CN105142639A - Irak抑制剂和其用途 - Google Patents

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CN105142639A CN201480003428.XA CN201480003428A CN105142639A CN 105142639 A CN105142639 A CN 105142639A CN 201480003428 A CN201480003428 A CN 201480003428A CN 105142639 A CN105142639 A CN 105142639A
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杰拉尔丁·C·哈里曼
罗萨娜·卡佩勒-利伯曼
克雷格·E·马斯
肖奈希·罗宾逊
多纳·L·罗曼罗
米·雪莱
罗纳德·T·威斯特
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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已经对寻找新颖治疗剂提供了极大的帮助。已经是广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。

Description

IRAK抑制剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年1月10日提交的美国临时专利申请第61/751,000号的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于抑制一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已经对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已经是广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，因此认为它们是从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可以根据其磷酸化的底物而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白激酶通过实现在信号传导路径中涉及的从三磷酸核苷到蛋白质受体的磷酰基转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可以调控或调节靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激和其它刺激起反应，最终触发这些磷酸化事件。所述刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节相关的一或多个细胞反应。
许多疾病与通过激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
现在已经发现本发明化合物和其药学上可接受的组合物作为IRAK激酶的抑制剂有效。所述化合物具有通式I:
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。
本发明化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文中所述的疾病、病症或病况。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学和病理学现象中的IRAK酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；和比较性评估新颖IRAK抑制剂或其它激酶调节因子、信号传导路径和体外或体内细胞因子水平。
附图说明
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的抑制剂。在一些实施例中，提供的化合物抑制IRAK-1和/或IRAK-4。
IRAK-4的结合袋含有多个水合位点，其中的每一者由单一水分子占据。这些水分子中的每一者具有与其相关的稳定性评级。如本文中所用，术语“稳定性评级”是指并入与每个水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性评级允许对占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。
将具有>2.5kcal/mol的稳定性评级的占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
不希望受任何特定理论束缚，相信通过抑制剂取代或破坏不稳定水分子(即，具有>2.5kcal/mol的稳定性评级的水分子)或置换稳定水(即，具有<1kcal/mol的稳定性评级的水分子)使得所述抑制剂的结合更紧密。因此，相比于不取代不稳定水分子的抑制剂，被设计成取代一或多个不稳定水分子(即，不通过任何已知抑制剂取代的那些不稳定水分子)的抑制剂将是更紧密的结合剂，并且因此是更强力的抑制剂。
出人意料地发现提供的化合物取代或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，提供的化合物取代或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n是0-4；
每个R1独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy是选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选地经取代的环；
每个R2独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R独立地是氢，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B是4-8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m是0-4；
p是0-2；
[Ar]是苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中[Ar]经q个R5取代；
q是0-5；
每个R5独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2或Cy；或
两个R5基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
L1是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个L2独立地是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括在本文中一般描述的化合物，并且通过本文中所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文中所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册(HandbookofChemistryandPhysics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(ThomasSorrell),大学科学书籍(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito):1999和“马彻高等有机化学(March'sAdvancedOrganicChemistry)”,第5版,编辑：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马彻J.(March,J.),约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons),纽约(NewYork):2001中，这些文献的全部内容特此以引用的方式并入。
如本文中所用，术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子剩余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，并且在其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳族的单环C3-C6烃，其与分子剩余部分具有单一连接点。适合的脂族基包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文中所用，术语“桥联双环”是指具有至少一个桥键的饱和或部分不饱和的任何双环***，即碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或三个以上骨架原子(除氢以外)的环***的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所述桥联双环基团在本领域中是熟知的并且包括在下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接到其余分子。除非另外规定，否则桥联双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥联双环基团的任何可取代氮是任选地经取代的。例示性桥联双环包括：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或支链烷基。例示性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代吡咯烷基中))。
如本文中所用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文中所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文中所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地是1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是聚亚甲基，其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适合的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基。
如本文中所用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到十四个环成员的单环或双环***，其中***中的至少一个环是芳族并且其中***中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳环***，其包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以具有一或多个取代基。如本文中所用，在术语“芳基”范围内还包括芳环稠合到一或多个非芳族环的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。
单独或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子、优选地5、6或9个环原子；在环阵列中共用6、10或14个π电子；并且除碳原子以外具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧和硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式；和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文中所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳环稠合到一或多个芳基、环脂族基或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环(heteroarylring)”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一者包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文中所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclicradical)”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用并且是指稳定5到7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外具有一或多个、优选地一到四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为一个实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-经取代吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可以任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、噁氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclylring)”、“杂环基(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”和“杂环基(heterocyclicradical)”在本文中可互换使用，并且还包括杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文中所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文中所定义，术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包括芳基或杂芳基部分。
如本文中所述，本发明化合物可以含有“任选地经取代的”部分。一般来说，术语“经取代的”无论前面有还是没有术语“任选地”，都意指指定部分的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何既定结构中的一个以上位置可以经一个以上选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本发明所预想的取代基的组合优选地是形成稳定或化学可行的化合物的组合。如本文中所用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中其回收、纯化和用于本文中所公开的一或多种目的的条件时实质上不发生改变。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○；-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可以经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以经R○取代；-CH＝CHPh，其可以经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○；-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○可以如下文所定义经取代并且独立地是氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文定义，两个独立存在的R○与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下文所定义经取代。
R○(或通过将两个独立存在的R○与其中间原子结合在一起所形成的环)上的适合单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立存在的R*选自氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地经取代的”基团的邻接可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-,其中每个独立存在的R*选自氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅仅经一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的适合取代基包括 或其中每个独立地是氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文定义，两个独立存在的与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基上的适合取代基独立地是卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅仅经一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。举例来说，S.M.贝尔奇(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机酸和有机酸和无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；举例来说，对每个不对称中心的R和S组态、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括不同之处仅在于存在一或多个同位素增浓原子的化合物。举例来说，包括由氘或氚置换氢或由13C或14C增浓的碳置换碳的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作(例如)分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供化合物的环B可以经一或多个氘原子取代。
如本文中所用，术语“抑制剂”定义为结合到和/或抑制具有可测量亲和力的IRAK-4的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可以系栓到可检测部分。应了解，所述化合物适用作成像剂。本领域的普通技术人员将认识到可检测部分可以经由适合取代基连接到所提供化合物。如本文中所用，术语“适合取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分为本领域的普通技术人员熟知并且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，所述部分可以直接连接到所提供化合物或经由系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，所述部分可以经由点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可以经由叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在本领域中已知并且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物结合物化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述的方法。
如本文中所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且涉及任何能够被检测到的部分(例如，一级标记和二级标记)。如放射性同位素(例如，氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记的一级标记是可以在不经进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分还包括发光和磷光基团。
如本文中所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间体可以包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间体可以包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移到另一基团，并且第二基团产生检测信号。
如本文中所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能并且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：AlexaFluor染料(AlexaFluor350、AlexaFluor488、AlexaFluor532、AlexaFluor546、AlexaFluor568、AlexaFluor594、AlexaFluor633、AlexaFluor660和AlexaFluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPYFL、BODIPYR6G、BODIPYTMR、BODIPYTR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(CascadeBlue)、级联黄(CascadeYellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、海蓝(MarinaBlue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿(OregonGreen)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(PacificBlue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德尔绿(RhodolGreen)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(TexasRed)、德克萨斯红-X。
如本文中所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有变化长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有变化长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可以用作质量标签。
如本文中所用的术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样品与包含IRAK蛋白激酶、在不存在所述化合物或其组合物的情况下的等效样品之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量变化。
3.例示性实施例的描述：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n是0-4；
每个R1独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R，或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy是选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选地经取代的环；
每个R2独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R独立地是氢，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B是4-8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m是0-4；
p是0-2；
[Ar]是苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中[Ar]经q个R5取代；
q是0-5；
每个R5独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2或Cy；或
两个R5基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
L1是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个L2独立地是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
如上文中一般定义，式I的环A基团是3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，环A是3-7元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，环A是3-7元饱和碳环。在某些实施例中，环A是环戊基或环己基。在一些实施例中，环A是环己基。
本领域的技术人员应了解，当环A是双取代环烷基环时，所述环可以具有顺式或反式相对立体化学。在一些实施例中，环A是反-1,4-双取代环烷基环。在一些实施例中，环A是反-1,4-双取代环己基环。
在某些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，环A是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和杂环。在某些实施例中，环A是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。在一些实施例中，当环A是4-7元饱和杂环时，L1是共价键。在一些实施例中，当环A是4-7元饱和杂环时，L1不是共价键。
如上文中一般定义，式I的n基团是0-4。在一些实施例中，n是0。在其它实施例中，n是1-4。在某些实施例中，n是1或2。
如上文中一般定义，式I的每个R1基团独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
在某些实施例中，R1是R2、-OR、-N(R)2、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-SO2N(R)2、Cy或-NRC(O)OR。在一些实施例中，R1是-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH-OH、-CH3、-CH2CH3、-SO2叔丁基、-OH、-C(O)OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH3或-CH2苯基。在某些实施例中，R1选自下式中的一者：在某些实施例中，R1是Cy。在某些实施例中，R1是-N(R)2。在一些实施例中，R1是二甲氨基。在一些实施例中，R1是乙氨基。例示性R1基团包括表1中描绘的基团。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个R1基团结合在一起以形成稠合到环A的任选地经取代的4-7元环。在其它实施例中，同一碳原子上的两个R1基团结合在一起以形成任选地经取代的4-7元螺稠合环。在其它实施例中，非相邻碳原子上的两个R1基团结合在一起以与环A形成任选经取代的桥联双环。
如上文中一般定义，Cy是选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选地经取代的环。
在一些实施例中，Cy是任选地经取代的3-7元饱和碳环。在某些实施例中，Cy是含有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，Cy是螺双环7-8元环。在某些实施例中，Cy是选自吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基或哌嗪基的任选地经取代的环。在某些实施例中，Cy选自吗啉基、4,4-二氟哌啶基和6-氮杂螺[2.5]辛-6-基。
本领域的普通技术人员应了解，环A的饱和碳上的R1取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构型。
如上文中一般定义，式I的L1基团是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换。在一些实施例中，L1是共价键。在其它实施例中，L1是C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换。
在一些实施例中，L1是-NH-(即，C1二价烃链，其中亚甲基单元经-NH-置换)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些实施例中，L1是-O-。在一些实施例中，L1是-NR-。在一些实施例中，L1是-NH-。在一些实施例中，L1是-OCH2-。在一些实施例中，L1是-NRCH2-。例示性L1基团包括表1中描绘的基团。
如上文中一般定义，式I的环B基团是4-8元部分不饱和碳环稠合环或具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环。在一些实施例中，环B是4-8元部分不饱和碳环稠合环。在其它实施例中，环B是具有一或两个氮的4-7元部分不饱和氮杂环稠合环。在一些实施例中，环B是环己或环戊稠合环。在其它实施例中，环B是哌啶基稠合环。在一些实施例中，环B是四氢吡喃并稠合环。在一些实施例中，环B是吡咯烷基稠合环。
本领域的普通技术人员应了解，环B的饱和碳上的取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构型。
如上文中一般定义，式I的m基团是0-4。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1-4。在某些实施例中，m是1或2。在一些实施例中，m是1。
如上文中一般定义，每个L2独立地是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换。
在某些实施例中，每个L2独立地是共价键。在一些实施例中，每个L2是C1-3二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，L2是亚甲基。在某些实施例中，L2是-CH2-C(O)-。在某些实施例中，L2是经羟基取代的C2烃链(-CH2CH(OH)-)。
如上文中一般定义，每个R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团，或：两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
在一些实施例中，每个R4独立地是-CN、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团。在某些实施例中，每个R4独立地是-CN、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-NRC(O)R。在某些实施例中，R4是选自C1-6脂族基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团。在某些实施例中，R4是羟基。在某些实施例中，R4是-C(O)N(R)2。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个-L2-R4基团结合在一起以形成稠合到环B的任选地经取代的4-7元环。在其它实施例中，同一碳原子上的两个-L2(R4)p-R4基团结合在一起以形成任选地经取代的4-7元螺稠合环。在其它实施例中，非相邻碳原子上的两个-L2(R4)P-R4基团结合在一起以与环B形成任选地经取代的桥联双环。
本领域的普通技术人员应了解，环B的饱和碳上的-L2(R4)p-R4取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心呈(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心呈(S)构型。
如上文中一般定义，[Ar]是苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中[Ar]经q个R5取代。在一些实施例中，[Ar]是未经取代的苯基环(即，q是0)。在一些实施例中，[Ar]是经取代的苯基环(即，q是1-5)。在一些实施例中，[Ar]是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元杂芳环(即，q是0)。在一些实施例中，[Ar]是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的经取代的5-6元杂芳环(即，q是1-5)。在一些实施例中，[Ar]是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]是具有1-3个氮原子的6元杂芳环。在一些实施例中，[Ar]是选自由以下组成的群组的环：咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡唑和噻吩。在一些实施例中，[Ar]是吡唑环。例示性[Ar]基团包括表1中描绘的基团。
如上文中一般定义，p是0-2。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1-2。在一些实施例中，p是1。在某些实施例中，p是2。
如上文中一般定义，q是0-5。在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是0-2。在一些实施例中，q是0-3。在一些实施例中，q是0-4。在一些实施例中，q是1-2。在一些实施例中，q是1-3。在一些实施例中，q是1-4。在一些实施例中，q是1-5。
如上文中一般定义，每个R5独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2或Cy；或两个R5基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。在一些实施例中，R5是R2。在一些实施例中，R5是任选地经取代的C1-6脂族基。在一些实施例中，R5是Cy。在一些实施例中，R5是甲基。在一些实施例中，R5是乙基。在一些实施例中，R5是二氟甲基。在一些实施例中，R5是三氟甲基。在一些实施例中，R5是异丙基。在一些实施例中，R5是叔丁基。在一些实施例中，R5是哌嗪。在一些实施例中，R5是N-甲基哌嗪。在一些实施例中，R5是哌啶。在一些实施例中，R5是异丙基乙酰基。在一些实施例中，R5是乙酸。在一些实施例中，R5是四氢硫代吡喃-1,1-二氧化物。在一些实施例中，R5是四氢吡喃。在一些实施例中，R5是氧杂环丁烷。在一些实施例中，R5是羟乙基。在一些实施例中，R5是羟乙基乙氧基。
在一些实施例中，式I化合物不选自以下化合物：
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中m是0，由此形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、L1、[Ar]、R1、R4和n中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中环B是环戊或环己，由此形成式III或IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、[Ar]、R1和n中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式III或IV的化合物，其中n是1，并且环A是反取代环己基，由此形成式V或VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、[Ar]和R1中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式V或VI的化合物，其中L1是-O-，由此形成式VII或VIII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]和R1中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式V或VI的化合物，其中L1是-NH-，由此形成式IX或X的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]和R1中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]是任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]是任选地经取代的5元杂芳基。在一些实施例中，本发明提供一种式III、IV、V、VI、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其中[Ar]是任选地经取代的6元杂芳基。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中m是1，由此形成式XI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]是任选地经取代的苯基或杂芳环，并且环A、环B、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中n是1并且环A是1,4-反取代环己基，由此形成式XII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、环A、环B、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中环B是环戊，由此形成式XIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中环B是环己，由此形成式XIV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中环B是部分不饱和四氢吡喃并稠合环，由此形成式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中环B是部分不饱和哌啶基稠合环，由此形成式XVI-a、XVI-b、XVI-c或XVI-d中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中环B是部分不饱和吡咯烷基稠合环，由此形成式XVII-a、XVII-b或XVII-c中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4、m和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XI化合物，其中环B是环戊，由此形成式XVIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XI化合物，其中环B是环己，由此形成式XIX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XI化合物，其中环B是部分不饱和四氢吡喃并稠合环，由此形成式XX-a、XX-b、XX-c或XX-d中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XI化合物，其中环B是部分不饱和哌啶基稠合环，由此形成式XXI-a、XXI-b、XXI-c或XXI-d中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XI化合物，其中环B是部分不饱和吡咯烷基稠合环，由此形成式XXII-a、XXII-b或XXII-c中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XV-a、XV-b、XV-c或XV-d的化合物，其中m是0，由此形成式XXIII-a、XXIII-b、XXIII-c或XXIII-d中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI-a、XVI-b、XVI-c或XVI-d的化合物，其中m是0，由此形成式XXIV-a、XXIV-b、XXIV-c或XXIV-d中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVII-a、XVII-b或XVII-c的化合物，其中m是0，由此形成式XXV-a、XXV-b或XXV-c中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中[Ar]、L1、L2、R1、R4和p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中[Ar]是经q个R5取代的吡唑，由此形成式XXVI-a或XXVI-b中的一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中q是0-3，并且环A、环B、L1、L2、R1、R4、R5、n、m、p中的每一者如上文所定义和在本文中实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n是0-4；
每个R1独立地是-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R，或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy是选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选地经取代的环；
每个R独立地是氢，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B是4-8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m是0-4；
p是0-2；
[Ar]是任选地经取代的苯基或杂芳环；
L1是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
每个L2独立地是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
每个R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
本发明的例示性化合物阐述于下表1中。
表1.例示性化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种上表1中阐述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物不是I-75：
不希望受任何特定理论束缚，相信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分与相关水的接近性促进通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏所述水。在一些实施例中，通过抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏的水分子是不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种包含IRAK-4和抑制剂的络合物，其中IRAK-4的至少一个不稳定水经抑制剂取代或破坏。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水经抑制剂取代或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物一般可以通过本领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。本发明的方法和中间物适用于制备如例如以哈里曼(Harriman)等人的名义在2012年12月6日提交的美国专利申请第61/734,133号中所描述的化合物，所述专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
在下文方案中，在描绘特定保护基、离去基或转化条件时，本领域的普通技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是适合的并且涵盖在内。所述基团和转化详细描述于马彻高等有机化学：反应、机制和结构(March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure),M.B.史密斯和J.马彻,第5版,约翰·威利父子公司,2001；综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations),R.C.拉罗克(R.C.Larock),第2版,约翰·威利父子公司,1999；和有机合成中的保护基(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis),T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰·威利父子公司,1999中，所述文献中的每一者的全部内容特此以引用的方式并入本文中。
如本文中所用，短语“氧保护基”包括例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基在本领域中是熟知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的羟基保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合羟基保护基的实例包括(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。所述硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基醚、邻硝基苯甲基醚、对硝基苯甲基醚、对卤基苯甲基醚、2,6-二氯苯甲基醚、对氰基苯甲基醚和2-和4-吡啶甲基醚。
氨基保护基在本领域中是熟知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的氨基保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合氨基保护基包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。所述基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧基羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。在某些实施例中，R10部分的氨基保护基是邻苯二酰亚胺基。在其它实施例中，R10部分的氨基保护基是叔丁氧基羰基(BOC)。在某些实施例中，氨基保护基是砜(SO2R)。
在某些实施例中，其中m是1的本发明化合物一般根据下文中阐述的方案I制备：
方案I
在以上方案I中，n、[Ar]、LG、R1、RA1、RA2、L1、环A和环B中的每一者如上文和下文所定义并且在如本文中所述的类别和子类中。
在一个方面，本发明提供根据以上方案1中所描绘的步骤制备式G-10的手性化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-1，含有环B的式G-1的环酮与氰基乙酸酯或其等效物反应，以实现缩合和脱水反应以形成式G-2的烯烃。在某些实施例中，缩合反应在胺和酸存在下进行。在一些实施例中，碱是HMDS(六甲基二硅氮烷)。在一些实施例中，酸是乙酸。在一些实施例中，S-1反应在无额外溶剂的情况下进行。在一些实施例中，环酮是环戊酮。在一些实施例中，环酮是环己酮。在一些实施例中，环酮是吡喃酮。在一些实施例中，RA1是C1-6烷基。在一些实施例中，RA1是乙基。在一些实施例中，RA2是C1-6烷基。在一些实施例中，RA2是乙基。
在一些实施例中，步骤S-2包含使式G-2化合物与元素硫在胺存在下接触以形成式G-3化合物。在一些实施例中，胺是二甲胺。在一些实施例中，步骤S-2用醇作为溶剂进行。在一些实施例中，溶剂是乙醇。在一些实施例中，步骤S-1和S-2在不中间纯化化合物G-2的情况下进行。
在一些实施例中，步骤S-3包含使式G-3的中间物与甲酰胺接触以形成式G-4的噻吩并嘧啶化合物。在一些实施例中，反应进一步包含使反应混合物与乙酸甲脒接触。
在一些实施例中，步骤S-4包含使式G-4化合物与试剂接触以将羟基转化为离去基LG。在一些实施例中，LG是卤素。在一些实施例中，LG是氯。在一些实施例中，LG是磺酸酯。在一些实施例中，用以将羟基转化为LG的试剂是***。在一些实施例中，步骤S-4在溶剂中进行。在一些实施例中，溶剂是乙腈。在一些实施例中，步骤S-4在无额外溶剂的情况下进行。
在一些实施例中，步骤S-5包含使式G-5化合物与试剂接触以将酯基转化为羧酸，由此形成式G-6化合物。在一些实施例中，脱酯化试剂是碱。在一些实施例中，碱是氢氧化锂。在一些实施例中，试剂是酸。在一些实施例中，反应在水性溶剂中进行。在一些实施例中，四氢呋喃用作共溶剂。在一些实施例中，反应混合物进一步包含TEAC(四乙基氯化铵)作为催化剂。在一些实施例中，TEAC以亚化学计量存在。在一些实施例中，步骤S-5进一步包含酸化粗反应物以获得游离酸。
本领域的技术人员应了解，式G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和G-6的化合物含有立体中心，并且以外消旋混合物形式存在。本领域的技术人员还应了解，存在许多本领域中已知的用于分离对映异构体以获得那些化合物的对映体增浓或对映纯异构体的方法，包括(但不限于)手性HPLC、非对映异构盐的分步结晶、酶促动力学拆分(例如通过来源于真菌、细菌或动物的脂肪酶或酯酶)和使用对映体增浓试剂形成共价非对映异构衍生物。在一些实施例中，通过脂肪酶的作用拆分式G-5化合物的对映异构体。
在一些实施例中，步骤S-6包含使式G-6的外消旋化合物与手性试剂接触以形成非对映异构盐的混合物。然后通过适合方式分离所得非对映异构混合物以获得式G-7化合物。所述适用于分离非对映异构混合物的方式为本领域的普通技术人员熟知并且包括(但不限于)本文中所述的那些方法。应了解，取决于所用手性试剂，可能存在一或多个碱性部分。在某些实施例中，手性碱具有两个碱性部分，如同例如1,2-二苯基乙-1,2-二胺。在一些实施例中，手性试剂是对映体增浓单胺。在一些实施例中，手性试剂选自1-苯乙胺、氨基丁醇、苯甘氨醇、对甲氧基苯甲基-1-苯乙胺、辛可宁(cinchonine)、对二甲氨基苯甲基-1-苯乙胺、奎尼丁(quinidine)、辛可尼丁(cinchonidine)、奎宁、麻黄碱和降麻黄碱。在一些实施例中，手性试剂选自辛可宁、辛可尼丁和麻黄碱。在一些实施例中，手性试剂是辛可宁。在一些实施例中，手性试剂是辛可尼丁。在一些实施例中，手性试剂是麻黄碱。在一些实施例中，手性试剂是(-)-麻黄碱。
因此，本领域的普通技术人员应了解，式G-6化合物可以与所述双官能手性试剂形成半盐。如本文中所用，术语“半盐”是指每个手性酸分子具有两个式G-6化合物分子的加合物。或者，所得盐可以具有手性酸与式G-6化合物的一对一混合物。在某些实施例中，本发明提供包含相等摩尔量的手性试剂与式G-6的酸的化合物。此外，本领域的技术人员在拆分盐的非对映异构混合物(例如通过分步结晶)之后，从结晶部分和母液两者获得对映体增浓盐。因此，在一些实施例中，本发明提供一种式G-7化合物，其中所述化合物包含呈其盐形式的式G-8化合物分子以及一或多个手性试剂分子。在一些实施例中，式G-7的盐化合物包含一个式G-8化合物分子以及一个手性试剂分子。在一些实施例中，式G-7的盐化合物是包含两个式G-8化合物分子以及一个二元手性试剂分子的半盐。在一些实施例中，式G-7化合物是辛可宁盐、辛可尼丁盐或麻黄碱盐。
在一些实施例中，手性拆分步骤S-6的方法包含使式G-6化合物与手性试剂在溶剂中接触。在一些实施例中，手性试剂选自辛可宁、辛可尼丁和麻黄碱。在一些实施例中，溶剂是醇。在一些实施例中，溶剂是异丙醇。在一些实施例中，加热混合物。在一些实施例中，溶液是过饱和的。在一些实施例中，将反应物用晶体加晶种。在一些实施例中，使所得晶体物质自异丙醇再结晶。
当手性试剂是手性胺时，在步骤S-7中，式G-7化合物经适合酸处理以形成对映体增浓游离酸化合物G-8。根据本发明的游离酸还例如通过使式G-7化合物与适合酸在适用于游离酸形成的溶剂存在下接触而制备。所述适合酸包括强无机酸，即，于水中完全解离的酸。在某些实施例中，酸相对于式G-7化合物以至少约1mol.eq.的量，并且在其它实施例中以至少约1mol.eq.到约2mol.eq.的量添加。所述酸的实例包括矿物酸、磺酸和其组合。在一些实施例中，适合酸是盐酸。在一些实施例中，用以萃取所形成的游离酸的溶剂是有机溶剂。
在步骤S-7游离碱形成期间适用的溶剂的实例包括极性溶剂，如烷基醇，如C1到C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、二噁烷或THF(四氢呋喃)或其组合。在某些实施例中，适合溶剂是C1到C4醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇，水，或其组合。根据本发明的一个方面，在步骤S-7使用盐酸水溶液。根据本发明的另一个方面，步骤S-7的游离碱形成在溶剂的双相混合物中进行，由此将式G-8化合物在其形成时萃取到有机层中。因此，溶剂的适合双相混合物包括水性溶剂和不可混溶的有机溶剂。所述不可混溶有机溶剂为本领域的普通技术人员熟知并且包括卤化烃溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)、苯和其衍生物(例如甲苯)、酯(例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)和醚(例如MTBE、THF和其衍生物、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)等。在某些实施例中，步骤S-7的游离酸形成在包含盐酸水溶液和二氯甲烷的双相混合物中进行。在一些实施例中，适合酸是水溶性的，使得反应在二氯甲烷和适合酸水溶液(如盐酸水溶液)的混合物中进行。
在步骤S-8，取代手性化合物G-8的LG得到式G-9化合物。在某些实施例中，步骤S-8包含使式G-8化合物与下式的化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n如上文和下文所定义并且在如本文中所述的类别和子类中。
在一些实施例中，L1选自O-和-NH-，使得与填充开放价数的氢一起，L1H表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H是-OH。在一些实施例中，L1H是-NH2。
在一些实施例中，n是0-4。在一些实施例中，n是1-4。在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，R1是-NR2。在一些实施例中，R1是二甲氨基。在一些实施例中，R1是吗啉基。在一些实施例中，环A是哌啶。在一些实施例中，环A是环己基。
在一些实施例中，步骤S-8进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱是双(三甲基硅烷基)氨基钠。在一些实施例中，反应进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂是THF。
在一些实施例中，步骤S-9包含使式G-9化合物与式[Ar]-NH2化合物接触，由此形成式G-10化合物。在一些实施例中，步骤S-9进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，步骤S-9进一步包含使反应混合物与钯催化剂接触。在一些实施例中，[Ar]是任选地经取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]是任选地经取代的苯基环。在一些实施例中，[Ar]是任选地经取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]是含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳环。
在一些实施例中，步骤S-10包含使式G-10化合物与酰胺化试剂***接触，由此形成式G-11化合物。在一些实施例中，酰胺化试剂***包含亚硫酰氯和氨水。在一些实施例中，步骤S-10进一步包含使用溶剂。在一些实施例中，溶剂是甲醇。在一些实施例中，步骤S-10包含使式G-10化合物首先与活化试剂并且其次与氨水接触。在一些实施例中，活化试剂是亚硫酰氯。
如本文中所用，术语“非对映异构盐”是指式G-6的手性化合物与手性碱的加合物。
如本文中所用，术语“对映异构盐”是指式G-8的拆分手性化合物的盐，其中所述式G-8化合物一种对映异构体增浓。如本文中所用，术语“对映异构性增浓”，如本文中所用，表示一种对映异构体构成制剂的至少80％或85％。在某些实施例中，术语对映异构性增浓表示制剂的至少90％是对映异构体中的一者。在其它实施例中，所述术语表示制剂的至少95％是对映异构体中的一者。在其它实施例中，所述术语表示制剂的至少98％是对映异构体中的一者。
在某些实施例中，其中m是0的本发明化合物一般根据下文中阐述的方案II制备：
方案II
在以上方案II中，n、[Ar]、LG、R1、RA2、L1、环A和环B中的每一者如上文和下文所定义并且在如本文中所述的类别和子类中。
在一个方面，本发明提供根据以上方案1中所描绘的步骤制备式H-7化合物的方法。在一些实施例中，在步骤S-1，含有环B的式H-1的环酮与氰基乙酸酯或其等效物反应，以实现缩合和脱水反应以形成式H-2的烯烃。在某些实施例中，缩合反应在胺和酸存在下进行。在一些实施例中，碱是HMDS(六甲基二硅氮烷)。在一些实施例中，酸是乙酸。在一些实施例中，S-1反应在无额外溶剂的情况下进行。在一些实施例中，环酮是环戊酮。在一些实施例中，环酮是环己酮。在一些实施例中，环酮是吡喃酮。在一些实施例中，RA2是C1-6烷基。在一些实施例中，RA2是乙基。
在一些实施例中，步骤S-2包含使式H-2化合物与元素硫在胺存在下接触以形成式H-3化合物。在一些实施例中，胺是二甲胺。在一些实施例中，步骤S-2用醇作为溶剂进行。在一些实施例中，溶剂是乙醇。在一些实施例中，步骤S-1和S-2在不中间纯化化合物H-2的情况下进行。
在一些实施例中，步骤S-3包含使式H-3的中间物与脲接触以形成式H-4的噻吩并嘧啶化合物。在一些实施例中，反应进一步包含使反应混合物与乙酸甲脒接触。
在一些实施例中，步骤S-4包含使式H-4化合物与试剂接触以将羟基转化为离去基LG，由此形成式H-5化合物。在一些实施例中，LG是卤素。在一些实施例中，LG是氯。在一些实施例中，LG是磺酸酯。在一些实施例中，用以将羟基转化为LG的试剂是***。在一些实施例中，步骤S-4在溶剂中进行。在一些实施例中，溶剂是乙腈。在一些实施例中，步骤S-4在无额外溶剂的情况下进行。
在步骤S-5，取代化合物H-5的LG得到式H-6化合物。在某些实施例中，步骤S-5包含使式H-5化合物与下式的化合物接触：
其中
L1、R1、环A和n如上文和下文所定义并且在如本文中所述的类别和子类中。
在一些实施例中，L1选自O-和-NH-，使得与填充开放价数的氢一起，L1H表示-OH或-NH2基团。在一些实施例中，L1H是-OH。在一些实施例中，L1H是-NH2。
在一些实施例中，n是0-4。在一些实施例中，n是1-4。在一些实施例中，n是1。
在一些实施例中，R1是-NR2。在一些实施例中，R1是二甲氨基。在一些实施例中，R1是吗啉基。在一些实施例中，环A是哌啶。在一些实施例中，环A是环己基。
在一些实施例中，步骤S-5进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，碱是双(三甲基硅烷基)氨基钠。在一些实施例中，反应进一步包含溶剂。在一些实施例中，溶剂是THF。
在一些实施例中，步骤S-6包含使式H-6化合物与式[Ar]-NH2化合物接触，由此形成式H-7化合物。在一些实施例中，步骤S-6进一步包含使反应混合物与碱接触。在一些实施例中，步骤S-6进一步包含使反应混合物与钯催化剂接触。在一些实施例中，[Ar]是任选地经取代的苯基或杂芳环。在一些实施例中，[Ar]是任选地经取代的苯基环。在一些实施例中，[Ar]是任选地经取代的杂芳环。在一些实施例中，[Ar]是含有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5-6元杂芳环。
本领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(如脂族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可以通过包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的本领域中熟知的技术互相转化。“马奇高等有机化学”,第5版,编者：史密斯M.B.和马彻J.,约翰·威利父子公司,纽约:2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。所述相互转化可能需要前述技术中的一或多者，并且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.用途、调配和投药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量是使得可有效地在生物样品中或在患者中可测量地抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量是使得可有效地在生物样品中或在患者中可测量地抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要所述组合物的患者投药。在一些实施例中，本发明的组合物经调配用于向患者经口投药。
如本文中所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
如本文中所用，术语“其抑制活性的代谢物或残余物”意指也是IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
本发明组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入式贮存器投与。如本文中所用，术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可以采用的是水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口用途需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以按用于经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合局部调配物用于这些区域或器官中的每一者。
对下部肠道的局部施用可以按直肠栓剂调配物(参看上文)或以适合灌肠剂调配物实现。还可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中适合软膏形式调配。用于本发明化合物的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏形式调配。适合载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无如氯苄烷铵的防腐剂存在下，调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以调配于如矿脂的软膏中。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入投与。所述组合物根据药物调配领域中所熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以于生理食盐水中的溶液形式制备。
最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投药。所述调配物可以在存在或不存在食品的情况下投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在食品的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在存在食品的情况下投与。
可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投药模式而变化。优选地，应调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、***率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的具体化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文中所述的化合物和组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文中所述的化合物和组合物抑制并且本文中所述的方法适用的激酶的实例包括白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的激酶，其成员包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4，或其突变体。李(Li)等人,“IRAK-4：具有IRAK-激酶性质的IRAK家族的新成员(IRAK-4:AnovelmemberoftheIRAKfamilywiththepropertiesofanIRAK-kinase)”,美国国家科学院院刊(PNAS)2002,99(8),5567-5572；弗兰纳里(Flannery)等人,“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的至关重要的调节因子(Theinterleukin-1receptor-associatedkinases:Criticalregulatorsofinnateimmunesignaling)”生化药理学(BiochemPharm)2010,80(12),1981-1991，其以全文引用的方式并入。
可以体外、体内或于细胞系中分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代性体外分析定量抑制剂与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4结合的能力。抑制剂结合可以通过放射性标记抑制剂，随后结合，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物，并且测定结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可以通过运行竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性体外和体内分析包括例如金姆(Kim)等人,“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫性中的至关重要的作用(AcriticalroleforIRAK4kinaseactivityinToll-likereceptor-mediatedinnateimmunity)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007204(5),1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人,“用以表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(AFluorescenceLifetimeBasedBindingAssaytoCharacterizeKinaseInhibitors)”,生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007,12(6),828-841；马斯凯拉(Maschera)等人,“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpressionofanenzymaticallyinactiveinterleukin-1-receptor-associatedkinaseactivatesnuclearfactor-κB)”,生物化学杂志(Biochem.J.)1999,339,227-231；宋(Song)等人,“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的炎性细胞因子表达的控制中多余(Thekinaseactivitiesofinterleukin-ereceptorassociatedkinase(IRAK)-1and4areredundantinthecontrolofinflammatorycytokineexpressioninhumancells)”,分子免疫学(Mol.Immunol.)2009,46,1458-1466中所描述和公开的分析，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于下文实例中。
IRAK家族表征最佳的成员是丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4与对来自Toll样受体(TLR)和Toll/IL-1受体(TIR)的先天免疫反应进行信号传导有关。
先天免疫性通过识别TLR的病原体相关分子模式检测病原体，随后与适应性免疫反应连接。TLR识别微生物和内源性分子二者的保守结构。识别细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR定位于细胞内膜，如内体和吞噬体。细胞表面TLR可以通过小分子和抗体靶向，而细胞内TLR需要用额外方法靶向。
TLR通过上调多个靶细胞中的炎性基因的表达介导先天免疫反应。参看例如森(Sen)等人,“通过双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptionalsignalingbydouble-strandedRNA:roleofTLR3)”,细胞因子和生长因子综述(Cytokine&GrowthFactorRev.)2005,16,1-14，其以全文引用的方式并入。虽然TLR介导的炎性反应对于针对感染的先天免疫性和宿主防御至关重要，但不受控炎症对宿主有害，导致败血症和慢性发炎性疾病，如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自体免疫病症(如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣和发炎性肠病。
在结合配体后，大部分TLR通过TIR域募集衔接子分子MyD88，从而介导MyD88依赖路径。MyD88随后募集与核因子-κB(NF-κB)、有丝***原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调节因子级联接合并且导致诱导促炎性细胞因子的IRAK-4。NF-κB的活化导致诱导炎性细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8。已经显示IRAK-4的激酶活性在TLR介导的免疫和炎性反应中起重要作用。IRAK4是由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和Toll样受体(TLR)安排的先天免疫反应的关键介体。已经显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的不活化导致响应于IL-1和TLR配体的刺激的细胞因子和趋化因子产生减少。参看例如皮卡德(Picard)等人,“IRAK-4和MyD88缺乏的患者的临床特征和结果(ClinicalfeaturesandoutcomeofpatientswithIRAK-4andMyD88deficiency)”,医学(巴尔的摩)(Medicine(Baltimore)),2010,89(6),043-25；李,“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能临床应用(IRAK4inTLR/IL-1Rsignaling:Possibleclinicalapplications)”,欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008,38:614-618；柯亨(Cohen)等人,“用于开发消炎药的靶向蛋白激酶(Targetingproteinkinasesforthedevelopmentofanti-inflammatorydrugs)”,细胞生物学当前观点(Curr.Opin.CellBio.)2009,21:317-324；弗兰纳里等人,“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的至关重要的调节因子”,生化药理学2010,80(12),1981-1991；哥替帕替(Gottipati)等人,“IRAK1：先天免疫性的至关重要的信号传导介体(IRAK1:Acriticalsignalingmediatorofinnateimmunity)”,细胞信号传导(CellularSignaling)2008,20,269-276；金姆等人,“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫性中的至关重要的作用”,实验医学杂志2007204(5),1025-1036；科兹扎克-霍布罗(Koziczak-Holbro)等人,“IRAK-4激酶活性为白介素-1(IL-1)受体和Toll样受体7-介导的信号传导和基因表达所需(IRAK-4KinaseActivityIsRequiredforInterleukin-1(IL-1)Receptor-andToll-likeReceptor7-mediatedSignalingandGeneExpression)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007,282(18),13552-13560；库博-穆雷(Kubo-Murai)等人,“IRAK-1的IRAK-4依赖降解是TLR介导的NF-κB活化的负反馈信号(IRAK-4-dependentDegradationofIRAK-1isaNegativeFeedbackSignalforTLR-mediatedNF-κBActivation)”,生物化学杂志2008,143,295-302；马斯凯拉等人,“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB”,生物化学杂志1999,339,227-231；林(Lin)等人,“TLR/IL-1R信号传导中的MyD88-IRAK4-IRAK2复合物中的螺旋组件(HelicalassemblyintheMyD88-IRAK4-IRAK2complexinTLR/IL-1Rsignalling)”,自然(Nature)2010,465(17),885-891；铃木(Suzuki)等人,“IRAK-4作为先天免疫性中的中心TIR信号传导介体(IRAK-4asthecentralTIRsignalingmediatorininnateimmunity)”,免疫学趋势(TRENDSinImmunol.)2002,23(10),503-506；铃木等人,“白介素-1和Toll样受体信号传导在缺乏IRAK-4的小鼠中的严重障碍(Severeimpairmentofinterleukin-1andToll-likereceptorsignallinginmicelackingIRAK-4)”,自然2002,416,750-754；斯旺特克(Swantek)等人,“IL-1受体相关激酶调节对内毒素的宿主反应性(IL-1Receptor-AssociatedKinaseModulatesHostResponsivenesstoEndotoxin)”,免疫学杂志(J.Immunol.)2000,164,4301-4306；轩尼诗E.(Hennessy,E.)等人,“靶向Toll样受体：新兴疗法？(TargetingToll-likereceptors:emergingtherapeutics？)”自然综述(NatureReviews),第9卷,第293-307页(2010)；迪那雷罗C.(Dinarello,C.)“白介素-18和发炎性疾病的致病机制(Interleukin-18andthePathogenesisofInflammatoryDiseases)”,肾病学研讨会(SeminarsinNephrology),第27卷,第1期,第98-114页(2007)，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。实际上，表达催化非活性突变体IRAK-4蛋白的基因敲落小鼠完全对败血性休克具有抗性并且显示削弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具有抗性，表明IRAK-4可以靶向治疗慢性炎症。此外，虽然IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性至关重要，但如通过缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一个研究所展示，已经显示其在成人对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。柯亨等人,“用于开发消炎药的靶向蛋白激酶”,细胞生物学当前观点2009,21:317-324；顾(Ku)等人,“IRAK-4缺乏儿童中的细菌感染的选择性倾向：否则IRAK-4依赖性TLR在保护性免疫中多余(SelectivepredispositiontobacterialinfectionsinIRAK-4-deficientchildren:IRAK-4-dependentTLRsareotherwiseredundantinprotectiveimmunity)”,实验医学杂志2007,204(10),2407-2422；皮卡德等人,“遗传性人类IRAK-4缺乏：一种更新(InheritedhumanIRAK-4deficiency:anupdate)”,免疫学研究(Immunol.Res.)2007,38,347-352；宋(Song)等人,“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的炎性细胞因子表达的控制中多余”,分子免疫学2009,46,1458-1466；罗科兹L.(Rokosz,L.)等人,“作为用于慢性发炎性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinaseinhibitorsasdrugsforchronicinflammatoryandimmunologicaldiseases:progressandchallenges)”,治疗标靶的专家意见(ExpertOpinionsonTherapeuticTargets),12(7),第883-903页(2008)；吉尔林A.(Gearing,A.)“用于药物开发的靶向toll样受体：商业方法的概述(Targetingtoll-likereceptorsfordrugdevelopment:asummaryofcommercialapproaches)”,免疫学和细胞生物学(ImmunologyandCellBiology),85,第490-494页(2007)；迪那雷罗C.“IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1:Discoveries,controversiesandfuturedirections)”,欧洲免疫学杂志(EuropeanJournalofImmunology),40,第595-653页(2010)，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。因为TLR活化触发IRAK-4激酶活性，所以IRAK-4抑制为治疗无数疾病中的发炎的潜在病因呈现有吸引力的标靶。
代表性IRAK-4抑制剂包括例如巴克利(Buckley)等人,生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008,18,3211-3214；巴克利等人,生物有机化学与医药化学快报2008,18,3291-3295；巴克利等人,生物有机化学与医药化学快报2008,18,3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人,“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(DiscoveryandinitialSARofinhibitorsofinterleukin-1receptor-associatedkinase-4)”,生物有机化学与医药化学快报2006,16,2842-2845；王(Wng)等人,“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4InhibitorsforInflammation)”,医药化学当前论题(Curr.TopicsinMed.Chem.)2009,9,724-737中所描述和公开的抑制剂，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可以在已经出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状时投与治疗。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与治疗。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
提供的化合物是IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的抑制剂并且因此适用于治疗一或多种与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包含以下步骤：向有需要的患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文中所用，如本文中所用的术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病况意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况是癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、包括T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括(但不限于)患者中的癌症(参看例如恩戈V.(Ngo,V.)等人,“人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变(OncogenicallyactiveMYD88mutationsinhumanlymphoma)”,自然,第000卷,第1-7页(2010)；拉斯特J.(Lust,J.)等人,“通过靶向白介素1β诱发的白介素6产生和骨髓瘤增生性组分诱发具有和缓性惰性多发性骨髓瘤的患者中的慢性疾病状态(InductionofaChronicDiseaseStateinpatientsWithSmolderingofIndolentMultipleMyelomabyTargetingInterleukin1β-InducedInterleukin6ProductionandtheMyelomaProliferativeComponent)”,梅奥诊所学报(MayoClinicProceedings),84(2),第114-122页(2009))；糖尿病；心血管疾病；病毒性疾病；自体免疫疾病，如狼疮(参看例如迪那雷罗C.“白介素-18和发炎性疾病的致病机制”,肾病学研讨会,第27卷,第1期,第98-114页(2007)；柯亨等人,“用于开发消炎药的靶向蛋白激酶”,细胞生物学当前观点2009,21:317-324)和类风湿性关节炎(参看例如盖伊尔M.(Geyer,M.)等人,“抗白介素-1疗法在风湿性疾病中的实际状态(Actualstatusofantiinterleukin-1therapiesinrheumaticdiseases)”,风湿病学当前观点(CurrentOpinioninRheumatology),22,第246-251页(2010))；自发炎综合症(参看例如霍夫曼H.(Hoffman,H.)等人,“利纳西普(白介素-1诱捕)在具有隐热蛋白相关周期综合症的患者中的功效和安全性(EfficacyandSafetyofRilonacept(Interleukin-1Trap)inPatientswithCryopyrin-AssociatedPeriodicSyndromes)”,关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism),第58卷,第8期,第2443-2452页(2008))；动脉粥样硬化；牛皮癣；过敏性病症；发炎性肠病(参看例如卡里奥E.(Cario,E.)“Toll样受体对发炎性肠病的治疗性影响：一把多刃剑(TherapeuticImpactofToll-likeReceptorsonInflammatoryBowelDiseases:AMultiple-edgedSword)”,发炎性肠病(Inflamm.BowelDis.),14,第411-421页(2008))；炎症(参看例如迪那雷罗C.“白介素1和白介素18作为炎症和衰老过程的介体(Interleukin1andinterleukin18asmediatorsofinflammationandtheagingprocess)”,美国临床营养学杂志(TheAmericanJournalofClinicalNutrition),83,第447S-455S页(2006))；急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参看例如特克尔陶布R.(Terkeltaub,R.)“痛风的进展：新治疗策略和选择(Updateongout:newtherapeuticstrategiesandoptions)”,自然,第6卷,第30-38页(2010)；韦弗A.(Weaver,A.)“痛风的流行病学(Epidemiologyofgout)”,克利夫兰临床医学杂志(ClevelandClinicJournalofMedicine),第75卷,增刊5,第S9-S12页(2008)；达尔贝思N.(Dalbeth,N.)等人,“高尿酸血症和痛风：目前先进技术和未来前景(Hyperuricaemiaandgout:stateoftheartandfutureperspectives)”,风湿性疾病年报(AnnalsofRheumaticDiseases),69,第1738-1743页(2010)；马蒂农F.(Martinon,F.)等人,“痛风相关尿酸晶体活化NALP3炎性体(Gout-associateduricacidcrystalsactivatetheNALP3inflammasome)”,自然,第440卷,第237-241页(2006)；索A.(So,A.)等人,“急性痛风中的通过阿那白滞素进行IL-1抑制的试点研究(ApilotstudyofIL-1inhibitionbyanakinrainacutegout)”,关节炎研究与疗法(ArthritisResearch&Therapy),第9卷,第2期,第1-6页(2007)；特克尔陶布R.等人,“白介素1抑制剂利纳西普在治疗慢性痛风性关节炎中：安慰剂对照的单序交叉的非随机的单盲试点研究的结果(Theinterleukin1inhibitorrilonaceptintreatmentofchronicgoutyarthritis:resultsofaplacebo-controlled,monosequencecrossover,non-randomised,single-blindpilotstudy)”,风湿性疾病年报,68,第1613-1617页(2009)；托列斯R.(Torres,R.)等人,“痛觉过敏、滑膜炎和炎症的多种生物标记在痛风性关节炎的新颖动物模型中通过白介素1抑制而受到抑制(Hyperalgesia,synovitisandmultiplebiomarkersofinflammationaresuppressedbyinterleukin1inhibitioninanovelanimalmodelofgoutyarthritis)”,风湿性疾病年报,68,第1602-1608页(2009))；神经病症；代谢综合症(参看例如特罗赛德M.(Troseid,M.)“白介素-18在代谢综合症中的作用(Theroleofinterleukin-18inthemetabolicsyndrome)”,心血管糖尿病学(CardiovascularDiabetology),9:11,第1-8页(2010))；免疫缺陷病症，如AIDS和HIV(参看例如扬内洛A.(Iannello,A.)等人,“白介素-18在AIDS的发展和致病机制中的作用(RoleofInterleukin-18intheDevelopmentandPathogenesisofAIDS)”,AIDS综述(AIDSReviews),11,第115-125页(2009))；破坏性骨病(参看例如轩尼诗E.等人,“靶向Toll样受体：新兴疗法？”自然综述,第9卷,第293-307页(2010))；骨关节炎；增生性病症；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)(参看例如特仑(Treon)等人,“全基因组测序显示广泛表达的突变(MYD88L265P)在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中具有致癌活性(Wholegenomesequencingrevealsawidelyexpressedmutation(MYD88L265P)withoncogenicactivityinMacroglobulinemia)”第53届ASH年会(53rdASHAnnualMeeting)；许(Xu)等人,“通过全基因组测序展现的MYD88中的体细胞变异体(L256P)将淋巴浆细胞淋巴瘤与边缘区淋巴瘤区分(AsomaticvariantinMYD88(L256P)revealedbywholegenomesequencingdifferentiateslymphoplasmacyticlymphomafrommarginalzonelymphomas)”第53届ASH年会；杨(Yang)等人,“MYD88路径信号传导的破坏导致组成型IRAK1、NK-κB和JAK/STAT信号传导缺失并且诱发瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症中的表达MYD88L265P突变的细胞的细胞凋亡(DisruptionofMYD88pathwaysignalingleadstolossofconstitutiveIRAK1,NK-κBandJAK/STATsignalingandinducesapoptosisofcellsexpressingtheMYD88L265PmutationinMacroglobulinemia)”第53届ASH年会；入山(Iriyama)等人,“CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的遗传突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的临床重要性(ClinicalsignificanceofgeneticmutationsofCD79B,CARD11,MYD88,andEZH2genesindiffuselargeB-celllymphomapatients)”第53届ASH年会)；感染性疾病；与细胞死亡相关的病况；包括T细胞活化的病理性免疫病况；和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、***、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、***状癌、***瘤、黑素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、和缓性惰性多发性骨髓瘤或血液恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABCDLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病是MyD88驱动病症。在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的MyD88驱动病症选自ABCDLBCL、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病是IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症是和缓性惰性多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物适用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，导致例如组织损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的哮喘，其包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包含治疗(例如)年龄小于4或5岁的个体，所述个体显示出喘鸣性症状并且已诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其是已确立的主要医学关注的患者类别并且现在通常识别为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
哮喘治疗的预防性功效将由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气管高反应性改善来证明。其可以进一步由对于其它症状疗法，如用于或意图在发生症状侵袭时限制或中止所述症状侵袭的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。哮喘的预防性益处在易于“早晨急压触诊(morningdipping)”的个体中尤为明显。“早晨急压触诊”是公认的哮喘综合症，常见于大多数哮喘患者并且特征为(例如)哮喘发作出现于上午约4点到6点之间，即通常在实质上远离任何先前投药的症状性哮喘疗法的时间发作。
本发明的化合物可以用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病和病况并且所述疾病和病况包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法、尤其其它吸入药物疗法所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的其它发炎性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞并且由重复吸入粉尘引起)，其包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到其尤其关于嗜伊红细胞活化的抑制的消炎活性，本发明化合物还适用于治疗嗜伊红细胞相关病症，例如嗜伊红细胞增多，尤其气管的嗜伊红细胞相关病症(例如包括肺组织的病态嗜伊红细胞浸润)，包括高嗜伊红细胞增多，由于其影响气管和/或肺；以及例如由以下病症引起或伴随以下病症的气管的嗜伊红细胞相关病症：吕弗勒综合症(Loffler'ssyndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症(Churg-Strausssyndrome))、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞相关病症。
本发明化合物还适用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它发炎性或过敏性皮肤病况。
本发明化合物还可以用于治疗其它疾病或病况，如具有炎性组分的疾病或病况，例如治疗眼睛的疾病和病况，如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnsonsyndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn'sdisease))、肠道易激综合症、脂泻病、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷弗氏病(Grave'sdisease)、肉状瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前和后)、修格兰氏综合症(Sjogren'ssyndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、血管球性肾炎(有和无肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长延迟、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、***(Behcet'sdisease)、色素失调症、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、胰脏炎、遗传性周期发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红细胞增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症结合全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪森氏病(Addison'sdisease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病是皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的发炎性疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它发炎性或过敏性病况。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合症(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病是TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症和发炎性肠病(包括克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的发炎性疾病选自修格兰氏综合症；过敏性病症；骨关节炎；如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎的眼睛病况；和影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。
可以根据本发明的方法治疗的心血管病包括(但不限于)再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心力衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖症、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
IRAK4功能的缺失导致阿尔茨海默氏病的体内鼠模型中的Aβ含量减小并且与衰老小鼠中减少的小胶质细胞增生和胶质化相关。由成年小鼠脑部分离的小神经胶质的分析显示与小神经胶质表型的变化相关的基因表达的改变模式，小神经胶质表型的变化与控管小神经胶质表型的IRF转录因子的表达相关。此外，IRAK4功能的缺失还促进淀粉状蛋白清除机制，包括胰岛素降解酶的较高表达。最后，阻断IRAK功能使嗅觉特性恢复(卡梅伦(Cameron)等人“白介素受体相关激酶4信号传导的缺失在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中抑制淀粉状蛋白病变并且改变小神经胶质表型(LossofInterleukinReceptor-AssociatedKinase4SignalingSuppressesAmyloidPathologyandAltersMicroglialPhenotypeinaMouseModelofAlzheimer’sDisease)”神经科学杂志(JournalofNeuroscience)(2012)32(43),15112-15123)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染是HIV感染。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、发炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物。
组合疗法
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投与以治疗所述病况的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文中所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与提供的组合，或其组合物。
也可以与本发明的组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病的治疗，如和用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如，和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和用于治疗精神***症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如克多可那挫(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可以与提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文中所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可以与另一治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所公开组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包含式I化合物和一或多种额外治疗剂。治疗剂可以与式I化合物一起投与，或可以在投与式I化合物之前或之后投与。适合治疗剂更详细描述于下文中。在某些实施例中，式I化合物可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。在其它实施例中，式I化合物可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种额外治疗剂治疗发炎性疾病、病症或病况的方法。所述额外治疗剂可以是小分子或重组生物药剂并且包括例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)皮质类固醇，如***(prednisone)、***龙(prednisolone)、甲基***龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；别嘌醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁(hydroxychloroquine)和氯奎宁(chloroquine)甲氨蝶呤(methotrexate)金盐，如硫代葡糖金硫代苹果酸金和金诺芬(auranofin)D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥(chlorambucil)环孢灵(cyclosporine)来氟米特(leflunomide)和“抗TNF”剂，如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)赛妥珠单抗(certolizumabpegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗IL-1”剂，如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普康纳单抗(canakinumab)抗Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)“抗T细胞”剂，如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”剂，如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(或)；单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，如肝素(或)和华法林(warfarin)止泻剂，如苯乙呱啶(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)胆酸结合剂，如消胆胺(cholestyramine)；阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺(dicyclomine)β-2激动剂，如沙丁胺醇(albuterol)(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特罗(pirbuterolacetate)硫酸特布他林(terbutalinesulfate)昔美酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratropiumbromide)和噻托铵(tiotropium)吸入皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)(和)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)莫米松(mometasone)布***(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide) 色甘酸钠(cromolynsodium)甲基黄嘌呤，如茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(或)和替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)小红莓(doxorubicin)长春新碱(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和***(dexamethasone)以及来那度胺(lenalidomide)或其任何组合。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；秋水仙碱皮质类固醇，如***、***龙、甲基***龙、氢化可的松等；丙磺舒；别嘌醇；和非布司他
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如***、***龙、甲基***龙、氢化可的松等；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎宁甲氨蝶呤金盐，如硫代葡糖金硫代苹果酸金和金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗TNF”剂，如依那西普英利昔单抗戈利木单抗赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗IL-1”剂，如阿那白滞素和利纳西普抗体，如利妥昔单抗“抗T细胞”剂，如阿巴西普和“抗IL-6”剂，如托西利单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸、可的松、玻尿酸(或)；和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如***、***龙、甲基***龙、氢化可的松等；抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎宁环磷酰胺甲氨蝶呤硫唑嘌呤和抗凝血剂，如肝素(或)和华法林
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻剂，如苯乙呱啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇和和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环胺抗TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔美酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入皮质类固醇，如***、***龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布***氟尼缩松(和色甘酸钠甲基黄嘌呤，如茶碱和氨茶碱；和IgE抗体，如奥马珠单抗
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林昔美酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱剂，如异丙托溴铵和噻托铵甲基黄嘌呤，如茶碱和氨茶碱；吸入皮质类固醇，如***、***龙、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德莫米松布***氟尼缩松 和
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶依法韦仑奈韦拉平和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦蛋白酶抑制剂，如安普那韦阿扎那韦地瑞那韦夫沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦(或)和替拉那韦进入抑制剂，如恩夫韦地和马拉维若整合酶抑制剂，如雷特格韦和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱***、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱***、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性肿瘤是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的诱发因素(DefiningcausativefactorscontributingintheactivationofhedgehogsignalingindiffuselargeB-celllymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，并且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱***、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米和***刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉滨(fludarabine)克拉屈滨(cladribine)利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：多奈哌齐(donepezil)雷斯替明(rivastigmine)加兰他敏(galantamine)他可林(tacrine)和美金刚(memantine)
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still'sdisease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷弗氏病、自体免疫甲状腺炎、修格兰氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经病(Lymeneuroborreliosis)、格林-巴利综合症(Guillain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、艾迪森氏病、眼阵挛-肌阵挛综合症、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、脂泻病、古巴士德氏综合症(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合症(Reiter'ssyndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温自体免疫溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、普秃、***、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增生性疾病、移植的器官或组织的排斥反应、获得性免疫缺陷综合症(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结点边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳癌、***癌或肥大细胞癌(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨和关节疾病(包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、***、修格兰氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨转移)、血栓栓塞病症(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、发炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩病、肠道易激综合症、溃疡性结肠炎、修格兰氏病、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫多腺疾病(也称为自体免疫多腺综合症)、自体免疫秃发、恶性贫血、血管球性肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫溶血性和血小板減少性状态、古巴士德氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退行性关节病、白斑病、自体免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合症、***、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎性反应(如急性呼吸窘迫综合症和缺血性/再灌注性损伤)和格雷弗氏病。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、包括T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤，脑、肾(例如，肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、***、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、***、胰腺、肺、***、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌或实体肿瘤，肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)，颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏病或霍奇金氏疾病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、***状癌、***瘤、黑素瘤或白血病，疾病包括考登综合症(Cowdensyndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudosdisease)和潘纳扬-佐纳纳综合症(Bannayan-Zonanasyndrome)，或PI3K/PKB路径经异常活化的疾病，任何类型或起源的哮喘，包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘，急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法、尤其其它吸入药物疗法所致的气管高反应性的恶化，任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎，肺尘埃沉着病(发炎性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞并且由重复吸入粉尘引起)，其包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病，吕弗勒综合症、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞相关病症，牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎，影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎，和其中涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷弗氏病、肉状瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前和后)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、牛皮癣性关节炎和血管球性肾炎(有和无肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)，再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和充血性心力衰竭，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症造成的神经退化性疾病。
根据本发明的方法的化合物和组合物可以使用对于治疗癌症、自体免疫病症、增生性病症、发炎性病症、神经退化性或神经病症、精神***症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投药途径来投与。所需的确切量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。优选地按单位剂型调配本发明化合物以实现易于投药和剂量均一性。如本文中所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和***率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。如本文中所用，术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，并且最优选是人类。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、非经肠、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投与，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，本发明化合物可以经口或非经肠以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重的剂量水平一天一或多次投与，以获得所要治疗效果。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液，U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。此举可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来延迟非经肠投与的化合物形式的吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经***投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与合适无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或***腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液迟延剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣和药物调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道某一部分中以延迟方式仅释放或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和药物调配领域中熟知的其它包衣)来制备。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，所述剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道某一部分中以延迟方式仅释放或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制递送的附加优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文中所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的蛋白激酶活性适用于本领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述于本文中。
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投与以治疗那种病况的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文中所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物还可以有利地与其它抗增生性化合物组合使用。所述抗增生性化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗***；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱发细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性疾病的化合物；靶向、减小或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福马治疗剂(ConformaTherapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲氨基乙氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自孔比纳托克斯(CombinatoRx)的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药公司(ArrayBioPharma)的ARRY142886、来自阿斯特拉捷利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文中所用，术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制***产生，例如底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和***的转化的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如***肿瘤。
如本文中所用，术语“抗***”涉及一种在***受体水平上拮抗***效应的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM销售。雷洛昔芬盐酸盐以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包含为抗***的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗***受体阳性肿瘤，如***肿瘤。
如本文中所用，术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质并且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文中所用，术语“性腺释素激动剂”包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文中所用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可以例如以其销售的形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓扑替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文中所用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素，如小红莓(包括脂质体调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；和鬼臼毒素，依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商标名VM26-Bristol销售。小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。艾达霉素以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名VinblastinR.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文中所用，术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增生活性的化合物。这包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文中所用，术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可以例如以其销售的形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥沙利铂可以例如以其销售的形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文中所用，术语“靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、减小或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、减小或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、减小或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、减小或抑制***受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、减小或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、减小或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或ephrinB4抑制剂；e)靶向、减小或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、减小或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、减小或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、减小或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其是PDGFR家族的一部分)的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、减小或抑制c-Abl家族的成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；PD173955，来自帕克戴维(ParkeDavis)；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、减小或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员、和/或周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓虫素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO318220和RO320432；GO6976；lsis3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、减小或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、减小或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或tyrphostin)的活性的化合物，如TyrphostinA23/RG-50810；AG99；TyrphostinAG213；TyrphostinAG1748；TyrphostinAG490；TyrphostinB44；TyrphostinB44(+)对映异构体；TyrphostinAG555；AG494；TyrphostinAG556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；l)靶向、减小或抑制受酪氨酸激酶(均二聚体或杂二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，如靶向、减小或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体CP358774、ZD1839、ZM105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、减小或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Met的活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合到HGF的抗体，n)靶向、减小或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、减小或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；和；和q)靶向、减小或抑制刺猬蛋白(Hh)的信号传导效应或平滑受体(SMO)路径的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文中所用，术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文中所用，术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'sTyrosineKinase，BTK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)CC-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文中所用，术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可以见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可以见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可以见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可以见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、戒酒硫(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaicacid)或其衍生物。
诱发细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文中所用，术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文中所用，术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronicacid)、帕米膦酸(pamidronicacid)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronicacid)、利塞膦酸(risedronicacid)和唑来膦酸(zoledronicacid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文中所用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文中所用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文中所用，术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、减小或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文中所用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒酶素(telomestatin)。
如本文中所用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、减小或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文中所用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、减小或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、减小或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文中所用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰胺酸酯(hydroxamate)肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所用，术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、减小或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文中所用，术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、减小或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；经由泛素蛋白酶体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、减小或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文中所用，术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及只要展现所要生物活性的抗体片段。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明的化合物可以与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾达霉素(Idarubicin)、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、减小或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(TrichostatinA)和US6,552,065中所公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文中所用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指如电离辐射的方法。上下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)放射疗法中提供且在本领域中已知。参看赫尔曼(Hellman),放射疗法的原理，癌症(PrinciplesofRadiationTherapy,Cancer),肿瘤学的原理和实践(PrinciplesandPracticeofOncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文中所用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯嘌呤(尤其与ara-C组合抗所有)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还包括尤其VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文中所用，光动力疗法是指使用某些称作感光化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括利用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimersodium)的化合物的治疗。
如本文中所用，血管生成抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮(testosterone)、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松(fluocinolone)和***的化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选是淋巴因子或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还适用作辅助治疗化合物用于与如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可以与其它原料药以固定药物组合物形式混合或其可以单独、在其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，本发明的所述化合物和所述原料药于相同或不同的医药组合物中。
适合消炎药物包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布***、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿(BykGulden))、V-11294A(纳普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物(AlmirallProdesfarma))、PD189659/PD168787(帕克-戴维斯(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药(AstaMedica))、CDC-801(塞尔基因(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(塞尔基因)、VM554/UM565(瑞纳里斯(Vernalis))、T-440(田边(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业(KyowaHakkoKogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。适合支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastinefumarate)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药的其它有用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田(Takeda)拮抗剂，如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可以从标准概要“默克索引(TheMerckIndex)”的实际版本或从数据库，例如专利国际(PatentsInternational)(例如IMS世界公开案(IMSWorldPublications))获得。
本发明化合物还可以与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可以单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可以此外或另外投与本发明化合物，尤其与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如其它治疗策略的内容中的辅助疗法一般，长期疗法同样是可能的。其它可能治疗是在肿瘤消退后维持患者的状态的疗法或甚至化学预防疗法(例如对处于风险中的患者)。
那些额外药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文中所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以独立单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种单一单位剂型，其包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
本发明化合物和可以与载剂物质组合产生单一剂型的额外治疗剂(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可以投与剂量介于每天0.01-100mg/kg体重之间的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，所述组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用那种治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可以投与每天0.01-1,000μg/kg体重之间的剂量的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所公开组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
还可以将本发明化合物或其药物组合物并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。血管支架例如已经用以克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。用本发明化合物包覆的可植入装置是本发明的另一个实施例。
范例
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和本领域的普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
实例1：合成12-N-[4-(二甲氨基)环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(化合物1.6)。
合成化合物1.2.将环戊酮(16.8g，199.72mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(22.6g，199.80mmol，1.00当量)、二乙胺(14.4g，199.8mmol，1.00当量)和S(6.4g，0.2mol，1.00当量)于乙醇(250mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩之后，将所得溶液用500mL水稀释，并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，得到呈浅黄色固体状的1.2(14.7g，35％)。MS(ES):m/z212(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.84(2H,brs),4.26(2H,q),2.86-2.82(2H,m),2.76-2.72(2H,m),2.36-2.29(2H,m),1.34(3H,t)。
合成化合物1.3.在砂浴中在180℃下将1.2(500mg，2.37mmol，1.00当量)用脲(2.1g，34.97mmol，15.00当量)处理2小时。在完成之后，将反应温度自然冷却到室温，并且用水稀释。将溶液的pH值用6M氢氧化钠水溶液调节到14。将形成的固体滤出，并且将滤液用2M盐酸调节到pH4。将分离的固体收集，并且通过用水再结晶而纯化。将固体在烘箱中在减压下干燥，得到呈苍白固体状的1.3(0.2g，41％)。
合成化合物1.4.向1.3(3g，14.41mmol，1.00当量)于POCl3(25mL)中的溶液中添加N,N-二甲基苯(2mL)，并且将所得溶液在氮气下在油浴中在120℃下搅拌2小时。在减压下去除过量POCl3之后，将残余物倾入冷却碳酸钠水溶液中，并且用3×100mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的1.4(3.1g，88％)。MS(ES):m/z245(M+H)+。
合成化合物1.5.向1.4(264mg，1.08mmol，1.00当量)于乙腈(15mL)中的溶液中添加1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺盐酸盐(270mg，1.51mmol，1.40当量)和碳酸钾(450mg，3.26mmol，3.00当量)。将溶液在氮气下在油浴中在80℃下搅拌过夜。将所得溶液用EtOAc稀释，并且用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的1.5(300mg，79％)。MS(ES):m/z252(M+H)+。
合成化合物1.6.以1.5(80mg，0.23mmol，1.00当量)于10mL饱和甲醇-NH3溶液中的溶液馈入20mL密封管。将所得溶液在油浴中在140℃下搅拌过夜，并且在真空下浓缩。将粗产物(80mg)通过在以下条件(岛津(SHIMADZU))下进行制备型HPLC而纯化：柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；流动相：具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(在12分钟中，6.0％CH3CN直到50.0％)的水；在254nm下UV检测。这得到呈褐色固体状的化合物1.6(13mg，17％)。MS(ES,m/z):332(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.61(s,3H),3.87-3.97(m,1H),2.80-2.83(m,4H),2.35-2.45(m,2H),2.24(s,6H),2.01-2.18(m,3H),1.86(s,3H),1.29-1.41(dd,2H),1.14-1.18(t,3H)。
实例2：合成12-N-[4-(二甲氨基)环己基]-10-N-甲基-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(化合物1.7)。
向10mL密封管中添加1.5(120mg，0.34mmol，1.00当量)和CH3NH2-H2O溶液(40％，3mL)。将溶液在油浴中在70℃下搅拌过夜。在完成反应之后，将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗产物(140mg)通过在以下条件(沃特斯(Waters))下进行制备型HPLC而纯化：柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；流动相：流动相：具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(在15min中，25％CH3CN直到100％)的水；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。将含产物的洗脱份收集，并且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈白色固体状的化合物1.7(50mg)。MS(ES):m/z346(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ4.75-4.70(1H,m),4.64(1H,d),4.05-3.94(1H,m),3.00(3H,d),2.89-2.87(4H,m),2.54-2.38(2H,m),2.32(6H,s),2.25-2.21(3H,m),1.96(2H,d),1.50-1.35(2H,m),1.29-1.19(2H,m)。
实例3：合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-苯基-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-1)。
合成化合物3.1.将100mL圆底烧瓶中的1.4(100mg，0.41mmol，1.00当量)、4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(143.8mg，0.56mmol，1.37当量)和碳酸钾(338mg，2.45mmol，5.99当量)于CH3CN(40mL)中的溶液在油浴中加热到回流过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇(30:1)的硅胶柱上。这产生230mg(96％)呈白色固体状的3.1。
合成化合物I-1.在50mL圆底烧瓶中,将3.1(100mg，0.25mmol，1.00当量)、苯胺(118mg，4.99当量)和TMSCl(276mg，2.54mmol，12.35当量)于正丁醇(20mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温。将固体通过过滤收集，并且用2×10mL***洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。这产生46.9mg(38％)呈灰白色固体状的I-1。MS(ES):m/z＝450[M-0.97HCl+H]+。
实例4：合成12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-N-苯基-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10-胺(I-2)。
合成化合物4.1.将氢化钠(132mg，3.30mmol，5.06当量，于矿物油中的60％分散液)在氮气下在室温下用于10mL蒸馏THF中的反-4-(二甲氨基)环己-1-醇(113mg，0.79mmol，1.21当量)处理1小时。然后经由注射器添加1.4(160mg，0.65mmol，1.00当量)于5mLTHF中的溶液，并且使所得溶液在搅拌下再反应5小时，同时在油浴中维持温度在60℃下。在冷却之后，然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用5×50mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物经由用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(200:10:1)进行制备型TLC而纯化，得到呈浅黄色固体状的所要4.1(180mg，78％)。
合成化合物I-2.向4.1(160mg，0.45mmol，1.00当量)、苯胺(186mg，2.00mmol，4.40当量)、Cs2CO3(245mg，0.75mmol，1.65当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中相继地添加Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol，0.03当量)和Xantphos(17mg，0.03mmol，0.06当量)，并且用氮气脱气三次。将反应混合物在油浴中在110℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，将反应物用水淬灭，用3×50mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物(150mg)通过在以下条件(沃特斯)下进行制备型HPLC而纯化：柱：XBridgePrepC18OBD5μm，19×150mm；流动相：具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(在10分钟中5.0％CH3CN直到95.0％，保持在95.0％下3分钟，然后在2分钟中匀变到5.0％)的水；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。将含产物的洗脱份收集，并且在减压下蒸发以去除溶剂，得到呈灰白色固体状的所要I-2(51.1mg，28％)。MS(ES):m/z408(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),5.19-5.13(m,1H),2.94-2.91(m,4H),2.48-2.33(m,11H),2.10-2.07(m,2H),1.63-1.51(m,4H)。
实例5：合成N2-(3-氟苯基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-3)。
化合物I-3以类似于合成化合物I-1(实例3)的方式由3.1，用3-氟苯胺取代苯胺而制备。分离100mg产率是56％的灰白色固体。MS(ES):m/z468[M-0.97HCl+H]+。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.6(brs,1H),9.49(s,1H),7.78(d,1H),7.49(d,1H),7.31-7.27(q,1H),6.69(td,1H),6.07(d,1H),4.08-3.95(m,3H),3.88-3.81(m,2H),3.25-3.08(m,3H),3.04(t,2H),2.85(t,2H),2.40(五重峰,2H),2.25(d,2H),2.16(d,2H),1.72-1.48(m,4H)。
实例6：合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-4)。
化合物I-4以类似于合成化合物I-1(实例3)的方式由3.1，用3-甲基苯胺取代苯胺而制备。分离100mg产率是57％的灰白色固体。MS(ES):m/z464[M-0.93HCl+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.79(brs,1H),9.34(brs,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.16(brs,1H),4.10-3.92(m,3H),3.90-3.80(t,J＝12.0Hz,2H),3.46(d,J＝12.0Hz,2H),3.18-3.08(m,3H),3.02(t,2H),2.85(t,2H),2.45-2.38(m,2H),2.33(s,3H),2.26(d,2H),2.14(d,2H),1.67-1.45(m,4H)。
实例7：合成10-N-(3-甲氧基苯基)-12-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-5)。
化合物I-5以类似于合成化合物I-1(实例3)的方式由3.1，用3-甲氧基苯胺取代苯胺而制备。分离100mg产率是86％的灰白色固体。MS(ES):m/z480(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0,1H),6.48(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),5.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.10-3.95(m,1H),3.73(s,3H),3.60-3.58(m,4H),3.00(t,2H),2.84(t,2H),2.43-2.32(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.06(d,2H),1.89(d,2H),1.55-1.30(m,4H)。
实例8：合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(对甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-6)。
化合物I-6以类似于合成化合物I-1(实例3)的方式由3.1，用4-甲基苯胺取代苯胺而制备。分离120mg产率是68％的灰白色固体。MS(ES):m/z464[M-0.96HCl+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.95(brs,1H),9.44(brs,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.28(brs,1H),4.11-3.95(m,3H),3.88(t,2H),3.48(d,2H),3.17-3.05(m,3H),3.02(t,2H),2.86(t,2H),2.50-2.39(m,2H),2.35-2.21(m,5H),2.13(d,2H),1.70-1.41(m,4H)。
实例9：合成10-N-(1H-咪唑-2-基)-12-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-11)。
合成化合物9.1.化合物9.1以类似于合成化合物I-2(实例4)的方式由3.1制备。分离100mg纯度是60％的黄色固体。
合成化合物I-11.在室温下向9.1(100mg，粗)于8mLTHF中的溶液中添加盐酸(37％，2mL)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，用水稀释，用2M氢氧化钠中和，并且用DCM萃取(三次)。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，并且将残余物涂覆到具有二氯甲烷每甲醇(10:1)的硅胶柱上。将粗产物由甲醇再结晶，得到14.4mg呈灰白色固体状的所要I-11。MS(ES):m/z440(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ6.84(s,2H),4.85(d,1H),4.10-3.92(m,1H),3.80-3.68(m,4H),2.94(t,4H),2.62-2.58(m,4H),2.55-2.46(m,2H),2.32-2.21(m,3H),2.02(d,2H),1.55-1.38(m,2H),1.35-1.12(m,2H)。
实例10：合成12-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-10-N-(1,3-噁唑-2-基)-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-9)。
化合物I-9以类似于合成化合物I-2(实例4)的方式由3.1制备。分离7.1mg产率是5％的灰白色固体。MS(ES):m/z441(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(d,2H),7.02(s,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.10-3.62(m,5H),2.97(t,4H),2.80-2.50(m,6H),2.45-1.98(m,5H),1.65-1.40(m,2H),1.35-1.18(m,2H)。
实例11：合成3-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-5-N-苯基-8-硫杂-4,6-二氮杂三环[7.4.0.0[2,7]]十三-1(9),2,4,6-四烯-3,5-二胺(I-7)。
合成化合物11.3.化合物11.3以类似于合成化合物1.3的方式，在第一步骤中用环己酮取代环戊酮而制备。由环己酮分离4.8g产率是71％的褐色固体。
合成化合物11.4.将11.3(3g，13.50mmol，1.00当量)于30mL三氯氧磷中的混合物在氮气下在油浴中在110℃下加热4小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用100mLEtOAc稀释，并且倾入冷却饱和碳酸氢钠水溶液中。将所得溶液用2×300mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将粗产物通过由EtOAc再结晶而纯化，得到呈浅黄色固体状的11.4(2.4g，69％)。
合成化合物11.5.化合物11.5以类似于合成化合物3.1的方式制备。分离621mg产率是79％的白色固体。
合成化合物I-7.化合物I-7以与合成化合物I-1(实例3)一致的方式制备。分离5.6mg产率是7％的白色固体。MS(ES):m/z464(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.30(m,2H),7.25-6.99(m,1H),6.89(s,1H),5.05(d,J＝6.8Hz,1H),4.09-3.67(m,5H),2.84-2.75(m,9H),2.55-2.00(m,4H),1.92-1.78(m,4H),1.85-1.55(m,2H),1.35-1.19(m,2H)。
实例12：合成3-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-5-N-(1,3-噁唑-2-基)-8-硫杂-4,6-二氮杂三环[7.4.0.0[2,7]]十三-1(9),2(7),3,5-四烯-3,5-二胺(I-8)。
将11.5(122mg，0.30mmol，1.00当量)、1,3-噁唑-2-胺(76mg，0.90mmol，3.02当量)、t-BuONa(87mg，0.91mmol，3.02当量)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol，0.10当量)和Xantphos(17mg，0.03mmol，0.10当量)于二噁烷(20mL)中的溶液在N2下在100℃下搅拌3小时。在完成之后，将所得混合物在真空下浓缩，并且用水稀释，用DCM萃取，干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇(1:10)的硅胶柱上以得到粗产物，将其通过由DCM/MeOH(V/V：1/1)再结晶而纯化。分离66.6mg产率是49％的灰白色固体。MS(ES):m/z455(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.41(s,1H),6.99(s,1H),5.09(d,1H),4.15-3.92(m,1H),3.81(brs,5H),2.90-2.50(m,9H),2.32(d,2H),2.15-1.98(m,2H),1.88(brs,4H),1.55-1.40(m,2H),1.30-1.10(m,2H)。
实例13：合成10-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-12-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-10)。
化合物I-10以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由3.1，用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离68.6mg产率是41％的灰白色固体。MS(ES,m/z)547(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,1H),4.80(d,J＝7.2Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.80-3.72(m,4H),3.10-2.92(m,6H),2.64-2.43(m,10H),2.33-1.91(m,10H),1.52-1.44(m,2H),1.31-1.23(m,2H)。
实例14：合成N4-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-N2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-67)。
化合物I-67以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由1.5，用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离31.4mg产率是15％的白色固体。MS(ES):m/z505(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.59(d,2H),7.16(d,2H),6.82(s,1H),4.76(d,1H),4.10-3.90(m,1H),3.05(d,2H),2.98-2.85(m,4H),2.5-2.22(m,14H),2.21-2.00(m,5H),1.95-1.85(m,5H),1.60-1.38(m,2H),1.35-1.15(m,2H)。
实例15：合成5-N-(1H-咪唑-2-基)-3-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-8-硫杂-4,6-二氮杂三环[7.4.0.0[2,7]]十三-1(9),2(7),3,5-四烯-3,5-二胺(I-12)。
化合物I-12以与合成化合物I-11(实例9)一致的方式由11.5制备。分离18.5mg总产率是8％的灰白色固体。MS(ES):m/z454(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ6.82(s,2H),5.12(d,1H),4.10-3.90(m,1H),3.82-3.65(m,4H),2.82(brs,2H),2.74(brs,2H),2.70-2.51(m,4H),2.40-2.15(m,3H),2.05-1.98(m,2H),1.95-1.80(m,4H),1.60-1.35(m,2H),1.32-1.15(m,2H)。
实例16：合成12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10-胺(I-68)。
化合物I-68以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由4.1制备。分离9.8mg产率是6％的灰白色固体。MS(ES):m/z507(M+H)+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.25(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),5.18-4.98(m,1H),3.10-3.01(m,4H),2.91-2.78(m,4H),2.49(s,9H),2.48-2.35(m,3H),2.30-2.15(m,6H),2.05-1.90(m,2H),1.60-1.40(m,4H)。
实例17：合成12-N-[4-(二甲氨基)环己基]-10-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-69)。
化合物I-69以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由1.5制备。分离20.5mg(8％)白色固体。MS(ES):m/z506(M+H)+。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.82(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),5.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.05-3.88(m,1H),3.03(t,J＝4.8Hz,4H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(t,J＝4.8Hz,4H),2.45-2.31(m,2H),2.28-2.10(m,10H),2.02(d,(t,J＝12Hz,2H),1.86(d,(t,J＝12Hz,2H),1.52-1.38(m,2H),1.35-1.20(m,2H)。
实例18：合成12-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-10-N-[4-(哌啶-4-基)苯基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺盐酸盐(I-70)。
合成化合物18.2.将4-(哌啶-4-基)苯胺盐酸盐(950mg，4.47mmol，1.00当量)和1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(667.2mg，4.50mmol，1.01当量)于乙酸(100mL)中的溶液加热到回流后持续3小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体状的18.2(1.49g，97％)。
合成化合物18.3.将18.2(1.49g，4.33mmol，1.00当量)、4-二甲氨基吡啶(109mg，0.89mmol，0.21当量)、三乙胺(1.805g，17.84mmol，4.12当量)和二碳酸二-叔丁酯(1.462g，6.70mmol，1.55当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在氮气下在室温下搅拌3小时。将所得混合物用H2O洗涤，并且用DCM萃取。将经合并的有机层用1MHCl和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩之后，将残余物通过在硅胶上用EtOAc/PE(1:30到1:10)进行色谱而纯化，得到呈白色固体状的18.3(1.44g，82％)。
合成化合物18.4.在250mL圆底烧瓶中，将18.3(1.433g，3.53mmol，1.00当量)和NH2NH2·H2O(1.84g，36.71mmol，10.41当量)于80mL乙醇中的溶液在油浴中在50℃下搅拌4小时。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩，并且将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到呈白色固体状的所要4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(446mg，46％)。
合成化合物18.5.化合物18.5以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由18.4和3.1制备。分离120mg(83％)黄色固体。
合成化合物I-70.向18.5(120mg，0.19mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加12M盐酸(0.2mL)，接着在水/冰浴中在0℃下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。通过在MeOH/Et2O中沉淀获得呈灰白色固体状的化合物I-70(43.8mg，41％)。MS(ES):m/z533(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.55-7.44(m,4H),4.27-3.92(m,5H),3.61-3.51(m,4H),3.35-2.95(m,10H),2.62-2.53(m,2H),2.40-2.26(m,4H),2.14-1.98(m,4H),1.84-1.63(m,4H)。
实例19：合成12-N-[4-(二甲氨基)环己基]-10-N-[4-(哌啶-4-基)苯基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺盐酸盐(I-71)。
合成化合物I-71.化合物I-71以类似于由3.1和18.4合成化合物I-70的方式由1.5和18.4制备。获得呈灰白色固体状的化合物I-71(88.2mg，53％)。MS(ES):m/z491(M+H)+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.27-4.22(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.37-2.92(m,14H),2.63-2.55(m,2H),2.30-2.28(m,4H),2.15-2.08(m,4H),1.65-1.78(m,4H)。
实例20：合成12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-N-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10-胺(I-13)。
化合物I-13以类似于由3.1和18.4合成化合物I-70(实例18)的方式由4.1和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备。分离56.9mg总产率是21％的白色固体。MS(ES):m/z493(M+H)+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.25(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.15-5.05(m,1H),3.03-2.95(m,4H),2.92-2.78(m,8H),2.45-2.40(m,3H),2.25-2.10(m,9H),1.88(d,2H),1.55-1.36(m,4H)。
实例21：合成12-N-[4-(二甲氨基)环己基]-10-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-72)。
化合物I-72以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由1.5，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离85.3mg(36％)白色固体。MS(ES):m/z412(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(1H,s),7.45(1H,s),6.65(1H,s),4.75(1H,d),4.04-3.93(1H,m),3.88(3H,s),3.01-2.82(4H,m),2.53-2.44(2H,m),2.38(7H,s),2.30-2.26(2H,d),2.06-2.02(2H,d),1.54-1.41(2H,m),1.32-1.18(2H,m)。
实例22：合成N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-[[4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10-胺(I-73)。
合成化合物22.1.在氮气下在0℃下向反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(109mg，0.59mmol，1.20当量)于蒸馏THF(5mL)中的溶液中添加NaHMDS(2M于THF中，0.3mL，0.6mmol，1.20当量)。在搅拌30分钟之后，添加1.4(120mg，0.49mmol，1.00当量)，并且将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将反应物通过添加10mL饱和NH4Cl而淬灭，并且用3×50mLDCM萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅胶柱上，得到150mg(78％)呈白色固体状的22.1。
合成化合物I-73.化合物I-73以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由22.1，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离32.9mg产率是19％的白色固体。MS(ES):m/z455(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.90(s,1H),7.56(s,1H),5.18-5.02(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.72(m,4H),3.08-2.89(m,4H),2.66-2.63(m,4H),2.54-2.32(m,5H),2.12-2.04(m,2H),1.63-1.55(m,4H)。
实例23：合成10-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-12-N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-74)。
化合物I-74以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由3.1，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离55.3mg(47％)浅黄色固体。MS(ES):m/z454(M+H)+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(1H,s),7.60-7.46(1H,s),6.91-6.52(1H,s),4.76-4.73(1H,d,J＝9.0Hz),4.04-3.95(1H,m),3.89(3H,s),3.78(4H,s),2.94-2.89(4H,t,J＝7.5Hz),2.63(4H,s),2.53-2.44(2H,m),2.32-2.23(3H,m),2.15-2.04(2H,m),1.55-1.45(2H,m),1.31-1.19(2H,m)。
实例24：合成12-N-环己基-10-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-15)。
合成化合物24.1.化合物24.1以类似于由1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺盐酸盐合成1.5的方式由环己胺制备。分离60mg(48％)白色固体。
合成化合物I-15.化合物I-15以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由24.1，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离13.9mg产率是20％的白色固体。MS(ES):m/z369(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.81(s,1H),7.58(s,1H),4.21-4.08(m,1H),3.89(s,1H),3.03(t,2H),2.92(t,2H),2.53(五重峰,2H),2.03(d,2H),1.83(d,2H),1.69(d,1H)1.52-1.39(m,5H)。
实例25：合成4-([10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-12-基]氨基)环己-1-醇(I-16)。
合成化合物25.1.化合物25.1以类似于距由1-N,1-N-二甲基环己-1,4-二胺盐酸盐合成1.5的方式由4-氨基环己-1-醇制备。分离60mg(45％)白色固体。
合成化合物I-16.化合物I-16以类似于由中间物4.1合成化合物I-2(实例4)的方式由25.1制备。分离21.2mg(30％)黄色固体。MS(ES):m/z385(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.83(s,1H),7.57(s,1H),4.20-4.08(m,1H),3.90(s,3H),3.60-3.51(m,1H),3.02(t,2H),2.93(t,2H),2.52(五重峰,2H),2.04(t,4H),1.65-1.50(m,2H),1.45-1.30(m,2H)。
实例26：合成12-N-[4-(二甲氨基)环己基]-10-N-苯基-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10,12-二胺(I-75)。
在氮气下相继向1.5(120mg，0.34mmol，1.00当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加苯胺(60mg，0.72mmol，2.00当量)、XantPhos(20mg，0.03mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol，0.06当量)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。在完成反应之后，将固体滤出，并且将滤液用DCM稀释，并且用盐水洗涤。将有机层在真空下浓缩，并且将粗产物(80mg)通过在以下条件(岛津)下进行制备型HPLC而纯化：柱：SunFirePrepC18，19×150mm5μm；流动相：具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(在15分钟中，25％CH3CN直到100％)的水；流速：20mL/min；在254/220nm下UV检测。将含产物的洗脱份收集，并且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈灰色固体状的I-75(20mg)。MS(ES):m/z408(M+H+)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.67(2H,d),7.26(2H,t),6.94(1H,t),4.10-4.02(1H,m),3.01-2.92(2H,m),2.91-2.87(2H,m),2.55-2.45(2H,m),2.34(7H,m),2.23(2H,brs),2.03(2H,brs),1.46-1.42(4H,m)。
实例27：合成12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-10-胺(I-14)。
化合物I-14以类似于合成化合物I-8(实例12)的方式由4.1，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺取代1,3-噁唑-2-胺而制备。分离84.3mg(48％)白色固体。MS(ES):m/z413(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),7.87(m,1H),7.46(s,1H),5.11-5.09(m,1H),3.81(s,3H),2.86-2.84(m,4H),2.42-2.37(m,2H),2.20(s,9H),1.90-1.85(m,2H),1.56-1.39(m,4H)。
实例28：合成2-[(3S)-12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-3-基]乙酰胺(I-21)。
合成化合物28.1.在0℃下在搅拌下向三光气(2.205g，7.43mmol，1.0当量)于80mL无水DCM中的溶液中逐滴添加28.0(4.455g，14.98mmol，2.00当量)于DCM(20mL)中的溶液，接着在氮气下经由注射器添加TEA(3.8g，37.43mmol，5.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。向混合物中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(5.01g，29.96mmol，4.00当量)，并且使所得溶液在环境温度下在搅拌下再反应1小时。将固体滤出，用2×100mLDCM洗涤，并且将滤液在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的28.1(4.5g，61％)。
合成化合物28.2.将氢化钠(2.2g，55.00mmol，3.00当量，60％)用于100mL二噁烷中的28.1(9.0g，18.35mmol，1.00当量)在氮气下在100℃下处理过夜。在冷却之后，然后将反应物用水淬灭，并且将溶液的pH值用4M盐酸调节到4。将固体通过过滤收集，并且在烘箱(45℃)中干燥，得到6.2g(81％)呈灰白色固体状的28.2。
合成化合物28.3.将28.2(6.0g，14.41mmol，1.00当量)、乙醇(10mL)和4-甲基苯-1-磺酸(800mg，4.65mmol，0.32当量)于甲苯(110mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。在冷却之后，将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并且用2×200mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上，得到呈黄色固体状的28.3(6.0g，94％)。
合成化合物28.4.将28.3(6.0g，13.4mmol，1.00当量)于50mL三氟乙酸中的溶液在氮气下在油浴中在50℃下搅拌4.5小时。在完成反应之后，将所得混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体状的28.4(4.5g，粗)。
合成化合物28.5.在氮气下向250mL圆底烧瓶中放入于POCl3(70mL)中的28.4(4.0g，13.59mmol，1.00当量)，并且将所得混合物在油浴中在105℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物用150mLEtOAc稀释。将溶液的pH值用饱和碳酸氢钠调节到7-8，并且用2×150mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，得到呈浅黄色固体状的所要28.5(1.95g，43％)。
合成化合物28.6.将28.5的对映异构体(2.3g)通过在以下条件下进行手性SFC而分离：柱：PhenomenexLux5uCellulose-3，5×25cm，5μm；流动相：75％CO2和25％MeOH(0.01DEA)；流速：200g/min；在220μm下UV检测。将洗脱的第一洗脱份(tR＝3.5分钟)收集，并且在减压下蒸发以去除溶剂，得到900mg28.6。将洗脱的第二洗脱份(tR＝4.25分钟)收集，并且在减压下蒸发以去除溶剂，得到900mg化合物28.9。28.6(98.5％)和28.9的ee通过在以下条件下进行分析手性SFC而测定：柱：phenomenexLux5uCellulose-3，4.6×250mm，5μm；流动相：90％CO2和10％MeOH(0.01DEA)；流速：4mL/min；在254μm下UV检测。
合成化合物28.7.化合物28.7由28.6通过与氢化钠和二甲氨基环己醇于THF中反应而制备。分离0.55g产率是46％的浅黄色油。
合成化合物28.8.将28.7(275mg，0.625mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(152mg，1.56mmol，2.50当量)、Pd2dba3(28.6mg，0.03mmol，0.05当量)、Xantphos(36.2mg，0.065mmol，0.10当量)、NaOBut(145mg，1.5mmol，2.5当量)于30mL1,4-二噁烷中的混合物用氮气脱气三次。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物用水稀释。将pH值用1M盐酸调节到5，并且用5×50mL氯仿/异丙醇(3:1)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过在具有DCM/MeOH(10:1到2:1)的硅胶柱上进行色谱而纯化，得到呈灰色固体状的28.8(180mg，62％)。
合成化合物I-21.化合物I-21由28.8通过用氯化铵和HATU，用于DCM中的DIEA处理而制备。分离35.9mg产率是20％的白色固体。MS(ES):m/z470(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.89(1H,brs),7.59(1H,s),5.19(1H,m),3.89(3H,s),3.66(1H,m),2.83-2.99(4H,m),2.70(7H,m),2.43(2H,m),2.14-2.39(4H,m),1.76-1.94(4H,m)。
实例29：2-(12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-10-(苯氨基)-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-3-基)乙酰胺(I-17)。
合成化合物29.1.在氮气下在室温下将NaH(于矿物油中的60％分散液，543.4mg，22.64mmol，5.00当量)用于新鲜蒸馏THF(10mL)中的反-4-(二甲氨基)环己-1-醇(428mg，2.99mmol，1.10当量)处理1小时。经由注射器添加28.5(900mg，2.72mmol，1.00当量)于10mLTHF中的溶液，并且将所得溶液在60℃下搅拌3小时。在完成反应之后，将反应物冷却到室温，并且用饱和NH4Cl淬灭，并且用3×100mLDCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇(50:1到30:1)的硅胶柱上，得到呈浅黄色油状的所要29.1(0.55g，46％)。
合成化合物29.2.在室温下向含有29.1(270mg，0.62mmol，1.00当量)于15mL二噁烷中的溶液的50mL干燥圆底烧瓶中依序添加Pd2dba3(31.9mg，0.03mmol，0.05当量)、Xantphos(35.6mg，0.06mmol，0.10当量)、t-BuONa(142.9mg，1.49mmol，2.41当量)和苯胺(142.9mg，1.54mmol，2.49当量)。然后将反应混合物用氮气脱气三次，并且在100℃下搅拌4小时。将固体通过过滤滤出，并且将滤液用1M盐酸中和，并且用3×50mLCHCl3/异丙醇(3:1)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的215.2(190mg，粗)。
合成化合物I-17.在氮气下向50mL圆底烧瓶中放入29.2(104mg)、NH4Cl(53mg，0.99mmol，4.58当量)、HOBt(45mg，0.33mmol，1.54当量)、EDCI(87mg，0.45mmol，2.10当量)和4-二甲氨基吡啶(29mg，0.24mmol，1.10当量)于DMF(6mL)中的混合物。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用水淬灭，并且用DCM萃取，并且在真空下浓缩。将残余物通过在以下条件(沃特斯)下进行制备型HPLC而纯化：柱：XBridgeShieldRP18OBD5μm，19×150mm；流动相：具有0.01％NH4HCO3和CH3CN的水(梯度B％20％-24％，运行时间10分钟)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。这产生4.6mg(5％)呈固体状的I-17。MS(ES):m/z466(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CD3OD+CDCl3):δ7.65(2H,d),7.43-7.31(2H,m),7.15-6.99(1H,m),5.25-5.05(1H,m),3.79-3.68(1H,m),3.08-2.82(3H,m),2.79-2.65(1H,m),2.61-2.31(9H,m),2.28-2.02(4H,m),1.75-1.39(4H,m)。
实例30：合成2-(12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-10-[[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-3-基)乙酰胺(I-18)。
合成化合物30.1.在室温下向含有29.1(200mg，0.46mmol，1.00当量)于15mL二噁烷中的溶液的100mL干燥圆底烧瓶中依序添加Pd2dba3(25mg，0.023mmol，0.05当量)、Xantphos(27mg，0.046mmol，0.10当量)、t-BuONa(110mg，1.15mmol，2.50当量)和苯胺(192mg，0.69mmol，1.50当量)。然后将反应混合物用氮气脱气三次，并且在100℃下搅拌4小时。将固体滤出，并且将滤液用1M盐酸中和，并且用4×50mLCHCl3/异丙醇(3:1)萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过在具有DCM/MeOH(20:1到10:1)的硅胶上进行色谱而纯化，得到100mg呈白色固体状的所要30.1。
合成化合物30.2.向30.1(100mg，0.15mmol，1.00当量)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(70mg，0.18mmol，1.20当量)、DIEA(25mg，0.19mmol，1.26当量)和NH4Cl(25mg，0.47mmol，3.04当量)，接着在氮气下在室温下搅拌过夜。然后将反应物通过添加20mL水而淬灭，并且用5×50mLDCM萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有DCM/MeOH(20:1到10:1)的硅胶柱上，得到70mg呈灰白色固体状的30.2。
合成化合物I-18.在0℃下向30.2(20mg，0.03mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加盐酸(37％，0.20.2mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将粗产物(20mg)通过在以下条件(沃特斯)下进行制备型HPLC而纯化：柱：XBridgeShieldRP18OBD5μm，19×150mm；流动相：具有0.01％NH4HCO3和CH3CN的水(20％-24％，运行时间10分钟)；流速：20mL/min；在254nm下UV检测。这产生10.2mg(60％)呈白色固体状的化合物I-18。MS(ES):m/z550(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.57(2H,J＝8.1Hz,d),7.00(2H,J＝8.1Hz,d),5.25-5.08(1H,m),3.78-3.65(1H,m),3.20-2.80(11H,m),2.75-2.65(1H,m),2.48-2.25(9H,m),2.24-2.02(4H,m),1.75-1.45(4H,m)。
实例31：合成2-(12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-3-基)乙酰胺(I-20)。
化合物I-20以类似于合成化合物30.2的方式由30.1制备。分离10.6mg总产率是10％的白色固体。MS(ES):m/z470(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.90(1H,s),7.56(1H,s),5.21-5.08(1H,m),3.88(3H,s),3.75-3.60(1H,m),3.05-2.95(3H,m),2.95-2.78(1H,m),2.75-2.55(1H,m),2.54-2.30(9H,m),2.25-2.20(4H,m),1.75-1.45(4H,m)。
实例32：合成2-[(3R)-12-[[4-(二甲氨基)环己基]氧基]-10-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-3-基]乙酰胺(I-22)。
化合物I-21以类似于合成化合物I-21的方式由28.9制备。由28.9分离62.2mg总产率是5％的白色固体。MS(ES):m/z470(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ7.90(1H,brs),7.56(1H,s),5.22-5.12(1H,m),3.92(3H,s),3.78-3.62(1H,m),3.08-2.80(3H,m),2.75-2.50(2H,m),2.44(6H,s),2.41-2.26(2H,m),2.25-2.05(4H,m),1.70-1.46(4H,m)。
实例33：合成2-[(3R)-10-(苯氨基)-12-[[(1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基]氧基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-3-基]乙酰胺(I-24)。
化合物I-24以类似于合成化合物I-22(实例32)的方式由32.1制备。由32.1分离27.8mg总产率是13％的白色固体。MS(ES):m/z466(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.70(2H,d),7.32(2H,t),7.00(1H,t),5.18-5.05(1H,m),3.65-3.50(1H,m),2.95-2.85(2H,m),2.82-2.71(2H,m),2.60-2.46(7H,s),2.38-2.28(2H,m),2.15-1.98(4H,m),1.62-1.40(4H,m)。
实例34：合成(12S)-3-[[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]氧基]-8-硫杂-4,6-二氮杂三环[7.4.0.0[2,7]]十三-1(9),2(7),3,5-四烯-12-甲酸(I-25)。
合成化合物34.1.在0℃下在氮气下经由注射器向反-4-吗啉基环己醇(122.3mg，0.66mmol，1.1当量)于5mL蒸馏THF中的溶液中逐滴添加NaHMDS(2M于THF中，0.33mL，1.1当量)。然后在此温度下添加于3mLTHF中的28.9(200mg，0.6mmol，1.0当量)，并且搅拌30分钟。在反应完全之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并且用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过在具有DCM/MeOH/NH4OH(80:1:0.01到50:1:0.01)的硅胶上进行色谱而纯化，得到呈浅黄色油状的所要产物34.1(140mg)。
合成化合物34.2.将化合物34.1(140mg，0.292mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42.5mg，0.437mmol，1.5当量)、Pd2dba3(14.3mg，0.015mmol，0.05当量)、Xantphos(18.1mg，0.030mmol，0.10当量)、Cs2CO3(286mg，0.876mmol，3.0当量)于8mL二噁烷中的混合物用氮气脱气三次。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物用水稀释，并且用DCM萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并且在真空下浓缩。通过在具有DCM/MeOH/NH4OH(80:1到30:1:0.01)的硅胶上进行色谱而纯化，得到呈黄色半固体状的所要34.2(130mg，90％纯度)。
合成化合物34.3.在室温下向溶解于THF/MeOH/水(3:3:1.5mL)的混合物中的化合物34.2(130mg，90％纯度)添加LiOH·H2O(40mg)，接着在此温度下搅拌4小时。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物用3mL水稀释，用1M盐酸酸化到pH5，并且用CHCl3/IPA(v/v：3:1)萃取四次。将经合并的有机层干燥，并且在真空下蒸发，得到100mg呈黄色固体状的粗34.3。
合成化合物I-25.向34.3(60mg，0.12mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(5mL)中的混合物中添加NH4Cl(19.08mg，0.36mmol，3.08当量)、HATU(54.7mg，0.14mmol，1.23当量)和DIEA(33.4mg，0.26mmol，2.21当量)，并且在氮气下在室温下搅拌3小时。将所得溶液用5mLH2O稀释，并且用3×20mLDCM萃取，并且在真空下浓缩。将粗产物(56mg)通过在以下条件(沃特斯)下进行制备型HPLC而纯化：柱：XBridgeShieldRP18OBD5μm，19×150mm；流动相：具有0.01％NH4HCO3和乙腈的水(在10分钟中，10％-35％)；流速：15ml/min；在254nm下UV检测。这产生12.5mg(21％)呈白色固体状的产物I-25。MS(ES):m/z512(M+H)+。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90(s,1H),7.57(s,1H),5.22-5.10(m,1H),3.90(s,3H),3.75-3.50(m,5H),3.02-2.95(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.70-2.58(m,5H),2.50-2.41(m,3H),2.25-2.08(m,5H),1.70-1.56(m,2H),1.54-1.38(m,2H)。
实例35：合成2-((R)-4-(((1r,4R)-4-(二甲氨基)环己基)氧基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-23)。
化合物I-23以类似于合成化合物I-22(实例32)的方式由32.1，用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺取代1-甲基-1H-吡唑-4-胺而制备。由32.1分离5.4mg总产率是0.4％的灰白色固体。MS(ES):m/z564(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ8.40(2.3H,brs),7.58(2H,d),7.00(2H,d),5.25-5.08(1H,m),3.75-3.65(1H,m),3.10-2.82(16H,m),2.75-2.60(5H,m),2.52-2.48(2H,m),2.30-2.12(5H,m),1.80-1.60(4H,m)。
实例36：合成2-(4-(((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-氧基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-19)。
化合物I-19以类似于合成化合物I-18的方式由29.1和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备。由29.1分离12.1mg总产率是8％的灰白色固体。MS(ES):m/z564(M+H)+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.47(2H,d),7.60(2H,m),6.90(2H,d),5.18-5.02(1H,m),3.70-3.45(3H,m),3.13-3.09(4H,m),3.05-2.70(3H,m),2.65-2.42(6H,m),2.37(6H,s),2.30-1.98(9H,m),1.65-1.30(4H,m)。
实例37.合成N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-78)。
向中间物3.1(120mg，0.305mmol，1.00当量)于无水异丙醇(5mL)中的溶液中添加1-乙基-1H-吡唑-4-胺(51mg，0.46mmol，1.50当量)和0.5mL盐酸(4M于二噁烷中)。将所得溶液在微波中在140℃下加热1.5小时。在冷却到室温之后，将混合物过滤，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到85.8mg(60％)呈白色固体状的N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-78)。LCMS(ES,m/z):468(M+H+)；H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.88(1H,s),7.58(1H,s),4.15(2H,q),4.15-4.00(1H,m),3.80-3.72(4H,m),3.00(2H,t),2.89(2H,t),2.70-2.60(4H,m),2.50(2H,五重峰),2.40-2.29(1H,m),2.25-2.18(2H,m),2.15-2.08(2H,m),1.55-1.35(7H,m)。
实例38.合成N2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-79)。
将中间物3.1(120mg，0.31mmol，1.00当量)、1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺(46.5mg，0.372mmol，1.20当量)和盐酸(0.5mL，4M于己烷中)于无水异丙醇(5mL)中的悬浮液在微波中在140℃下加热1.5小时。在冷却到室温之后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇/氨水(20:1:0.1)的硅胶柱上，得到66.1mg(45％)呈白色固体状的合成N2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-79)。LCMS(ES,m/z):482[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.56(s,1H),4.49-4.40(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.71-3.68(m,4H),2.94(t,2H),2.83(t,2H),2.78-2.62(m,4H),2.50-2.45(m,2H),2.39-2.25(m,1H),2.25-2.14(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.47(d,6H),1.46-1.32(m,4H)。
实例39.合成N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-80)。
在室温下向中间物3.1(150mg，0.38mmol，1.00当量)于6mL无水二噁烷中的溶液中添加Cs2CO3(352mg，1.08mmol，3.00当量)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(74mg，0.76mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol，0.05当量)和BINAP(32mg，0.05mmol，0.10当量)。将所得混合物用氮气脱气三次，并且在100℃下在油浴中搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由急骤柱色谱而纯化，合成得到67.3mg(39％)呈浅黄色固体状的N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-80)。LCMS(ES,m/z):454[M+H]+，1HNMR(300MHz,DMSO)δ11.70(s,1H),5.77(s,1H),4.00-3.85(m,1H),3.53(s,4H),3.01-2.71(m,4H),2.50-2.28(m,6H),2.25-2.01(m,4H),2.08-1.81(m,4H),1.50-1.27(m,4H)。
实例40.合成N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-81)。
在室温下向含有化合物3.1(150mg，0.38mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-3-胺(74mg，0.76mmol，2.00当量)于二噁烷(15mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中添加Cs2CO3(352mg，1.08mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol，0.05当量)和Xantphos(33mg，0.06mmol，0.10当量)。将所得混合物用氮气脱气三次，并且在100℃下在油浴中搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到81.6mg(47％)呈白色固体状的N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-30)。LCMS(ES,m/z):454[M+H]+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ9.06(s,1H),7.50-7.49(d,1H),6.52-6.51(d,1H),5.72(s,1H),3.99-3.82(m,1H),3.67(s,1H),3.58-3.51(m,4H),3.01-2.89(m,2H),2.83-2.71(m,2H),2.45-2.11(m,7H),2.09-1.98(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.49-1.15(m,4H)。
实例41.合成N2-(5-甲基噻吩-2-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-82)。
在室温下向化合物3.1(100mg，0.25mmol，1.00当量)和碳酸钾(105mg，0.76mmol，3.00当量)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加5-甲基噻吩-2-胺盐酸盐(57mg，0.50mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol，0.20当量)和Xphos(75mg，0.40当量)。将所得混合物用氮气脱气三次，并且在100℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，并且通过急骤柱色谱而纯化，得到粗产物，随后将其使用制备型HPLC再纯化，得到18mg(15％)呈白色固体状的N2-(5-甲基噻吩-2-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-82)。LCMS(ES,m/z):470[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ6.49-6.47(d,1H),6.39-6.37(d,1H),4.36-4.29(m,1H),4.11-3.72(m,4H),3.30-3.09(m,5H),3.08-2.99(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.54-2.25(m,9H),1.84-1.61(m,4H)。
实例42.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-83)。
向化合物3.1(200mg，0.51mmol，1.00当量)于10mL无水二噁烷中的溶液中添加5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(115mg，0.76mmol，1.50当量)、BINAP(60mg，0.09mmol，0.18当量)、Pd2(dba)3(53mg，0.06mmol，0.10当量)和Cs2CO3(537mg，1.53mmol，3.00当量)。将所得悬浮液用氮气脱气三次，并且在110℃下搅拌过夜。在冷却之后，将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用CH2Cl2萃取，并且在真空下浓缩。将粗产物(140mg)使用制备型HPLC纯化，得到65.5mg呈黄色固体状的N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-83)。LCMS46-(ES,m/z):508[M+H]+，1HNMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.86(s,1H),9.81(s,1H),6.36(1,1H),5.94(d,1H),4.03-3.91(m,1H),3.59-3.50(m,4H),3.08-2.92(m,2H),2.91-2.78(m,2H),2.58-32(m,6H),2.29-2.17(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.53-1.25(m,4H)。
实例43.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-84)。
合成化合物43.1在氮气下向50mL圆底烧瓶中，添加于二噁烷(15mL)中的中间物3.1(111mg，0.28mmol，1.00当量)、6-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁基-1[3],3-氧氮杂环辛-2-酮(90mg，0.34mmol，1.20当量)、Cs2CO3(183mg，0.56mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(28mg，0.03mmol，0.10当量)和XantPhos(34mg，0.06mmol，0.20当量)。将所得混合物在油浴中在100℃下搅拌2小时。在冷却之后，将所得混合物用水稀释，用EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下去除溶剂。将残余物经由急骤柱色谱而纯化，得到138mg(78％)化合物43.1。
合成化合物I-84.在0℃下向化合物43.1(173mg，0.28mmol，1.00当量)于10mLCH2Cl2中的溶液中添加1.0mLCF3COOH。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物通过急骤柱色谱而纯化，得到64.8mg(44.7％)呈白色固体状的N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-83。LCMS(ES,m/z):523[M+H]+；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ8.92(brs,1H),7.88(s,1H),7.44(s,1H),5.75(brs,1H),4.20-4.10(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.62-3.54(m,4H),3.15-3.05(d,2H),2.98(t,2H),2.84(t,2H),2.65-2.55(m,2H),2.51(brs,4H),2.45-2.30(m,2H),2.35-2.20(m,1H),2.06(d,2H),1.98-1.85(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.55-1.25(m,4H)。
实例44.合成N2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-85)。
在室温下向化合物3.1(120mg，0.31mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液中添加1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(69mg，0.41mmol，2.00当量)和0.1mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应混合物在140℃下用微波辐射照射2小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到110mg(74％)呈白色固体状的N2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-85。LCMS(ES,m/z):490[M+H]+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ9.25(s,1H),8.27(s,1H),7.76(s,1H),7.73(t,1H),5.85(d,1H),4.08-3.89(m,1H),3.70-3.57(m,4H),3.14-2.91(m,2H),2.89-2.78(m,2H),2.50-2.27(m,7H),2.07-2.04(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.54-1.34(m,4H)。
实例45.合成N2-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-86)。
在室温下向含有化合物3.1(150mg，0.38mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液的10mL密封管中添加1-叔丁基-1H-吡唑-4-胺(106mg，0.76mmol，2.00当量)和0.1ml盐酸(4M于二噁烷中)。将所得混合物在微波照射下在140℃下搅拌2小时。将所得混合物用0.5M氢氧化钠溶液稀释，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过急骤柱色谱而纯化，得到175mg(92％)呈白色固体状的N2-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-86。LCMS(ES,m/z):496[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,s),7.58(1H,s),6.54(1H,s),4.75(1H,d),4.12-3.98(1H,m),3.90-3.65(4H,m),2.95-2.88(4H,m),2.75-2.55(4H,m),2.53-2.42(2H,m),2.36-2.25(3H,m),2.15-1.92(2H,m),1.65-1.48(11H,m),1.35-1.18(2H,m)。
实例46.合成N2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-87)。
在室温下向10mL密封管中的化合物3.1(150mg，0.38mmol，1.00当量)的异丙醇溶液(5mL)中添加1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(112mg，0.76mmol，2.00当量)和0.1mL盐酸(4M于二噁烷中)。将所得混合物在微波照射下在140℃下搅拌2小时。将所得混合物用1MNaOH水溶液稀释，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到78.3mg(44％)N2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-87)。LCMS(ES,m/z):468[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.75(1H,s),4.10-3.95(1H,m),3.83(3H,s),3.73(4H,t),2.98(2H,t),2.89(2H,t),2.64(4H,t),2.49(2H,五重峰),2.40-2.25(1H,m),2.25-2.15(5H,m),2.12-2.05(2H,m),1.52-1.32(4H,m)。
实例47.合成2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸异丙酯(I-88)。
在室温下向中间物3.1(50mg，0.13mmol，1.00当量)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸(36mg，0.26mmol，2.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(4M于二噁烷中，0.1mL)。将反应物在140℃下搅拌2小时，并且在微波中照射。将所得混合物在真空下浓缩，并且将所得粗物质纯化，得到呈黄色固体状的2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸异丙酯I-88。LCMS(ES,m/z):540[M+H]+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ8.99(s,1H),7.90(s,1H),7.51(s,1H),7.26-7.06(m,1H),5.79-5.71(m,1H),4.99-4.91(m,3H),4.01-3.99(m,1H),3.77-51(m,4H),3.05-2.98(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.61-2.53(m,5H),2.40-2.35(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.49-1.35(m,4H),1.20-1.15(m,6H)。
实例48.合成2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(I-89)。
在室温下向化合物I-88(50mg，0.09mmol，1.00当量)于甲醇/H2O(4/1mL)中的溶液中添加LiOH(4mg，0.17mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，并且将溶液的pH值用1M盐酸调节到约5。将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗产物(50mg)使用制备型HPLC纯化，得到12mg呈浅黄色固体状的2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸I-89。LCMS(ES,m/z):498[M-HCOOH+H]+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO+D2O,ppm):δ8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.37(s,1H),4.62(s,2H),4.15-4.05(m,1H),3.79-3.71(m,4H),2.97-2.82(m,7H),2.51-2.41(m,4H),2.11-1.95(m,4H),1.51-1.43(m,4H)。
实例49.合成4-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物(I-90)。
向5mL小瓶中，放入化合物3.1(100mg，0.25mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液、4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1^6-硫杂环己-1,1-二酮(82mg，0.38mmol，1.50当量)和HCl(4M于二噁烷中)(0.01mL)。将所得溶液在微波中在140℃下搅拌2小时。将固体通过过滤收集。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到90mg(62％)呈白色固体状的4-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物I-90。LCMS(ES,m/z):572[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.92(1H,s),7.86(1H,s),7.53(1H,s),5.69(1H,s),4.58-4.51(1H,m),4.01-3.97(1H,m),3.57-3.56(4H,m),3.40-3.36(2H,d),3.23-3.19(2H,d),2.97-2.95(2H,d),2.82-2.80(2H,d),2.50-2.49(4H,m),2.39-2.17(7H,m),2.05-1.89(4H,m),1.52-1.44(4H,m)。
实例50.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-91)。
合成化合物50.2
将4-硝基-1H-吡唑(200mg，1.77mmol，1.00当量)和10％钯/碳(40mg)于甲醇(5mL)中的溶液用H2脱气三次，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将催化剂滤出，并且将滤液在真空下浓缩，得到120mg(粗)呈浅黄色固体状的1H-吡唑-4-胺。
合成化合物I-91.向含有化合物3.1(100mg，0.25mmol，1.00当量)和1H-吡唑-4-胺，化合物50.2(32mg，0.39mmol，1.50当量)于异丙醇(5mL)中的溶液的10mL密封小瓶中添加0.05mL盐酸(4M于二噁烷中)，并且将反应混合物在140℃下用微波照射3小时。将固体通过过滤，使用急骤柱色谱而收集，得到42.4mg(38％)呈白色固体状的N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并-[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-91。LCMS(ES,m/z):440[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ8.87(1H,s),7.82(1H,brs),7.52(1H,brs),5.71(1H,d),4.05-3.89(1H,m),3.58(4H,brs),3.01-2.95(2H,m),2.84-2.79(2H,m),2.50(4H,m),2.42-2.34(2H,m),2.26-2.18(1H,m),2.05(2H,d),1.92(2H,d),1.47-1.30(4H,m)。
实例51.合成N4-((1r,4r)-4-(二甲氨基)环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-92)。
以化合物1.5(200mg，0.57mmol，1.00当量)和1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(114mg，0.68mmol，1.20当量)馈入10mL密封小瓶，接着在室温下添加5mL异丙醇和0.2mLHCl(4M于二噁烷中)。将所得混合物在微波条件下在140℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇/氨水(50:1:0.1)的硅胶柱上，得到160mg呈灰白色固体状的10-N-[1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]-12-N-[反-4-(二甲氨基)环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]-十二-1(12),2(6),8,10-四烯-10,12-二胺I-92。LCMS(ES,m/z):482[M+H]+；1HNMR(300MHz.d6-DMSO):δ8.90(brs,1H),7.89(s,1H),7.45(s,1H),5.69(d,1H),4.45-4.22(m,1H),4.02-3.95(m,3H),3.48-3.35(m,2H),2.95(t,2H),2.82(t,2H),2.45-2.35(m,2H),2.22-2.15(m,7H),2.05(d,2H),1.98-1.68(m,6H),1.60-1.25(m,4H)。
实例52.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-93)。
合成化合物52.2.
在室温下向噁烷-4-醇，化合物52.1(7.0g，68.54mmol，1.00当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三苯基膦(27.0g，102.94mmol，1.50当量)和咪唑(7.0g，102.82mmol，1.50当量)。这之后在0℃下以数批添加碘(18.3g，72.05mmol，1.05当量)。将所得溶液在室温下在氮气下搅拌2小时。在完成之后，将反应物用5％HCl溶液淬灭，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到9.6g呈无色油状的4-碘噁烷，化合物52.2。
合成化合物52.3
向4-硝基-1H-吡唑(2.45g，21.67mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏DMF(70mL)中的溶液中添加4-碘噁烷，化合物52.2(9.2g，43.39mmol，2.00当量)和碳酸铯(22.2g，68.14mmol，3.00当量)，并且将所得溶液在80℃下在氮气下搅拌3小时。将所得混合物用200mL水稀释，用CH2Cl2(100mL×3)萃取，并且将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到2.0g呈浅黄色固体状的4-硝基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑，化合物52.3。
合成化合物52.4
在室温下在氮气下向4-硝基-1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑，化合物52.3(2.0g，10.14mmol，1.00当量)于甲醇(40mL)中的溶液中添加10％钯/活性碳(200mg)。将溶液用H2(约2atm)冲洗三次，并且在环境温度下搅拌2小时。将催化剂滤出，并且将滤液添加到HCl(2M于MeOH中)中，并且再搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且由MeOH/Et2O(1:5)结晶，得到1.8g呈灰色固体状的1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐，化合物52.4。
合成化合物I-93.以化合物3.1(1.5g，3.82mmol，1.00当量)和1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐，化合物52.4(933mg，4.58mmol，1.20当量)的异丙醇溶液(60mL)馈入80mL密封管。在室温下向反应混合物中添加1mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应混合物在140℃下在微波中照射2小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化。通过由CH2Cl2/己烷结晶，并且在烘箱中在40℃下干燥，获得最终产物。获得呈灰色固体状的化合物I-93，N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(1.05g)。LCMS(ES,m/z):524[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.60(s,1H),4.42-4.30(m,1H),4.18-4.08(m,3H),3.80-3.70(m,4H),3.65-3.52(m,2H),2.99(t,2H),2.87(t,2H),2.68-2.60(m,4H),2.48(五重峰,2H),2.43-2.30(m,1H),2.20-2.15(m,2H),2.12-1.98(m,6H),1.55-1.35(m,4H)。
实例53.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-94)。
合成化合物53.3，1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺.
合成化合物53.2.在室温下向4-硝基-1H-吡唑(1.13g，9.99mmol，1.00当量)于蒸馏DMF(15mL)中的溶液中添加3-碘氧杂环丁烷(1.84g，10.00mmol，1.00当量)和Cs2CO3(6.52g，20.00mmol，2.00当量)。将所得混合物在油浴中在100℃下搅拌1小时。在冷却之后，将反应物用水淬灭，用3×100mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到1.6g(95％)呈黄色固体状的4-硝基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑53.2。
合成化合物53.3.向4-硝基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑53.2(1.60g，9.46mmol，1.00当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加10％钯/活性碳(200mg)，并且将混合物用氢气冲洗三次，并且在室温下搅拌5小时。在起始物质完全消耗之后，将催化剂通过过滤去除，并且将滤液在真空下浓缩，得到1.2g(91％)呈粉色固体状的1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺，化合物53.3。
合成化合物I-94.在氮气下向含有化合物3.1(180mg，0.46mmol，1.00当量)和化合物53.3(76mg，0.55mmol，1.20当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液的50mL圆底烧瓶中相继地添加Cs2CO3(448mg，1.37mmol，3.00当量)、XantPhos(53mg，0.20当量)和Pd2(dba)3(47mg，0.05mmol，0.10当量)。将反应物加热到回流后持续3小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物经由急骤柱色谱而纯化，得到121.5mg(54％)呈白色固体状的N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-94。LCMS(ES,m/z):496[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.99(s,1H),8.00(s,1H),7.63(s,1H),5.73(brs,1H),5.56(五重峰,1H),4.90(五重峰,4H),4.10-3.92(m,1H),3.59(t,4H),2.99(t,2H),2.84(t,2H),2.51(s,4H),2.45-2.35(m,2H),2.30-2.15(m,1H),2.08(d,2H),1.92(d,2H),1.58-1.28(m,4H)。
实例54.合成N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-95)。
向含有化合物11.5(100mg，0.25mmol，1.00当量)于无水异丙醇(4mL)中的悬浮液的10mL小瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(50mg，0.37mmol，1.50当量)，接着添加盐酸(4M于二噁烷中，0.2mL)。将密封小瓶在微波中在140℃下照射1.5小时。在反应完成之后，将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗物质通过急骤柱色谱而纯化，得到50mg所要化合物I-95。通过由CH2Cl2/己烷(1:10)沉淀而获得呈灰白色固体状的纯N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(38mg)。LCMS(ES,m/z):468[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.78(s,1H),7.43(s,1H),5.63(s,1H),4.01-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.52-3.61(m,4H),2.90-2.81(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.29-2.20(m,1H),3.57(m,3H),2.14-2.05(m,2H),1.9-1.75(m,6H),1.52-1.30(m,4H)。
实例55.合成N2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-96)。
向化合物11.5(150mg，0.37mmol，1.00当量)和1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(77.6mg，0.48mmol，1.30当量)于异丙醇(4mL)中的溶液中添加0.01mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应混合物在140℃下在微波烘箱中照射2小时。将溶液的pH值用氨水调节到5，并且将所得混合物在真空下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC纯化，得到78.6mg(43％)呈灰白色固体状的N2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-96。LCMS(ES,m/z):496[M+H]+。1HNMR003065(300MHz,CD3OD):δ7.85(s,1H),7.60(s,1H),4.48(五重峰,1H),4.15-4.00(m,1H),3.73(t,4H),2.86(brs,4H),2.70(m,2H),2.65(t,4H),2.45-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.89(brs,4H),1.52-1.35(m,10H)。
实例56.合成N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氧基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(I-97)。
合成化合物56.1在0℃下在氮气下向中间物11.4(100mg，0.39mmol，1.00当量)和反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(86mg，0.46mmol，1.20当量)于无水THF(5mL)中的溶液中添加NaHMDS(2M于THF中，0.28mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并且用水淬灭，用3×50mL二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到120mg(76％)化合物56.1。LCMS(ES,m/z):408和410[M+H]+。
合成I-97.向化合物56.1(57mg，0.59mmol，2.00当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中相继地添加Cs2CO3(168mg，0.51mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol，0.05当量)和Xantphos(17mg，0.03mmol，0.10当量)，并且将所得混合物用氮气脱气三次，并且在100℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化。将粗物质再次使用制备型HPLC纯化，得到20mg呈白色固体状的N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)氧基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并-[2,3-d]嘧啶-2-胺I-97。LCMS(ES,m/z):469[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.88(s,1H),7.55(s,1H),5.22-5.18(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.72(m,1H),2.91-2.79(m,2H),2.75-2.62(m,6H),2.45-2.25(m,3H),2.19-2.05(m,2H),1.99-1.75(m,4H),1.63-1.40(m,4H)。
实例57.合成2-((R)-4-(((1r,4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-2-(苯氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺(I-98)。
合成化合物57.1在室温下在氮气下向化合物34.1(200mg，0.42mmol，1.00当量)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加苯胺(80mg，0.86mmol，2.00当量)、Cs2CO3(272mg，0.83mmol，2.00当量)、Xantphos(54mg，0.09mmol，0.10当量)和Pd2dba3(52mg，0.05当量)。将所得溶液在100℃下搅拌3小时，并且冷却到室温。将混合物用20mL水稀释，用3×30mL乙酸乙酯萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质使用急骤柱色谱而纯化，得到124mg(55％)呈黄色固体状的化合物58.1。
合成化合物57.2.向化合物57.1(124mg，0.23mmol，1.00当量)于水(2mL)/甲醇(2mL)/四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加LiOH(30mg)，并且将所得溶液在室温下搅拌4小时。在完成之后，将所得混合物在减压下浓缩，得到150mg(粗)呈浅黄色固体状的化合物57.2。
合成化合物I-98.在室温下向化合物57.2(100mg，0.14mmol，1.00当量，70％)于蒸馏DMF(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(20mg，0.37mmol，1.20当量)、HATU(82mg，0.22mmol，1.10当量)和DIEA(51mg，0.39mmol，2.00当量)。将所得混合物搅拌过夜，并且用20mL水稀释，用3×30mLCH2Cl2萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到10.9mg呈白色固体状的2-((R)-4-(((1r,4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-2-(苯氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺I-98。LCMS(ES,m/z):508[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(2H,d),7.38(2H,t),7.06(1H,t),7.01(1H,s),5.34(1H,s),5.28(1H,s),5.24-5.08(1H,m),3.89-3.68(5H,m),3.09-2.88(3H,m),2.82-2.69(1H,m),2.62(4H,brs),2.53-2.22(5H,m),2.15-2.04(2H,m),1.58-1.45(4H,m)
实例58.合成2-((R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醇(I-99)。
合成化合物58.1.在-78℃下在氮气下向化合物28.5(330mg，1.0mmol，1.0当量)于8mL新鲜蒸馏THF中的溶液中经由注射器添加DIBAL-H(1M于己烷中，2.5mL，2.5当量)。将所得溶液经1小时缓慢升温到-30℃。在完成之后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用EtOAc(3×40mL)萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到260mg(90％)呈浅黄色油状的所要化合物58.1。LCMS(ES,m/z):289和291[M+H]+。
合成化合物58.2.在0℃下在氮气下向化合物58.1(260mg，0.9mmol，1.0当量)于无水CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加咪唑(122.4mg，1.8mmol，2.0当量)，接着添加TBSCl(163mg，1.08mmol，1.2当量)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc(3×40mL)萃取。将经合并的有机层用0.5MHCl，盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到呈浅黄色油状的化合物59.2(327mg，90％)。LCMS(ES,m/z):404和406[M+H]+。
合成化合物58.3.在0℃下在氮气下向反-4-吗啉基环己醇(165mg，0.89mmol，1.1当量)于5mL蒸馏THF中的溶液中添加NaHMDS(2M于THF中，0.89mL，2.0当量)。在搅拌30分钟之后，添加化合物58.2(327mg，0.81mmol，1.0当量)于3mLTHF中的溶液。将反应物再搅拌5分钟，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用EtOAc(3×40mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水(3次)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物经由急骤柱色谱而纯化，得到250mg呈浅黄色油状的化合物58.3。LCMS(ES,m/z):552和554[M+H]+。
合成化合物58.4.在室温下向化合物58.3(200mg，0.36mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(70mg，0.72mmol，1.99当量)、Cs2CO3(210mg，0.64mmol，1.78当量)、Xantphos(30mg)和Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol，0.09当量)。将所得混合物用氮气脱气三次，并且在110℃下搅拌4小时。在完成之后，将反应物用水淬灭，用3×80mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过急骤柱色谱而纯化，得到120mg(54％)呈白色固体状的化合物58.4。LCMS(ES,m/z):613[M+H]+。
合成化合物I-99.向化合物58.4(120mg，0.20mmol，1.00当量)于甲醇/水(4mL/1mL)中的溶液中添加AcOH(3mL)，并且将所得溶液在室温下搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(120mg)通过制备型HPLC纯化，得到50.4mg呈白色固体状的2-((R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并-[2,3-d]嘧啶-5-基)乙醇I-99。LCMS(ES,m/z):499[M+H]+；1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.90(1H,s),7.59(1H,s),5.28-5.08(1H,m),3.90(3H,s),3.85-3.75(4H,m),3.65(2H,t),3.30(1H,m),3.05-2.92(1H,m),2.90-2.75(5H,m),2.70-2.50(2H,m),2.50-2.30(2H,m),2.29-2.10(4H,m),1.80-1.45(5H,m)。
实例59.合成N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-51)。
合成化合物59.2.在氮气下，以噁烷-4-酮59.1(10.0g，99.88mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(14.35g，126.86mmol，1.27当量)、吗啉(17.4g，199.72mmol，2.00当量)、硫(3.8g，118.75mmol，1.19当量)和无水乙醇(150mL)馈入250mL圆底。将反应物在50℃下搅拌过夜。在完成反应后，将溶剂去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到19.5g(86％)呈黄色固体状的化合物59.2。LCMS(ES,m/z):228[M+H]+。
合成化合物59.3.将化合物59.2(10.0g，44.00mmol，1.00当量)于无水CH2Cl2(150mL)中的溶液在氮气下冷却到-60℃。添加异氰酸氯磺酰基酯(9.34g，65.99mmol，1.50当量)，其速率使得内部温度保持在-60到-55℃下。在完成添加之后，使反应混合物升温到环境温度。在起始物质消耗后，停止反应，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质转移到500mL于250mL水中，并且在70℃下加热1小时。将反应物冷却到环境温度，并且将混合物的pH值用10M氢氧化钠水溶液调节到约13。将所得混合物再在80℃下加热1小时。在冷却之后，将反应混合物用浓盐酸酸化到pH1，并且搅拌过夜。将所得固体通过过滤收集，并且将滤饼用水洗涤，并且在烘箱中在50℃下干燥24小时，得到9.0g(91％)呈褐色固体状的化合物59.3。LCMS(ES,m/z):225[M+H]+。
合成化合物59.4.将化合物59.3(9.0g，40.1mmol，1.00当量)于N,N-二甲基苯胺(2mL)和三氯氧磷(40mL)中的溶液在110℃下在氮气下加热过夜。在起始物质完全消耗之后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用100mLEtOAc稀释，并且倾入预冷却的饱和NaHCO3水溶液中，并且用3×100mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到4.0g化合物59.4。LCMS(ES,m/z):261和263[M+H]+。
合成化合物59.5.在氮气下向50mL圆底烧瓶中添加于15mL无水乙腈中的化合物59.4(100mg，0.38mmol，1.00当量)、反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺(106mg，0.58mmol，1.50当量)和碳酸钾(263mg，1.9mmol，5.0当量)。将悬浮液在氮气下在85℃下加热过夜。在完成反应后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到140mg(89％)呈白色固体状的化合物59.5。LCMS(ES,m/z):409和411[M+H]+。
合成化合物I-51.向化合物59.5(100mg，0.24mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(35.6mg，0.37mmol，1.50当量)于异丙醇(5mL)中的溶液中添加0.5mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应混合物在140℃下在微波中照射2小时。在反应完成之后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到29mg(25％)呈灰白色固体状的N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并-[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺化合物I-51。LCMS(ES,m/z):470[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.94(1H,brs),7.80(1H,brs),7.45(1H,s),5.68(1H,brs),4.66(2H,s),4.05-3.85(3H,m),3.91(3H,s),3.57(4H,brs),2.95(2H,brs),2.40-2.28(1H,m),2.07(2H,d),1.90(2H,d),1.50-1.29(4H,m)。
实例60.合成N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)氧基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(I-59)。
合成化合物60.1.在0℃下在氮气下向化合物59.4(250mg，0.96mmol，1.00当量)和反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(266mg，1.44mmol，1.50当量)于无水THF(15mL)中的溶液中添加NaHMDS(0.57mL)。将褐色混合物在室温下搅拌2小时，并且用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到250mg(64％)呈白色固体状的化合物60.1。
合成化合物I-59.以化合物61.1(250mg，0.61mmol，1.00当量)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(89mg，0.92mmol，1.50当量)于二噁烷(20mL)中的溶液、Cs2CO3(600mg，1.84mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3(32mg，0.03mmol，0.05当量)和Xantphos(35mg，0.06mmol，0.10当量)馈入100mL圆底烧瓶。将所得悬浮液用N2脱气三次，并且在100℃下在油浴中搅拌2小时。在反应完成后，将溶剂去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到38mg(13％)呈白色固体状的N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)氧基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺，化合物I-59。LCMS(ES,m/z):471[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.90(s,1H),7.56(s,1H),5.18-5.16(m,1H),4.74(s,2H),4.09-3.98(t,2H),3.01-2.89(m,2H),2.67-2.59(m,4H),2.43-27(m,3H),2.09(d,2H),1.66-1.43(m,4H)。
实例61.合成N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-100)。
向化合物59.5(150mg，0.37mmol，1.00当量)于10mL无水二噁烷中的溶液中添加5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(72mg，0.73mmol，1.98当量)、BINAP(40mg，0.06mmol，0.18当量)、Pd2(dba)3(35mg，0.04mmol，0.10当量)和Cs2CO3(358mg，1.10mmol，3.00当量)。将所得悬浮液用氮气脱气三次，并且在110℃下搅拌过夜。在冷却之后，将反应物用饱和NH4Cl淬灭，将水层用CH2Cl2萃取，并且在真空下浓缩。将粗物质(140mg)通过制备型HPLC纯化，得到59.3mg(34％)呈灰白色固体状的N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-100。LCMS(ES,m/z):470[M+H]-1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.21(s,1H),6.03(brs,1H),4.94(d,1H),4.80(s,2H),4.07(t,2H),4.02(brs,1H),3.78(brs,4H),2.94(brs,2H3,2.64(brs,4H1,2.40-2.25(m,6H),2.12-1.98(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.35-1.18(m,2H)。
实例62.合成N2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-101)。
在室温下向含有于5mL异丙醇中的化合物59.5(100mg，0.24mmol，1.00当量)的10mL微波管中添加1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(77.6mg，0.48mmol，1.96当量)和0.01mLHCl(4M于二噁烷中)。将小瓶在140℃下在微波中照射2小时。在冷却之后，然后将反应物用0.5mL氨水淬灭，并且将溶剂在真空下去除。将粗产物(120mg)使用制备型HPLC纯化，得到56.8mg(47％)呈灰白色固体状的N2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺化合物I-101。LCMS(ES,m/z):498[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.86(s,1H),7.61(s,1H),4.86(s,1H),4.49(五重峰,1H),4.18-4.02(m,1H),4.01(t,2H),3.73(t,4H),2.96(brs,2H),2.64(t,4H),2.45-2.30(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.52-1.29(m,7H)。
实例63.合成N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-102)。
向化合物59.5(100mg，0.24mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-乙基-1H-吡唑-4-胺(33mg，0.30mmol，1.20当量)、Cs2CO3(239mg，0.73mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3·CHCl3(25mg，0.02mmol，0.10当量)和XantPhos(28mg，0.05mmol，0.20当量)。将所得混合物在氮气下加热到回流后持续3小时。在完成反应后，将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到32.2mg呈黄色固体状的N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-102。LCMS(ES,m/z):484[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ1.32-1.47(m,7H),1.88-1.92(d,2H),2.06-2.10(m,2H),2.23-2.27(m,1H),2.95(m,2H),3.55-3.59(m,4H),3.89-3.93(m,3H),4.03-4.11(q,2H),4.66(s,2H),5.68-5.71(m,1H),7.45(s,1H),7.82(s,1H),8.93(s,1H)。
实例64.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-103)。
向含有于异丙醇(6mL)中的化合物59.5(500mg，1.22mmol，1.00当量)、1-(噁烷-4-基)-1H-吡唑-4-胺(307mg，1.84mmol，1.50当量)的10mL密封小瓶中添加0.1mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应混合物在140℃下在微波中照射2小时。将固体滤出，并且通过急骤柱色谱而纯化，得到467.9mg(71％)呈白色固体状的N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-103。LCMS(ES,m/z):540[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.95(s,1H),7.88(s,1H),7.46(s,1H),5.78-5.62(m,1H),4.75(s,2H),4.40-4.20(m,1H),4.10-3.85(m,5H),3.57(brs,4H),3.43(td,2H),2.95(s,2H),2.50(s,4H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.02(m,2H),2.01-1.79(m,6H),1.65-1.25(m,4H)。
实例65.合成N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-104)。
在室温下向化合物59.5(130mg，0.32mmol，1.00当量)和1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-胺，化合物53.3(95mg，0.68mmol，2.00当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中相继地添加Cs2CO3(222mg，0.68mmol，2.00当量)、Xantphos(40mg，0.07mmol，0.10当量)和Pd2dba3(40mg，0.05当量)。将悬浮液用氮气脱气三次，并且在100℃下在油浴中搅拌3小时。将所得混合物用20mL水稀释，用3×60mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质使用急骤柱色谱而纯化，得到20.9mg呈白色固体状的N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-N2-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-104。LCMS(ES,m/z):512[M+H]+；1H-NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ9.01(1H,s),7.97(1H,s),7.62(1H,s),5.70(1H,d),5.53(1H,五重峰),4.92-4.87(4H,m),4.66(2H,s),4.10-3.93(1H,m),3.91(2H,t),3.62-3.56(4H,m),2.96(2H,s),2.50(4H,brs),2.30-2.18(1H,m),2.15-2.06(2H,m),1.88(2H,d),1.55-1.28(4H,m)。
实例66.合成6,6-二甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-26)。
合成化合物66.2.在氮气下向100mL3颈圆底烧瓶中添加于50mL无水乙醇中的化合物66.1(3g，23.41mmol，1.00当量)、2-氰基乙酸乙酯(2.9g，25.64mmol，1.10当量)、S(3.0g)和吗啉(0.75g)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。在完成反应后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到5.6g(94％)呈黄色固体状的化合物66.2。
合成化合物66.3.在氮气下经由注射器向冷却到-60℃的化合物66.2(5.6g，21.93mmol，1.00当量)于无水CH2Cl2(100mL)中的溶液中逐滴添加硫异氰脂酰氯(4.6g)。将所得混合物在此温度下搅拌30分钟。在反应完成之后，将溶剂在真空下去除，并且将残余物溶解于水(150mL)中。添加氢氧化钠(5.0g，125.00mmol，3.49当量)，并且将混合物在85℃下搅拌30分钟。将溶液的pH值使用浓HCl调节到1.0，并且将所得固体通过过滤收集。将滤饼用水洗涤，并且在烘箱中在50℃下在减压下干燥，得到5.0g(55％)呈红色固体状的化合物66.3。
合成化合物66.4.将于POCl3(30mL)中的化合物66.3(5g，19.82mmol，1.00当量)在110℃下在氮气下搅拌5小时。在消耗起始物质之后，将过量POCl3在真空下去除。将粗物质溶解于500mLEtOAc中，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到1.6g呈白色固体状的化合物66.4。
合成化合物66.5.将化合物66.4(500mg，1.73mmol，1.00当量)、反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺二盐酸盐(667.4mg，2.60mmol，1.5当量)和碳酸钾(958mg，6.93mmol，4.00当量)于30mLCH3CN(15mL)中的混合物在85℃下加热两天。将所得混合物在真空下浓缩，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到700mg(93％)呈白色固体状的化合物66.5。
合成化合物I-26.在室温下向含有于5mL异丙醇中的化合物66.5(120mg，0.27mmol，1.00当量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(77.7mg，0.58mmol，2.10当量)的20mL密封微波管中添加0.02mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应混合物在140℃下在微波上加热2.5小时，并且将所得固体通过过滤收集。将粗物质经由急骤柱色谱而收集，得到72.2mg(53％)呈灰白色固体状的6,6-二甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-26。LCMS(ES,m/z):498[M+H]+。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.94(s,1H),7.80(s,1H),7.46(s,1H),5.75-5.60(s,1H),4.65(s,2H),34.08-3.95(m,1H),3.80(s,3H),3.59(t,4H),2.85(s,2H),2.52(s,4H),2.30-2.22(m,1H),2.10(d,2H),1.92(d,2H),1.55-1.32(m,4H),1.28(s,6H)。
实例67.合成4-(4-((6,6-二甲基-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物(I-105)。
在室温下向含有化合物66.5(60mg，0.14mmol，1.00当量)和4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-16-硫杂环己-1,1-二酮76.6(45mg，0.21mmol，1.50当量)于异丙醇(5mL)中的溶液的10mL密封微波小瓶中添加0.1mL盐酸(4M于二噁烷中)。将反应物在140℃下在微波烘箱中照射3小时。将固体通过过滤收集，并且将粗物质通过急骤柱色谱而纯化，得到38.1mg(45％)呈灰白色固体状的4-(4-((6,6-二甲基-4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物I-105。LCMS(ES,m/z):616[M+H]+。1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.95(1H,s),7.84(1H,s),7.55(1H,s),5.67(1H,s),4.63(3H,s),4.04-3.98(1H,m),3.56(4H,s),3.31(1H,s),3.23(2H,s),2.83(2H,s),2.51-2.49(2H,m),2.48-2.45(2H,m),2.41-2.30(4H,m),2.27-2.17(1H,m),2.08-2.04(2H,d),1.93-1.90(2H,d),1.48-1.45(4H,m),1.26(7H,s)。
实例68.合成N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-106)。
合成化合物68.2.在室温下向环庚酮(10.8g，96.28mmol，1.00当量)于乙醇(50mL)中的溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(12.54g，110.86mmol，1.15当量)、二乙胺(13.04g，178.30mmol，1.80当量)和硫(3.42g，106.67mmol，1.10当量)。将所得混合物在油浴中在50℃下在氮气下搅拌14小时。将反应混合物冷却到室温，用100mL冰冷却的水稀释，用2×150mL乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到10.6g(44％)呈黄色固体状的化合物68.2。LCMS(ES,m/z):240[M+H]+。
合成化合物68.3.在氮气下将化合物68.2(1.0g，4.18mmol，1.00当量)于无水CH2Cl2(50mL)中的溶液冷却到-60℃。在此温度下逐滴添加[(氯磺酰基)亚氨基]甲酮(700mg，4.95mmol，1.20当量)于5mLCH2Cl2中的溶液。在添加之后，将反应混合物再搅拌30分钟，直到起始物质化合物68.2完全消耗。将溶剂在减压下去除，并且将残余物用10M氢氧化钠水溶液(100mL)稀释，并且在室温下搅拌1.5小时。使所得混合物在搅拌下再反应30分钟，同时在油浴中将温度维持在75℃下。将反应混合物冷却到室温，并且将混合物的pH值用浓盐酸调节到约1。将所得固体通过过滤收集，并且将滤饼用水洗涤，在烘箱中在50℃下在减压下干燥，得到900mg(粗)呈粉色固体状的化合物68.3。LCMS(ES,m/z):237[M+H]+。
合成化合物68.4.将化合物68.3(840mg，3.55mmol，1.00当量)于20mL三氯氧磷中的溶液在油浴中在110℃下在氮气下搅拌24小时。在完成之后，将反应混合物冷却到室温，并且在减压下浓缩。将所得残余物用EtOAc稀释，并且倾入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下去除。将粗物质使用急骤柱色谱而纯化，得到190mg呈白色固体状的所要化合物68.4。LCMS(ES,m/z):273和275[M+H]+。
合成化合物68.5.向化合物68.4(190mg，0.70mmol，1.00当量)于无水MeCN(7mL)中的溶液中添加反-4-(吗啉-4-基)环己-1-胺(154mg，0.84mmol，1.00当量)和碳酸钾(480mg，5.00当量)。将反应物在油浴中在85℃下搅拌3天。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物经由急骤柱色谱而纯化，得到304mg呈黄色固体状的化合物68.5。LCMS(ES,m/z):421和423[M+H]+。
合成化合物I-106.向化合物68.5(121mg，0.29mmol，1.00当量)于异丙醇(5mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(40mg，0.41mmol，1.40当量)。将反应物在140℃下在微波中照射2小时。在完成反应后，将溶剂在真空下去除。将所得粗残余物经由急骤柱色谱而纯化，得到29.1mg呈白色固体状的N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基-环己基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-106。LCMS(ES,m/z):482[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.55(s,1H),4.15-4.02(m,1H),3.87(s,3H),3.73(t,4H),3.12-2.95(m,2H),2.88-1.78(m,2H),2.70-2.58(m,4H),2.40-2.21(m,3H),2.18-2.08(m,2H),1.95-1.75(m,6H),1.55-1.35(m,4H)。
实例69.合成N4-((1r,4r)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-107)。
合成化合物69.2.在室温下向4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.0g，6.35mmol，1.00当量)于甲醇(100mL)中的混合物中添加N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.63g，7.64mmol，1.20当量)、化合物69.1和NaBH(OAc)3(4.72g，22.26mmol，3.50当量)，并且在40℃下在氮气下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物用50mL水稀释，用3×50mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到1.15g(57％)呈黄色固体状的69.2。
合成化合物69.3.在0℃下向化合物69.2(1.15g，3.61mmol，1.00当量)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加三氟乙酸(6mL)。将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，得到1.2g(粗)呈黄色油状的化合物69.3。
合成化合物69.4.在室温下向化合物1.4(150mg，0.61mmol，1.00当量)于乙腈(10mL)中的溶液中添加化合物69.3(350mg，1.11mmol，1.82当量)和碳酸钾(253mg，1.83mmol，3.00当量)。将反应物在80℃下在氮气下搅拌过夜。在冷却之后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到280mg呈黄色固体状的化合物69.4。
分离化合物69.5与69.6.通过在制备型HPLC上分离化合物69.4(280mg，0.66mmol，1.00当量)而获得化合物69.5和69.6。获得产率是21％(60mg)的呈灰白色固体状的化合物69.5。获得产率是14％(40mg)的灰白色固体状的化合物70.6。
化合物69.5的分析数据：1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ6.39(d,1H),4.05-3.85(m,1H),3.05(t,2H),2.91(t,2H),2.65-2.58(m,4H),2.48-2.32(m,3H),1.98-1.70(m,8H),1.59-1.30(m,4H)。
化合物69.6的分析数据：1HNMR(300MHz,DMSOd6):δ6.19(d,1H),4.20-4.08(m,1H),3.11(t,2H),2.94(t,2H),2.60(brs,4H),2.46-2.30(m,3H),2.02-1.82(m,6H),1.71-1.50(m,6H)。
合成化合物I-107.在室温下向化合物69.5(55mg，0.13mmol，1.00当量)于异丙醇(2mL)中的溶液中添加0.05mL盐酸(4M于二噁烷中)，接着添加1-乙基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(23mg，0.16mmol，1.21当量)。将反应混合物在140℃下在微波中照射2小时。在完成后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化。经由用CH2Cl2/己烷湿磨进行额外纯化，得到19.6mg(30％)呈灰白色固体状的N4-((1r,4r)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-107。LCMS(ES,m/z):502[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(1H,s),7.52(1H,s),6.56(1H,s),4.76(1H,d),4.17(2H,q),4.08-3.95(1H,m),2.93(4H,brs),2.76(4H,brs),2.62-2.45(3H,m),2.31(2H,d),2.20-1.92(6H,m),1.60-1.45(5H,m),1.35-1.18(4H,m)。
实例70.合成N4-((1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-108)。
向含有化合物69.6(35mg，0.08mmol，1.00当量)于异丙醇(2mL)中的溶液的5mL圆底烧瓶中添加盐酸(0.05mL，4M于二噁烷中)和1-乙基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(14.2mg，0.096mmol，1.20当量)。将反应混合物在140℃下在微波中照射2小时。在完成反应后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质最初经由急骤柱色谱而纯化。通过由CH2Cl2/己烷湿磨进行第二纯化，得到15mg(36％)呈灰白色固体状的N4-((1s,4s)-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)环己基)-N2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-108。LCMS(ES,m/z):502[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(1H,s),7.50(1H,s),6.54(1H,s),5.10(1H,d),4.42-4.28(1H,m),4.15(2H,q),3.05-2.88(4H,m),2.85-2.60(3H,brs),2.58-2.45(3H,m),2.20-1.85(5H,m),1.85-1.54(6H,m),1.50(1H,s)。
实例71.合成(R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-109)。
合成化合物71.2A
在氮气下向冷却到0℃的三光气(12.0g，42.0mmol，0.50当量)于无水CH2Cl2(500mL)中的溶液中添加化合物71.1A和71.1B的混合物(25.0g，84.0mmol，1.00当量)的CH2Cl2溶液，接着添加三乙胺(25.0g，25.0mol，3.00当量)。在完成添加之后，将反应物在0℃下再搅拌1小时。经由注射器添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(28.1g，168mol，2.00当量)，并且将所得混合物在此温度下搅拌2小时。将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到30g(73％)呈浅黄色固体状的化合物71.2A与71.2B的混合物。LCMS(ES,m/z):491(M+H+)。
合成化合物71.3a
在室温下在氮气下向71.2A和71.2B(30g，0.061mol，1.00当量)于无水二噁烷(500mL)中的溶液中缓慢添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，4.9g，122mmol，2.00当量)。在添加之后，将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌2小时。在冷却之后，将反应物用1MHCl淬灭，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过急骤柱色谱而纯化，得到18g(67％)呈浅黄色固体状的混合物71.3A和71.3B。LCMS(ES,m/z):445[M+H]+。
合成化合物71.4.将化合物71.3A和71.3B的混合物(1.0g，2.25mmol，1.00当量)于POCl3(10mL)中的溶液在110℃下在氮气下加热24小时。将过量POCl3在减压下去除，并且将残余物用EtOAc稀释，倾入冷却的饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到200mg呈白色固体状的所要区位异构体71.4。LCMS(ES,m/z):331和333[M+H}+。
合成化合物71.5.在氮气下将71.4(150mg，0.45mmol，1.00当量)于10mL蒸馏THF中的溶液冷却到-70℃。在-70℃下向冷却溶液中经由注射器逐滴添加DIBAL-H(1M于己烷中，0.9mL)。将反应物在-30℃下搅拌1小时。在起始71.4完全消耗之后，然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到110mg(85％)呈白色固体状的71.5。LCMS(ES,m/z):289和291[M+H]+。
合成化合物71.6.
通过制备型手性HPLC拆分外消旋体71.5(550mg)，得到220mg呈白色固体状的71.6A和240mg71.6B。LCMS(ES,m/z):290[M+H]+。
合成化合物71.7.向于冰水浴中冷却的71.6A(200mg，0.69mmol，1.00当量)于丙酮(20)中的溶液中添加琼斯试剂(Jonesreagent)直到起始物质消耗。将所得溶液用EtOAc(3×500mL)萃取，用NaHSO3水溶液、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下去除，得到160mg(粗)化合物71.7。LCMS(ES,m/z):304和306[M+H]+。
合成化合物71.8.在室温下在氮气下向71.7(160mg，0.53mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(34mg，0.64mmol，1.20当量)、HATU(240mg，1.00mmol，1.20当量)和DIEA(136mg，1.05mmol，2.00当量)。将反应物在室温下搅拌10分钟，并且用1.0MHCl稀释，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到120mg(75％)呈白色固体状的71.8。LCMS(ES,m/z):303和305[M+H]+。
合成化合物71.9.在氮气下向冷却到0℃的反-4-(吗啉-4-基)环己-1-醇(88mg，0.47mmol，1.20当量)于4mL新鲜蒸馏THF中的溶液中逐滴添加NaHMDS(2M于THF中，0.24mL)。在搅拌30分钟之后，经由注射器添加于THF(2mL)的化合物71.8(120mg，0.40mmol，1.00当量)，并且将所得溶液在室温下搅拌30分钟。在完成后，将反应物用水淬灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到130mg(73％)呈黄色固体状的化合物71.9。LCMS(ES,m/z):451和453[M+H]+。
合成化合物I-109.在室温下向化合物71.9(130mg，0.29mmol，1.00当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(34mg，0.35mmol，1.2当量)、Cs2CO3(284mg，0.87mmol，3.0当量)、Xantphos(5.2mg，0.009mmol，0.03当量)、Pd2dba3(15mg，0.02mmol，0.06当量)。将所得溶液用N2脱气三次，并且在100℃下搅拌2小时。在完成反应后，将溶剂在真空下去除，并且将所得残余物用水稀释。将水层用CH2Cl2萃取，经硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到15.1mg(10％)呈白色固体状的(R)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-(((1r,4R)-4-吗啉基环己基)氧基)-5,6,7,8-四氢苯并-[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺I-109。LCMS(ES,m/z):512[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.52(s,1H),5.17-5.15(m,1H),3.85(s,3H),3.72-3.67(m,4H),3.20-3.11(m,1H),2.89-2.79(m,3H),2.70-2.57(m,5H),2.31-2.77(m,3H),2.13-2.041(m,3H),1.99-1.81(m,1H),1.67-1.31(m,4H)。
实例72.合成N2-(异噻唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-76)。
在室温下向含有化合物3.1(150mg，0.38mmol，1.00当量)于无水异丙醇(5mL)中的溶液的密封管中添加1,2-噻唑-4-胺盐酸盐(62mg，0.62mmol，1.20当量)和4M于二噁烷中的HCl(0.5mL)。将所得溶液在微波中在140℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且将溶剂在真空下去除。将残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到116.9mg(67％)呈浅褐色固体状的N2-(异噻唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-76。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+；1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ9.70(1H,s),8.77(1H,s),8.65(1H,s),5.84(1H,d),4.08-3.90(m,1H),3.57(4H,brs),3.03(2H,t),2.85(2H,t),2.494H,brs),2.48-2.32(2H,m),2.28-2.10(1H,m),2.04(2H,d),1.90(2H,d),1.60-1.20(4H,m)。
实例73.合成N2-(异噁唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-77)。
在室温下向密封微波管中的中间物3.1(150mg，0.38mmol，1.00当量)于无水异丙醇(5mL)中的溶液中添加1,2-噁唑-4-胺盐酸盐(55mg，0.46mmol，1.20当量)和4M于二噁烷中的HCl(0.5mL)。将所得溶液在微波中在140℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，并且将溶剂在真空下去除。将残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下去除，并且将所得粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到46.6mg呈浅褐色固体状的N2-(异噁唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-77。LCMS(ES,m/z):457[M+H]+；1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ9.16(1H,s),8.97(1H,s),8.57(1H,s),5.84(1H,d),4.02-3.88(m,1H),3.58-3.54(4H,m),2.97(2H,t),2.84(2H,t),2.494H,brs),2.46-2.30(2H,m),2.25-2.10(1H,m),2.04(2H,d),1.90(2H,d),1.60-1.18(4H,m)。
实例74.合成2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(I-110)。
向5mL小瓶中放入于异丙醇(3mL)中的化合物3.1(120mg，0.31mmol，1.00当量)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(50mg，0.39mmol，1.20当量)。向混合物中添加盐酸(4M于二噁烷中，0.05mL)。然后将反应混合物在微波中在145℃下加热2小时。在冷却之后，将所得溶液用水稀释，用3×30mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将所得粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到120.6mg(82％)呈白色固体状的2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙醇I-110。LCMS(ES,m/z):484[M+H]+1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.60(s,1H),4.21(t,2H),4.18-4.02(m,1H),3.89(t,2H),3.74(t,4H),2.99(t,2H),2.90(t,2H),2.68(brs,4H),2.50(五重峰,2H),2.42-2.32(m,1H),2.26(d,2H),2.06(d,2H),1.62-1.35(m,4H)。
实例75.合成2-(2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙醇(I-111)。
向以于异丙醇(3mL)中的化合物3.1(100mg，0.25mmol，1.00当量)和2-[2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙-1-醇(50mg，0.29mmol，1.20当量)馈入的5mL微波小瓶中添加盐酸(4M于二噁烷中，0.1mL)。将反应混合物在微波反应器中在145℃下加热2小时。在冷却之后，将所得溶液用水稀释，用3×30mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下去除。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到99.1mg(74％)呈白色固体状的2-(2-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-乙醇I-111。LCMS(ES,m/z):528[M+H]+；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.61(s,1H),4.28(t,2H),4.15-4.02(m,1H),3.84(t,2H),3.73(t,4H),3.64(t,2H),3.51(t,2H),2.98(t,2H),2.89(t,2H),2.65(t,4H),2.49(五重峰,2H),2.40-2.28(m,1H),2.25(d,2H),2.09(d,2H),1.58-1.35(m,4H)。
实例76.合成4-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物(I-112)。
合成化合物76.6,4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物.
合成化合物76.2在0℃下在搅拌下向硫杂环己-4-酮76.1(1.0g，8.61mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(655mg，17.31mmol，2.00当量)。在完成添加NaBH4后，将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，并且将残余物用H2O稀释，用3×30mL二氯甲烷萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到0.95g(粗)呈白色固体状的硫杂环己-4-醇76.2。
合成化合物76.3.在0℃下在氮气下在搅拌下向硫杂环己-4-醇76.2(1g，8.46mmol，1.00当量)、PPh3(3.33g，12.70mmol，1.50当量)和1H-咪唑(863mg，12.68mmol，1.50当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加I2(2.25g，1.05当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并且用水稀释，用3×30mL二氯甲烷萃取。将经合并的有机层用水洗涤，并且在真空下浓缩。将粗产物由乙酸乙酯/石油醚(1:10)再结晶以去除POPh3。将滤液在真空下浓缩，得到1.0g(粗)呈浅黄色油状的4-碘噻烷76.3。
合成化合物76.4.向4-碘噻烷76.3(1.0g，粗)和4-硝基-1H-吡唑(582mg，5.15mmol，1.00当量)于无水DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.07g，3.00当量)，并且将所得混合物在85℃下在氮气下搅拌3小时。将所得溶液用H2O稀释，用3×80mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到200mg(18％)呈白色固体状的4-硝基-1-(硫杂环己-4-基)-1H-吡唑76.4。
合成化合物76.5.在0℃下在搅拌下向4-硝基-1-(硫杂环己-4-基)-1H-吡唑76.4(200mg，0.94mmol，1.00当量)于氯仿(10mL)中的溶液中逐份添加m-CPBA(578mg，3.35mmol，2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并且用饱和Na2SO3水溶液淬灭，用3×30mL乙酸乙酯萃取。将经合并的有机层用碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤。将有机混合物经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤色谱而纯化，得到150mg(65％)呈白色固体状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1^[6]-硫杂环己-1,1-二酮76.5。
合成化合物76.6.在氮气下向化合物76.5(130mg，0.53mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/活性碳(13mg)。将混合物用H2气体脱气三次，并且在室温下搅拌1小时。将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩，得到90mg(79％)呈粉色固体状的4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1[6]-硫杂环己-1,1-二酮76.6。
合成化合物I-112.向化合物59.5(100mg，0.24mmol，1.00当量)和化合物76.6(80mg，0.37mmol，1.50当量)于5mL异丙醇中的溶液中添加0.01mL盐酸(4M于二噁烷中)。将所得混合物在微波中在140℃下搅拌2小时。将固体通过过滤收集，并且通过急骤色谱而纯化，得到83.9mg(58％)呈白色固体状的4-(4-((4-(((1r,4r)-4-吗啉基环己基)氨基)-6,8-二氢-5H-吡喃并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物I-112。LCMS(ES,m/z):588[M+H]+；1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ8.96(1H,s),7.85(1H,s),7.55(1H,s),5.72-5.58(1H,m),4.66(2H,s),4.59-4.49(1H,m),3.93-3.89(3H,m),3.58-3.56(4H,m),3.36-3.32(2H,m),3.23-3.15(2H,m),2.95(2H,s),2.60-2.58(2H,m),2.50-2.49(2H,m),2.41-2.33(5H,m),2.09-2.04(2H,m),1.99-1.89(2H,m),1.42-1.33(4H,m)。
实例77.合成N4-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-113)。
合成化合物77.2.在室温下向以4-氨基环己-1-醇(5.0g，43.41mmol，1.00当量)于100mLTHF/H2O(v:v＝1:1)中的溶液馈入的250mL圆底烧瓶中添加氯甲酸苯甲酯(11.08g，64.95mmol，1.50当量)和氢氧化钠(8.7g，217.52mmol，5.01当量)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜，并且在真空下浓缩以去除THF。将固体通过过滤收集，并且在烘箱中在40℃下干燥过夜，得到8.4g(78％)呈白色固体状的N-(4-羟基环己基)氨基甲酸苯甲酯77.2。
合成化合物77.3在0℃下向化合物77.2(7.0g，28.08mmol，1.00当量)于丙酮(100mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(约10mL)。通过TLC监测反应，并且搅拌30分钟。将反应物用饱和NaHSO3水溶液淬灭，用3×100mLEtOAc萃取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，得到5.0g(72％)呈白色固体状的N-(4-氧代环己基)氨基甲酸苯甲酯77.3。
合成化合物77.4.在室温下向6-氮杂螺[2.5]辛烷(1.9g，17.09mmol，1.00当量)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加化合物77.3(6.34g，25.64mmol，1.50当量)和NaBH(OAc)3(10.89g，51.38mmol，3.01当量)。将反应物在环境温度下在氮气下搅拌过夜。在完成后，将反应物用100mLH2O稀释，用3×100mL二氯甲烷萃取。将经合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到2.0g(34％)呈黄色固体状的N-(4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己基)氨基甲酸苯甲酯77.4。
合成化合物77.5.通过手性制备型SFC分离化合物77.4的反/顺异构体(3.1g，9.05mmol，1.00当量)，得到1.4g呈白色固体状的N-[反-4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己基]氨基甲酸苯甲酯77.5。LCMS(ES,m/z):343[M+H]+；1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm)7.36-7.28(m,5H),5.32(s,2H),4.57(d,1H),3.50-3.35(m,1H),2.62(brs,4H),2.50-2.32(m,1H),2.10(d,2H),1.98-1.88(m,2H),1.55-1.30(m,6H),1.25-1.05(m,2H),0.25(s,4H)。
合成化合物77.6.在室温下在氮气下向化合物77.5(300mg，0.88mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/活性碳(60mg)。然后引入H2(g)，并且交换三次，并且将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。在完成反应之后，将固体滤出，并且将滤液在真空下浓缩，得到190mg(粗)呈黄色油状的反-4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己-1-胺77.6。
合成化合物77.7.向化合物1.4(267mg，1.09mmol，1.19当量)和化合物77.6(190mg，0.91mmol，1.00当量)于MeCN(10mL)中的溶液中添加K3PO4(581mg，2.74mmol，3.00当量)。将所得混合物在油浴中在80℃下在氮气下搅拌过夜。在完成反应后，将溶剂在真空下去除，并且将粗物质经由急骤柱色谱而纯化，得到275mg(72％)呈黄色固体状的10-氯-N-[反-4-[6-氮杂螺[2.5]辛-6-基]环己基]-7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-12-胺77.7。
合成化合物I-113.在室温下向含有化合物77.7(120mg，0.29mmol，1.00当量)于2-丁醇(5mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(80.4mg，0.58mmol，2.00当量)。将反应物在110℃下在氮气下搅拌过夜。在冷却之后，将固体通过过滤收集。将收集的固体溶解到水中，并且用1M氢氧化钠水溶液中和。将所得固体通过过滤收集，并且在烘箱中在40℃下在减压下干燥，得到60mg(44％)呈灰色固体状的N4-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-113。LCMS(ES,m/z):478[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.89(1H,s),7.80(1H,s),7.45(1H,s),5.71(1H,brs),4.02-3.95(1H,s),3.79(3H,s),2.97(2H,t),2.84(2H,t),2.54-5.50(4H,m),2.42-2.29(3H,m),2.12-1.99(2H,m),1.86-1.79(2H,m),1.55-1.35(4H,m),1.30(4h,brs),0.22(4H,s)。
实例78.合成N4-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-114)。
向以化合物77.7(60mg，0.14mmol，1.00当量)的溶液馈入的5mL微波小瓶中添加化合物52.4(29mg，0.17mmol，1.21当量)和氯化氢(4M于二噁烷中，0.05mL)。将最终反应混合物在微波中在140℃下照射2小时。在冷却后，将所得固体过滤，并且转移到100mL烧瓶中，添加水，并且将溶液的pH值用1M氢氧化钠溶液调节约8。将所得固体通过过滤收集，并且在烘箱中在减压下干燥，得到60mg(76％)呈白色固体状的N4-((1r,4r)-4-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)环己基)-N2-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺I-114。LCMS(ES,m/z):548[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),7.91(s,1H),7.43(s,1H),5.71(d,1H),4.40-4.20(m,1H),4.05-3.88(m,3H),3.51-3.34(m,2H),2.97(t,2H),2.81(t,2H),2.60-2.52(m,4H),2.46-2.40(m,3H),2.11-1.78(m,9H),1.54-1.38(m,4H),1.35-1.25(brs,4H),0.22(s,4H)。
实例79：IRAK-4分析
分析材料
由50mMHEPES，pH7.5和0.0015％Brij-35制备1×激酶碱缓冲液。由100mMHEPES，pH7.5、0.015％Brij-35、0.2％涂层试剂3号和50mMEDTA制备终止缓冲液。
通过100％DMSO将测试化合物稀释到反应物中的最终所要最高抑制剂浓度的50×。将100μl这种化合物稀释液转移到96孔板中的孔中。举例来说，如果IC50测定中的所要最高抑制剂浓度是100μM，那么在此步骤中制备5000μM的化合物DMSO溶液。
通过在下一孔中转移30μl到60μl的100％DMSO，以此类推总共10个浓度对测试化合物进行连续稀释。向相同96孔板中无化合物对照物和无酶对照物的两个空孔中添加100μl100％DMSO。
将新96孔板标记为中间物板。将5μl化合物连续稀释液从来源板转移到中间物板的对应孔中。将45μl1×激酶碱缓冲液(KB缓冲液)添加到中间物板的每个孔中。将中间物板放置在振荡器上10分钟。
将5μl的每个孔以一式两份形式从96孔中间物板转移到384孔板中。举例来说，96孔板的A1转移到384孔板的A1和A2。96孔板的A2转移到384孔板的A3和A4等。
添加1×激酶碱缓冲液中的IRAK4和DTT。2.5×酶混合物含有8.8nMIRAK4和5mMDTT。
将肽8、ATP、MgCl2和MnCl2添加于1×激酶碱缓冲液中。2.5×肽混合物含有3.75μM肽8、92.5μMATP、12.5mMMgCl2和2.5mMMnCl2。
分析板已经含有5μl于10％DMSO中的化合物。向除了无酶对照物孔之外的384孔分析板的每个孔中添加10μl2.5×酶溶液。反应物中的IRAK4的最终浓度是3.5nM。向分析板中的无酶对照物孔中添加10μl1×激酶碱缓冲液。在室温下培育10分钟。
向384孔分析板的每个孔中添加10μl2.5×肽溶液。肽8和ATP的最终浓度分别是1.5μM和37μM。在28℃下培育40分钟。添加25μl终止缓冲液以终止反应。在Caliper上收集数据。
从Caliper程序复制转化％数据。将转化％值转换为抑制％值。抑制％＝(max-转化％)/(最大-min)*100，其中“max”意指DMSO对照物的转化％并且“min”意指无酶对照物的转化％。
表2显示IRAK-4活性抑制分析中的所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性表示为“A”的化合物提供≤5μM的IC50；活性表示为“B”的化合物提供5-50μM的IC50；“NA”表示“未分析”。
表2.IRAK-4活性抑制数据
还分析提供的化合物作为IRAK-1的抑制剂。在某些实施例中，提供的化合物以IC50≤5μM抑制IRAK-1。在一些实施例中，提供的化合物以5-20μM的IC50抑制IRAK-1。
实例80：细胞因子产生分析
还在THP-1细胞、人类外周血液单核细胞(hPBMC)和全血中在LPS(对内毒素)或R848(TLR-7激动剂)诱发的细胞因子(TNFα和IL8)产生分析中分析提供的化合物。用于THP-1细胞中的此分析的例示性方案如同下述。
在RPMI培养基1640(英杰(Invitrogen)，目录号A10491-01)，含有100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(英杰，目录号15140-122)和50μM2-巯基乙醇(英杰，目录号21985023)的10％胎牛血清(英杰，目录号10099141，批号8172882)中培养来自ATCC的THP-1细胞(TIB-202)。LPS-EK超纯(LPS-EKultrapure)(英杰，目录号tlrl-peklps)用以诱发IL8和TNFα产生，通过IL8HTRF试剂盒(西斯拜欧(Cisbio)，目录号62IL8PEB)和TNFαHTRF试剂盒(西斯拜欧，目录号62TNFPEB)，按照制造商说明书在细胞培养物上清液中检测所述产生。在100,000个细胞/孔的96孔分析板中培养细胞，并且将在最终0.3％DMSO中稀释的化合物与细胞一起预培育1小时，随后用300ng/mLLPS进行刺激。对于TNFα和IL8产生测量细胞上清液中的细胞因子产生5小时，并且对于IL8产生和评估细胞生存力测量16小时。
表3显示TNFα和IL8产生分析中的所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。活性表示为“A”的化合物提供≤0.5μM的IC50；活性表示为“B”的化合物提供0.5-5.0μM的IC50；活性表示为“C”的化合物提供≥5.0μM的IC50。“NA”表示“未分析”。
表3.TNF和IL8产生分析
实例81：hPBMC或全血中的体外LPS/R848/CpG诱发的细胞因子产生分析.
还在体外细胞因子产生分析中研究本发明化合物。例示性方案如下。
全血(LPS)：通过将全血以1:1的比率组合于无血清培养基中制备13mL全血溶液。在PBMC分析中，根据板定位将100,000个细胞/孔接种于具有130微升/孔细胞悬浮液的96孔板中。向指定行中的孔中添加9μl30mM化合物溶液，然后制得具有4×稀释度的连续溶液。也就是说，向其余孔中的每一者中添加9μL100％DMSO，并且从一步较高浓度溶液获取3μL化合物溶液并且与DMSO充分混合。对于第二化合物母板，向孔中的每一者中添加196μL生长培养基(无血清培养基)，并且添加4μL来自第一化合物母板的化合物溶液并且与培养基混合。通过根据板定位向每个孔中添加20μL化合物和在第二母板中制备的对照溶液处理细胞0.5小时。将细胞用0.1μg/mLLPS刺激过夜。将板用密封膜密封，并且将板在4℃下在3000rpm下离心5分钟。将上清液转移，并且向每个孔中添加100μl工作捕捉抗体溶液。将板密封并且在室温下培育过夜。用生物素标记的TNF-α检测抗体：向每个孔中添加100μL检测抗体溶液。将板覆盖并且在室温下培育2小时。向每个孔中添加100μL抗生蛋白链菌素-HRP溶液。将板覆盖并且在暗处在室温下培育20分钟。向每个孔中添加100μL底物溶液。在暗处在室温下培育20分钟。向每个孔中添加50μL终止溶液。温和地轻触板以确保彻底混合。紧接着使用设定到450nm的微板读取器测定每个孔的光密度，并且如果波长校正不可用，那么还在540nm或570nm下读取以用于校正。对于R848诱发或CpG诱发的分析，根据如上所述的相同程序，不同之处在于对于TNF-α产生，1μMR848持续20小时，并且对于全血中的INF-α产生，0.2μMRD48持续20小时；对于PBMC细胞因子产生，1μMR848持续20小时；或对于PBMC细胞因子产生，0.5μMCpG持续20小时。全血和hPBMC细胞因子产生分析的数据展示于表4和表5中。
表4和5.体外全血和hPBMC细胞因子产生分析的结果活性表示为“A”的化合物提供≤0.25μM的IC50；活性表示为“B”的化合物提供0.25-1.0μM的IC50；活性表示为“C”的化合物提供1.0-10μM的IC50；活性表示为“D”的化合物提供>10μM的IC50。
表4.hPMBC细胞数据
化合物编号 LPS诱发的TNFα R848诱发的TNFα CpG诱发的IFNα
I-51 B B B
I-74 B A B
I-78 B B A
I-93 A A A
I-95 B B C
I-103 A A A
表5.全血数据
化合物编号 LPS诱发的TNFα R848诱发的TNFα R848诱发的IFNα
I-22 C C ND
I-25 C C ND
I-74 C C C
实例82体内LPS诱发的TNFα产生的抑制
通过在LPS静脉内投与之前经口给药2小时，接着在1小时之后抽血，以便使用ELISA(拜索斯(Biosource))测量血清中产生的TNFα，在雌性路易斯大鼠(Lewisrat)体内测试所选化合物的LPS诱发的TNFα产生。表6展示经口给予的以mg/kg单位的MED(最低有效剂量)的结果。活性表示为“A”的化合物提供<5.0mg/kg的MED；活性表示为“B”的化合物提供5.0-20mg/kg的MED；活性表示为“C”的化合物提供20-50mg/kg的MED；活性表示为“D”的化合物提供>50mg/kg的MED。
表6.LPS体内数据
化合物编号 MED(mg/kg)
I-74 A
I-78 B
I-51 B
I-93 A
I-103 C
虽然我们已经描述多个本发明实施例，但显而易知，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是举例表示的特定实施例来界定。

Claims (20)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n是0-4；
每个R1独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy是选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选地经取代的环；
每个R2独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
每个R独立地是氢，或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
环B是4-8元部分不饱和碳环稠合环；或具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m是0-4；
p是0-2；
[Ar]是苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，其中[Ar]经q个R5取代；
q是0-5；
每个R5独立地是-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2或Cy；或
两个R5基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
L1是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个L2独立地是共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选地并且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的任选地经取代的基团，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；并且
其中所述化合物不是
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式III或IV：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XII：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XIII或XIV：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式XV-a、XV-b、XV-c、XV-d、XVI-a、XVI-b、XVI-c、XVI-d、XVII-a、XVII-b或XVII-c：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-N(R)2或Cy。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是-N(Me)2。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是Cy，其中Cy是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4-7元饱和杂环。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是Cy，其中Cy是选自吗啉、哌啶和哌嗪的任选地经取代的环。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是-O-。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是-N(R)-。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是-NH-。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中[Ar]是苯基并且q是0-5。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中[Ar]是5-6元杂芳基并且q是0-5。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中[Ar]是5元杂芳基并且q是0-4。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中[Ar]是吡唑并且q是0-3。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
20.一种治疗患者的IRAK介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其药物组合物。
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