CN113116840B - 一种硫酸羟氯喹片的制备方法 - Google Patents

一种硫酸羟氯喹片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸羟氯喹片的制备方法。该方法创造性地将原料药、润滑剂及其他药学上可接受的辅料共同参与湿法制粒，然后再将颗粒压制成片剂，并包衣，克服了原料药引湿性过强带来的工艺困难，改善了湿法制粒的软材状态，使制得的软材大小均一，利于大批量生产。另外，该制备工艺还具有片剂批内差异小、稳定性高，体外溶出度好、工艺重现性好等优点，具有良好的商业价值。

Description

一种硫酸羟氯喹片的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的片剂及其制备方法。
背景技术
硫酸羟氯喹片(HCQ)由赛诺菲安万特公司研发，1976年美国批准上市，商品名为Plaquenil。早期的硫酸羟氯喹为抗疟药，由两个芳香环构成，属于4-氨基喹啉类，其氯喹中的一个乙基被一个羟乙基代替。20世纪50年代随着抗疟药在***性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)治疗中的应用，硫酸羟氯喹用于风湿性疾病治疗的疗效获得肯定。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在临床风湿病领域的应用越来越广泛，20世纪90年代以后，临床90％以上风湿病治疗选用硫酸羟氯喹，是目前治疗类风湿关节炎和红斑狼疮的基本药物。
硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，原料药流动性极差，且在原研处方中的占比巨大，因此制粒工艺中不适合采用混粉直压或干法制粒工艺。本品原料药在水中易溶，吸湿性极强。实验数据显示，在湿度为75％的高湿环境下放置24小时，增重高达10％。正是由于硫酸羟氯喹原料药的这种高吸湿性，硫酸羟氯喹片在湿法制粒过程中物料容易出现结团成球的现象，且软材制粒状态很不均匀，制得颗粒大小极不均一，且片剂批内溶出曲线差异较大。同时，成品片剂极容易引湿影响药物内在的品质，不仅给片剂的工业化生产及贮存都带来了极大的困难，而且给病人用药带来重大风险。所以，本品开发过程中，需要解决原料药引湿性强的问题，进而就解决制粒颗粒大小不均一以及片剂批内溶出曲线差异大的问题。
国内现有专利CN 102920674 A通过无水乙醇对原料药进行湿法制粒预处理，处理后的原料药引湿性有所降低，但经过制粒的原料药流动性较差，不足以参与后续工序，还需要与辅料进行二次湿法制粒，极大降低了生产效率，同时乙醇的加入在成品中引入了残留溶剂，增加了检测和中控成本。CN 102525969 A提出加入缓冲溶液进行湿法制粒，制剂的溶出度和稳定性都有明显的提高，但仍未解决湿法制粒颗粒大小不一、本品批间和批内差异大的问题。CN 102349877 A主要是在传统片剂的基础上提出了胶囊和分散片两种剂型，主要处理方式为：药物和粉末混合均匀，将混合均匀后的物料微粉化处理使得其粒径在200目以下，直接压片或灌胶囊。事实上，本品原料药占比在50％以上，微粉化处理的原辅料根本无法进行直接压片或灌装胶囊，影响最终的工业化生产。
药物溶出曲线是评价制剂质量的一种有效手段，可以在一定程度上反映产品的生物利用度、批间差异等。目前市面上的硫酸羟氯喹片仿制药，溶出曲线检测结果表明批内和批间的相对标准偏差(RSD)均较大。
专利CN 102525969 A、CN 102920674 A及现有技术情况中，几乎没有润滑剂内加参与湿法制粒的情况，本专利特别地提供了润滑剂内加湿法制粒用于克服硫酸羟氯喹原料药的强引湿性带来的工艺困难，同时降低溶出曲线批间和批内差异，改善硫酸羟氯喹溶出曲线稳定性。
针对现有的不足，本发明提供了一种润滑剂参与湿法制粒的硫酸羟氯喹片的制备方法。本发明所述硫酸羟氯喹片，具有溶出度好、引湿性低、湿法制粒颗粒均一、工艺重现性好，质量稳定，易于放大生产等优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶出度好、片剂引湿性低、湿法制粒制备得的颗粒均一稳定、工艺重现性好且对设备腐蚀性小的硫酸羟氯喹片的制备方法。
本发明提供了一种含有硫酸羟氯喹片的制备方式，其特征在于通过将原料药、润滑剂及其他药学上可接受的辅料共同参与湿法制粒来克服硫酸羟氯喹原料药的强引湿性带来的工艺困难，改善湿法制粒的软材状态，使其利于大批量生产，最终颗粒压制成片剂，并包衣。该制备工艺具有稳定性高，体外溶出度好，溶出片间RSD小，湿法制粒颗粒均一、工艺重现性好等优点。
在一些具体的实施方式中，本发明所提供的硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于湿法制粒过程中内加了润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉或硬脂酸富马酸钠中的一种，在一些优选的实施方式中，采用润滑剂选自硬脂酸镁。
在一些具体的实施方式中，本发明所提供的硫酸羟氯喹片的制备方法，其中所述的主药硫酸羟氯喹原料药的粒径D90在80μm-160μm之间。
在一些实施方式中，本发明所提供的硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于：选用的填充剂为填充剂选用玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或多种组合；优选地，所述的填充剂组合采用乳糖和玉米淀粉，且二者用量比为0.5～2.0。
在一些具体的实施方式中，本发明所提供的硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于：所述的粘合剂选自玉米淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种；优选地，所述的粘合剂为玉米淀粉浆。
更具体的，上述本发明所提供的硫酸羟氯喹片的制备方法包括如下步骤：
(1)将用于配置浆液的玉米淀粉置于配浆容器中，先用少量冷水润湿后，迅速倒入开水，搅拌均匀，静置冷却至室温；
(2)预混合：将硫酸羟氯喹、内加部分润滑剂及其他辅料倒入湿法制粒机中，混合均匀；
(3)湿法制粒：将玉米淀粉浆加入制粒机中进行制粒，软材用流化床干燥，当颗粒干燥失重在2.0％以下时停止干燥，然后将干燥所得颗粒用整粒机整粒；
(4)将(3)制备得到的颗粒与外加润滑剂混合3min，压片；
(5)将步骤(4)制得的片子用胃溶性包衣材料制成包衣片。
具体实施方式
实施例1硫酸羟氯喹200mg规格
该200mg硫酸羟氯喹片的制备方法步骤如下：
(1)将用于配置浆液的玉米淀粉置于配浆容器中，先用少量冷水润湿后，迅速倒入开水，搅拌均匀，静置冷却至室温；
(2)预混合：将原料药、内加部分润滑剂及其他辅料倒入湿法制粒机中，混合均匀；
(3)湿法制粒：将玉米淀粉浆加入制粒机中进行制粒，软材用流化床干燥，当颗粒干燥失重在2.0％以下时停止干燥，然后将干燥所得颗粒用整粒机整粒；
(4)将(3)制备得到的颗粒与外加润滑剂混合3min，压片；
(5)将步骤(4)制得的片子用胃溶性包衣材料制成包衣片。
根据表1-1的处方比例用上述方法制备硫酸羟氯喹片，其中处方4与其他三批处方的主要区别为润滑剂不参与湿法制粒。将自制片剂、市售片放置于高湿(25℃/75％RH)下放置7天，分别测定4个处方的溶出曲线和引湿性。
表1-1
Figure GDA0003721727200000041
处方4中的润滑剂没有参与湿法制粒，软材制备过程中发现软材容易聚集成面团状，制粒结束后湿法制粒机的搅拌桨和切刀物料黏连明显。润滑剂参与湿法制粒的处方1～3制备过程中软材均匀，制粒过程中也未发现湿颗粒聚集成团及粘连切刀的现象，制粒状态明显改善。润滑剂参与制粒能明显改善软材的性状，有利于大批量生产。
溶出曲线的考察：将处方1～4的自制片以及市售片在高湿(25℃/75％RH)条件下放置7天，测定溶出曲线；溶出曲线结果表1-2：
表1-2 PH1.0-75rpm溶出曲线(％)
Figure GDA0003721727200000042
Figure GDA0003721727200000051
自研片处方1～3润滑剂参与湿法制粒，溶出曲线稳定性明显较润滑剂不参与湿法制粒的处方4的自研片及市售参比制剂好，且0天的溶出于市售参比制剂接近，润滑剂对硫酸羟氯喹片的内在质量产生较大影响，有利于提高硫酸羟氯喹片的溶曲稳定性，润滑剂优选硬脂酸镁。
引湿增重的考察：将原料药、处方1～4自制片，市售参比制剂于25℃/75％条件下放置24h测定引湿增重，引湿增重的结果如下表1-3：
表1-3引湿增重结果
项目 原料药 处方1 处方2 处方3 处方4 市售参比
0天重量(g) 3.000 3.030 3.000 3.010 3.010 3.010
24h后重量(g) 3.600 3.060 3.078 3.100 3.280 3.203
引湿增重(％) 20.00 0.99 2.60 3.00 8.97 6.41
从引湿性增重结果来看，原料药引湿性极强(引湿增重10％)，加入润滑剂后制备的片剂引湿性明显降低。实验过程中处方4及市售参比都有明显吸潮现象，在25℃/75％RH下放置24h，片剂表面明显附着水渍；但处方1～3外观无变化，片剂硬度基本不变。与原料药、处方4、市售参比制剂相比，润滑剂参与湿法制粒能有效降低片剂引湿性，防止片剂放置过程中吸潮***，其中以润滑剂选自硬脂酸镁的处方效果最佳。
实施例2硫酸羟氯喹200mg规格(不同粒径原料药)
采用不同粒径的原料药，按照表2-1的处方比例和实施例1的制备步骤制备硫酸羟氯喹片，将自制样品分别放置在高湿(25℃/75％RH)条件下放置7天后，测定药物的溶出曲线结果如表2-2：
表2-1
Figure GDA0003721727200000052
Figure GDA0003721727200000061
测定溶出曲线：将制备得的硫酸羟氯喹片放置于高湿条件下，在溶出条件PH1.0/75rpm下分别测定其0天、7天的溶出曲线，测得的结果如表2-2：
表2-2PH1.0-75rpm溶出曲线(单位％)
Figure GDA0003721727200000062
原料药粒径D90控制在80-160μm时，制备片剂的溶出速率最快，当原料药粒径D90在80μm以下或200μm以上时，溶出速率有明显的降低。
实施例3硫酸羟氯喹200mg规格(不同填充剂组成)
根据表3-1的处方信息与实施例1的制备步骤，处方中填充剂的组合方式不同制备硫酸羟氯喹片：
表3-1处方信息
Figure GDA0003721727200000063
Figure GDA0003721727200000071
测定溶出曲线：将处方8～处方10制备得的硫酸羟氯喹片在PH1.0-75rpm条件下测定溶出曲线，测得的数据如下表3-2：
表3-2PH1.0-75rpm溶出曲线(单位％)
Figure GDA0003721727200000072
结果表明，填充剂组合为玉米淀粉和乳糖时溶出最快且与市售原研相近，RSD相对于市售原研较小。
实施例4硫酸羟氯喹片200mg规格(不同乳糖和淀粉比例)
根据处方4-1以及实施例1的制备步骤(1)～(3)，制备颗粒。制备得到的颗粒根据《中华人民共和国药典》2020版第4部9103药物引湿性试验指导原则测定引湿性，处方信息及引湿增重测定结果如下表4-1、4-2：
表4-1处方信息
Figure GDA0003721727200000073
Figure GDA0003721727200000081
表4-2引湿增重测定结果
项目 处方1 处方9 处方11 处方12
0天重量(g) 3.030 3.015 3.022 3.031
24h后重量(g) 3.060 3.077 3.143 3.219
引湿增重(％) 0.99 2.06 4.00 6.20
结果表明，当处方中乳糖和玉米淀粉的比值为0.5～2.0时，颗粒引湿性较低；当该比值为3.0时，颗粒引湿性急剧增大。
同时，当乳糖：玉米淀粉的比值为3.0时，制备过程中会发生颗粒成球且粘附切刀的现象，过高的乳糖占比会影响湿法制粒的工艺可行性。
实施例5硫酸羟氯喹片200mg规格(不同粘合剂)
根据表5-1的处方信息以及实施例1的制备步骤制备硫酸羟氯喹片；将制备得到的片剂放置在高湿(25℃/75％RH)下放置7天，在PH1.0-75rpm下测定其0天、7天的溶出曲线，结果如表5-2：
表5-1处方信息
Figure GDA0003721727200000082
表5-2PH1.0-75rpm溶出曲线
Figure GDA0003721727200000091
结果显示：当粘合剂为玉米淀粉浆时，自制片的溶出曲线比其他处方及原研的溶出曲线稳定，且高湿条件下放置7天后的溶出明显快于原研。
从上述实施例1至实施例5显示，我们通过将润滑剂参与湿法制粒的方式，成功的制备出一种制粒工艺稳定，引湿性低，溶出曲线稳定性好的硫酸羟氯喹片。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (4)

1.一种硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于，a）将原料药、润滑剂及其他药学上可接受的辅料共同参与湿法制粒；b）最终颗粒压制成片剂，并包衣；其中，所述的硫酸羟氯喹原料药的粒径D90在80μm~160μm；所述的其他药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂；所述的填充剂为乳糖和玉米淀粉的组合，且填充剂组合中乳糖：玉米淀粉的重量比值在0.5-2.0之间；所述的粘合剂为玉米淀粉浆。
2.如权利要求1所述的硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的硫酸羟氯喹片的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
4.如权利要求1-3任意一项所述的硫酸羟氯喹片的制备方法，具体制备工艺如下：
（1）将用于配置浆液的玉米淀粉置于配浆容器中，先用少量冷水润湿后，迅速倒入开水，搅拌均匀，静置冷却至室温；
（2）预混合：将硫酸羟氯喹原料药、内加部分润滑剂及其他辅料倒入湿法制粒机中，混合均匀；
（3）湿法制粒：将玉米淀粉浆加入制粒机中进行制粒，软材用流化床干燥，当颗粒干燥失重在2.0%以下时停止干燥，然后将干燥所得颗粒用整粒机整粒；
（4）将（3）制备得到的颗粒与外加润滑剂混合3min，压片；
（5）将步骤（4）制得的片子用胃溶性包衣材料制成包衣片。
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