JPWO2017047586A1 - 錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1-1)(A)質量350 mg、12kNで成型(杵径:9.5 mmφ)し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示す糖アルコール、及び
(B)崩壊剤
を含有し、
(B)崩壊剤の含有割合が素錠100質量%中10〜40質量%である錠剤。
(a)錠剤1錠あたり総質量60〜80 mg、錠剤1錠中の(C)医薬活性成分の含有量4.7〜5.5 mg、側面の周長15〜22mm、厚み2.3〜3.6mm、及び硬度 35 N以上
(b)錠剤1錠あたり総質量135〜148 mg、錠剤1錠中の(C)医薬活性成分の含有量9.9〜10.9mg、側面の周長18〜25 mm、厚み3.2〜4.8mm、及び硬度 60 N以上。
(i)上記造粒物と混合粉体との割合が質量比で2:1〜3:1である、
(ii)上記造粒物中の(B)崩壊剤と混合粉体中の(B)崩壊剤との割合が、質量比で1:2〜2:1である。
(1)試験液として37℃の水を用いて崩壊試験を実施するとき、10分以内に崩壊する。
(2)試験液として水を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が60〜90 %である
(3)試験液として日局第2液(pH6.8)を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が10〜45%である。
(2-1)湿式顆粒圧縮法を用いて製造する工程を有する、(1-1)〜(1-15)のいずれかに記載する錠剤の製造方法。
(II)上記工程で得られる造粒物を乾燥し、整粒する工程、及び
(III)上記工程で得られる整粒物を、粉末状の(A)成分及び(B)成分の少なくとも1種、並びに粉末状の滑沢剤と混合し、当該混合物を打錠する工程
を有する(2-1)または(2-2)に記載する製造方法。
本発明の錠剤は、(A)糖アルコール、及び(B)崩壊剤を含有する錠剤であって、素錠100質量%中の(B)の含有割合が10〜40質量%であり、且つ(A)が、その350 mg量を荷重12kNで成型(杵径:9.5 mmφ)し、錠剤硬度計で測定した場合に錠剤硬度計で80 N以上の強度を示すものであることを特徴とする。
本発明において(A)成分として用いる糖アルコールは、少なくともそれ単独で圧縮成形したときに80N以上もの高い硬度を示す硬度特性を有するものである。本明細書ではかかる硬度特性を有する糖アルコールを単に「(A)成分」と称する場合がある。具体的には、該当する成分350mgを、杵径9.5mmφの打錠機を用いて加圧荷重12kN、圧縮速度20 mm/分で圧縮成形したとき、得られる圧縮成形物(錠剤)の硬度が、錠剤硬度計での測定値80N以上であることを特徴とする糖アルコールである。また二種以上の糖アルコールを併用する場合、併用した糖アルコールの混合物350mgを上記条件で圧縮成形したとき、得られる圧縮成形物(錠剤)の強度が、錠剤硬度計での測定値80N以上である場合、これら賦形剤の混合物も本発明で規定する(A)成分に該当する。
本発明の錠剤において崩壊剤は、通常錠剤の製造に使用されるものを広く用いることができる。本明細書では当該崩壊剤を単に「(B)成分」と称する場合がある。制限されないものの、例えば、カルボキシメチルセルロース類(例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなど)、カルボキシメチルスターチ類(例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなど)、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類(トウモロコシでん粉、バレイショでん粉など)、アルギン酸、及びベントナイトなどを挙げることができる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、トウモロコシでん粉、バレイショでん粉、及び低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウムである。またより好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルスターチナトリウムである。特に好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
本発明の錠剤は、上記(A)成分としての糖アルコール及び(B)成分としての崩壊剤の配合を特徴とするものであり、主としてこれら成分によって奏される本発明の効果を妨げない限り、他の成分を配合することができる。当該他の成分の一つとして、好適には(C)医薬活性成分を挙げることができる。
本発明の錠剤は、本発明の効果を損なわない限り、慣用の担体成分又は添加剤を含んでいてもよい。担体成分又は添加剤としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、保存剤、溶解補助剤、界面活性剤、流動化剤、可塑剤、pH調整剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤などが例示できる。これらの担体成分又は添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
溶解補助剤としては、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。
前述するように本発明の錠剤は、素錠であっても、またその表面にコーティング層(被覆層)を有するコーティング錠(糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠)であってもよい。
本発明の錠剤は、好ましくは湿式顆粒圧縮法を用いて製造することができる。具体的には、(A)及び(B)成分、並びに必要に応じてさらにその他の成分(例えば、滑沢剤や流動化剤など)を粉体混合し、これに溶液状に調製した結合剤を加えて造粒し(湿式造粒)、乾燥後、整粒した後に、圧縮成形(打錠)することで製造することができる。なお上記において、錠剤が医薬品である場合、(A)及び(B)成分に加えて、(C)成分を配合することができる。
(I)(A)成分及び(B)成分(医薬用途の錠剤である場合、(A)成分、(B)成分及び(C)成分)、並びに必要に応じてさらにその他の成分を粉体混合し、溶液状の結合剤を添加して造粒する工程、
(II)上記工程で得られる造粒物を乾燥し、整粒する工程、及び
(IV)上記工程で得られる生成物を、圧縮成形する工程。
(I)混合・造粒工程
少なくとも(A)、(B)及び(C)成分、並びに(D)その他の成分等、造粒に使用される成分は、予め粉砕機(カッターミル、回転ミル、ハンマーミル、ロールミル、剪断ミル、ボールミル、ジェットミル等)で粉砕し、また必要に応じて分級しておいてもよい。
上記(I)工程で調製された造粒物の乾燥には、当業界で一般的に使用される乾燥方法が採用され、例えば並行流箱型乾燥機、通気流箱型乾燥機、流動層乾燥機、真空式乾燥機などの各種の乾燥装置を用いて行うことができる。制限されないものの、上記箱型、通気式、及び流動層方式では、造粒物に通常80〜90℃程度に加熱した空気(熱風)を当てて乾燥することが好ましい。
当該混合工程は、上記工程(II)で調製される整粒物を、粉末状の(A)成分及び(B)成分の少なくとも1種、並びに粉末状の滑沢剤と混合する工程である。混合は(I)工程と同様に、整粒物と(A)成分及び/又は(B)成分、並びに滑沢剤等の粉末とが均一に混合できる方法であればよく、例えば回転型混合機や固定型混合機等の混合機を用いて混合することで実施することができる。
打錠には、当業界で一般的に使用される打錠方法が採用される。具体的には、単発打錠機及びロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。
コーティングには、当業界で一般的に使用されるコーティング方法が採用される。具体的には、パンコーティング方法、流動層コーティング法、及び通気式乾燥パンコーティング法等を挙げることができ、これらの方法に応じたコーティング装置を用いてコーティングすることができる。
本発明の錠剤は、少なくとも下記(a)及び(b)の特性を有することを特徴とする。
具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の崩壊特性を有することを特徴とする。
試験液として37℃の水を用いた日本薬局方規定の崩壊試験(補助盤不使用)において、10分以内に崩壊する。ここで「崩壊する」(適合)とは、1回の崩壊試験で6つの被験錠剤のすべてが崩壊するか、または1又は2個が崩壊しなかった場合、さらに12つの被験錠剤で崩壊試験を行い、計18個の被験錠剤のうち、16個以上の被験錠剤が崩壊した場合に「適合(崩壊する)」すると判断することができる。
具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の形状安定性を有することを特徴とする。
具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の溶出特性を有することを特徴とする。
(c-1)試験液として水を用いた37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験において、60分後の医薬活性成分の溶出率が60〜90 %である。
(c-2)試験液として日本薬局方第2液(pH6.8)を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験において、60分後の医薬活性成分の溶出率が10〜45%である。
具体的には、本発明の錠剤はその素錠が下記の膨張率(膨潤率)(初期に対する錠厚の変動率)を有することを特徴とする。
下記の実施例1〜12及び比較例1〜8の錠剤特性の評価には、下記の実験方法を採用した。
試験液 37℃に加温した水を用い、第十六改正日本薬局方の 一般試験方法[崩壊試験法]に従って実験する。
錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察し、錠剤外観のひび、割れなどの亀裂を評価する。
錠剤の厚みを厚み計(ダイヤルシックネスゲージ[SM-112]、(株)テクロック社製)で計測する。試験開始時、及び40℃、75%RHで24時間保存した後(試験後)のそれぞれの時点で錠剤の厚みを計測し、試験開始時に対する試験後の錠厚の変化率を算出する。
調製した錠剤を、ロードセル式錠剤硬度計(ロードセル式卓上硬度計、PC-30型、岡田精工(株)製)を用いて、破断動作速度24mm/分、及び温度25±5℃の条件で測定した。
下記表1に実施例及び比較例で使用したD-マンニトール、結晶セルロース、乳糖水和物、精製白糖の物性値を示す。
下記の工程を経て、本発明の錠剤を調製した。
モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール(パーテックM100)9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM50型:ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm)に入れ、1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85 ℃(80-90℃)、風量:4-12 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥した。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し核顆粒を調製した。
上記(1)で調製した核顆粒10000 g、D-マンニトール(ペアリトール200SD)2770 g、クロスカルメロースナトリウム1100 g、及びステアリン酸マグネシウム130 gを容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC100/PM-100、回転数10rpm)にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。ここでD-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも粉末状のものを使用した。次いでこれをロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて、打錠荷重900 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC650型、給気温度50-60 ℃、風量4 m3/min)を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液7940 g、酸化チタン110 g、三二酸化鉄0.5 g、及び黄色三二酸化鉄2.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(素錠140mg)に対する皮膜重量が8 mgになるまでコーティングした。
崩壊試験の結果、実施例1の錠剤(コーティング錠)は10分以内の崩壊を示し、硬度は192Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は3.3%であり、後述する比較例1の同変動率(7.3%)と比較して、膨潤率が抑制されていることが確認された。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール(パーテックM100)9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM50型:ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm)にて1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85 ℃(80-90℃)、風量:3-11 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し核顆粒を調製した。
上記(1)で調製した核顆粒1500 g、並びにD-マンニトール(ペアリトール200SD)420 g、クロスカルメロースナトリウム165 g、及びステアリン酸マグネシウム20 g(いずれも粉末状)を容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20、回転数14rpm)にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 70 mg/錠を、直径6 mmの円形錠金型にて打錠荷重1000 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC350型、給気温度45-55 ℃、風量100 m3/min)を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液6880 g、酸化チタン170 g、三二酸化鉄0.8 g、及び黄色三二酸化鉄3.6 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(素錠70mg)に対する皮膜重量が5 mgになるまでコーティングした。
崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤(コーティング錠)は10分以内の崩壊を示し、硬度は99Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は3.8%であり、後述する比較例1の同変動率(7.3%)と比較して、膨潤率が抑制されていることが確認された。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
モンテルカストナトリウム3.0 g、D-マンニトール(パーテックM100)20.0 g、及びクロスカルメロースナトリウム2.5 gを乳鉢にて1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液9.0 gを添加して造粒し通風乾燥機(ヤマト科学(株)製Drying Oven DV600:給気温度60 ℃)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒を乳鉢にて粉砕し、目開き500μmスクリーン(篩)を通過した乾燥品を核顆粒とした。
(1)で調製した核顆粒25.0 g、並びにD-マンニトール(ペアリトール200SD)7.0 g、クロスカルメロースナトリウム3.0 g、及びステアリン酸マグネシウム0.5 g(以上、いずれも粉末状)をビニル袋に入れて1分間振盪することで混合し、打錠用顆粒とした。これを単発式打錠機((株)島津製作所製AUTOGRAPH AG-X)を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて打錠荷重800 kgfで打錠成型し、素錠を得た。
崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は120Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(パーテックM100)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85 ℃(80-90℃)、風量:3-11 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒した。次いで、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gとをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 250 mg/錠を、直径9mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し、素錠を得た。なお、当該素錠には(C)医薬活性成分として、前述する各種の医薬活性成分を、素錠100質量%中80質量%以下、好ましくは0.01〜30質量%の範囲の割合で配合することができる。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は143Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は2.9%であり、後述する比較例1の同変動率(7.3%)と比較して、膨潤率が抑制されていることが確認された。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
D-マンニトール(ペアリトール100SD)400 g、トウモロコシデンプン 100 g、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100 gを、流動層造粒乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて3重量%ポリビニルアルコール 400 gを噴霧しながら乾燥して、水分含量2.5重量%以下の造粒顆粒を得た。なお、当該核顆粒には(C)医薬活性成分として、前述する各種の医薬活性成分を、素錠100質量%中の割合が80質量%以下、好ましくは0.01〜30質量%となるような割合で配合することができる。
(1)で調製した乾燥造粒顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒した。次いで整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 180 mg/錠を直径8 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1000 kgfで打錠成型して、素錠を得た。
(2)で調製した素錠に錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(180mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は152Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(ペアリトール200SD)400 g、結晶セルロース 50 g、トウモロコシデンプン 50 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 90 g、及びステアリン酸マグネシウム 4 gを容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20:回転数14 rpm)にて20分間混合して打錠用顆粒とする。打錠用顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 180 mg/錠を、直径8 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。なお、当該素錠には(C)医薬活性成分として、前述する各種の医薬活性成分を、素錠100質量%中80質量%以下、好ましくは0.01〜30質量%の範囲の割合で配合することができる。
(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、及び酸化チタン20 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(180mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は103Nであった。また形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂は認められなかった。
(1)素錠の調製(乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(パーテックM100)122 g、バレイショデンプン 60 g、結晶セルロース 100 g、クロスポビドン 15 g、及びステアリン酸マグネシウム 3 gを容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20:回転数20 rpm)にて20分間混合して打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 300 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール(パーテックDeltaM)9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM50型:ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm)に入れ、1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85℃(80-90℃)、風量:4-12 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥する。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し核顆粒を調製する。
上記(1)で調製した核顆粒10000 g、並びにD-マンニトール(ペアリトール200SD)2770 g、クロスカルメロースナトリウム1100 g、及びステアリン酸マグネシウム130 g(以上、いずれも粉末状)を容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC100/PM-100、回転数10 rpm)にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて、打錠荷重900 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC650型、給気温度50-60℃、風量4 m3/min)を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液7940 g、酸化チタン110 g、三二酸化鉄0.5 g、及び黄色三二酸化鉄2.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(素錠140mg)に対する皮膜重量が8 mgになるまでコーティングする。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール(パーテックDeltaM)9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM50型:ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm)にて1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85℃(80-90℃)、風量:3-11 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥する。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し核顆粒を調製する。
上記(1)で調製した核顆粒1500 g、並びにD-マンニトール(ペアリトール200SD)420 g、クロスカルメロースナトリウム165 g、及びステアリン酸マグネシウム20 g(以上、いずれも粉末状)を容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20、回転数14 rpm)にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 70 mg/錠を、直径6 mmの円形錠金型にて打錠荷重1000 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC350型、給気温度45-55℃、風量100 m3/min)を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液6880 g、酸化チタン170 g、三二酸化鉄0.8 g、及び黄色三二酸化鉄3.6 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(素錠70 mg)に対する皮膜重量が5 mgになるまでコーティングする。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール(グラニュトールS)9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM50型:ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm)に入れ、1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85℃(80-90℃)、風量:4-12 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥する。次いで乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し核顆粒を調製する。
上記(1)で調製した核顆粒10000 g、並びにD-マンニトール(ペアリトール200SD)2770 g、クロスカルメロースナトリウム1100 g、及びステアリン酸マグネシウム130 g(以上、いずれも粉末状)を容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC100/PM-100、回転数10 rpm)にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 140 mg/錠を、直径7 mmの円形錠金型にて、打錠荷重900 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC650型、給気温度50-60℃、風量4 m3/min)を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液7940 g、酸化チタン110 g、三二酸化鉄0.5 g、及び黄色三二酸化鉄2.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(素錠140mg)に対する皮膜重量が8 mgになるまでコーティングする。
(1)核顆粒の調製(造粒、乾燥、及び整粒)
モンテルカストナトリウム1260 g、D-マンニトール(グラニュトールS)9490 g、及びクロスカルメロースナトリウム1200 gを、高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM50型:ブレード180 rpm、クロススクリュー3578 rpm)にて1重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液4830 gを添加して造粒し、次いで流動層造粒乾燥機((株)パウレック製WSG15型:給気温度85℃(80-90℃)、風量:3-11 m3/min)にて顆粒水分が2%以下になるまで乾燥する。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し核顆粒を調製する。
上記(1)で調製した核顆粒1500 g、並びにD-マンニトール(ペアリトール200SD)420 g、クロスカルメロースナトリウム165 g、及びステアリン酸マグネシウム20 g(以上、いずれも粉末状)を容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC10/LM-20、回転数14 rpm)にて20分間混合し、打錠用顆粒とした。次いでこれをロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 70 mg/錠を、直径6 mmの円形錠金型にて打錠荷重1000 kgfで打錠成型し、素錠を得る。
上記(2)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC350型、給気温度45-55℃、風量100 m3/min)を用いて、9重量%ヒプロメロース溶液6880 g、酸化チタン170 g、三二酸化鉄0.8 g、及び黄色三二酸化鉄3.6 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(素錠70 mg)に対する皮膜重量が5 mgになるまでコーティングする。
(1)素錠の調製(乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(グラニュトールS)122 g、バレイショデンプン 60 g、結晶セルロース 100 g、クロスポビドン 15 g、及びステアリン酸マグネシウム 3 gを容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20:回転数20 rpm)にて20分間混合して打錠用顆粒とする。打錠用顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 300 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得る。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(マンニットP)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて、水分含量が2重量%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 250 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
崩壊試験の結果、上記で調製した錠剤は10分以内の崩壊を示し、硬度は67 Nであった。しかし形状安定性試験の結果、錠剤を40℃、75%RH開放条件下で24時間放置した後、外観を目視にて観察したところ、錠剤外観にひび、割れなどの亀裂が認められた。さらに膨潤抑制性試験の結果、錠厚の変動率は7.3%であった。
(1)素錠の調製(乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(マンニットP)400 g、結晶セルロース 50 g、トウモロコシデンプン 50 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 90 g、及びステアリン酸マグネシウム 4 gを容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20:回転数20 rpm)にて20分間混合して打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 250 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。
(1)素錠の調製(乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(マンニットP)122 g、バレイショデンプン 60 g、結晶セルロース 100 g、クロスポビドン 15 g、及びステアリン酸マグネシウム 3 gを容器回転式混合機((株)マツボー製ボーレコンテナミキサーMC5/LM-20:回転数20 rpm)にて20分間混合して打錠用顆粒とした。打錠用顆粒をロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 300 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1200 kgfで打錠成型し素錠を得た。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
乳糖水和物(DMV200M)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて、水分含量が2重量%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 245 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
結晶セルロース(PH-101)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて、水分含量が2重量%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 245 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(ペアリトール35ミクロン)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて、水分含量が2重量%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 245 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
D-マンニトール(ペアリトール160C)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて、水分含量が2重量%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 245 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
(1)素錠の調製(造粒、乾燥、整粒、及び打錠)
精製白糖(ノンパレル103)620 g、及びクロスカルメロースナトリウム115 gを秤量し高速攪拌造粒機((株)パウレック製VG-FM05型:ブレード380 rpm、クロススクリュー3585 rpm)にて4重量%ヒドロキシプロピルセルロース溶液100 gを添加して造粒し、流動層乾燥機((株)パウレック製MP-01、給気温度85 ℃(80-90℃)、風量3-11 m3/min)にて、水分含量が2重量%以下になるまで乾燥した。乾燥した顆粒をスクリーン式整粒機((株)パウレック製コ−ミルQC-197S型:スクリーンサイズ991 μm、回転数25 Hz)にて整粒し、その後、整粒物とステアリン酸マグネシウム4 gをビニル袋に入れて1分間振盪することで混合して打錠用顆粒とし、ロータリー式打錠機(菊水製作所製コレクト12HUK:回転数40 rpm)を用いて、質量 245 mg/錠を、直径9 mmの円形錠金型にて、打錠荷重1400 kgfで打錠成型し素錠を得た。
上記(1)で調製した素錠に、錠剤コーティング機((株)パウレック製、通風式コーティング機DRC200型、給気温度55 ℃、風量38 m3/min)を用いて、10重量%ヒプロメロース溶液800 g、酸化チタン20 g、及び三二酸化鉄0.5 gから成るコーティング液を噴霧し、1錠(250mg)あたりの皮膜重量が5 mgとなった時点で噴霧を終了した。
Claims (15)
- (A)質量350 mg、12kNで成型(杵径:9.5 mmφ)し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示す糖アルコール、及び
(B)崩壊剤
を含有し、
(B)崩壊剤の含有割合が素錠100質量%中10〜40質量%である錠剤。 - 素錠100質量%中の(A)糖アルコールの含有割合が20〜90質量%である、請求項1に記載する錠剤。
- (A)糖アルコールが、質量350 mg、12kNで成型(杵径:9.5 mmφ)し、錠剤硬度計で測定するとき80 N以上の強度を示すマンニトールである、請求項1または2に記載の錠剤。
- (B)崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、結晶セルロース・カルメロース、トウモロコシでん粉、バレイショでん粉、低置換度ヒドロキシメチルスターチ及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1〜3のいずれかに記載する錠剤。
- (B)崩壊剤が、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1〜3のいずれかに記載する錠剤。
- (B)崩壊剤の含有割合が素錠100質量%中10〜20質量%である請求項5に記載の錠剤。
- さらに(C)医薬活性成分を含有する錠剤であって、素錠100質量%中の当該(C)成分の割合が0質量%より多く70質量%以下である、請求項1〜6のいずれかに記載する錠剤。
- 錠剤1錠あたりの(C)医薬活性成分の含有量が5〜12mgである、請求項7に記載する錠剤。
- (C)医薬活性成分が、プロカテロール、フェノテロール、クレンブテロール、サルメテロール、テオフィリン、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、ザフィルカスト、セラトロダスト、セチリジン、レボセチリジン、オロパタジン、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項7または8に記載する錠剤。
- 下記(a)および(b)のいずれか一方の特性を有する錠剤である、請求項7に記載する錠剤:
(a)錠剤1錠あたり総質量60〜80 mg、錠剤1錠中の(C)医薬活性成分の含有量4.7〜5.5 mg、側面の周長15〜22mm、厚み2.3〜3.6mm、及び硬度 35 N以上、
(b)錠剤1錠あたり総質量135〜148 mg、錠剤1錠中の(C)医薬活性成分の含有量9.9〜10.9mg、側面の周長18〜25 mm、厚み3.2〜4.8mm、及び硬度 60 N以上。 - (A)糖アルコール、(B)崩壊剤及び(C)医薬活性成分を含有する造粒物、並びに(A)糖アルコール、(B)崩壊剤及び滑沢剤の混合粉体を含む錠剤であって、下記のいずれか少なくとも一方の特性を有する請求項7〜10のいずれかに記載する錠剤:
(i)上記造粒物と混合粉体との割合が質量比で2:1〜3:1である、
(ii)上記造粒物中の(B)崩壊剤と混合粉体中の(B)崩壊剤との割合が、質量比で1:2〜2:1である。 - コーティング錠剤である、請求項1〜11のいずれかに記載する錠剤。
- 素錠100質量部に対するコーティング層の割合が1〜10質量部である、請求項12に記載する錠剤。
- 下記の特性を有する錠剤である、請求項1〜13のいずれかに記載する錠剤:
(1)試験液として37℃の水を用いて崩壊試験を実施するとき、10分以内に崩壊する。 - さらに下記(2)及び(3)のいずれか少なくとも一方の特性を有する、請求項14に記載する錠剤:
(2)試験液として水を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が60〜90 %である、
(3)試験液として日局第2液(pH6.8)を用いた、37℃、毎分50rpm回転のパドル法による溶出試験を実施するとき、60分後の医薬活性成分の溶出率が10〜45%である。
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