基-1-(1-氧代-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2-二氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物H)的制备
将化合物F(2.08g，5mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物G，2.08g，5mmol)、Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(1.17g，1.15mmol)置于100mL的三颈烧瓶中，用氩气置换三次后加入1,4-二氧六环(50mL)后搅拌5分钟，加入2M的Na2CO3(1.35g，12.75mmol)后用氩气置换三次后升温至100℃反应2小时，停止反应冷至室温下，垫硅藻土抽滤，滤液加水、乙酸乙酯(200mL*3)萃取，再用饱和NaCl(125mL)洗一次，最后酯层用无水Na2SO4干燥后柱层析分离后得化合物H(0.94g,1.5mmol)，收率30％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝626.7。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(s,1H),8.03-8.01(m,2H),7.90-7.85(m,2H),7.69(d,1H),7.48-7.35(m,6H),6.77(d,1H),6.61(d,1H),6.18(d,1H),5.07(s,2H),4.61(t,1H),3.30(m,2H),2.01-1.56(m,4H)ppm。
7)6-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物I)的制备
将化合物H(0.94g,1.5mmol)加到33％氢溴酸/乙酸溶液(20mL)中，室温搅拌反应2h。反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷(25mL*2)萃取。水相碱化至pH＝8-9，二氯甲烷(250mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物I(0.45g，0.92mmol)，收率：61％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝492.3。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.11(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.88-7.83(m,2H),7.68(d,1H),7.42(d,1H),6.75(d,1H),6.68(d,1H),6.21(d,1H),4.07(m,1H),2.75(m,2H),2.00-1.54(m,4H)ppm。
8)6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 1)的制备
将化合物I(0.45g，0.92mmol)、2-丁炔酸(0.10g，1.10mmol)、三乙胺(0.37g，3.68mmol)、HATU(0.42g，1.10mmol)加到二氯甲烷(100mL)中，氮气保护，室温反应8h。浓缩除去有机溶剂后，加入冰水10mL，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相经柱层析后得EXP 1(0.10g，0.18mmol)，收率：20％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝558.2。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.15(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.93-7.83(m,2H),7.72(d,1H),7.48(m,1H),6.81(d,1H),6.62(m,1H),6.23(d,1H),4.77(m,1H),3.35(m,2H),2.10-1.58(m,7H)ppm。
实施例2：7-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(EXP 2)的制备
参照实施例1的方法，制备得到7-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(EXP 2)135mg，收率：25％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝559.2.1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.55(s,1H),8.09-7.91(m,5H),7.69(d,1H),6.82(d,1H),6.58(s,1H),4.77(t,1H),3.35-3.30(m,2H),2.08-1.50(m,7H)ppm。
实施例3：6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(EXP 3)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(EXP 3)105mg，收率：35％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝560.2.1H-NMR (DMSO-d6，400MHz)：δ8.05-8.03(m,3H),7.94(m,1H),7.81(m,1H),7.68(d,1H),6.77(d,1H),6.61(s,1H),4.61(t,1H),3.55-3.15(m,4H),2.12-1.52(m,7H)ppm。
实施例4：6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)2-yl)-2,3-二氮杂萘-1(2H)-酮(EXP 4)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)2-yl)-2,3-二氮杂萘-1(2H)-酮(EXP 4)130mg，收率：29％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝559.2.1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28-8.20(m,3H),8.05-8.03(m,2H),7.94(d,1H),7.70(d,1H),6.78(m,1H),6.62(m,1H),4.65(t,1H),3.41-3.32(m,2H),2.12-1.56(m,7H)ppm。
实施例5：7-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-(4-(三氟甲基)-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)-酮(EXP 5)的制备
参照实施例1的方法，制备得到7-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-(4-(三氟甲基)-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)-酮(EXP 5)115mg，收率：14％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝562.1.1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.04-7.91(m,3H),7.66(d,1H),7.54-7.48(m,2H),7.68(d,1H),6.59(s,1H),5.79(s,2H),4.62(t,1H),3.45-3.35(m,2H),2.18-1.51(m,7H)ppm。
实施例6：6-(8-氨基-3-(3-氧代八氢中氮茚-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(2H)-酮(EXP 6)的制备
参照实施例1的方法，制备得到2-(3-(3-((5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]-基)-2-(羟甲基)苯基)-8-氟-6-(2-羟基丙-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 6)185mg，收率：10％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝560.2。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.14(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.94-7.85(m,2H),7.71(m,1H),7.45(m,1H),6.78(m,1H),6.64(m,1H),6.19(m,1H),3.76-3.36(m,3H),2.75(m,1H),2.25-1.38(m,8H)ppm。
实施例7：6-(8-氨基-3-(1-(环丙烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 7)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-氨基-3-(1-(环丙烷羰基)-6-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP7)82mg，收率：35％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝588.3。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.94(d,1H),7.85(d,1H),7.73(m,1H),7.46(m,1H),6.71(m,1H),6.63(s,1H),6.21(m,1H),3.78-3.50(m,3H),2.79(m,1H),2.05-1.38(m,7H),1.19(m,1H),0.92(m,2H),0.72(m,2H)ppm。
实施例8：(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 8)的制备
参照实施例1的方法，制备得到(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 8)115mg，收率：25％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.84(d,1H),8.16(m,1H),8.04-8.03(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.69(m,1H),7.44(m,1H),6.81(m,1H),6.61(m,1H),6.19(m,1H),5,41(m,1H),5,21(m,1H),3.36-3.29(m,2H),3.06(s,6H),2.05-1.48(m,6H)ppm。
实施例9：6-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 9)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 9)76mg，收率：38％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝646.1。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.96(s,1H),8.15-8.12(m,2H),8.05-8.00(m,2H),7.95-7.82(m,2H),7.69(m,1H),7.44(m,1H),6.73(m,1H),6.61(m,1H),6.21(m,1H),3.76-3.56(m,2H),3.36(m,2H),2.79(m,1H),1.97(m,1H),1.65-1.48(m,3H)ppm。
实施例10：(E)-6-(8-氨基-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP10)的制备
参照实施例1的方法，制备得到(E)-6-(8-氨基-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP10)16mg，收率：8％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝605.1。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.78(d,1H),8.14(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.94-7.85(m,2H),7.72(m,1H),7.41(m,1H),6.71(m,1H),6.64(m,1H),6.24(m,1H),5,42(m,2H),4.09-3.89(m,2H),3.61-3.42(s,4H),3.01(m,6H)ppm。
实施例11：6-(8-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 11)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-甲基-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 11)123mg，收率：47％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝618.2。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(s,1H),8.06-8.02(m,2H),7.95(m,1H),7.88(d,1H),7.73(d,1H),7.44(m,1H),6.81(m,1H),6.65(m,1H),6.17(d,1H),5.09(m,2H),4.83(m,2H),3.76-3.56(m,3H),2.73(m,1H),2.05-1.38(m,4H),1.33(s,3H),1.30(d,3H)ppm。
实施例12：6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-8-氟-2-(4-三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 12)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-8-氟-2-(4-三氟甲基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 12)98mg，收率：20％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝576.2。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.05(d,1H),7.95-7.90(m,2H),7.71(m,1H),7.62(d,1H),7.44(m,1H),6.79(d,1H),6.64(m,1H),6.19(d,1H),4.67(m,1H),3.41-3.35(m,2H),2.03-1.54(m,7H)ppm。
实施例13：6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基)-1(2H)-酮(EXP 13)的制备
参照实施例1的方法，制备得到6-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基)-1(2H)-酮(EXP 13)84mg，收率：28％。MS(ESI)m/z:[M+H]+＝491.2。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.51(d,2H),8.13(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.88(m,1H),7.67(m,1H),7.42(d,1H),6.93(m,3H),6.19(d,1H),4.67(m,1H),3.40-3.35(m,2H),2.13-1.61(m,7H)ppm。
实施例14：(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-氟吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 14)的制备
参照实施例1的方法，制备得到(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(4-氟吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 14)25mg，收率：15％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.81(d,1H),8.14(m,1H),8.04-8.03(m,2H),7.91-7.85(m,2H),7.66(m,1H),7.43(m,1H),6.41(m,1H),6.29(m,1H),6.16(m,1H),5.38(m,1H),5.22(m,1H),3.39(m,2H),3.05(s,6H),1.88-1.45(m,6H)ppm。
实施例15：(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 15)的制备
参照实施例1的方法，制备得到(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP15)85mg，收率：23％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.83(d,1H),8.16(m,1H),8.05-8.01(m,2H),7.93-7.81(m,2H),7.62(m,1H),7.41(m,1H),6.51(m,1H),6.33(m,1H),6.26(m,1H),5.28(m,1H),5.22(m,1H),3.85(s,3H),3.38(m,2H),3.06(s,6H),1.91-1.45(m,6H)ppm。
实施例16：(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-吗啉代吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 16)的制备
参照实施例1的方法，制备得到(E)-6-(8-氨基-3-(1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-吗啉代吡啶-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(EXP 16)77mg，收率：27％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(d,1H),8.11(m,1H),8.04-8.00(m,2H),7.85(d,1H),7.65(m,2H),7.43(m,1H),6.18(m,1H),5.85(m,1H),5.26(m,1H),5.22(m,1H),3.65(t,4H),3.39(m,2H),3.16(t,4H),3.06(s,6H),1.92-1.47(m,6H)ppm。
实施例17：体外生化水平抑制蛋白激酶活性实验
材料与方法：BTK激酶，来源于Invitrogen；HTRF KinEASE；TK kit(Cisbio公司)；384孔板(Greiner公司)；ATP(sigma公司)，MgCl2(sigma)公司；PHERAstar FS多功能酶标仪(BMG公司)；低速离心机(StaiteXiangyi公司)；恒温箱(Binder公司)。选取的阳性药为Acalabrutinib，结构如下：
化合物溶解及保存：视溶解性用DMSO将受试化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：测试前将分装的化合物从冰箱取出，用纯DMSO稀释到50×所需浓度；然后用去离子水将化合物稀释至4×所需浓度；
1.33×Enzymatic buffer的配制：将5×Enzymatic buffer来源于HTRF kit)用去离子水稀释到1.33×，并且加入1.33×终浓度的相应成分：1.33mmol/L DTT和1.33mmol/LMgCl2；
激酶工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将Btk稀释到2×所需终浓度0.2ng/μL；
底物工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将substrate-biotin(来源于HTRFkit)和ATP(10mM)稀释为4×所需终浓度的混合液；
检测工作液的配制：用HTRF detection buffer将16.67μmol/L的Streptavidin-XL665稀释到4×所需终浓度，然后与等体积的Antibody-Cryptate混合(均来源于HTRFkit)。
酶反应步骤：向低体积384微孔板的每个孔中加入4μLμl的激酶工作液，同时加入4μL的1.33×Enzymatic buffer作为阴性对照(Negative)；向孔加入2μl的化合物工作液，同时加入2μL的8％DMSO水溶液作为零化合物浓度对照(即阳性对照，Positive)；于25℃(或30℃)孵育5-10min；向孔中加入2μL底物工作液启动酶反应，于25℃(或30℃)振荡反应15-60min。
HTRF试剂检测步骤：向孔加入8μL的检测工作液终止反应；25℃反应1h；
HTRF信号的读取：采用PHERAstar FS读数检测信号，仪器相应设置如下：
Optic module
Integration delay(lag time)50μs
Integration time 400μs
Number of flashes 200
对于每孔读出的原始数据，比值＝665nm/620nm；
抑制率的计算：
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPadPrism5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：BTK激酶活性半数抑制浓度(IC50，nM)
本发明提供结构如式I所示化合物对BTK激酶活性的半数抑制浓度(IC50)
实施例:18：体外细胞水平抑制蛋白激酶活性实验
材料与方法：Fluo-4 DirectTM Calcium Assay Kits试剂盒，Invitrogen公司；RPMI1640培养基：GIBCO公司；96孔黑板：CORNING公司；PHERAstar FS多功能酶标仪(BMG)；低速离心机(StaiteXiangyi)；。选取的阳性药为RN486。
细胞处理：用无血清培养基清洗细胞，去除血清。
染料配制：然后用无血清的培养基将2χ的染料稀释成1×。
细胞重悬：用上述配制的1×染料，重悬清洗过的细胞。
细胞接种：20万/孔，40μl/孔，96孔板，需要黑壁板。
染料孵育：放入孵箱中，孵育40min。
加药：然后加入一系列配制好的化合物，10μl/孔，继续作用20min。
室温平衡：将测试板拿出，室温平衡5min。
测定基线：在没有加入激动剂前，先用PHERStar酶标仪检测基线。
加入激动剂：加入终浓度为10μg/ml的IgM，10μl/孔。
测定：加入激动剂后，立即用PHERStar酶标仪进行检测，每隔10s，共检测8min。
数据处理：OD(最高值)－OD(基线)，然后用GraphPad Prism 5软件计算IC50值。
实验结果：BTK细胞钙流半数抑制浓度(IC50，nM)
本发明提供结构如式I所示化合物对BTK细胞钙流的半数抑制浓度(IC50)
实施例19：大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA)模型上的药效研究
本发明化合物抑制类风湿性关节炎的作用，选择DBA/1J小鼠，将50ug牛Ⅱ型胶原与等体积完全弗氏佐剂(CFA)完全乳化后皮下注射。21天后以50ug相同抗原与不完全弗氏佐剂(IFA充分乳化后，加强免疫1次。从第45天开始观察记录。采用1-4计分法：1分，正常；2分，1个关节肿胀；3分，超过1个关节肿胀，但并未累积全部关节；4分，整个爪的严重肿胀或强直。每只爪的评分相加即得到小鼠关节炎症的总评分。关节总评分大于1的小鼠为模型建立成功。成功建立小鼠类风湿关节炎模型后采用本发明化合物给小鼠灌胃给药，给药2周后对小鼠的关节炎症进行评分，结果显示本品对小鼠类风湿性关节炎有明显的治疗作用。
| 化合物组别 | 关节炎评分 |
| Control | 1 |
| 生理盐水对照组 | 4 |
| 环孢菌素对照组 | 2.4 |
| EXP 1 | 1.2 |
| EXP 12 | 0.9 |
| EXP 13 | 1.1 |
| Acalabrutinib | 2.4 |
己经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于阐述和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
Claims (10)
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X、Z、A、B独立选自CH或N；
Y选自CR4或N；
选自：
R1选自
n选自1,2,3；
R2选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基，所述烷基、烷氧基选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R4选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基，所述烷基、烷氧基选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R5选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可选地被一个或多个羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C6-C10杂芳基取代。
2.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Z选自CH；A选自CH；Y选自CR4。
3.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、烷氧基、杂环烷基任选被一个或多个多个氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-4烷基，所述烷基被一个或多个氢、卤素取代。
4.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
选自：
5.根据权利要求1所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自n选自1,2。
6.根据权利要求1-5任一所述的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Z选自CH；A选自CH；Y选自CH；
R2选自H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6杂环烷基，所述烷基、杂环烷基被一个或多个多个氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基，所述烷基被一个或多个氢、卤素取代；
选自：
R1选自n选自1,2；
R4选自H、卤素、C1-C4烷基，所述烷基被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基取代；
R5选自选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基可选地被一个或多个羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C6杂环烷基、C6-C10芳基或C6-C10杂芳基取代。
7.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药物可接受的赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用，其特征在于,所述炎性病症为类风湿性关节炎。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710208606.8A CN108658990B (zh) | 2017-03-31 | 2017-03-31 | 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710208606.8A CN108658990B (zh) | 2017-03-31 | 2017-03-31 | 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108658990A true CN108658990A (zh) | 2018-10-16 |
| CN108658990B CN108658990B (zh) | 2021-03-23 |
Family
ID=63783892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710208606.8A Active CN108658990B (zh) | 2017-03-31 | 2017-03-31 | 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108658990B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110283171A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-09-27 | 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 | 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用 |
| CN113150229A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-23 | 中北大学 | 一种高残碳含氟吡啶型苯并噁嗪树脂及其制备方法 |
| CN115433190A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-06 | 药雅科技(上海)有限公司 | 不可逆杂环化合物fgfr抑制剂的制备方法和用途 |
| WO2023064880A1 (en) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | Remix Therapeutics Inc. | Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1960993A (zh) * | 2004-04-02 | 2007-05-09 | Osi制药公司 | 6,6－双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂 |
| WO2007075554A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
| CN101641361A (zh) * | 2007-12-26 | 2010-02-03 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物，其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN102066377A (zh) * | 2008-07-18 | 2011-05-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型的苯基咪唑并吡嗪类 |
| CN105541612A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-05-04 | 南京科技职业学院 | 一种负载型离子液体催化合成润滑油基础油的方法 |
| WO2016192074A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
-
2017
- 2017-03-31 CN CN201710208606.8A patent/CN108658990B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1960993A (zh) * | 2004-04-02 | 2007-05-09 | Osi制药公司 | 6,6－双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂 |
| CN102924458A (zh) * | 2004-04-02 | 2013-02-13 | Osi制药有限责任公司 | 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂 |
| WO2007075554A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
| CN101641361A (zh) * | 2007-12-26 | 2010-02-03 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物，其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN102066377A (zh) * | 2008-07-18 | 2011-05-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型的苯基咪唑并吡嗪类 |
| WO2016192074A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
| CN105541612A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-05-04 | 南京科技职业学院 | 一种负载型离子液体催化合成润滑油基础油的方法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110283171A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-09-27 | 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 | 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用 |
| CN113150229A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-23 | 中北大学 | 一种高残碳含氟吡啶型苯并噁嗪树脂及其制备方法 |
| CN113150229B (zh) * | 2021-04-12 | 2022-07-05 | 中北大学 | 一种高残碳含氟吡啶型苯并噁嗪树脂及其制备方法 |
| CN115433190A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-06 | 药雅科技(上海)有限公司 | 不可逆杂环化合物fgfr抑制剂的制备方法和用途 |
| WO2023064880A1 (en) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | Remix Therapeutics Inc. | Compounds and methods for modulating nucleic acid splicing |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108658990B (zh) | 2021-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105085474B (zh) | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CA2644910C (en) | Indazole compounds | |
| CN103764655B (zh) | 作为alk5和／或alk4抑制剂的经2‑吡啶基取代的咪唑 | |
| WO2020239077A1 (zh) | 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 | |
| CN101432284B (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮衍生物 | |
| CA3121236A1 (en) | 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors | |
| EP3500569B1 (en) | 2-oxo-imidazopyridines as reversible btk inhibitors and uses thereof | |
| KR102038462B1 (ko) | Pi3k의 활성 또는 기능의 억제제의 용도 | |
| CN104902959A (zh) | Irak抑制剂和其用途 | |
| CN102887895B (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
| CN108658990A (zh) | 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 | |
| CN104211703B (zh) | 一类作为布鲁顿激酶抑制剂的稠杂环化合物 | |
| CN105142639A (zh) | Irak抑制剂和其用途 | |
| JP2017536369A (ja) | Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用 | |
| CN104910137B (zh) | Cdk激酶抑制剂 | |
| JP2024513554A (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ１（ｕｓｐ１）阻害剤 | |
| CZ300984B6 (cs) | Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek | |
| CN101754968A (zh) | 作为pi3k脂质激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪 | |
| KR20130002991A (ko) | 8-메틸-1-페닐-이미다졸［1,5-ａ］피라진 화합물 | |
| JP2018518518A (ja) | グルコース取り込み阻害剤 | |
| KR20180100227A (ko) | 퀴놀린-2-온 유도체 | |
| CN104177338B (zh) | 一类布鲁顿激酶抑制剂 | |
| CN108341813A (zh) | 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR102369925B1 (ko) | 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제 | |
| CN110283171A (zh) | 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231201 Address after: 210028 Maigaoqiao Entrepreneurship Park Technology Research and Development Base, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province (No. 18 Yinchun Road - F2507) Patentee after: Nanjing shuohui Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: No. 188, Xinle Road, Yanjiang Industrial Development Zone, Nanjing, Jiangsu 210048 Patentee before: NANJING POLYTECHNIC INSTITUTE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |