KR20020063888A - 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘 - Google Patents

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KR20020063888A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 A의 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘 및 이들 화합물의 산 부가 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘의 제조방법, 생성되는 중간 생성물, 상응하는 약제, 및 상기 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘의 약학 제제로서의 용도에 관한 것이다. 생성물은 항생 특성을 갖고 감염 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
화학식 A
상기 식에서,
R1은 C2-C3 알킬이고,
R2는 C 원자중 하나에 의해 결합된 헤테로사이클릴, 페닐 또는 나프틸이고,
R3은 C2-C6 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설파모일, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴알킬설포닐 또는 디알킬설파모일(여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릴은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 고리원자를 포함할 수 있다)이고,
상기 R2및 R3기는 치환될 수 있다.

Description

치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘{SUBSTITUTED 5-BENZYL-2,4-DIAMINOPYRIMIDINES}
치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘은 예를 들어 EP-A 0 793 656에 기술된 바와 같이 감염 질환을 치료하거나 예방하는데 사용된다.
상기 화합물은 신규한 것이며 유용한 항생 특성을 갖는다. 이들은 감염 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 이들은 특히 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 다중저항성 그램-양성 균주(메티실린 저항성 균주를 포함함), 및 뉴모사이스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)와 같은 기회감염 병원체에 대한 항생 작용을 비롯하여 현저한 항생 작용을 나타낸다. 이들 화합물은 또한 공지된 항생 활성 물질과 함께 투여되어 상승 효과를 나타낼 수 있다. 전형적인 조합 파트너는 예를 들어 설폰아미드인데, 이는 상기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염에 다양한 비율로 혼합될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 A의 신규한 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘 및 이들 화합물의 산 부가 염, 상기 화합물의 제조방법 및 치료학적 활성 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 C2-C3 알킬을 나타내고,
R2는 C 원자중 하나를 통해 결합된 헤테로사이클릴, 페닐 또는 나프틸을 나타내고,
R3은 C2-C6 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설파모일, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴알킬설포닐 또는 디알킬설파모일을 나타내되,
상기 알킬, 사이클로알킬 및 알케닐은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릴은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 고리원자를 포함할 수 있고, R2및 R3기는 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 A의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:
화학식 A
상기 식에서,
R1은 C2-C3 알킬이고,
R2는 페닐, 나프틸 또는 C 원자중 하나를 통해 결합된 헤테로사이클릴을 나타내되, 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴은 일치환 또는 다치환될 수 있고,
R3은 비치환되거나 치환될 수 있는 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬설포닐, 페닐설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설파모일, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴알킬설포닐 또는 디알킬설파모일을 나타낸다.
본 발명은 또한 치료학적 활성 화합물로서의 상기 화학식 A의 화합물 및 그의 산 부가 염의 용도, 선택적으로 설폰아미드와 함께 상기 물질을 기재로 하는 약제 및 상기 화합물의 제조방법; 약제로서의 상기 물질의 용도 및 항생 활성 약제의 제조를 위한 상기 물질의 용도; 및 상기 화학식 A의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 상기 화합물의 제조를 위한 중간 생성물에 관한 것이다.
화학식 A의 화합물의 하위군은 헤테로사이클릴 및 페닐기 R2가 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 포르밀, 알카노일옥시, 시아노알킬, 시아노알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알콕시, 카바모일알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로게노알킬아미노알킬, N-알킬-N-할로게노알킬-아미노알킬, 알킬설파닐(알킬티오), 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, R7, R7-알킬, R7-알콕시, R7-카보닐알콕시알킬 또는 R7-알카노일아미노(여기서, R7은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 알킬은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있다)로 일치환 또는 다치환되거나 비치환되고, 또는 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 함께 형성하는 2개의 인접하는 치환기로 치환된 것이다.
화학식 A의 화합물의 추가의 하위군은 R2가 하이드록실로 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 나프틸을 나타내는 것이다.
하위군은 또한 헤테로사이클릴기 R7이 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알카노일, 알카노일아미노알킬 또는 옥소(여기서, 알킬, 알콕시 및 알카노일은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있다)로 치환되거나 비치환된 화학식 A의 화합물로 표시된다.
화학식 A의 화합물의 추가의 하위군은, R3이 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 알킬설포닐 또는 디알킬설파모일을 나타내고, 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 탄소수 6 이하의 알콕시로 치환되거나 비치환된 것이다.
상기 화합물의 또다른 하위군은 R3이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 사이클로알킬알킬설파모일을 나타내고, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노, 시아노알킬 또는 시아노알케닐(여기서, 알킬, 알콕시 및 알케닐은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함한다)로 치환되거나 비치환된 것이다.
상기에서 정의된 라다칼의 보다 상세한 설명은 이하와 같다. 라디칼이 하기 라디칼중 2개 이상으로 구성되는 경우(예를 들어, "사이클로알킬" 및 "알킬"로부터의 "사이클로알킬알킬"; "할로겐", "알킬" 및 "알킬"로부터의 "할로게노알킬아미노알킬" 등인 경우), 하기 설명이 적절히 적용된다.
본 발명에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고, 불소 또는 염소가 바람직하다.
본 발명에서 "알킬" 및 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한, 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, t-부틸옥시 등을 나타낸다.
"알케닐"은 불포화 탄화수소기를 나타내고 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 포함하며, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 2,4-부타디에닐 등이 있다.
"사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 탄화수소, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타낸다.
"알카노일옥시" 및 "알카노일아미노"는 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬-COO- 및 알킬-CONH- 기(여기서, 알킬은 전술한 의미를 갖는다)를 나타낸다.
본 발명에서 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 질소, 산소 및 황중의 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화되고 치환 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다. 이들의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피페리딜, 피페라지닐, 피페리미딜, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 3H-1,2,3-옥사티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디티올릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 4H-1,2,4-옥사디아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,3,5-옥사티아디아지닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐 등이 있다. 이들중 바람직한 헤테로사이클릭라디칼은 피리딜, 피페리딜, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 테트라하이드로피라닐이다. 이들 헤테로사이클릭 라디칼은 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노, 시아노알킬 또는 시아노알케닐로 치환되거나 비치환될 수 있다.
페닐 고리 또는 헤테로사이클릭 라디칼상의 2개의 인접하는 치환기는 함께 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있고, 이러한 고리의 예로는 1H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 퀴놀리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이 있다.
화학식 A의 화합물은 유기산 및 무기산과 함께 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성한다. 화학식 A의 화합물의 산 부가 염의 예로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염화수소산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산), 황산, 질산, 인산 등과의 염, 유기 설폰산, 예를 들어 알킬- 및 아릴설폰산(예: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등)과의 염, 및 유기 카복실산, 예를 들어 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 아스코르브산 등과의 염이 있다.
특히 유용한 항생 특성을 갖는 본 발명에 따른 화학식 A의 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘의 바람직한 하위군은 하기 화학식 A1, A2 및 A3 및 이들 화합물의 산 부가 염이다:
상기 식에서,
R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 불소 또는 염소를 나타내고,
R30은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 디-(C1-C6 알킬)아미노, N-(C3-C6 사이클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노, 또는 질소상에서 결합된 5 또는 6원 포화 N-헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다.
R20은 바람직하게는 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 불소이고, R30은 바람직하게는 이소프로필, sec-부틸, 사이클로부틸, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸-아미노 또는 모폴리노이다.
상기 식에서,
R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 불소 또는 염소를 나타낸다.
R20은 바람직하게는 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 불소이다.
상기 식에서,
R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 불소 또는 염소를 나타낸다.
R20은 바람직하게는 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 불소이다.
특히 유용한 항생 특성을 갖는 바람직한 화합물은 다음과 같다:
부탄-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르,
사이클로부탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르,
모폴리노-4-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르,
디메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르,
프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르,
부탄-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르,
N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르,
프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르,
프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메 틸-비페닐-2-일 에스테르,
5-(3'-아미노-6-사이클로프로필메톡시-2-에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민, 및
이들 화합물의 산 부가 염.
화학식 A의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라,
a) 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호기를 분리하고, 필요한 경우, R2/R3상의 방향족 치환기를 유도체화하거나,
b) 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 E의 화합물과 반응시키키고, 존재하는 보호기를 분리하고, 필요한 경우, R2/R3상의 방향족 치환기를 유도체화하거나,
c) R2및/또는 R3이 설포닐기 -SO2-를 함유하는 화학식 A의 화합물을 제조하기 위해, R2및/또는 R3이 상응하는 설파닐기 -S- 또는 설피닐기 -SO-를 함유하는 상응하는 화합물을 산화시키거나,
d) 화학식 A의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 방법에 의해 제조될 수 있다:
R2Y
R3Z
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기 의미를 가지며, 여기서 선택적으로 존재하는 페놀 하이드록실기 및 아미노/알킬아미노기는 보호되고,
X 및 Y중 하나는 이탈기는 나타내며, 다른 하나는 상기 이탈기를 제거하는 기를 나타내고,
Z는 이탈기를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법의 변형 방법 a)에 따른 화학식 B와 화학식 C의 반응에서, 제거기는 서로 반응하여 제거 부산물의 형성에 따라 둘다 "제거"되는 이탈기 X 및 Y를 의미하는 것으로 이해한다. 이러한 관점에서 숙련가에게 많은 가능성이 허용되며, 하기 실시태양을 예로서 언급할 수 있다:
X는 예를 들어 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, p-토실설포닐옥시를 나타내고, Y는 (OH)2B-를 나타낸다.
"스즈키 커플링(Suzuki Coupling)"으로 불리는 아릴/헤테로사이클릴보론산 C와의 이 반응은 바람직하게 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 바람직하게, 예를 들면, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기를 촉매, 바람직하게, 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐과 같은 팔라듐 착물과 함께 첨가한다.
스즈키 커플링중 변형된 한 방법은 화학식 B의 화합물을 보호된 테트라하이드록시디보론(예: 비스(피나콜라토)디보론) 및 화학식 R2Y1(여기서 Y1는 [sic] 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시와 같은 이탈기이다)의 화합물과 반응시킴으로써 반응물질 R2-B(OH)2를 제자리에서 생성시킴을 포함한다. 이 반응 조건은 다른 것과 동일하다.
Y가 Sn(저급-알킬)3, 예를 들면, -Sn(CH3)3또는 -SN(n-부틸)3("스틸(Stille) 반응"); -MgHal("그리나드(Grignard) 커플링"); 또는 -ZnHal(여기서, Hal은 브롬 또는 요오드이다)인 아릴/헤테로사이클릴-금속 화합물을 화학식 C의 반응 상대로서 상기 반응에 사용할 수 있다. 이 반응에서 염기는 사용치 않지만, 바람직하게 전술한 촉매는 사용한다. 또한 불활성 염, 특히 염화 리튬을 첨가하는 것이 유리하다.
또한, 전술한 반응은 변경된 치환기 X 및 Y(여기서, 예를 들면, X는 -Sn(CH3)3, -MgHal 또는 -ZnHal이고 Y는 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, p-토실설포닐옥시이다)와도 수행될 수 있다. 반응 조건을 실질적으로 동일하다.
본 발명에 따른 방법의 변형 방법 b)에 사용되는 화학식 E의 화합물은 이탈기 Z를 포함하고, 바람직하게 이 이탈기 Z는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시, 더욱 바람직하게 염소 또는 브롬을 나타낸다. 바람직하게, 화학식 D 및 E의 반응에 사용되는염기는 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 특히 포타슘 tert-부톡사이드이지만, 또한 알칼리 금속 탄산염 또는 수소화물, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 칼륨, 수소화 나트륨 또는 칼륨일 수도 있다. 바람직하게 이 반응은 약 -80℃ 내지 +150℃, 바람직하게 0 내지 80℃의 온도에서, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 바람직하게, 변형 방법 a) 및 b)의 반응 참여물에 존재하는 페놀성 하이드록실기는, 전구체 단계에서 벤질 치환에 의해 보호된다. 이것은 상응하는 벤질 할라이드로 처리하여 수행된다. 하이드록실 말단 생성물을 제공하기 위한 분리는 실온에서, 예를 들면, 에탄올/아세트산 중에서 탄소상 팔라듐 상에서 촉매적으로 수행된다. 또는, 페놀성 하이드록실기의 보호를 위한 가능한 방법[sic]은 메톡시메틸 치환이다. 메톡시메틸 할라이드와, 예를 들어, 염화물과 반응시켜서 도입을 수행하고, 약 0℃ 내지 60℃에서 테트라하이드로퓨란 중에서,예를 들어, 염화 수소로 분리를 수행한다.
또한 페놀성 하이드록실기를 실릴기, 예를 들어, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴을 이용하여 보호할 수 있다. 상응하는 실릴 염화물로 처리하여 이것을 편리하게 도입한다. 약 0℃ 내지 50℃에서 유기 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 플루오라이드, 바람직하게 알칼리 금속 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 작용시켜 분리를 수행할 수 있다.
또한 페놀성 하이드록실기는 저급 알카노일기, 예를 들면, 아세틸에 의해 보호될 수 있다. 이것은, 예를 들어, 수산화 나트륨, DBU(1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔) 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 저급 알카노일 할라이드 또는 무수물, 예를 들여, 염화물로 처리하여 도입할 수 있다. 약 0℃ 내지 50℃에서 온화한 알칼리 조건하(pH 약 7 내지 8)에서, 예를 들어, 수산화 또는 탄산나트륨으로 분리를 수행할 수 있다.
변형 방법 a) 및 b)의 반응 참여물에 존재하는 아미노기 또는 알킬아미노기는 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐에 의해 편리하게 보호된다. 약 -20℃ 내지 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 상응하는 무수물 또는 할로겐화물을 이용하여 보호기의 도입을 수행한다. 흔히 보호기는 커플링중 스스로, 또는 약 실온 내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 묽은 수산화 나트륨 수용액 및 에탄올로 처리하여 분리할 수 있다.
R2/R3의 방향족 치환기는 추가적으로 유도체화할 수 있다. 이의 예는 하기와 같다:
1) -NO2-> -NH2
이 환원은 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 탄소상 팔라듐, 저급 알칸카르복실산 및 저급 알칸올, 예를 들면, 아세트산/메탄올로 촉매 수소화반응에 의해 편리하게 수행된다(실시예 2 참조).
2) -CHO -> -CH2-R(여기서, R은 알킬아미노, 할로게노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 N-헤테로사이클릴이다)
이 환원 커플링은, 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 메탄올과 같은 저급 알칸올 중에서 상응하는 아민 및 알칼리 금속 보로하이드라이드 또는 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 화합물과 알데하이드의 반응에 의해 수행된다(실시예 4v 참조).
3) 알킬아미노 -> 디알킬아미노
위 2에서와 동일한 방식으로 포름알데하이드와의 환원 알킬화에 의해 메틸기를 도입한다. 다른 저급 알데하이드도 상응하는 결과를 이끌어낸다(실시예 4ac 및 4ad 참조).
4)
약 20 내지 100℃에서 저급 알칸카르복실산/저급 알칸올, 예를 들면, 아세트산/메탄올 중에서 이산화 백금으로 촉매적 환원에 의해 사이클로프로필기를 개환시킨다(실시예 8a 참조).
5)
이 전환은, 예를 들면, 이산화 망간으로 하이드록실기를 알데하이드로 산화시킨 후, 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 메틸렌 클로라이드 및/또는 디메틸포름아미드 중에서 트리페닐포스포라닐리덴-아세토니트릴로 비티히(Wittig) 합성에 의해 수행된다(실시예 8d 참조).
6)
이 환원은 약 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 이소프로판올과 같은 저급 알칸올 중에서 알칼리 금속 보로하이드라이드 또는 알칼리 금속 시아노보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 화합물을 이용하여 수행된다(실시예 9c, 47 및 48 참조).
7) 방향족 아미노 및 페놀성 하이드록실의 치환, 예를 들면, NH2-> NHSO2알킬; OH -> OSO2알킬; OH -> 카르바모일알콕시; OH -> 시아노알콕시; OH -> 알카노일옥시; OH -> 알콕시알콕시; OH -> 하이드록시알콕시; OH -> 헤테로사이클릴알콕시.
이 반응은 약 -50℃ 내지 약 80℃에서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 불활성 유기 용매 중에서 상응하는 할라이드, 예를 들면, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 이용하여, 아자이드를 이용하여, 또는 산 무수물을 이용하여 수행된다. 하이드록시알콕시 형성을 위한 반응은 보호된 하이드록시알킬 유도체, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐옥시알킬 클로라이드, 트리메틸실릴옥시알킬 요오다이드 또는 t-부틸디메틸실릴옥시알킬 요오다이드를 이용하여 수행되며, 그다음 실온에서 산 조건하에서, 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 메탄올성 염산으로 보호기를 분리시킨다(실시예 44, 45, 46, 50, 55, 56, 58, 59 및 61 참조).
8) 방향족의 포화, 예를 들면,
이 반응은 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 화합물과 수행된다. 이 반응중 실온에서 니켈(II) 클로라이드 촉매의 존재하에 퀴놀린기가 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린기로 전환된다.
변형 방법 c)에 따라 설포닐기, -SO2-를 갖는 최종 생성물을 제조하기 위하여, 상응하는 설파닐 또는 설피닐 화합물을 제조한 후 산화시킬 수 있다. 예를 들면, R2(알킬티오) 상의 알킬설파닐 치환기를 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 유기 용매 중에서 H2O2또는 m-클로로퍼벤조산 및 트리플루오로아세트산으로 산화시켜서 상응하는 알킬설포닐 화합물로 전환시킨 후, 0℃ 내지 실온에서 티오설페이트(Na2S2O3)로 처리한다.
변형 방법 d)에 따른 화학식 A의 화합물의 산부가염의 제조는 그 자체가 공지인 방식으로, 예를 들면, 유기 또는 무기 산을 첨가하여 수행할 수 있다. 염 형성의 온도는 결정적 변수가 아니다. 일반적으로 실온이지만, 또한 약간 높거나 낮은, 예를 들면 0℃ 내지 +50℃의 범위이다.
하기 반응식 1 및 2는 최종 생성물의 제조를 설명한다:
상기 식에서,
Y1은 이탈기, 예를 들면, 브롬, 요오드, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-토실설포닐옥시이고;
R4는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-C6알킬이고;
R5및 R6는 C1-C6, 또는 인접 질소 원자와 함께 포화된 5 또는 6원 N-헤테로사이클 라디칼이고;
R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 의미를 갖는다.
I -> III; II -> III; IV -> V; X -> XI; XIII -> VIII; XIV -> IX
R1이 에틸인 출발물질 화학식 II의 출발 화합물은 공지이고[Proc. Meet., 1980, 177-189], 출발 화합물 I, IV 및 X는 그의 동족체로서 실시예 1, 6 및 25에 따라 제조할 수 있다. 반응 조건은 변형 방법 a)에 대하여 언급한 바와 동일하다.
V -> VI
화학식 V의 벤질 보호기를 약 0 내지 50℃, 바람직하게 실온에서 에탄올과 같은 저급 알칸올 및 진한 아세트산과 같은 저급 알칸카르복실산 중에서 수소 및 탄소상 팔라듐으로 촉매적으로 분리시킨다.
X -> XII; XI -> VI
화학식 X의 메톡시메틸 보호기를 실온 내지 반응 혼합물의 비점까지의 온도에서 무기산 수용액, 예를 들면 염산 수용액 중에서 산 가수분해하여 분리시킬 수 있다.
VI -> VII; VI -> IX; VI -> VIII; XII -> XIII
변형 방법 b)에서 기술한 바와 같은 방식으로 축합 반응을 수행한다.
전술한 바와 같이, 화학식 A의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 유익한 항균 특성을 갖는다. 이 화합물들은, 예를 들면, 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)와 그의 내성균과 같은 다수의 병원성 미생물에 활성을 가지며, 세균의 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)의 억제에 기초하여 작용한다.
이 효소의 억제를 항균 작용의 기준으로 잡았다. 이 값을 바카나리와 조이너(BaCanari and Joyner)의 방법[Biochemistry20, 1710 (1981)]에 의해 결정하였다. 또한, 문헌[P. G. Gartman et al., FEB 242, 157-160 (1988)]을 참조하였다.
IC50값(효소를 50%로 억제하는 농도)을 그래프에 의해 결정한다.
하기 표 1 및 2는 화학식 A에 의해 정의되는 화합물의 대표적 화합물에 대한 상기 시험에서 결정된 억제 농도를 포함한다. 하기 사항을 부연설명한다:
칼럼 1:
MIC SP1/1; ㎍/㎖(스트렙토코쿠스 뉴모니애 1/1, 트리메토프림- 및 페니실린-내성, 항원형(serotype) 6; 임상적 분리, -80℃에서 저장). 문헌[H. Locher et al.,Can. J. Infect. Dis. 6: Suppl. C, p 469C].
칼럼 2:
MIC Sa101; ㎍/㎖(스태필로코쿠스 아우레우스 101, MRSA*), 트리메토프림-내성; 임상적 분리, -80℃에서 저장). 문헌[A. Burdeska et al., FEBS 266: 159-162, 1999; G. Dale et al., J. Mol. Biol. 266: 23-30, 1997]
칼럼 3:
DHFR SP1/1; μM - 스트렙토코쿠스 뉴모니애의 균주 Sp1/1의 정제된 DHFR에 대한 μM 단위의 IC50값.
칼럼 4:
DHFR Sa1; μM - 스태필로코쿠스 아우레우스의 균주 157/4696(높은 트리메토프림-내성; 임상적 분리)의 정제된 DHFR에 대한 μM 단위의 IC50값.
*) MRSA = 메티실린-내성 스태필로코쿠스 아우레우스.
본 발명에 따른 생성물은, 예를 들면, 장관경유(enteral) 또는 장관외 투여용 약학 제제의 형태로 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 생성물은, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제, 도포(lacquered) 정제, 피복(coated) 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 유탁제 또는 현탁제의 형태로, 직장을 경유하여, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 장관외로, 예를 들면, 주입 용액의 형태로 투여할 수 있다
이 기술분야 숙련자에게 친숙한 방식으로, 본 발명에 따른 물질을, 임의로 다른 치료학적으로 유익한 물질과 조합하여, 적합한 무독성, 불활성, 치료학적으로허용되는 고체 또는 액체 담체 물질 및 임의로 통상의 약학적 보조제와 함께 약학적 투여 형태로 제형화함으로써 약학 제제로 제조할 수 있다.
그러한 담체 물질로서 무기 및 유기 담체 물질 모두 적합하다. 그러므로, 정제, 도포 정제, 피복 정제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 녹말 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 식물유, 왁스, 지방 및 반고형 및 액체 폴리올(그러나, 활성 화합물의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐용 담체가 필요치 않다)이다. 용액제 및 시럽제용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로스, 전환당 및 글루코스이다. 주입 용액제용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세폴 및 식물유이다. 좌제용으로 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연의 또는 수소화 오일, 왁스, 지방 및 반고형 또는 액체 폴리올이다.
가능한 약학적 부형제는 통상의 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유탁화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염류, 완충제, 피복제 및 항산화제이다.
바람직하게, 장관외 투여에 있어서 화학식 I[sic]의 화합물 또는 그의 염은 물 또는 등장 생리식염수와 같은 통상의 담체로 희석되는 동결건조물 또는 건조 분말로서 제공된다.
전술한 바와 같이, 화학식 I[sic]의 화합물 또는 그의 염은 항균 활성을 갖는다. 이 화합물은 세균성 디하이드로폴레이트 리덕타제를 억제하고, 예를 들면,설피속사졸, 설파디메톡신, 설파메톡사졸, 4-설파닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘, 2-설파닐아미도-4,5-디메틸-피리미딘 또는 설파퀴녹살린, 설파디아진, 설파모노메톡신, 2-설파닐아미도-4,5-디메틸-이속사졸과 같은 설폰아미드류, 및 엽산 생합성에 참여하는, 예를 들면, 프테리딘 유도체와 같은 효소 억제제의 항균 작용을 증강시킨다.
인간 의약품으로 본 발명에 따른 화학식 A의 1종 이상의 조합을 경구, 직장 및 장관외 투여할 수 있다. 화학식 A의 화합물의 설폰아미드에 대한 비율은 넓은 범위 내에서 가변적이다. 즉, 그 비율은, 예를 들면, 1:40(중량부) 및 1:1(중량부)의 범위, 바람직하게 1:10 내지 1:2이다.
그러므로, 예를 들면, 정제는 본 발명에 따른 화학식 A의 화합물 80㎎ 및 설파메톡사졸 400㎎을 포함하며, 어린이용 정제는 본 발명에 따른 화학식 A의 화합물 20㎎ 및 설파메톡사졸 200㎎을 포함하며, 시럽은 5㎖당 화학식 A의 화합물 40㎎ 및 살파메톡사졸 200㎎을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 A의 화합물을 성인에 대한 일일 투여량은 약 0.2g 내지 약 2g이 가능하다.
화학식 A의 화합물은 높은 항균 활성 및 설폰아미드류와의 조합시 뛰어난 상승 효과 및 우수한 내약성을 특징으로 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예증한다. 온도는 섭씨로 기술된다.
실시예 1
R1이 에틸인 화학식 I의 화합물(핵심 중간체 생성물-반응식 1)의 제조:5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
표제 화합물은 하기 반응 순서(단계 a) 내지 g))에 의해 수득하였다.
단계 a) 3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산:
3,5-디하이드록시벤조산(500g; 3.24mol)을 교반 및 아르곤 기체를 공급하면서 메탄올(2,000㎖)에 용해시켰다. 1℃로 냉각시킨 후, 메탄올(2,000㎖) 중의 N-요오도석신이미드(730g; 3.24mol)의 용액을 90분에 걸쳐 1 내지 6℃에서 적가하였다. 1시간 후 반응 용액을 빙수(1,500㎖)에 붓고 물(500㎖) 중의 5% 소디움 티오설페이트 용액을 첨가하여 탈색시켰다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(4,050㎖)로 추출하였다. 그다음, 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액(2,000㎖)으로 두 번 세척하고 수성 상을 tert-부틸 메틸 에테르(2x3,240㎖)으로 재추출하였다. 모은 유기 상을 소디움 설페이트(160g)로 건조하고, 여과 농축하였다. 물로부터 잔여물을 결정화시켰다. 수율: 엷은 베이지색 결정 816g(90%). 융점: 245 내지 248℃.
MS: 280(M)
단계 b) 3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르:
3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산(810g; 2.89mol)을 교반 및 아르곤 기체공급을 행하며 메탄올(3,800㎖)에 용해시키고, 황산(57.5㎖)를 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이 온도에서 3시간 후 황산(12㎖)를 다시 첨가하고 45분 동안 교반하였다. 가열 bath를 제거한 후 물(5,000㎖)를 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그다음, 침전된 결정을 흡입 여과하고 빙수(2x500㎖)로 세척하고 고진공하에서 건조하였다. 수율: 백색 결정 772g(90%). 융점: 222 내지 223℃.
MS: 294(M); 263(M-OCH3).
단계 c) 3,5-디에톡시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르:
3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르(283g; 1.30mol)를 아세톤(6,170㎖)에 용해시키고, 탄산 칼륨(362g; 2.62mol) 및 디에틸 설페이트(402g; 2.61mol)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였으며, 이때 2.5시간 후 아세톤(1,000㎖)으로 희석하였다. 3시간 후, 디에틸 설페이트(20.4g; 0.13mol)을 다시 첨가하였다. 총 5.5시간 후, 반응 혼합물을 열 여과하였다. 젤라틴상 잔여물을 아세톤(40℃, 2x1,000㎖ 및 1,500㎖)으로 세척하였다. 모은 아세톤상을 1,000㎖로 농축하고 0℃에서 하룻밤 방치하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고 아세톤(-20℃, 250㎖)으로 세척하고 고진공하에서 건조시켰다. 수율: 백색 결정 437g(96%).
MS: 350(M)
단계 d) (3,5-디에톡시-4-요오도-페닐)-메탄올:
3,5-디에톡시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르(403g; 1.15mol)를 35℃에서 테트라하이드로퓨란(2,300㎖)에 용해시킨 후 용액을 +8℃로 냉각시켰다. 톨루엔(2,400㎖; 2.85mol) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2M을 빙욕으로 9 내지 11℃로 냉각하면서 190분에 걸쳐 적가하였다. 30분후 +10℃에서 반응 혼합물을 얼음(2,820g)에 붓고, 3N 염산 수용액(4,030㎖)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 그다음 톨루엔(2,820㎖)을 첨가하고 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 분리후, 유기 상을 0.3N 염산 수용액(4,030㎖) 및 염화 나트륨 수용액(1/4 포화, 4,030㎖)으로 연속하여 세척하였다. 수성 상을 톨루엔(2,015㎖)으로 재추출하였다. 그다음, 모은 유기 상을 황산나트륨(400g) 상에서 건조하고 흡입 여과하고 농축하였다. 수율: 백색 고체 덩어리 396g(96%). 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS: 322(M)
단계 e) 3,5-디에톡시-4-요오도-벤즈알데하이드:
(3,5-디에톡시-4-요오도-페닐)-메탄올(393g; 1.15mol)을, 교반 및 아르곤 기체를 공급하면서, 메틸렌 클로라이드(3,930㎖)에 용해시키고 이산화 망간(593g; 6.9mol)을 첨가하였다. 15시간 동안 환류후, 따뜻한 용액을 2.5l 압력필터 상에서 여과하고 잔여물을 메틸렌 클로라이드(1,000㎖; 35℃)로 헹구었다. 모은 유기 상을 농축하고 잔여물을 환류 조건하에서 n-헥산(1,650㎖)과 2시간 동안 가열하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 흡입 여과하고 잔여물을 고진공하에서 건조시켰다. 수율: 미황색 결정 324g(2단계에 걸쳐 88%).
MS: 320(M)
단계 f) 2-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴:
포타슘 tert-부틸레이트(120.7g; 1.07mol)을 아르곤하에서 교반하면서 tert-부탄올(790㎖) 중에 가열 용해시켰다. 그다음, 용액을 40℃로 냉각하고 25분에 걸쳐 38 내지 40℃(20분)에서 디메틸설폭사이드(490㎖) 중에 3,5-디에톡시-4-요오도-벤즈알데하이드(286g; 0.893mol) 및 3-아닐리노프로피오니트릴(158g; 1.08mol)을 포함하는 용액에 적가하였다. 그다음 반응 혼합물을 58 내지 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그다음, 용매 980㎖를 증류하였다. 따뜻한 용액을 물(1,650㎖)로 희석하고 실온으로 냉각하고 여과하고 잔여물을 물(2x1,000㎖)로 세척하고 건조하였다. 미황색 결정성 덩어리(369.5g)를 50℃에서 디이소프로필 에테르(2,200㎖)와 함께 교반하고 여과하고 디이소프로필 에테르(2x500㎖)로 세척하고 고진공하에서 건조하였다. 수율: 연한 베이지색 결정 323g(67%).
MS(ISP): 449.2(M+H)+; 466.1(M+NH4)+; 471.0(M+Na)+
단계 g) 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민:
구아니딘-HCl(192.1g; 2.01mol)을 에탄올(2,420㎖) 중에 용해시키고, 포타슘 tert-부틸레이트(245.6g; 2.19mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 1시간 동안 서서히 냉각시켜 38℃ 미만으로 유지시켰다. 그다음, 2-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴(270g; 0.60mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 67 내지 69℃로 20분 동안 가열하였다. 그다음 따뜻한 반응 용액을 물(1,000㎖)로희석하고 3℃로 냉각시키고 여과하였다. 결정을 에탄올(2x500㎖, -20℃), 물(2x500㎖), 에탄올(500㎖, -20℃) 및 n-펜탄(500㎖)로 연속하여 세척하고 고진공하에서 건조시켰다. 수율: 연한 베이지색 결정 228g(92%)
MS(ISP): 415.1(M+H)+
실시예 2
방법 A(R2-B(OH)2와의 스즈키 커플링)에 의해 반응식 1, 화학식 III의 화합물의 제조
(2a) 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
아르곤 기체를 공급하면서 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(555㎎; 0.48밀리몰)을 디메톡시에탄(7㎖) 중에 현탁시키고, 디메톡시에탄(60㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(4.14g; 10밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 에탄올(17㎖) 중의 3-아미노-페닐보론산 모노하이드레이트(2.37g; 15밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하고, 2M 탄산나트륨 수용액(44㎖)을 첨가한 후 환류하 4시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 물과 교반하고 흡입 여과하였다. 여과 케이크를 MeOH(230㎖)와 교반하고 흡입 여과하였다. 여액을 농축하고 잔여물을 실리카 겔(225g) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(19/1/0.05, 이후 90/10/1)로 크로마토그라피하였다. 순수한 분획을 모으고 농축하고 잔여물을 고진공하에서 건조하였다. 수율: 무색 분말로서 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 3.2g(85%).
MS(ISP): 380.3(M+H)+
NMR1H: (250MHz, δ, TMS, DMSO): 1.13(t; J=6.9; 6H); 3.57(s; 2H); 3.87(q; J=6.9; 4H); 4.86(s; 2H); 5.71(s; 2H); 6.12(s; 2H); 6.3-6.4(m, 3H); 6.56(s, 2H); 6.9(m, 1H); 7.56(s, 1H).
유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
(2b) 5-(2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰) 및 페닐보론산(488㎎; 4밀리몰)으로 출발하여, 5-(2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 264㎎(72%)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 187 내지 188℃
MS(ISP): 365.2(M+H)+
(2c) 5-(3,5-디에톡시-4-나프탈렌-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰) 및 나프탈렌-2-일-보론산(690㎎; 4밀리몰)으로 출발하여, 5-(2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민[sic] 327㎎(79%)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 189 내지 191℃
MS(ISP): 365.2(M+H)+
(2d) 5-(3,5-디에톡시-4-(1H-인돌-5-일)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰) 및 5-(1H-인돌릴)-보론산(161㎎; 1밀리몰)으로 출발하여, 5-(3,5-디에톡시-4-(1H-인돌-5-일)-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 103㎎(51%)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 103 내지 105℃
MS(ISP): 404.4(M+H)+
(2e) 5-[3,5-디에톡시-4-(1H-인돌-6-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰) 및 6-(1H-인돌릴)-보론산(161㎎; 1밀리몰)으로 출발하여, 5-[3,5-디에톡시-4-(1H-인돌-6-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 120㎎(60%)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 176 내지 178℃
MS(ISP): 404.4(M+H)+
(2f) 6-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시페닐]-나프탈렌-2-올
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(828㎎; 2.0밀리몰) 및 6-하이드록시-2-나프탈렌-보론산(2.42g; 8.0밀리몰)으로 출발하여, 6-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시페닐]-나프탈렌-2-올 732㎎(85%)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
융점: 250 내지 251℃
MS(ISP): 431.3(M+H)+
(2g) 5-[3,5-디에톡시-4-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(230㎎; 0.55밀리몰) 및 5-(1H-인다졸)-보론산(89㎎; 0.55밀리몰)으로 출발하여, 5-[3,5-디에톡시-4-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 57㎎(26%)을 무색 분말로서 수득하였다.
융점: 174℃
MS(ISP): 405.3(M+H)+
실시예 2g)에서 사용한 5-(1H-인다졸)-보론산을 하기와 같이 5-브로모인다졸로부터 제조하였다:
5-브로모인다졸(638㎎; 3.24밀리몰)을 먼저 디에틸 에테르(10㎖) 내로 도입하고, n-헥산(4.05㎖; 6.48밀리몰) 중의 1.6M n-부틸리튬 용액을 15분에 걸쳐 -20℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거한 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르(10㎖)로 희석하고, 실온에서 90분 동안 및 30℃에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 그다음, 반응 혼합물을 -70℃에서 디에틸 에테르(5㎖) 중에 트리메틸 보레이트(0.36㎖; 3.24m㎖)를 포함하는 용액에 부었다. 반응 혼합물을 실온으로 승온되도록 방치한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물에 디에틸 에테르(20㎖)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 그다음, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출하고 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 흡입 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔(100g) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(97.5/2.5에서 90/10)으로 크로마토그라피하였다. 수율: 베이지색 분말로서 5-(1H-인다졸)-보론산 100㎎(19%).
MS(ISP): 161.3(M-H)-
(2h) 5-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰) 및 2H-1,4-벤족사진-3,4-디하이드로-6-보론산(179㎎; 1밀리몰)으로 출발하여, 5-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미 딘-2,4-디아민 251㎎(60%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
MS(ISP): 422.3(M+H)+
실시예 (2h)에서 사용한 2H-1,4-벤족사진-3,4-디하이드로-6-보론산을 하기와 같이 2H-3,4-디하이드로-6-브로모-1,4-벤족사진으로부터 제조하였다:
2H-3,4-디하이드로-6-브로모-1,4-벤족사진(600㎎; 2.8밀리몰)을 순수한 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중에 용해시키고 수소화 나트륨(202㎎; 55%; 4.2밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반후, tert-부틸-디메틸-클로로실란(465㎎; 3.08밀리몰)을 첨가하고 전체 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 tert-부틸리튬(1.5M 용액 5.61㎖; 5.6밀리몰)을 첨가하고 -78℃(냉각조)에서 15분 동안 교반하였다. 그다음 트리메톡시-보레이트(0.625㎖; 5.6밀리몰)을 첨가하고 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하자마자 염산 수용액(2M 용액 10㎖; 20밀리몰)을 첨가하고 전체 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 흡입 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 1/1의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정하였다. 수율: 갈색 분말로서 2H-1,4-벤족사진-3,4-디하이드로-6-보론산 163㎎(32%).
NMR(1H, DMSO중 250Mz): ppm: 3.1(광범위한 단봉, 2H); 4.0(광범위한 단봉, 2H); 5.47(광범위한 단봉, 1H); 6.47(d, 1H); 6.47(d, 1H); 6.85(d, 1H); 6.93(s, 1H).
(2i) 5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설포닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설파닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(616㎎; 1.5밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(12㎖)에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (0.276㎖; 3.6밀리몰)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, m-클로로퍼벤조산(456㎎; 2.25밀리몰)을 첨가하였다. 40분후 10% Na2SO4수용액(15㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그다음 메틸렌 클로라이드(60㎖)로 추출하고 추출물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 흡입 여과하고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔(100㎎) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(농축)(19/1/0.05)으로 크로마토그라피하였다. 수율: 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설포닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 172㎎(26%).
MS: 442(M)
위의 출발물질인 5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설파닐-비페닐-4-일메틸)-피리미 딘-2,4-디아민을실시예 (2a)에 유사하게 제조하였다:
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(1.243㎎; 3.0밀리몰) 및 4-(메틸티오)-페닐보론산(0.780g; 4.64밀리몰)으로부터 출발하여, 디에틸 에테르로 재결정하여 베이지색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설파닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 1.09g(89%)을 수득하였다.
MS: 410(M)
(2j) (RS)-5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설피닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (2i)와 동일한 방법으로 제조하였다(반응의 부산물).
5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설파닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(616㎎; 1.5밀리몰)로부터 출발하여, 무색 분말로서 (RS)-5-(2,6-디에톡시-4'-메탄설피닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 444㎎(67%)을 수득하였다.
MS: 426(M); 411(M-CH3)
(2k) 5-(3,5-디에톡시-4-티오펜-3-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰) 및 3-티오펜-보론산(191㎎; 1.5밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 베이지색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-티오펜-3-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 146㎎(40%)을 수득하였다.
MS(ISP): 371.2(M+H)+
(2l) 5-(2,6-디에톡시-3',4'-디메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1.0밀리몰) 및 3,4-디메톡시-페닐-보론산(363㎎; 2.0밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 황색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-티오펜-3-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민[sic] 328㎎(77%)을 수득하였다.
MS(ISP): 425.3(M+H)+
(2m) 5-(3,5-디에톡시-4-티오펜-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰) 및 2-티오펜-보론산(108㎎; 0.96밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 베이지색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-티오펜-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 110㎎(59%)을 수득하였다.
융점: 202 내지 203℃
MS(ISP): 371.1(M+H)+
(2n) 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰) 및 4-메톡시-3-메틸-페닐-보론산(125㎎; 0.75밀리몰)으로부터 출발하여,무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 172㎎(84%)을 수득하였다.
MS(ISP): 409.3(M+H)+
(2o) 5-(3,5-디에톡시-4-퓨란-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(100㎎; 0.24밀리몰) 및 2-퓨란-보론산(108㎎; 0.96밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 베이지색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-퓨란-2-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 54㎎(63%)을 수득하였다.
융점: 196 내지 198℃
(2p) 5-(3,5-디에톡시-4-피리딘-3-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(15㎖), 에탄올(3㎖) 및 2M 인산 칼륨 수용액(2㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(300㎎; 0.72밀리몰), 3-피리딘-보론산(221㎎; 1.8밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(42㎎; 0.063밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 무색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-피리딘-3-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 163㎎(62%)을 수득하였다.
MS(ISP): 366.3(M+H)+
(2q) 5-(2,6-디에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(300㎎;0.72밀리몰) 및 4-메틸-페닐-보론산(147㎎; 1.08밀리몰)으로부터 출발하여, 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 193㎎ (71%)을 수득하였다.
MS(ISP): 379.3(M+H)+
융점: 182 내지 185℃
(2r) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3,5-디에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 인산 칼륨 수용액(2.2㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 1,3-벤조디옥솔-5-보론산(166㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스 핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 무색 분말로서 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3,5-디에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 129㎎ (63%)을 수득하였다.
MS(ISP): 409.3(M+H)+
(2s) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-메틸-비페닐-4-올
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 인산 칼륨 수용액(2.2㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 4-벤조일-3-메틸-페닐보론산(242㎎; 4.64밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)으로부터 출발하여, n-헥산/디에틸 에테르(3/1) 20㎖와 함께 교반하여 무색 분말로서 5-(4'-벤질옥시-2,6-디에톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 220㎎(91%)을 수득하였다.
MS(ISP): 485.4(M+H)+
5-(4'-벤질옥시-2,6-디에톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(214㎎; 0.44밀리몰)을 메탄올(20㎖) 및 진한 아세트산(2㎖) 중에 용해시키고 10% Pd/C(250㎎) 상에서 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과해내고 메탄올로 헹구고, 여액을 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르(25㎖)와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에서 건조시켰다. 그다음 무색 분말(129㎎)을 물(2㎖)에 현탁시키고 진한 암모니아 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 흡입 여과하고 잔여물을 물로 완전하게 세척하고 고진공하에서 건조시켰다. 수율: 무색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-메틸-비페닐-4-올 111㎎(64%).
MS(ISP): 395.2(M+H)+
사용한 4-벤질옥시-3-메틸-페닐보론산을 4-브로모-2-메틸-페놀로부터 출발하여 하기 두 단계(a-b)로 수득하였다:
단계 a) 4-브로모-1-벤질옥시-2-메틸-벤젠
4-브로모-2-메틸-페놀(1.0g; 5밀리몰)을 디메틸포름아미드(25㎖; 분자체 상에서 건조) 중에 용해시키고, 포타슘 tert-부틸레이트(0.8g; 7.0밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드(15㎖; 분자체 상에서 건조) 중의 벤질 클로라이드(0.7㎖; 6.0밀리몰)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 그다음, 용매를 증발시키고 물을 잔여물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 흡입 여과하고 농축하였다. 수득한 잔여물을 고진공하에서 건조시켜 일정 중량을 얻었다. 수율: 베이지색 분말로서 4-브로모-1-벤질옥시-2-메틸-벤젠 1.5g. 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS: 276(M)
단계 b) 4-벤질옥시-3-메틸-페닐보론산
4-브로모-1-벤질옥시-2-메틸-벤젠(6.9g; 25mol)을 테트라하이드로퓨란(37.5㎖; 분자체 상에서 건조) 중에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-헥산(17㎖; 27.5밀리몰) 중의 1.6M n-부틸리튬 용액을 30분에 걸쳐 적가하며 온도가 -70℃ 위로 올라가지 않도록 하였다. 이 온도에서 추가의 10분후, 트리메틸 보레이트(8.3㎖; 75밀리몰)을 -70℃ 미만에서 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온되도록 하룻밤 방치하였다. 그다음 0℃로 냉각시키고 1N 염산 수용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 모은 유기 상을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 흡입 여과하고 농축하였다. 수율: 백색 분말로서 4-벤질옥시-3-메틸-페닐보론산 3.95g(65%).
MS(ISP): 301.2(M-H)-
(2t) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-올
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(11.677g; 28.19밀리몰) 및 4-메톡시메톡시-페닐보론산(7.934g; 43.6밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로 재결정하여 실시예 (2a)와 유사하게 회색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 10.07g(84%)을 수득하였다.
MS(ISP): 425.5(M+H)+
5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(10.06g; 23.7밀리몰)을 메탄올(410㎖) 중에 용해시키고 메탄올(119.1㎖; 357.3밀리몰) 중의 3N 염산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 56℃에서 30분 동안 교반하고 농축하였다. 그다음, 회색 잔여물을 물(400㎖)과 교반하고 포화 암모니아 수용액(약 8㎖)을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 전체 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 회색 현탁액을 흡입 여과하고 잔여물을 고진공하에서 건조시켰다. 회색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-올 8.85g(98%)을 수득하였다.
MS(ISP): 381.3(M+H)+
(2u) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-카르보니트릴
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 인산 칼륨 수용액(2.2㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 3-시아노페닐-보론산(147㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)로부터 출발하여 실리카 겔(100g) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 NH4OH(19/1/0.05)로 크로마토그라피하고 계속하여 n-헥산/디에틸 에테르(3/1)(20㎖) 및 메탄올(1㎖)로 재결정하여 베이지색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-카르보니트릴 52㎎(27%)을 수득하였다.
MS(ISP): 390.2(M+H)+
(2v) 5-(4'-디메틸아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 인산 칼륨 수용액(2.2㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 4-디메틸아미노-페닐보론산(165㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)로부터 출발하여, n-헥산/디에틸 에테르(3/1)(20㎖)로 재결정하여 베이지색 분말로서 5-(4'-디메틸아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 143㎎(70%)을 수득하였다.
MS(ISP): 408.3(M+H)+
(2w) 5-(2,6-디에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(300㎎;0.72밀리몰) 및 4'-모르폴린-4-일메틸-페닐보론산(260㎎; 1.08밀리몰)으로부터 출발하여 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 185㎎(56%)을 수득하였다.
MS(ISP): 464.3(M+H)+
융점: >250℃
(2x) 5-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 인산 칼륨 수용액(2.2㎖) 중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 3,4-에틸렌디옥시-페닐보론산(180㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)으로부터 출발하여, n-헥산/디에틸 에테르(3/1)(20㎖) 및 메탄올로 연속적으로 결정화하여 무색 분말로서 5-[4-(2,3-디하이드로-벤 조[1,4]디옥신-6-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 124㎎(59%)을 수득하였다.
MS(ISP): 423.3(M+H)+
(2y) 5-(3'-디메틸아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(2.2㎖)중에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 3-디메틸아미노-페닐붕소산(165㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)으로부터 출발하여, n-헥산/디에틸 에테르 3/1(20㎖) 및 메탄올로부터 연속적인 결정화 후 무색 분말로서 5-(3'-디메틸아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 151㎎(74%)을 수득한다.
MS(ISP): 408.4(M+H)+
(2z) 5-(2,6-디에톡시-3'-니트로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(2.2㎖)중에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 3-니트로-페닐붕소산(167㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)으로부터 출발하여, n-헥산/디에틸 에테르 3/1(20㎖) 및 메틸렌 클로라이드로부터 연속적인 결정화 후 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-3'-니트로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 146㎎(71%)을 수득한다.
MS(ISP): 410.3(M+H)+
(2aa) 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시-3'-메톡시메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖), 에탄올(0.84㎖) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(2.2㎖)중에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰), 4-메톡시-3-메톡시메틸-페닐붕소산(196㎎; 1.0밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(28㎎; 0.024밀리몰)으로부터 출발하여, n-헥산/디에틸 에테르 3/1(20㎖)로부터 연속적인 결정화 후 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡 시-3'-메톡시메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 200㎎(91%)을 수득한다.
MS(ISP): 439.4(M+H)+
4-메톡시-3-메톡시메틸-페닐붕소산은 5-브로모-2-하이드록시-벤질 알콜로부터 출발하여, 2단계(a, b)로 수득된다:
단계 a) 4-브로모-1-메톡시-2-메톡시메틸-벤젠
5-브로모-2-하이드록시-벤질 알콜(4.4g; 20밀리몰)을 테트라하이드로푸란 (200㎖; 분자체에서 건조됨)에 용해시키고, 오일중의 60% 나트륨 하이드라이드 현탁액(3.2g; 80밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그다음, 메틸 요오다이드(3.75㎖; 60밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 조합된 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 흡입 여과시키고, 농축시킨다. 수득된 황색 오일을 n-헥산/에틸 아세테이트 4/1을 사용하여 실리카 겔(100g)에서 크로마토그래피한다. 무색 오일로서 4-브로모-1-메톡시-2-메톡시메틸-벤젠 3.04g(66%)을 수득한다.
MS: 232(M)
단계 b) 4-벤질옥시-3-메틸-페닐붕소산
4-벤질옥시-3-메틸-페닐붕소산과 유사하게 제조됨(실시예 (2s) 단계 b에서기술됨).
4-브로모-1-메톡시-2-메톡시메틸-벤젠(3.77g; 16.3밀리몰)로부터 출발하여, 무색 분말로서 4-벤질옥시-3-메틸-페닐붕소산 1.55g(49%)을 수득한다.
MS(ISN): 195.3(M-H)-
(2ab) [5-[4-(2,4-디아미노-피리딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일]-메탄올
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(828㎎; 2.0밀리몰) 및 (5-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-붕소산(632㎎; 4.0밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로부터 결정화 후 베이지색 분말로서 [5-[4-(2,4-디아미노-피리딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일]-메탄올 55㎎(7%)을 수득한다.
융점: 225-228℃
MS(ISP): 401.3(M+H)+
2-하이드록시메틸-티오펜으로부터 출발하여, (5-하이드록시-티오펜-2-일)-붕소산을 다음과 같이 제조한다:
2-하이드록시메틸-티오펜(2.28g; 20밀리몰)을 테트라하이드로푸란(40㎖, 분자체에서 건조됨)에 용해시키고, 용액을 아르곤 주입과 함께 -78℃로 냉각시킨다. n-헥산중의 1.6M n-부틸리튬 용액(25㎖; 40밀리몰)을 서서히 적가한다. 그다음, 반응 혼합물을 -30℃로 가온시키고, 다시 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 트리메틸 보레이트(6.69㎖; 60밀리몰) 용액을 -78℃내지 70℃에서 15분 동안 적가한다. 2시간 동안 78℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(50㎖)에 붓고, 2N 염산 수용액(28㎖)을 첨가하여 pH를 3으로 만들고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시키고, 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨로 건조시키고, 흡입 여과시키고, 농축시킨다.
수율: 갈색 오일로서 (5-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-붕소산 1.1g(36%)
MS: 158(M)
(2ac) 5-[3,5-디에톡시-4-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(1.24g; 3.0밀리몰) 및 (5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-붕소산(1.02g; 4.5밀리몰)로부터 출발하여, 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/1)로부터 결정화 후 무색 분말로서 5-[3,5-디에톡시-4-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 280㎎(20%)을 수득한다.
융점: 213-214℃
MS(ISP): 470.2(M+H)+
4-티오펜-2-일메틸-모폴린(1.83g; 10밀리몰)로부터 출발하여, (5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-붕소산을 (5-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-붕소산(실시예 (2ab)에 기술됨)과 유사하게 제조한다.
수율: 베이지색 분말로서 (5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-붕소산900㎎(40%)
융점: 100℃(분해)
MS(ISN): 226.2(M-H)-
이를 위해 사용되는 4-티오펜-2-일메틸-모폴린을 2-클로로메틸-티오펜으로부터 출발하여 다음과 같이 제조한다.
2-클로로메틸-티오펜(2.11g; 16밀리몰), 모폴린(1.39㎖; 16밀리몰) 및 탄산나트륨(무수; 1.76g; 16밀리몰)를 3일동안 톨루엔(3.2㎖, 분자체에서 건조됨)중에서 환류하에 비등시킨다. 그다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출시키고, 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 흡입 여과시키고 농축시킨다.
수율: 갈색 액체로서 4-티오펜-2-일메틸-모폴린 2.7g(92%)
MS: 183(M)
(2ad) 5-(2,6-디에톡시-4'-메틸-3'-니트로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(3㎖)중에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(828㎎; 2밀리몰) 및 3-니트로-4-메틸-페닐붕소산(724㎎; 4밀리몰), 테트라키스-트리페닐-포스핀-팔라듐(83.3㎎; 0.07밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(5.5㎖; 11.0밀리몰)으로부터 출발하여, 실시예 2a와 유사하게 베이지색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메틸-3'-니트로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 800㎎(94%)을 수득한다.
MS(ISP): 424.2(M+H)+
(2ad) 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(2,6-디에톡시-4'-메틸-3'-니트로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(105㎎; 0.25밀리몰)을 진한 아세트산(6㎖), 물(0.3㎖) 및 에탄올(1.5㎖)에 용해시키고, Pd/C 10%(85㎎)에서 수소화시킨다. 그다음, 촉매를 흡입 여과시키고, 에탄올로 완전히 헹구고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 물(20㎖)에 넣고 진한 NH4OH를 사용하여 pH를 약 9 내지 10으로 조정하고, 이때 생성물이 침전한다. 30분간 교반한 후, 침전된 생성물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시킨다.
수율: 갈색 분말로서 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 77㎎(78%)
MS(ISP): 394.3(M+H)+
(2ae) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-플루오로-비페닐-4-올
디메틸포름아미드(20㎖) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(2.1㎖)중에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(300㎎; 0.72밀리몰), 4-벤질옥시-3-플루오로-페닐붕소산(445㎎; 1.81밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(50㎎; 0.043밀리몰)으로부터 출발하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(90/10/1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피 후 실시예 2a와 유사하게 무색 분말로서 5-(4'-벤질옥시-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페 닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 110㎎(30%)을 수득한다.
MS(ISP): 489.3(M+H)+
5-(4'-벤질옥시-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(110㎎; 0.23밀리몰)을 에탄올(3㎖), 진한 아세트산(9㎖) 및 물(1㎖)중에서 Pd/C 10%(80㎎)에서 수소화시킨다. 그다음, 잔여물을 흡입 여과시키고, 용액을 증발시킨다. 잔여물을 약간의 물에 넣고 진한 NH4OH를 사용하여 pH를 9 내지 10으로 만들고, 침전된 고체를 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시킨다.
수율: 무색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-플루오로-비페닐-4-올 52㎎(58%)
MS(ISP): 399.3(M+H)+
(2af) 5-(2,6-디에톡시-3'-메틸설포닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메톡시에탄(4㎖), 에탄올(3㎖) 및 물(4.5㎖)중의 탄산나트륨(387㎎; 3.6밀리몰)중에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(178㎎; 0.43밀리몰), 3-디메틸설포닐-페닐붕소산(140㎎; 0.86밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(69㎎; 0.060밀리몰)으로부터 출발하여, 메탄올로부터 결정화 후 실시예 2a와 유사하게 회색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-3'-메틸설파닐-비페 닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 110㎎(63%)을 수득한다.
MS(ISP): 411.2(M+H)+
5-(2,6-디에톡시-3'-메틸설파닐-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(205㎎; 0.5밀리몰)로부터 출발하여, 5-(2,6-디에톡시-3'-메틸설포닐-비페닐-4-일메 틸)-피리미딘-2,4-디아민 73㎎(33%)를 실시예 (2i)와 유사하게 무색 분말로서 수득한다.
MS(ISP): 443.2(M+H)+
(2ag) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카브알데하이드
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(621㎎; 0.15밀리몰) 및 4-포밀-페닐붕소산(300㎎; 2.0밀리몰)으로부터 출발하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카브알데하이드 570㎎(72%)을 무색 분말로서 수득한다.
MS(ISP): 393.2(M+H)+
융점: 178-182℃
실시예 3
화학식 III의 화합물의 제조, 방법 B에 의해 식 1(오가노스탄난과의 스틸 커플링(Stille coupling))
(3a) 2-[5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일메톡시]-1-모폴린-4-일-에타논
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(828㎎; 2밀리몰); 트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐-클로로포름 착체(Pd2(dba)3CHCl3)(83㎎; 0.08밀리몰), 구리 요오다이드(38㎎; 0.2밀리몰) 및 트리페닐비소(Ph3As)(245㎎; 0.8밀리몰)을 아르곤하에 1-메틸-2-피롤리돈(10㎖)중에서 120℃로 가열한다. 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)(5㎖)중의 1-모폴린-4-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논(970㎎; 2.4밀리몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 120℃에서 적가한다. 그다음, 반응 혼합물을 여과시키고, 메탄올로 완전히 세척하고, 농축시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(95/5/0.5)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 그다음 메탄올로부터 결정화한다.
수율: 무색 분말로서 2-[5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일메톡시]-1-모폴린-4-일-에타논 69㎎(23%)
MS(ISP): 528.3(M+H)+
사용된 1-모폴린-4-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논을 다음과 같이 제조한다(단계 a 및 b):
단계 a) (5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일)-메탄올
2-티오펜-메탄올(4.8㎖; 50밀리몰)을 아르곤하에 분자체에서 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중의 n-부틸-리튬 1.6M 용액(62.5㎖; 100밀리몰)을 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 적가한다. 그다음, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 및 반시간 동안 실온에서 교반한다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액(50㎖)에 붓고, 에테르로 추출시킨다(3×50㎖). 조합된 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고(2×30㎖), 황산나트륨에서 건조시키고, 흡입 여과시키고, 농축시킨다. 잔여물을 122-124℃/0.6mbar에서 구형관 증류에 의해 정제시킨다.
수율: 9.6g(69%)의 황색 오일
단계 b) 1-모폴린-4-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논
(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일)-메탄올(6.51g; 23.5밀리몰) 및 나트륨 요오다이드(3.46g; 23.2밀리몰)를 아르곤하에 실온에서 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 그다음, n-헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액(14.7㎖; 23.5밀리몰)을 10분간 적가하고, 혼합물을 추가로 60분간 -78℃에서 교반한다. 그다음, 헥사메틸포스포르아미드(8.33㎖, 46.48밀리몰) 및 4-(클로로아세틸)모폴린(4.58g; 28밀리몰)을 연속적으로 적가한다. 그다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 이후, 디이소프로필아민(4㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(150㎖)에 붓고, 디에틸 에테르로 추출시킨다(3×200㎖). 조합된 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고(2×80㎖), 황산나트륨에서 건조시키고, 흡입 여과시키고, 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트 1/1을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다.
수율: 황색 오일로서 1-모폴린-4-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논 1.03g(9%)
MS: 390(M-CH3)
다음을 유사하게 제조한다(실시예 3(b) 및 3(c)):
(3b) 2-[5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일메톡시]-1-티오모폴린-4-일-에타논
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(207㎎; 0.5밀리몰) 및 1-티오모폴린-4-일-2-(5-트리메틸-스탄나닐-티오펜2-일메톡시)-에타논 (3×210㎎; 3×0.5밀리몰)으로부터 출발하여, 베이지색 분말로서 2-[5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일메톡시]-1-티오모폴린-4-일-에타논 24㎎(9%)을 수득한다.
융점: >180℃(분해)
MS(ISP): 544.2(M+H)+
사용된 1-티오모폴린-4-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논은 (5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일)-메탄올(7.66g; 27.67밀리몰; 실시예 (3a), 단계 a)에 기술됨), 나트륨 요오다이드(4.07g; 27.34밀리몰) 및 2-클로로-1-티오모폴린-4-일-에타논(5.92g; 32.94밀리몰)으로부터 출발하여 실시예 (3a), 단계 b)와 유사하게 제조된다.
수율: 황색 오일로서 1-티오모폴린-4-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜2-일메톡시)-에타논 1.6g(12%)
MS: 421(M); 406(M-CH3)
(3c) 2-[5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일메톡시]-1-피페리딘-4-일-에타논
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(828㎎; 2.0밀리몰) 및 1-피페리딘-1-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논(3×1.6g; 3×4.0밀리몰)으로부터 출발하여, 무색 분말로서 2-[5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2,6-디에톡시-페닐]-티오펜-2-일메톡시]-1-피페리딘-4-일-에타논 85㎎(5%)을 수득한다.
융점: 155-160℃
MS(ISP): 526.3(M+H)+
사용된 1-피페리딘-1-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논은 (5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일)-메탄올(6.98g; 25.2밀리몰; 실시예 (3a), 단계 a)에 기술됨), 나트륨 요오다이드(3.71g; 24.9밀리몰) 및 1-클로로아세틸-피페리딘(4.85g; 30밀리몰)으로부터 출발하여 실시예 (3a), 단계 b)와 유사하게 제조된다.
수율: 무색 오일로서 1-피페리딘-1-일-2-(5-트리메틸스탄나닐-티오펜-2-일메톡시)-에타논 4.4g(37%)
MS: 403(M); 388(M-CH3)
(3d) 5-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰), 2,6-디메틸-4-트리메틸주석-피리딘(404㎎; 1.5밀리몰), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 디클로라이드(20㎎) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀의 몇몇 결정을 디메틸포름아미드(5㎖)에 용해시키고, 용액을 아르곤을 주입하면서 140℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 소량의 물을 수득된 잔여물에 첨가하고, NH4OH를 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 전체 혼합물을 흡입 여과시킨다. 모액을 농축시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 황색 분말로서 5-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 26㎎(6.6%)을 수득한다.
다음을 실시예 (3d)와 유사하게 제조한다:
(3e) 5-[3,5-디에톡시-4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(2.07㎎; 5.0밀리몰) 및 2-메틸설파닐-5-트리메틸스탄나닐-피리딘(2.12g; 7.5밀리몰)로부터 출발하여, 밝은 황색 분말로서 5-[3,5-디에톡시-4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 420㎎(21%)을 수득한다.
실시예 4
화학식 III의 화합물의 제조, 방법 C에 의해 식 1(R2-B(OH)2의 자체 생성을 갖는 스즈키 커플링(Suzuki coupling))
(4a) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카보니트릴
4-브로모-벤조니트릴(186㎎; 1밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(279㎎; 1.1밀리몰), 칼륨 아세테이트(294㎎; 3밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(46㎎; 0.06밀리몰)을 아르곤을 주입하면서 디메틸포름아미드(6㎖; 분자체에서 건조됨)에서 3시간 동안 80℃의 욕 온도에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드(20㎖; 분자체에서 건조됨), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(90㎎; 0.078밀리몰), 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤 질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(331㎎; 0.8밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(4㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 약 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 수득된 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH (19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 베이지색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카보니트릴 61㎎(20%)을 수득한다.
MS(ISP): 390.1(M+H)+
다음을 유사하게 제조한다(실시예 4(b) 내지 4(u), 4(x), 4(z), 4(ab), (4ae) 및 4(f), 실시예 4(a)로부터 벗어나는 반응물의 양은 구체적으로 지시됨):
(4b) N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-메탄설폰아미드
N-(브로모-페닐)-메탄설폰아미드(250㎎; 1밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(331㎎; 0.8밀리몰)로부터 출발하여, 밝은 베이지색 분말로서 N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-메탄설폰아미드 133㎎(36%)을 수득한다.
MS(ISP): 458.2(M+H)+
(4c) 5-[4'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(536㎎; 2밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(662㎎; 1.6밀리몰)로부터 출발하여, 70℃에서 1N 나트륨 하이드록사이드 용액(0.55㎖; 0.55밀리몰) 및 에탄올(15㎖)로 밤새 처리한 후 연한 갈색 분말로서 5-[4'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 89㎎(15%)을 수득한다.
MS(ISP): 380.4(M+H)+
(4d) 5-[3,5-디에톡시-4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
4-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-모폴린(280㎎; 1.08밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(305㎎; 1.2밀리몰), 칼륨 아세테이트(321㎎; 3.27밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(46㎎; 0.06밀리몰)로부터 출발하여, 무색 분말로서 5-[3,5-디에톡시-4-(6-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 43㎎(10%)을 수득한다.
MS(ISP): 465.3(M+H)+
(4e) N-[4'-2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-메틸-비페닐-4-일]-아세트아미드
디메틸포름아미드에서 N-[4-브로모-2-메틸]-아세트아닐리드(274㎎; 1.2밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(336㎎; 1.32밀리몰), 칼륨 아세테이트(354㎎; 3.6밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로-팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(35㎎; 0.05밀리몰), 및 그다음 디메틸포름아미드에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(83.3㎎; 0.07밀리몰), 2M 칼륨 포스페이트 수용액(3.36㎖; 6.7밀리몰)으로부터 출발하여, 갈색 결정으로서 N-[4'-2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-메틸-비페닐-4-일]-아세트아미드 115㎎(22%)을 수득한다.
MS(ISP): 436.3(M+H)+
(4f) 5-[4'-아미노-2,6-디에톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드에서 N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(670㎎; 2.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(698㎎; 2.75밀리몰), 칼륨 아세테이트(736㎎; 7.5밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐 (II)(PdCl2(dppf))(73㎎; 0.1밀리몰), 및 이후 디메틸포름아미드에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(828㎎; 2밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(173.3㎎; 0.15밀리몰), 2M 칼륨 포스페이트 수용액(7㎖; 14밀리몰)으로부터 출발하여, 연한 갈색 결정으로서 5-[4'-아미노-2,6-디에톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 56㎎(10%)을 수득한다.
MS(ISP): 394.3(M+H)+
N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예 (4l)(이하)과 유사하게 4-브로모-2-메틸-아닐린으로부터 제조하였다.
(4g) N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드
N-(4-브로모-페닐)-4-모폴린-아세트아미드(299㎎; 1밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(331㎎; 0.8밀리몰)로부터 출발하여, 밝은 베이지색 분말로서 N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-2-모폴린-4-일-아세트아미드 70㎎(17%)을 수득한다.
MS(ISP): 507.4(M+H)+
(4h) 4-아미노-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-카보니트릴
2-아미노-5-벤조니트릴(940㎎; 3.85밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(1.27g; 3.06밀리몰)로부터 출발하여, 녹색 분말로서 4-아미노-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-카보니트릴 845㎎(68%)을 수득한다.
MS(ISP): 405.4(M+H)+
(4i) 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(10㎖)에서 N-(3-브로모-6-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(450㎎; 1.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(380㎎; 1.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(442㎎; 3밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(46㎎; 0.06밀리몰), 이후 디메틸포름아미드(30㎖)에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(415㎎; 1밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(87㎎; 0.1밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(3㎖; 6밀리몰)으로부터 출발하여, 연한 갈색 결정으로서 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 225㎎을 수득한다.
MS(ISP): 410.4(M+H)+
N-(3-브로모-6-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예 (4l)(이하)과 유사하게 3-브로모-6-메톡시-아닐린으로부터 제조한다.
(4j) 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-모폴리노-4-일메틸-비페닐)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(10㎖)에서 N-(5-브로모-2-메틸모폴핀-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(550㎎; 1.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(380㎎; 1.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(442㎎; 3밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(72㎎; 0.06밀리몰), 이후 디메틸포름아미드(30㎖)에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(415㎎; 1밀리몰),테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(87㎎; 0.1밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(3㎖; 6밀리몰)으로부터 출발하여, 베이지색 고체로서 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-모폴리노-4-일메틸-비페닐)-피리미딘-2,4-디아민 375㎎(78%)을 수득한다.
MS(ISP): 479.4(M+H)+
N-(5-브로모-2-메틸모폴핀-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예 (4l)과 유사하게 5-브로모-2-메틸모폴린-아닐린으로부터 제조한다.
(4k) 5-(3,5-디에톡시-4-(2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
4-(5-브로모-2-피리미딘-일)-모폴린(244㎎; 1밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(279㎎; 1.1밀리몰), 칼륨 아세테이트(294㎎; 3밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(24㎎; 0.035밀리몰), 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(373㎎; 0.9밀리몰)으로부터 출발하여, 무색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-(2-모폴린-4-일-피리미딘-5-일)-벤 질]-피리미딘-2,4-디아민 49㎎(12%)을 수득한다.
MS(ISP): 452.3(M+H)+
융점: 196-199℃
(4l) 5-(4'-아미노-2,6-디에톡시-3'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(10㎖)에서 N-(4-요오도-2-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(700㎎; 1.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(380㎎; 1.5밀리몰),칼륨 아세테이트(442㎎; 4밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(72㎎; 0.06밀리몰), 이후 디메틸포름아미드(30㎖)에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(415㎎; 1밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(87㎎; 0.1밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(3㎖; 6밀리몰)으로부터 출발하여, 베이지색 고체로서 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 250㎎(61%)을 수득한다.
MS(ISP): 410.4(M+H)+
N-(4-요오도-2-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 다음과 같이 제조한다:
2-메톡시-아닐린(1g; 8.12밀리몰)을 2/1 메탄올/메틸렌 클로라이드 혼합물에 용해시킨다. 칼슘 카보네이트(1.5g) 및 벤질-트리메틸-암모늄 디클로레이트(3.1g; 8.93밀리몰)를 실온에서 첨가한다. 2일간 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 증발시킨다. 갈색 오일로서 4-요오도-3-메톡시-아닐린 1.76g(87%)을 수득한다. 총량을 메틸렌 클로라이드(30㎖)로 희석시키고, 피리딘(1.6㎖; 19.9밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.12㎖; 7.96밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 수성 염산(1M; 20㎖)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 2회 추출시킨다. 조합된 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(7/3)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 백색 고체로서 2.10g(92%)
MS: 345(M)
(4m) 5-(3,5-디에톡시-4-퀴놀린-6-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
트리플루오로메탄설폰산 6-퀴놀리닐 에스테르(424㎎; 1.53밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(279㎎; 1.1밀리몰), 칼륨 아세테이트(450㎎; 4.6밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(18㎎; 0.025밀리몰), 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰)으로부터 출발하여, 무색 분말로서 5-(3,5-디에톡시-4-퀴놀린-6-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 66㎎(12%)을 수득한다.
MS(ISP): 416.2(M+H)+
융점: 232-236℃
(4n) 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(10㎖)에서 N-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(200㎎; 0.7밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(266㎎; 1.05밀리몰), 칼륨 아세테이트(206㎎; 2.1밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(31㎎; 0.04밀리몰), 이후 디메틸포름아미드(30㎖)에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(232㎎; 0.56밀리몰), 테트라-(트리페닐-포스핀)-팔라듐(48㎎; 0.04밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(2.1㎖; 4.2밀리몰)으로부터 출발하여, 연한 갈색 고체로서 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-4'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 102㎎(37%)을 수득한다.
MS(ISP): 398.3(M+H)+
N-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예 (4l)과 유사하게 3-브로모-4-플루오로-아닐린으로부터 제조한다.
(4o) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-설폰산 아미드
4-브로모벤젠설폰아미드(236㎎; 1밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(331㎎; 0.8밀리몰)으로부터 출발하여, 회색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-설폰산 아미드 46㎎(13%)을 수득한다.
MS(ISP): 444.2(M+H)+
(4p) N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-아세트아미드
4-브로모아세트아닐리드(214㎎; 1밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(331㎎; 0.8밀리몰)으로부터 출발하여, 회색 분말로서 N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-아세트아미드 136㎎(40%)을 수득한다.
MS(ISP): 422.2(M+H)+
(4q) 5-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(42㎎; 0.036밀리몰)를 아르곤을 주입하면서 디옥산(2㎖)에 현탁시키고, 디옥산(6㎖)중의 5-브로모-2-(2,2,5,5-테트라메틸-[1,2,5]아자디실롤리딘-1-일)-피리딘(0.63g; 2밀리몰) 및 트리에틸아민(0.607g; 6밀리몰)을 첨가한다. 실온에서 15분간 교반한 후, 디옥산(3㎖; 3밀리몰)중의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(비스(피나콜라토)디붕소)의 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에서 가열한다. 용매를 롤링 증발기에서 증발시키고, 잔여물을 2시간 동안 고진공하에서 건조시킨다. 조질의 2-(2,2,5,5-테트라메틸[1,2,5]아자디실롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 720㎎을 수득한다. 조질의 중간 생성물을 아르곤을 주입하면서 디메틸포름아미드 6㎖에 용해시키고, 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (50㎎; 0.043밀리몰), 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 용액(6㎖)을 형성된 용액에 첨가한다. 그다음, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 비등시킨다. 반응 혼합물을 물(5㎖)과 함께 교반하고, 회당 메틸렌 클로라이드 25㎖로 3회 추출시킨다. 조합된 유기 상을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(17/3)을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 농축시키고, 잔여물을 고진공하에서 건조시킨다.
수율: 5-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-3,5-디에톡시-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 0.32g(84%)
MS(EI): 380(M+). 융점: 215-218℃
(4r) 5-(4'-아미노-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸프롬아미드(16㎖)에서 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(700㎎; 2.45밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(932㎎; 3.67밀리몰), 칼륨 아세테이트(721㎎; 7.34밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(107㎎; 0.15밀리몰), 이후 디메틸포름아미드(48㎖)에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(760㎎; 1.84밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(170㎎; 0.15밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(7.4㎖; 14.8밀리몰)으로부터 출발하여, 회색 고체로서 5-(4'-아미노-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 307㎎(42%)을 수득한다.
MS(ISP): 398.3(M+H)+
N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 실시예(4l)과 유사하게 4-브로모-3-플루오로-아닐린으로부터 제조한다.
(4s) (RS)-3-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-5-메톡시메틸-옥사졸리딘-2-온
(RS)-3-(4-요오도페닐)-5-(메톡시메틸)-옥사졸리딘-2-온(333㎎; 1밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(331㎎; 0.8밀리몰)으로부터 출발하여, 베이지색 분말로서 (RS)-3-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일]-5-메톡시메틸-옥사졸리딘-2-온 194㎎(49%)을 수득한다.
MS(ISP): 494.3(M+H)+
(4t) 5-(5'-아미노-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디메틸포름아미드(10㎖)에서 N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(600㎎; 1.8밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(595㎎; 2.34밀리몰), 칼륨 아세테이트(530g; 5.41밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(80㎎; 0.11밀리몰)으로부터 출발하여, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 조합된 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 흡입 여과시키고, 농축시키고, 잔여물을 다음 단계에 직접 사용한다. 5/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(30㎖)에서 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예1)(523㎎; 1.26밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(125㎎; 0.11밀리몰) 및 수성 2M 탄산나트륨(18㎖; 36밀리몰)와 반응시킨 후, 갈색 고체로서 5-(5'-아미노-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 321㎎(45%)을 수득한다.
MS(ISP): 398.4(M+H)+
사용된 N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 다음과 같이 제조한다:
3-요오도-5-플루오로-1-니트로벤젠(5.2g; 19.84밀리몰)을 4/3 물/테트라하이드로푸란 혼합물에 용해시킨다. 분말화 철(8.7g; 156밀리몰), 이후 아세트산(4.5㎖)을 실온에서 첨가하고, 형성된 현탁액을 40℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 규조토에서 여과시키고, 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 조합된 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(3/1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드(30㎖)로 희석시키고, 피리딘(4.0㎖; 49.5밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 무수물(3.44㎖; 24.7밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 수성 염산(1M; 50㎖)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추출시킨다. 조합된 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(9/1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 백색 고체로서 5.40g(98%)
MS: 333(M)
(4u) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-카브알데하이드
3-브로모벤즈알데하이드(515㎎; 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(1.14g; 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎; 9밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(142㎎; 0.2밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(931㎎; 2.25밀리몰)으로부터 출발하여, 연한 황색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-카브알데하이드 838㎎(95%)를 수득한다.
MS(ISP): 393.2(M+H)+
(4v) 5-[2,6-디에톡시-4'-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-메틸]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4,-디아민
메탄올 4㎖중의 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.477㎖; 6밀리몰)의 용액을 빙초산으로 pH 6으로 조정하고, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카브알데하이드(392㎎; 1밀리몰)를 첨가한다. 그다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(38㎖; 0.6밀리몰)를 첨가한다. 0℃에서 1.5시간 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔여물을 물 20㎖에서 교반하고, 혼합물을 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 pH 8로 조정한다. 침전된 물질을 흡입 여과시키고, 고진공하에서 건조시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 20㎖에서 교반하고, 다시 흡입 여과시키고, 건조시킨다. 무색 분말로서 5-[2,6-디에톡시-4'-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4,-디아민 105㎎(22%)을 수득한다.
MS(ISP): 476.2(M+H)+
융점: 146-149℃
(4w) 1-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일메틸]-피라졸리딘-3-온
3-피라졸리디논 하이드로클로라이드(123㎎; 1밀리몰)를 물 2.5㎖에 용해시키고, 나트륨 비카보네이트(84㎎; 1밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 메탄올 2.5㎖ 중의 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카브알데하이드(392㎎; 1밀리몰)의 용액을 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 그다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과시키고, 물 5㎖로 세척하고, 건조시킨다. 조질의 잔여물(360㎎)를 메탄올 10㎖에 용해시키고, 백금 디옥사이드(10㎎; 0.0044밀리몰)를 첨가하고, 그다음 수소화를 수소의 정상 압력하에서 실온에서 수행한다. 48시간 후, 반응 혼합물을 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(4/1)을 사용하여 실리카 겔(50g)에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고,농축시키고, 잔여물을 고진공하에서 건조시킨다.
수율: 무색 분말로서 1-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일메틸]-피라졸리딘-3-온 74㎎(21%)
MS(EI): 463.3(M+)
융점: 102-105℃
(4x) 5-[3,5-디에톡시-4-(2-모폴린-4-일메틸-피리미딘-5-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 4(a)와 유사한 방식으로, 4-(5-브로모-피리미딘-2-일메틸)-모폴린 (500㎎; 1.94밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(739㎎; 2.9밀리몰), 칼륨 아세테이트(572㎎; 9밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(91㎎; 0.13밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(600㎎; 1.45밀리몰)으로부터 출발하여, 연한 황색 분말로서 5-[3,5-디에톡시-4-(2-모폴린-4-일메틸-피리미딘-5-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 112㎎(17%)을 수득한다.
MS(ISP): 466.3(M+H)+
융점: 200-206℃(분해)
(4y) 5-(2,6-디에톡시-4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사한 방식으로, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-카브알데하이드(392㎎; 1밀리몰) 및 피롤리돈(427㎎; 6밀리몰)으로부터 출발하여, 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 124㎎(28%)을 수득한다.
MS(ISP): 448.4(M+H)+
융점: 144-146℃
(4z) 5-(2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 4(a)와 유사한 방식으로, 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-모폴린(274㎎; 1밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(380㎎; 1.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(294㎎; 3밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(47㎎; 0.07밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(248㎎; 0.6밀리몰)으로부터 출발하여, 연한 황색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 166㎎(34%)을 수득한다.
MS(ISP): 482.4(M+H)+
융점: 113-116℃(분해)
(4aa) 5-(2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사한 방식으로, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-플루오로-비페닐-4-카브알데하이드(450㎎; 1.1밀리몰) 및 피롤리딘(467㎎; 6.6밀리몰)으로부터 출발하여, 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-피롤리딘-1-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 281㎎(55%)을 수득한다.
MS(ISP): 466.3(M+H)+
융점: 131-134℃
(4ab) 5-(2,6-디에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
N-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드(1.32g; 5.2밀리몰), 비스(피나콜라토)디붕소(1.57g; 14.1밀리몰), 칼륨 아세테이트(1.38g; 14.1밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로-팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(228㎎; 0.29밀리몰)을 아르곤을 주입하면서 17시간 동안 80℃의 욕 온도에서 디메톡시에탄(47㎖; 분자체에서 건조됨)에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 비스(피나콜라토)디붕소(250㎎; 0.995밀리몰) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(31㎎; 0.039밀리몰)을 다시 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 80℃의 욕 온도에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드(95㎖), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(416㎎; 0.36밀리몰), 5-(3,5-디에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(1.56g; 3.76밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(18.8㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 물(300㎖)을 잔여물에 첨가하고, 침전된 생성물을 흡입 여과시킨다. 끈끈한 필터 케이크를 메탄올에 용해시키고, 용액을 증발시킨다. 메탄올을 사용하여 공비 증류를 2회 수행하고, 물질을 고진공하에서 건조시킨다. 수득된 조질의 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 농축시키고, 잔여물을 메탄올(10㎖)과 함께 교반하고, 흡입 여과시키고, 고진공하에서 건조시킨다. 밝은 황색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 570㎎(26%)을 수득한다.
MS(ISP): 394.4(M+H)+
(4ac) 5-(2,6-디에톡시-4'-[[N-(2-플로오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-[2,6-디에톡시-4'-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(213㎎; 0.48밀리몰)로부터, 35% 수성 포름알데하이드 0.1㎖로 처리하고 나트륨 보로하이드라이드(18㎎; 0.48밀리몰)로 환원시킨 후 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-[[N-(2-플로오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 87㎎(39%)을 수득한다.
MS(ISP): 454.5(M+H)+
융점: 145-148℃
(4ad) 5-(2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-[[N-(2-플로오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-[2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(실시예 (4ah))(145㎎; 0.32밀리몰)로부터, 35% 포름알데하이드 수용액 0.1㎖로 처리하고 나트륨 보로하이드라이드(12㎎; 0.32밀리몰)로 환원시킨 후 무색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-[[N-(2-플로오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 134㎎(89%)을 수득한다.
MS(ISP): 472.3(M+H)+
융점: 127-129℃
(4ae) 5-(5'-아미노-2,6-디에톡시-3'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
디옥산(10㎖)중의 N-(5-브로모-3-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (600㎎; 1.6밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(608㎎; 2.39밀리몰), 아세트산칼륨 (470㎎; 4.79밀리몰) 및 (디페닐포스피노)디클로로팔라듐(II)(67㎎; 0.10밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 흡입 여과하고 농축하고, 잔여물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 5/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(30㎖)중의 5-(3,5-디에톡시-4-요오도벤질)피리미딘-2,4-디아민 (실시예 1)(330㎎; 1.26밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐(55㎎; 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(4㎖; 8밀리몰)과 반응시킨 후, 황색 발포체로서 5-(5'-아미노-2,6-디에톡시-3'-메틸비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 102㎎(32%)을 수득하였다.
MS(ISP): 394.4 (M+H)+.
(4af) 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-플루오로비페닐-4-카브알데하이드
실시예 (4a)와 유사하게, 4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(406㎎; 2밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(762㎎; 3밀리몰), 아세트산칼륨(589㎎; 6밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(94㎎; 0.13밀리몰) 및 5-(3,5-디에톡시-4-요오도벤질)피리미딘-2,4-디아민(실시예 1)(414㎎; 1밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 엷은 베이지색 분말로서 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-플루오로비페닐-4-카브알데하이드 132㎎(32%)을 수득하였다.
MS(ISP): 411.3 (M+H)+.
(4ag) 5-[2,6-디에톡시-4'-[(2-플루오로에틸아미노)메틸]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사하게, 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카브알데하이드(392㎎; 1밀리몰) 및 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(597㎎; 6밀리몰)를 출발물질로 사용하여, 무색 분말로서 5-[2,6-디에톡시-4'-[(2-플루오로에틸아미노)메틸]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 170㎎(38%)을 수득하였다.
MS(ISP): 440.5 (M+H)+.
융점: 150 내지 153℃.
(4ah) 5-[2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-[(2-플루오로에틸아미노)메틸]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사하게, 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-3-플루오로비페닐-4-카브알데하이드(410㎎; 1밀리몰) 및 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(597㎎; 6밀리몰)를 출발물질로 사용하여, 무색 분말로서 5-[2,6-디에톡시-3'-플루오로-4'-[(2-플루오로에틸아미노)메틸]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 237㎎(52%)을 수득하였다.
MS(ISP): 458.5 (M+H)+.
융점: 151 내지 154℃.
실시예 5
방법 A(R2-B(OH)2와의 스즈키(커플링)에 의한 반응식 1에 따라 화학식 II의 유리체로부터 화학식 III의 화합물의 제조:
(5a) 5-(2,6-디에톡시-3'-메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민
아르곤 기체를 공급하면서 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐(57㎎; 0.050밀리몰)을 디메톡시에탄(1㎖)중에 현탁시키고 디메톡시에탄(6㎖)중의 2,4-디아미노-5-(4-브로모-3,5-디에톡시벤질)피리미딘(367㎎; 1밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서15분 동안 교반시킨 후 에탄올(1.5㎖)중의 3-메톡시페닐보론산(228㎎; 1.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 추가로 교반시키고 2M 탄산나트륨 수용액(4.2㎖; 8.5밀리몰)을 첨가한 후 혼합물을 환류(욕 온도 85℃)하에 2.5시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 물 및 소량의 메탄올과 교반시키고 흡입 여거하였다. 여과박을 물과 교반시키고 흡입 여거하고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 회색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-3'-메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 340㎎(86%).
MS(ISP): 395.4 (M+H)+.
하기 물질을 유사하게 제조하였다:
(5b) 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민
2,4-디아미노-5-(4-브로모-3,5-디에톡시벤질)피리미딘(367㎎; 1밀리몰) 및 4-메톡시페닐보론산(304㎎; 2.0밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔(100g) 크로마토그래피로 정제한 후 밝은 황색 분말로서 5-(2,6-디에톡시-4'-메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 91㎎(23%)을 수득하였다.
MS(ISP): 395.5 (M+H)+.
(5c) N-[4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시비페닐-3-일]아세트아미드
2,4-디아미노-5-(4-브로모-3,5-디에톡시벤질)피리미딘(367㎎; 1밀리몰) 및 4-아세트아미도페닐보론산(268㎎; 1.5밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 물과 교반시키고 뜨거운 메탄올로부터 재결정화시킨 후 밝은 회색 분말의 형태로 N-[4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시비페닐-3-일]아세트아미드 158㎎(38%)을 수득하였다.
MS(ISP): 422.5 (M+H)+.
(5d) 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시비페닐-3-올
2,4-디아미노-5-(4-브로모-3,5-디에톡시벤질)피리미딘(735㎎; 2밀리몰) 및 3-하이드록시페닐보론산(413㎎; 3.0밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 물 및 메틸렌 클로라이드와 연속하여 교반시킨 후 베이지색 분말로서 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시비페닐-3-올 634㎎(83%)을 수득하였다.
MS(ISP): 381.2 (M+H)+.
실시예 6
R1이 에톡시인 반응식 1에 따라 화학식 IV의 화합물의 제조.
5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)피리미딘-2,4-디아민(중요 중간체 생성물):
이 화합물은 하기 반응 순서(단계 (a) 내지 (f))에 따라 제조되었다:
단계 (a): 3-벤질옥시-5-하이드록시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르
3,5-디하이드록시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 (b))(1,000g; 3.4몰)를 먼저 아르곤하에 디메틸포름아미드(9ℓ)중에 도입하고 벤질 클로라이드(455㎖; 3.95몰)를 첨가하였다. 그다음 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드(3.65ℓ)중의 칼륨 3차-부틸레이트(840g; 7.48몰)를 0 내지 5℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 물에 붓고 1N 염산 수용액(약 4ℓ)을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 그다음 혼합물을 에틸아세테이트(15ℓ)로 추출하고 유기 상을 염화나트륨 용액(물 10ℓ중의 염화나트륨 1㎏)으로 세척하고 황산마그네슘(1㎏)으로 건조시키고 여과하였다. 첫 번째 수성 상을 에틸아세테이트(10ℓ)로 재추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 유기 상을 합하고 농축하고 잔여물을 톨루엔(5ℓ)중에 용해시키고 톨루엔(160ℓ)을 사용하여 혼합물을 실리카 겔(8㎏) 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 약 5ℓ의 부피로 농축하고 농축액을 교반시키면서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후 침전하는 결정을 흡입 여거하고 차가운 톨루엔 1ℓ로 헹구고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 무색 결정으로서 3-벤질옥시-5-하이드록시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르 812g(63%).
융점: 131℃.
단계 (b): 3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시-5-하이드록시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르(801g; 2.085몰)를 아세톤(8.9ℓ)중에 용해시키고 탄산칼륨(344g; 2.49몰)을 첨가하였다. 그다음 에틸 요오드화물(206㎖; 2.55몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 염을 흡입 여거하고 여액을 농축하였다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드(5ℓ)중에 용해시키고 혼합물을 물(5ℓ)에 붓고 유기 상을 분리하여 제거한 후 물로(5ℓ)로 헹구었다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(1ℓ)로 재추출하고 합한 유기 상을 농축하고 잔여물을 0 내지 5℃에서 에틸아세테이트로부터 결정화하였다. 결정을 흡입 여거하고 차가운 에틸아세테이트(0.5ℓ)로 2회 세척하고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 무색 분말로서 3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르 787g(93%).
융점: 126℃.
단계 (c): (3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도페닐)메탄올
3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤조산 메틸 에스테르(780g; 1.892)를 먼저 아르곤하에 테트라하이드로푸란(4.7ℓ)중에 도입하고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 그다음 톨루엔(3.9ℓ; 4.68몰)중의 1.2M 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액(DIBAH)을 적가하면서 온도가 0 내지 5℃를 초과하지 않도록(약 75분) 유지하였다. 1시간 후, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 1M 시트르산 수용액(물 9ℓ중의 시트르산 1.732g)에 격렬하게 교반하면서 2시간 동안 부었다. 수성 상을 분리하여 제거한 후, 유기 상을 물(9ℓ)로 헹구고 증발시켰다. 잔여물을 메틸렌클로라이드(1.5ℓ)중에 용해시킨 후 유거함으로써 n-헥산(3.7ℓ)으로 서서히 대체하였다. 그다음 현탁액을 0℃로 냉각시키고 동일 온도에서 1시간 후 흡입 여과하고 잔여물을 n-헥산(0.5ℓ)으로 헹구고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 무색 분말로서 (3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도페닐)메탄올 716g(98%).
융점: 85℃.
단계 (d): 3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤즈알데하이드
(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도페닐)메탄올(710g; 1.848몰)을 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(7.1ℓ)중에 용해시키고 산화망간(IV)(919g; 10.57몰)을 첨가하였다. 현탁액을 환류하에 17시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 여과하고 잔여물을 메틸렌 클로라이드(5ℓ)로 헹구었다. 그다음 용매를 유거함으로써 n-헥산(3.5ℓ)으로 대체한 후 교반시키면서 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 1시간 후 현탁액을 흡입 여과하고 결정을 n-헥산(1ℓ)으로 2회 세척하고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 엷은 베이지색 분말로서 3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤즈알데하이드 656g(93%).
융점: 104℃.
단계 (e): (Z/E)-2-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)-3-페닐아미노아크릴로니트릴
3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤즈알데하이드(650g; 1.7몰)을 먼저 아르곤하에 디메틸설폭사이드(510㎖) 및 3차-부탄올(1,300㎖)중에 도입하고 3-아닐리노프로피오니트릴(300g; 2.02몰)을 첨가하고 혼합물을 오일욕을 사용하여 25 내지 30℃로 가열하였다. 그다음 디메틸설폭사이드(790㎖)중의 칼륨 3차-부틸레이트(231g; 1.99몰)를 15분 동안 적가한 후 수득된 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 동일 온도에서 45분 후 혼합물을 증발시키고 수득된 오일을 메틸렌 클로라이드(7ℓ)중에 용해시키고 용액을 염화나트륨 수용액(7ℓ)으로 세척하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(2ℓ)로 재추출하고 합한 유기 상을 회전 증발기상에서 증발시켰다. 메탄올(5ℓ)을 농축하면서 첨가하였다. 수득된 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 동일 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 흡입 여과하고 잔여물을 차가운 메탄올(0.5ℓ)로 헹구고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 황색 분말 409g. 실리카 겔(1,400g)로 여과하고 톨루엔(5ℓ)으로 용출한 후 모액으로부터 황색 분말 372g을 추가로 수득하고, 메탄올/메틸렌 클로라이드(상기와 동일한 방법)로부터 결정화시킨 후 93.8g(황색 분말)을 추가로 수득한 후 생성물(베이지색 분말) 84g을 수득하였다.
총 수율: (Z/E)-2-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)-3-페닐아미노아크릴니트릴 576.3g(67%)
MS(EI): 510(M).
단계 (f): 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)피리미딘-2,4-디아민
구아니딘 하이드로클로라이드(364g; 3.73몰)를 아르곤하에 에탄올(4.3ℓ)중에 용해시키고 에탄올(2.8ℓ)중 칼륨 3차-부틸레이트(465g; 4.01몰)의 용액을 첨가하였다. 약 20분 후, (Z/E)-2-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)-3-페닐아미노아크릴로니트릴(580.8g; 1.11몰)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 70℃에서 20시간 동안 교반시키고 물(2,100㎖)을 첨가하였다. 그다음 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 흡입 여과하고 여과박을 에탄올(2.8ℓ), 물(2.8ℓ) 및 n-헥산(2.8ℓ)으로 연속하여 헹구고 건조시켰다. 조생성물을 메탄올/메틸렌 클로라이드(8/2)로부터 재결정화하였다.
수율: 470g(88%).
MS: 476(M).
실시예 7
반응식 1에 따라 유리 하이드록실 기를 알킬화함으로써 상응하는 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물의 제조
(7a) 5-(3'-아미노-6-사이클로프로필메톡시-2-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(방법 α: 브롬화물로 알킬화)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(351㎎; 1밀리몰)을 아르곤 기체를 공급하면서 디메틸포름아미드(22.5㎖; 분자체로 건조됨)중에 용해시키고 칼륨 3차-부틸레이트(172㎎; 1.5밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 브로모메틸사이클로프로판(0.124㎖; 1.3밀리몰)을 첨가하고 60℃의 욕 온도에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 그다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔여물을 물/에틸아세테이트중에 용해시키고 혼합물을 분별 깔때기중에 붓고 진탕하면서 추출하였다. 수성 상을 분리하여 제거하고 에틸아세테이트로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 흡입 여과하고 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)을 사용하여 잔여물을 실리카 겔(21g) 크로마토그레피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고 잔여물을 1시간 동안 디에틸 에테르(10㎖)와 교반시키고 흡입 여거하고 디에틸 에테르로 헹구고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 베이지색 분말로서 5-(3'-아미노-6-사이클로프로필메톡시-2-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 203㎎(52%).
MS(ISP): 406.4 (M+H)+.
NMR1H: (250MHz, δ, TMS, DMSO): 0.15(m; 2H); 0.39(m; 2H); 1.00(m; 1H); 1.12(t; J=6.9; 3H); 3.55(s; 2H); 3.68(d; J=6.5; 2H); 3.87(q; J=6.9; 2H); 4.85(s; 2H); 5.69(s; 2H); 6.10(s; 2H); 6.39(m, 3H); 6.56(s, 2H); 6.93(m, 1H); 7.55(s, 1H).
하기 물질을 유사하게 제조하였다:
(7b) [1-[3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(150㎎; 0.427밀리몰) 및 (1-브로모메틸사이클로프로필)아세토니트릴(97㎎; 0.555밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 엷은 베이지색 분말로서 [1-[3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴121㎎(64%)을 수득하였다.
MS(ISP): 445.4 (M+H)+.
사용된 (1-브로모메틸사이클로프로필)아세토니트릴은 (1-하이드록시메틸사이클로프로필)아세토니트릴을 출발물질로 사용하여 하기와 같이 제조되었다:
(1-하이드록시메틸사이클로프로필)아세토니트릴(1.29g; 11.6밀리몰) 및 트리페닐포스핀(3.08g; 11.8밀리몰)을 교반시키면서 디메틸포름아미드(8㎖; 분자체로 건조됨)중에 용해시키고 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 그다음 N-브로모숙신이미드(2.1g; 11.8밀리몰)를 40분 동안 나누어서 첨가하였다. 그다음 동일 온도에서 1.5시간 동안 계속 교반시키고 메탄올(0.2㎖) 및 물(8㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그다음 반응 혼합물을 n-펜탄(40㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 5% 중탄산나트륨 수용액(40㎖)으로 세척하고 농축하였다. 수득된 오일을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS: 173 (M).
(7c) 5-[3'-아미노-6-에톡시-2-[(1-메톡시메틸사이클로프로필)메톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(527㎎; 1.5밀리몰) 및 1-브로모메틸-1-메톡시메틸사이클로프로판(350㎎; 1.97밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 순수한 오렌지색 발포체로서 5-[3'-아미노-6-에톡시-2-[(1-메톡시메틸사이클로프로필)메톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 353㎎(52%)을 수득하였다.
MS(ISP): 450.4 (M+H)+.
사용된 1-브로모메틸-1-메톡시메틸사이클로프로판은 1,1-사이클로프로판디메탄올을 출발물질로 사용하여 하기와 같이 제조되었다(단계 (a) 및 (b)):
단계 (a): (1-메톡시메틸사이클로프로필)메탄올
1,1-사이클로프로판디메탄올(1.02g; 10밀리몰)을 디메틸포름아미드(20㎖; 분자체로 건조됨)중에 용해시키고 칼륨 3차-부틸레이트(1.14g; 10밀리몰)를 첨가한 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그다음 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후 디메틸포름아미드(5㎖; 분자체로 건조됨)중 메틸 요오드화물(0.63㎖; 10밀리몰)의 용액을 적가하였다. 동일 온도에서 50분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(100㎖) 및 디에틸 에테르(400㎖)의 혼합물에 교반하면서 부었다. 상들을 분리한 후 수성 상을 디에틸 에테르(400㎖)로 재추출하고 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액(100㎖)으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 흡입 여과하고 농축하였다. 디에틸 에테르를 사용하여 수득된 조생성물을 실리카 겔(50g) 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 담황색 오일로서 (1-메톡시메틸사이클로프로필)메탄올 493㎎(39%).
NMR (1H, CDCl3중의 250MHz)(ppm): 0.5-0.6(다중봉, 4H); 3.37(다중봉, 5H); 3.54(s, 2H).
단계 (b): 1-브로모메틸-1-메톡시메틸사이클로프로판
(1-브로모메틸사이클로프로필)아세토니트릴(실시예 7b)과 유사하게 제조하였다. (1-메톡시메틸사이클로프로필)메탄올(490㎎; 4.2밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 무색 오일로서 1-브로모메틸-1-메톡시메틸사이클로프로판 341㎎(45%)을 수득하였다.
NMR (1H, CDCl3중의 250MHz)(ppm): 0.6-0.8(다중봉, 4H); 3.35(s, 2H); 3.38(s, 3H); 3.49(s, 2H).
(7d) 5-(3'-아미노-6-사이클로펜틸옥시-2-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰) 및 브로모사이클로펜탄(0.121㎖; 1.21밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 순수한 황색 발포체로서 5-(3'-아미노-6-사이클로펜틸옥시-2-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 92㎎(44%)을 수득하였다.
MS(ISP): 420.3 (M+H)+.
(7e) 5-(3'-아미노-6-사이클로부톡시-2-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰) 및 브로모사이클로부탄(0.061㎖; 0.65밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 순수한 황색 발포체로서 5-(3'-아미노-6-사이클로부톡시-2-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 71㎎(35%)을 수득하였다.
MS(ISP): 406.4 (M+H)+.
(7f) (E)-5-[3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(351㎎; 1.0밀리몰) 및 (E)-5-브로모-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(245㎎; 1.3밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 순수한 황색 발포체로서 (E)- 및/또는 (Z)-5-[3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴 42㎎(9%)을 수득하였다.
MS(ISP): 459.5 (M+H)+.
사용된 (E)-5-브로모-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴은 하기와 같이 제조되었다:
1-브로모-2,2-디메틸-3-프로판올(710㎎; 4.3밀리몰) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(1.4g; 4.73밀리몰)을 아세토니트릴(20㎖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)중에 용해시키고 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 n-헥산과 교반시키고 침전된 트리페닐포스핀 옥사이드를 흡입 여거하고 여액을 농축하고 잔여물을 벌브(bulb) 튜브 증류에 의해 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 (E)-5-브로모-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴 312㎎(39%).
MS: 187 (M); 188 (M+H)+.
(7g) 5-[3'-아미노-6-에톡시-2-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(방법 β: 메실레이트로 알킬화)
하기 물질은 하기 실시예 (7i)와 유사하게 제조하였다.
비등하는 아세토니트릴(80㎖)중의 3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(702㎎; 2.0밀리몰), 2-(2-피리딜)에틸 메실레이트(각각 3 회분 402㎎; 2밀리몰) 및 탄산칼륨(각각 3 회분 414㎎; 3.0밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 5-[3'-아미노-6-에톡시-2-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 100㎎(11%)을 수득하였다.
MS(ISP): 457.4 (M+H)+.
(7h) (RS)-5-[3'-아미노-6-에톡시-2-[2-(테트라하이드로피란-2-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(211㎎; 0.6밀리몰) 및 (테트라하이드로피란-2-일)에틸 브롬화물(151㎎; 0.78밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 순수한 황색 발포체로서 (RS)-5-[3'-아미노-6-에톡시-2-[2-(테트라하이드로피란-2-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 194㎎(70%)을 수득하였다.
MS(ISP): 464.3 (M+H)+.
(7i) 5-[3'-아미노-6-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(방법 β)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(527㎎;1.5밀리몰)을 아세토니트릴(60㎖; 분자체로 건조됨)중에 현탁시키고 탄산칼륨(621㎎; 4.5밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 100℃의 욕 온도로 가열하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트(0.353㎖; 3.0밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시켰다. 이 시간 후, 탄산칼륨(414㎎; 3밀리몰) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트(0.353㎖; 3.0밀리몰)를 다시 첨가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 추가로 교반시켰다. 그다음 동일한 방법을 2시간 간격으로 4회 더 반복하였다. 그다음 현탁액을 흡입 여과하고 여액을 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(90/10/1 및 19/1/0.05의 1/1 혼합물)을 사용하여 잔여물을 실리카 겔(120g) 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 무색 분말로서 5-[3'-아미노-6-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 33㎎(5%).
MS(ISP): 434.4 (M+H)+.
또한, 상기 크로마토그래피 방법으로 실시예 14a의 최종 생성물을 2차 성분으로서 수득하였다.
(7j) 5-[3'-아미노-2-에톡시-6-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(방법 α)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올(211㎎; 0.6밀리몰) 및 4-(2-브로모에틸)테트라하이드로피란(151㎎; 0.78밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 순수한 황색 발포체로서 5-[3'-아미노-2-에톡시-6-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 166㎎(60%)을 수득하였다.
MS(ISP): 464.3 (M+H)+.
출발 화합물인 3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올은 반응식 1, (IV) →(V) →(VI)과 같이 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)피리미딘-2,4-디아민(실시예 6) (2 단계 (a) 및 (b))으로부터 제조되었다:
단계 (a): 5-(3'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민은 실시예 (2a)(보론산과 스즈키 커플링)와 유사하게 제조되었다.
5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도벤질)피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(25.76g; 54밀리몰) 및 3-아미노페닐보론산 일수화물(12.8g; 81.1밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 무색 발포체로서 5-(3'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 21.3g(82%)을 수득하였다.
MS: 441 (M).
단계 (b): 3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올
5-(3'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(17.51g; 39.7밀리몰)을 Pd/C 10%(8.1g)의 에탄올(66㎖) 및 진한 아세트산(198㎖)중에서 20시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고 모액을 농축하였다. 잔여물을 물중에 용해시키고 진한 NH4OH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 현탁액을 흡입 여과하고 결정을 물로 세척하고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 담갈색 분말로서 3'-아미노-4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시비페닐-2-올 11g(79%).
MS(ISP): 352.3 (M+H)+.
실시예 8
보호기의 분리 제거 및 선택적인 유도를 연속적으로 수행하여 반응식 1에 따라 화학식 VI의 유리체로부터 화학식 VII의 화합물의 제조
(8a) 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)비페닐-4-올
4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2'-에톡시-6'-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-올(235㎎; 0.52밀리몰)을 100℃에서 PtO235㎎으로 6회에 걸쳐 에탄올/진한 아세트산/물(4/1/0.1)중에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매를 흡입 여거하고 여액을 농축하였다. 잔여물을 물중에서 교반시키고 진한 NH4OH을 첨가하여 pH를 9로 조정하고 30분 동안 계속하여 교반시키고 혼합물을 흡입 여과하였다. 그다음 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)을 사용하여 회색 조생성물을 실리카 겔 (20g) 크로마토그래피로 정제하여 무색 분말로서 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)비페닐-4-올 104㎎(44%)을 수득하였다.
MS(ISP): 453.5 (M+H)+.
사용된 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2'-에톡시-6'-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-올은 하기 순서(단계 (a) 및 (b))에 따라서 4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올을 출발물질로 사용하여 제조되었다:
단계 (a): 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(브롬화물로 알킬화, 방법 α)과 유사하게 제조하였다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(850㎎; 2.15밀리몰)을 아르곤 기체를 공급하면서 디메틸포름아미드(40㎖; 분자체로 건조됨)중에 용해시키고 칼륨 3차-부틸레이트(362㎎; 3.22밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 1-브로모메틸-1-메톡시메틸사이클로프로판(0.5g; 2.8밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 80℃의 욕 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 그다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 물을 잔여물에 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 1회 재추출하였다. 합한 유기 상을 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.5)을 사용하여 잔여물을 실리카 겔(120g) 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고 잔여물을 디에틸 에테르/n-헥산(1/1)과 교반시키고 흡입 여거하고 고진공하에 건조시켰다.
수율: 베이지색 분말로서 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 487㎎(46%).
MS(ISP): 495.3 (M+H)+.
단계 (b): 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2'-에톡시-6'-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-올
5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(471㎎; 953밀리몰)을 60℃의 욕 온도에서 30분 동안 메탄올(25㎖) 및 메탄올(5.5㎖; 16.5밀리몰)의 3M 염산 용액중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 물과 교반시켰다. 진한 NH4OH를 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 현탁액을 흡입 여과하고 잔여물을 물로 세척하고 에틸아세테이트로부터 제결정화하였다.
수율: 베이지색 분말로서 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-2'-에톡시-6'-(1-메톡시메틸사이클로프로필메톡시)비페닐-4-올 305㎎(71%).
MS(ISP): 451.4 (M+H)+.
하기 화합물은 4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올을 출발물질로 사용하여 유사하게 제조되었다:
(8b) (E)-5-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴
단계 (a): (E)-5-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조하였다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(890㎎; 2.25밀리몰) 및 (E)-5-브로모-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(실시예 (7f)에 기재됨)(549㎎; 2.92밀리몰)을 출발물질로 사용하여 담갈색 분말로서 (E)-5-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴 271㎎(23%)을 수득하였다.
MS(ISP): 504.3 (M+H)+.
단계 (b): (E)-5-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴
(E)-5-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴(250㎎; 0.497밀리몰)을 출발물질로 사용하여 담갈색 분말로서 (E)-5-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸펜트-2-엔니트릴 202㎎(88%)을 수득하였다.
MS(ISP): 460.4 (M+H)+.
(8c) [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴
단계 (a): [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조하였다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(594㎎; 1.5밀리몰) 및 (1-브로모메틸사이클로프로필)아세토니트릴(340㎎; 195밀리몰)을 출발물질로 사용하여 담갈색 분말로서 [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴 558㎎(76%)을 수득하였다.
MS(ISP): 490.3 (M+H)+.
단계 (b): [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴
[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴(520㎎; 1.06밀리몰)을 출발물질로 사용하여 갈색 분말로서 [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아세토니트릴 312㎎(66%)을 수득하였다.
MS(ISP): 446.3 (M+H)+.
(8d) (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아크릴로니트릴
(E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아크릴로니트릴(350㎎; 0.698밀리몰)을 60℃의 욕 온도에서 30분 동안 메탄올(12㎖) 및 메탄올(3.4㎖)중 3M 염산 용액중에서 교반시켰다. 메탄올을 증발시켜 제거하고 잔여물을 물(33㎖)중에 용해시키고 진한 NH4OH를 첨가하여 pH를 약 9로 조정하여 물질을 침전시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 흡입 여과하고 잔여물을 물로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 무색 분말로서 (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아크릴로니트릴 295㎎(92%)을 수득하였다.
MS(ISP): 458.4 (M+H)+.
사용된 (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아크릴로니트릴은 하기 순서(단계 (a) 및 단계 (2b))에 의해 제조되었다:
단계 (a): [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]메탄올
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(2.5g; 6.31밀리몰)을 디메틸포름아미드(125㎖; 분자체로 건조됨)중에 용해시키고 칼륨 3차-부틸레이트(920㎎; 8.2밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. 그다음 디메틸포름아미드(3㎖)중 [(1-브로모메틸사이클로프로필)메톡시메틸]벤질(2.253g; 8.83밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 60℃의 욕 온도에서 100분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 물(100㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(120㎖)로 추출하고 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)을 사용하여 잔여물을 실리카 겔(300g) 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 순수한 분획을 농축하고 잔여물을 진한 아세트산(40㎖) 및 에탄올(10㎖)중에 용해시키고 Pd/C 10%(900㎎)으로 수소화하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과하고 여액을 농축하였다. 잔여물을 물(50㎖)과 교반시키고 진한 NH4OH을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 침전된 생성물을 흡입 여거하고 잔여물을 소량의 물로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 무색 분말로서 [1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]메탄올 2.24g(95%)을 수득하였따.
MS(ISP): 481.4 (M+H)+.
단계 (b): (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아크릴로니트릴
[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]메탄올(1.6g; 3.33밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(260㎖)중에 용해시키고 디메틸포름아미드(68㎖), MnO2(9.9g)를 첨가하고 혼합물을 아르곤하에 40℃의 욕 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흡입 여과하고 용매를 농축하고 잔여물을 고진공하에 건조시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(40㎖)중에 용해시키고 트리페닐포스포라닐리덴아세토니트릴(1.35g; 4.5밀리몰)을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05)을 사용하여 잔여물을 실리카 겔(140g) 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축하고(210㎎) 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(90/10/1)을 사용하여 잔여물을 실리카 겔(42g) 크로마토그래피로 다시 정제하였다.
수율: 무색 고체성 발포체로서 (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로필]아크릴로니트릴 148㎎(47%).
MS(ISP): 502.3 (M+H)+.
(8e) 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-올
단계 (a): 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1밀리몰) 및 4-(2-브로모에틸)테트라하이드로피란(251㎎; 1.3밀리몰)을 출발물질로 사용하여 황색 분말로서 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 520㎎(73%)을 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 (b): 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-올
5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(520㎎; 1.02밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 무색 분말로서 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에톡시]비페닐-4-올 358㎎(76%)을 수득하였다.
MS(ISP): 465.3 (M+H)+.
(8f) 1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로판카보니트릴
단계 (a): 1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페 닐-2-일옥시메틸]사이클로프로판카보니트릴
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1밀리몰) 및 1-(브로모메틸)-2,3-사이클로프로판카보니트릴(184㎎; 1.15밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 물 및 메탄올과 연속하여 교반시킨 후 베이지색 분말로서 1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로판카보니트릴 328㎎(69%)을 수득하였다.
MS(ISP): 476.2 (M+H)+.
단계 (b): 1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로판카보니트릴
1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로판카보니트릴(300㎎; 0.63밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 무색 분말로서 1-[4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시비페닐-2-일옥시메틸]사이클로프로판카보니트릴 100㎎(37%)을 수득하였다.
MS(ISP): 432.4 (M+H)+.
(8g) 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-올
단계 (a): 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 β)과 유사하게 제조되었다:
비등하는 에세토니트릴(40㎖)중의 4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1밀리몰), 2-(2-피리딜)에틸 메실레이트(각각 4회분 400㎎; 2밀리몰) 및 탄산칼륨(각각 4회분 414㎎; 3.0밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4--일메틸]피리미딘-2,4-디아민 187㎎(37%)을 수득하였다.
MS(ISP): 502.3 (M+H)+.
단계 (b): 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-올
5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민(180㎎; 0.36밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 무색 분말로서 4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(2-피리딘-2-일에톡시)비페닐-4-올 151㎎(92%)을 수득하였다.
MS(ISP): 458.4 (M+H)+.
(8h) 2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
단계 (a): 5-(2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 브로모메틸사이클로프로판(0.114㎖; 1.2밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 황색 분말로서 5-(2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 214㎎(53%)을 수득하였다.
MS(ISP): 451.3 (M+H)+.
단계 (b): 2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
5-(2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(150㎎; 0.33밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올 118㎎(84%)을 수득하였다.
MS(ISP): 407.3 (M+H)+.
(8i) 2'-사이클로부틸메톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페 닐-4-올
단계 (a): 5-(2-사이클로부틸메톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 브로모메틸사이클로부탄(0.135㎖; 1.2밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 무색 분말로서 5-(2-사이클로부틸메톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 192㎎(41%)을 수득하였다.
MS(ISP): 465.2 (M+H)+.
단계 (b): 2'-사이클로부틸메톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
5-(2-사이클로부틸메톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(150㎎; 0.32밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 2'-사이클로부틸메톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올 123㎎(90%)을 수득하였다.
MS(ISP): 421.2 (M+H)+.
(8j) 2'-사이클로펜틸옥시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
단계 (a): 5-(2-사이클로펜틸옥시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 브로모사이클로펜탄(0.128㎖; 1.2밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 5-(2-사이클로펜틸옥시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 226㎎(48%)을 수득하였다.
MS(ISP): 465.3 (M+H)+.
단계 (b): 2'-사이클로펜틸옥시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
5-(2-사이클로펜틸옥시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(150㎎; 0.323밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 2'-사이클로펜틸옥시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올 120㎎(88%)을 수득하였다.
MS(ISP): 421.2 (M+H)+.
(8k) 2'-사이클로부톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
단계 (a): 5-(2-사이클로부톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 브로모사이클로부탄(0.113㎖; 1.2밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 황색 분말로서 5-(2-사이클로부톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민 268㎎(60%)을 수득하였다.
MS(ISP): 451.3 (M+H)+.
단계 (b): 2'-사이클로부톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
5-(2-사이클로부톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(175㎎; 0.415밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 황색 분말로서 2'-사이클로부톡시-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올 151㎎(86%)을 수득하였다.
MS(ISP): 407.3 (M+H)+.
(8l) 2'-(2-사이클로프로필에톡시)-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
단계 (a): 5-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민
하기 물질은 실시예 7(방법 α)과 유사하게 제조되었다:
4-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 2-브로모에틸사이클로프로판(193㎎; 1.3밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 5-[2-(2-사이클로프로필에톡시)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸]피리미딘-2,4-디아민 261㎎(56%)을 수득하였다.
MS(ISP): 465.2 (M+H)+.
단계 (b): 2'-(2-사이클로프로필에톡시)-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올
5-[2-(2-사이클로프로필에톡시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시비페닐-4-일메틸)피리미딘-2,4-디아민(190㎎; 0.409밀리몰)을 출발물질로 사용하여, 베이지색 분말로서 2'-(2-사이클로프로필에톡시)-4'-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시비페닐-4-올 152㎎(88%)을 수득하였다.
MS(ISP): 421.3 (M+H)+.
(8m)4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(2-피리딘-2-일-에톡시)-비페닐-4-올
단계 a) 5-(6-에톡시-2-이소프로폭시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게(방법 α):
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 2-브로모프로판(0.122㎖; 1.3밀리몰)로부터 출발하여, 5-(6-에톡시-2-이소프로폭시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 241㎎(55%)을 베이지색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 439.3(M+H)+
단계 b) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-이소프로폭시-비페닐-4-올
5-(6-에톡시-2-이소프로폭시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(200㎎; 0.458밀리몰)로부터 출발하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-이소프로폭시-비페닐-4-올 170㎎(94%)을 베이지색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 395.2(M+H)+
(8n)4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-이소부톡시-비페닐-4-올
단계 a) 5-(6-에톡시-2-이소부톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게(방법 α):
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 이소부틸브로마이드(0.141㎖; 1.3밀리몰)로부터 출발하여, 5-(6-에톡시-2-이소부톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 278㎎(61%)을 황색빛 분말로서 수득한다. MS(ISP): 453.4(M+H)+
단계 b) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-이소부톡시-비페닐-4-올
5-(6-에톡시-2-이소부톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(240㎎; 0.530밀리몰)로부터 출발하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-이소부톡시-비페닐-4-올 184㎎(85%)을 연한 황색빛 분말로서 수득한다. MS(ISP): 409.3(M+H)+
(8o)4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[(1-메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-올
단계 a) 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[(1-메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페 닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게(방법 α):
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(396㎎; 1.0밀리몰) 및 1-브로모메틸-1-메틸사이클로프로판(208㎎; 1.4밀리몰)로부터 출발하여, 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[(1-메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 291㎎(62%)을 황색빛 분말로서 수득한다. MS(ISP): 465.2(M+H)+
단계 b) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[(1-메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-올
5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[(1-메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(280㎎; 0.602밀리몰)로부터 출발하여 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[(1-메틸-사이클로프로필-메톡시]-비페닐-4-올 123㎎(49%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 421.2(M+H)+
(8p)4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-비페닐-4-올
단계 a) 5-[2-[2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(1.19; 3.0밀리몰)을 물(15㎖)에 현탁시키고, 1M의 KOH 수용액(3.0㎖; 3밀리몰) 및 에탄올(15㎖)을 실온에서 첨가한다. 상기 용액을 농축시키고, 잔여물을 아세톤과 함께 교반시키고, 감압 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다. 황색빛 분말 1.09g이 수득된다. 이중 400㎎(0.92밀리몰)을 취하고, 디메틸포름아미드(10㎖; 분자체로 건조됨)에 용해시키고, 2-(3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)메트라하이드로-2H-피란 (300㎎; 1.19밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 150℃에서 20시간 동안 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 잔여물을 물과 함께 교반시키고, 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축물(19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔(100g)상에서 크로마토그래피한다. 5-[2-[2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 144㎎(18%)을 지성 잔여물로서 수득한다. MS(ISP): 567.3(M+H)+
단계 b) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-비페닐-4-올
실시예 (8a)의 단계 b)와 유사하게, 5-[2-[2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(106㎎; 0.187밀리몰)로부터 출발하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-비페닐-4-올 68㎎(80%)을 갈색빛 분말로서 수득한다. MS(ISP): 439.2(M+H)+
(8q)4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)에톡시]-비페닐-4-올
단계 a) 5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게(방법 β):
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(594㎎; 1.5밀리몰) 및 (4-메틸-티아졸-5-일)에탄올-메탄설포네이트(각각 400㎎씩 4개 부; 2밀리몰) 및 비등하는 아세토니트릴(67㎖)중 탄산칼륨(각각 664㎎씩 3개 부; 3.0밀리몰)으로부터 출발하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-비페닐-4-올 629㎎(56%)을 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 522.2(M+H)+
단계 b) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-비페닐-4-올
5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(608㎎; 1.16밀리몰)로부터 출발하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-비페닐-4-올 496㎎(90%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 478.3(M+H)+
(8r)5-[6-에톡시-2-(3-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-하이드록시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
단계 a) 5-[6-에톡시-2-(3-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게(방법 α):
5-(6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(400㎎; 1.0밀리몰), 1-브로모-3-메톡시-사이클로펜탄, 디메틸포름아미드중 칼륨 t-부틸레이트(272㎎; 2.42밀리몰)로부터 출발하여, 5-[6-에톡시-2-(3-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 155㎎(31%)을 황색 고체로서 수득한다. MS(ISP): 495.3(M+H)+
단계 b) 5-[6-에톡시-2-(3-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-하이드록시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
5-[6-에톡시-2-(3-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(196㎎; 0.4밀리몰)로부터 출발하여, 5-[6-에톡시-2-(3-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-하이드록시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 98㎎(58%)을 황색 고체로서 수득한다. MS(ISP): 451.4(M+H)+
사용된 1-브로모-3-메톡시-사이클로펜탄은 하기와 같이(단계 a) 내지 d)) 제조한다:
단계 a) 1-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-3-하이드록시-사이클로펜탄
1,3-디하이드록시사이클로펜탄(4.5g; 44.06밀리몰)을 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드(오일중 50%)(2.11g; 44.06밀리몰)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 격렬히 교반시킨다(백색 "펄프" 형태). 그다음, t-부틸-디메틸-클로로실란(6.64g; 44.06밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산칼륨 용액(100㎖)에 붓는다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(3/1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 황색 액체로서 1-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-3-하이드록시-사이클로펜탄 3.24g(34%). MS: 216(M)
단계 b) 1-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-사이클로펜탄:
1-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-3-하이드록시-사이클로펜탄(3.24g; 14.97밀리몰)을 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(3.36g; 29.94밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 요오드화메틸(1.86㎖; 29.94밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 그다음,반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(97/3)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시킨다.
수율: 황색빛 액체로서 1-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-사이클로펜탄 3.09g(89%). NMR(1H, DMSO중 250Mz)(ppm): 0.0(s, 6H); 0.82(s, 9H); 1.3-2.0(m, 6H); 3.11(s, 3H); 3.81(m, 1H); 4.3(m, 1H)
단계 c) 1-하이드록시-3-메톡시-사이클로펜탄:
1-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-사이클로펜탄(3.08g; 13.37밀리몰)을 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(29.4㎖; 29.4밀리몰)중 1M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(4/6)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시킨다.
수율: 황색빛 액체로서 1-하이드록시-3-메톡시-사이클로펜탄 1.65g(정량). NMR(1H, DMSO중 250Mz)(ppm): 1.4-2.0(6H); 3.18(s, 3H); 3.8-3.9(m, 1H); 4.2(m, 1H); 4.5(d, 1H)
단계 d) 1-브로모-3-메톡시-사이클로펜탄
1-하이드록시-3-메톡시-사이클로펜탄(1.65g; 13.37밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(40㎖)에 용해시키고, 사브롬화탄소(5.54g; 16.71밀리몰)를 첨가한다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 부분적으로 트리페닐포스핀(5.26g; 20.05밀리몰)을 첨가한다. 0℃에서 30분 및 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(9/1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시킨다.
수율: 황색빛 액체로서 1-브로모-3-메톡시-사이클로펜탄 2.76g(정량). MS: 178(M)
(8s) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-비페닐-4-올
실시예 7i와 유사하게 제조(방법 β):
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(594㎎; 1.5밀리몰) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트(0.70㎖; 6밀리몰)로부터 출발하여, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH농축물(90/10/1 및 19/1/0.05의 1/1 혼합물)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 백색 분말 419㎎(62%)을 수득한다. 상기 분말을 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 3M의 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반시킨다. 상기 용액을 농축시키고, 잔여물을 물에 취하여, 혼합물의 pH를 NH4OH 농축물을 사용하여 pH 9로 조절하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH농축물(19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔(100g)상에서 크로마토그래피한다. 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)비페닐-4-올 74㎎(20%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 435.3(M+H)+
동일한 배치는 또한 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(실시예 15a)를 제공한다.
(8t) (RS)-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(테트라하이드 로-피란-2-일)-에톡시]-비페닐-4-올
단계 a) (RS)-5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일)-에톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게 제조(방법 α):
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(198㎎; 0.05밀리몰) 및 (테트라하이드로-피란-2-일)-에틸 브로마이드(126㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, (RS)-5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(테트라하이드 로-피란-2-일)-에톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 197㎎(77%)을 고체 황색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 509.0(M+H)+
단계 b) (RS)-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(테트라하이드로-피란-2-일)-에톡시]-비페닐-4-올
(RS)-5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일)-에톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(194㎎; 0.38밀리몰)으로부터 출발하여, (RS)-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-[2-(테트라하이드로-피란-2-일)-에톡시]-비페닐-4-올 170㎎(96%)을 연한 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 465.3(M+H)+
(8u) 라세미-(E)-[2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록 시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴
단계 a) 라세미-(E)-[2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴(미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에서의 커플링)
5-(6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(50㎎; 0.13밀리몰)을 디메틸포름아미드(10㎖)에 용해시키고, 교반시키면서 트리페닐-포스핀(660㎎; 2.52밀리몰), 라세미-(Z)-(2-하이드로시-사이클로펜틸)-아세토니트릴(70㎎; 0.56밀리몰) 및 트리에틸아민(0.5㎖; 3.59밀리몰)을 첨가한다. 그다음, DEAD(디에틸 아조디카복실레이트)(448㎎; 2.57밀리몰)을 첨가하고 혼합물의 교반을 계속 진행시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 여과하고 농축시킨다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 무색 왁스로서 라세미-(E)-[2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴 50㎎(79%), MS(ISP): 504.3(M+H)+
단계 b) 라세미-(E)-[2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴
라세미-(E)-[2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴로부터 출발하여, 라세미-(E)-[2-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴 88㎎(34%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ISP): 460.4(M+H)+
사용된 라세미-(Z)-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-아세토니트릴을 하기와 같이 제조한다:
라세미-(Z)-2-하이드록시-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르(5.06g; 32밀리몰)을 디메틸포름아미드(20㎖)에 용해시키고, 이미다졸(5.44g; 80밀리몰) 및 t-부틸-디메틸-클로로실란(6.19g; 35밀리몰)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, n-헥산으로 3회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 수득된 라세미-(Z)-2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜탄-카복실산 에틸 에스테르(8.7g; 32밀리몰)를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)(톨루엔중 1.2M 용액; 76㎖; 91밀리몰)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 격렬히 교반시키면서 메탄올(10㎖)을 조심스럽게 적가한 후, 2M의 칼륨 나트륨 적정 용액(100㎖)를 적가한다. 30분 후, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 수득된 라세미-(Z)-2(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-하이드록시메틸-사이클로펜탄(3.57g; 15.5밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(70㎖)에 용해시키고, 디메틸아미노피리딘(5.67g; 46.5밀리몰) 및 토실 클로라이드(8.87g; 46.5밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 수성 염산(1M)(100㎖)에 붓고, n-헥산으로 3회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 증발시킨다. 수득된 토실레이트(5.5g; 15.5밀리몰)를 디메틸설폭사이드(35㎖)에 용해시키고, 시안화나트륨(1.37g; 28밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시킨다. 수득된 라세미-(Z)-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (3.5g; 14.6밀리몰)을 1/1의 아세토니트릴/테트라하이드로푸란 혼합물(40㎖)로 희석시키고, 40% 염산(11.3㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다.
수율: 무색 액체로서 라세미-(Z)-(2-하이드록시-사이클로펜틸)-아세토니트릴 2.0g(76%), MS: 125(M)
(8v) 라세미-(E)-5-[6-에톡시-4'-하이드록시-2-(2-메톡시메틸-사이클로펜틸옥시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
단계 a) 라세미-(E)-5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(2-메톡시메틸-사이클로펜틸옥시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 8u(단계 a))와 유사하게 제조(미쯔노부 조건하에서의 커플링)
5-(6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(250㎎; 0.63밀리몰) 및 라세미-(Z)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄올(492㎎; 2.84밀리몰)로부터 출발하여, 라세미-(E)-5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(2-메톡시메틸-사이클로펜틸옥시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 380㎎(92%)을 황색빛 왁스로 수득한다. MS(ISP): 509.5(M+H)+
단계 b) 라세미-(E)-5-[6-에톡시-4'-하이드록시-2-(2-메톡시메틸-사이클로펜틸옥시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
라세미-(E)-5-[6-에톡시-4'-메톡시메톡시-2-(2-메톡시메틸-사이클로펜틸옥시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(370㎎; 0.57밀리몰)으로부터 출발하여, 라세미-(E)-5-[6-에톡시-4'-하이드록시-2-(2-메톡시메틸-사이클로펜틸옥시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 150㎎(57%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ISP): 465.3(M+H)+
사용된 라세미-(Z)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄올을 하기와 같이 제조한다:
라세미-(Z)-2(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-하이드록시메틸-사이클로펜탄(0.5g; 2.17밀리몰)(실시예 8u에서 제조)을 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시킨다.2,6-디-t-부틸피리딘(1.0㎖; 4.34밀리몰) 및 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.736㎖; 6.5밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 조건하에서 2시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 희석된 수성 염산(1M)(30㎖)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 1/1 테트라하이드로푸란/아세토니트릴 혼합물(5㎖) 및 40% 수성 불화수소산(2㎖)을 수득된 라세미-(Z)-2(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-메톡시메틸-사이클로펜탄에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖)에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 여과시키고, 농축시킨다.
수율: 무색 오일로서 라세미-(Z)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄올 0.24g(84%), MS(EI): 112(M-H2O)
(8w) [3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴
단계 a) 5[3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴
실시예 8u(단계 a))와 유사하게 제조(미쯔노부 조건하에서의 커플링)
5-(6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(250㎎; 0.63밀리몰) 및 (3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세토니트릴(190㎎; 1.51밀리몰)로부터 출발하여, 5[3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴 155㎎(49%)을 황색빛 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 504.3(M+H)+
단계 b) [3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴
5[3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴(150㎎; 0.30밀리몰)로부터 출발하여, [3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜틸]-아세토니트릴 107㎎(78%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ISP): 460.4(M+H)+
사용된 (3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세토니트릴을 하기와 같이 제조한다:
3-(옥소-사이클로펜틸)-아세토니트릴(0.9g; 8.25밀리몰)을 메탄올(15㎖)에 용해시키고, 세륨(III) 클로라이드(3.38g; 9.07밀리몰)를 첨가한다. 나트륨 보로하이드라이드(0.343g; 9.1밀리몰)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반시키고, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(1/1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시킨다. 수율: 황색빛 액체로서 (3-하이드록시-사이클로펜틸)-아세토니트릴 0.752g(82%), MS(EI): 125(M)
(8x) 3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시-사이클로펜탄카보니트릴
단계 a) 3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페 닐-2-일옥시]-사이클로펜탄카보니트릴
실시예 7과 유사하게(브로마이드를 이용한 방법 α 알킬화)
5-(6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(400㎎; 1.01밀리몰) 및 1-브로모-3-시아노-사이클로펜탄(263㎎; 1.51밀리몰)로부터 출발하여, 3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜탄카보니트릴 331㎎(59%)을 백색 결정으로서 수득한다. MS(ISP): 490.3(M+H)+
단계 b) 3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜탄카보니트릴
3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜탄카보니트릴(320㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, 3-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-사이클로펜탄카보니트릴 242㎎(83%)을 백색 결정으로서 수득한다. MS(ISP): 446.5(M+H)+
사용된 1-브로모-3-시아노-사이클로펜탄을 하기와 같이 제조한다:
1-하이드록시-3-시아노-사이클로펜탄(1.0g; 9밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(30㎖)에 용해시키고, 사브롬화탄소(3.73g; 11.25밀리몰)를 첨가한다. 트리페닐포스핀(3.54g; 13.5밀리몰)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반시키고, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시킨다.
수율: 황색빛 액체로서 1-브로모-3-시아노-사이클로펜탄 0.757g(48%), MS(EI): 173(M)
(8y) 5-[6-에톡시-2((트란스)-2-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-하이드록시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
단계 a) 5-[6-에톡시-2((트란스)-2-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 8u(단계 a))와 유사하게 제조(미쯔노부 조건하에서의 커플링)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(390㎎; 0.98밀리몰) 및 (시스)-2-메톡시-사이클로펜탄올(547㎎; 2.21밀리몰)로부터 출발하여, 5-[6-에톡시-2((트란스)-2-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 400㎎(82%)을 황색빛 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 495.3(M+H)+
단계 b) 5-[6-에톡시-2((트란스)-2-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-하이드록시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
5-[6-에톡시-2((트란스)-2-메톡시-사이클로펜틸옥시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(365㎎; 0.74밀리몰)으로부터 출발하여, 5-[6-에톡시-2((트란스)-2-메톡시-사이클로펜틸옥시)-4'-하이드록시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 260㎎(78%)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 451.3(M+H)+
상기 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페 닐-2-올은 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6의 2개 단계 a) 및 b))으로부터 출발하여 제조한다:
반응식 1, (IV)->(V)->(VI)
단계 a) 5-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (2a)와 유사하게 제조(보론산을 이용한 스즈키(Suzuki) 커플링)
5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(20g; 42밀리몰), 4-메톡시메톡시-페닐보론산(15.1g; 84밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.4g; 2.1밀리몰) 및 디메틸포름아미드(120㎖)중 물(115.5㎖; 231밀리몰)중 2M K3PO4용액으로부터 출발하여, 85℃의 욕 온도에서 17시간 후 5-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 15g(74%)을 황색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 487.3(M+H)+
단계 b) 4-(2,4-디아민-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올
5-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(15g; 30.8밀리몰)을 6시간 동안 Pd/C 10%(7.5g)을 사용하여 메탄올(2000㎖)중에서 수소화시킨다. 상기 촉매를 여과시키고, 생성물 상을 메탄올(300㎖)과 디메틸포름아미드(50㎖)의 혼합물로 2회 비등시킴으로써 추출하고, 조합된 모액을 농축시킨다. 잔여물을 디에틸 에테르와 함께 교반시키고, 감압 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다.
수율: 연한 갈색 분말로서 4-(2,4-디아민-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올 12.1g(99%), MS(ISP): 397.2(M+H)+
실시예 9
(9a) 5-[6-에톡시-4'-메톡시-2-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로폭시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게 제조하나, 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올로부터 출발한다: 반응식 1, (VI)->(VII)
5-[2-에톡시-4'-메톡시-6-[(1-메톡시메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(255㎎; 0.549밀리몰)을 100℃에서 PtO2(3×35㎎)로 에탄올/아세트산 농축물/물(4/1/0.1)(12㎖)중에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 감압 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔여물을 물에서 교반시키고, pH를 NH4OH 농축물의 첨가에 의해 pH 10으로 조절하고, 전체 혼합물을 감압 여과한다. 조 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔(25g)상에서 크로마토그래피한다. 5-[6-에톡시-4'-메톡시-2-(3-메톡시-2,2-디메틸-프로폭시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 80㎎(31%)을 연한 갈색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 467.3(M+H)+
사용된 5-[2-에톡시-4'-메톡시-6-[(1-메톡시메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민을 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올로부터 출발하여 하기와 같이 제조한다:
아르곤으로 기체처리하면서 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(544㎎; 1.48밀리몰)을 디메틸포름아미드(15㎖; 분자체에서 건조)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(254㎎; 2.22밀리몰)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 1-브로모메틸-1-메톡시메틸-사이클로프로판(330㎎; 1.93밀리몰)을 첨가하고, 전체 혼합물을 80℃의 욕 온도에서 약 4시간 동안 추가로 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합무를 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 1회 재추출한다. 조합된 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축물(90/10/1)을 사용하여 실리카 겔(154g)상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르/n-헥산 1:2(18㎖)과 함께 교반시키고, 감압 여과시키고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다.
수율: 베이지색 분말로서 5-[2-에톡시-4'-메톡시-6-[(1-메톡시메틸-사이클로프로필)-메톡시]-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 412㎎(60%), MS(ISP): 465.3(M+H)+
(9b) [1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아세토니트릴
실시예 8c와 유사하게 제조
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(183㎎; 0.5밀리몰)로부터 출발하여, [1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아세토니트릴 146.5㎎(64%)을 연한 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 460.4(M+H)+
(9c) 3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-프로피오니트릴
하기 순서(단계 a 내지 d)에 의해 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올로부터 출발하여 제조한다:
단계 a) 5-[6-(1-벤질옥시메틸-사이클로프로필메톡시)-2-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(476㎎; 1.3밀리몰)을 우선 디메틸포름아미드(16㎖; 분자체에서 건조됨)에 도입시키고, 칼륨 t-부틸레이트(224㎎; 1.95밀리몰)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, [(1-브로모메틸-사이클로프로필)-메톡시메틸]-벤젠(431㎎; 1.69밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 80℃의 욕 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 그다음, 실온으로 냉각시키고, 칼륨 t-부틸레이트(112㎎; 0.975밀리몰) 및 [(1-브로모메틸-사이클로프로필)-메톡시메틸]-벤젠(215㎎; 0.845밀리몰)을 재첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 재교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 여과시키고, 농축시킨다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축물(19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔(100g)상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 조합하고, 농축시키고, 잔여물을 n-헥산/디에틸 에테르 3/2(20㎖)로 교반시키고, 감압 여과시키고, n-헥산으로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다. 5-[6-(1-벤질옥시메틸-사이클로프로필)-메톡시]-2-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 360㎎(48%)을 베이지색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 541.3(M+H)+
단계 b) [1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-메탄올
5-[6-[(1-벤질옥시메틸-사이클로프로필)메톡시]-2-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(350㎎; 0.647밀리몰)을 4시간 30분 동안 Pd/C 10%(100㎎)을 사용하여 아세트산 농축물(8㎖) 및 에탄올(2.7㎖)중에서 수소화시킨다. 상기 촉매를 감압 여과시키고, 에탄올로 세척한다. 수득된 용액을 증발시키고, 물(15㎖)을 잔여물에 첨가하고, NH4OH 농축물의 첨가에 의해 pH를 대략 10으로 조절한다. 침전된 물질을 감압 여과시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 n-헥산/디에틸 에테르 2/1(15㎖)와 함께 교반시키고, 감압 여과시키고, n-헥산으로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다. [1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-메탄올 278㎎(95%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 451.2(M+H)+
단계 c) (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아크릴로니트릴
[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-메탄올(225㎎; 0.5밀리몰)을 40℃의 욕온도에서 20시간 동안 MnO2(1.5g)을 사용하여 메틸렌 클로라이드(40㎖) 및 디메틸포름아미드(10㎖)중에서 교반시킨다. 현탁액을 감압 여과하고, 잔여물을 메탄올로 철저히 세척하고, 모액을 농축시킨다. 수득된 황색 오일(대략 200㎎)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시키고, (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(200㎎; 0.75밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축물(19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔(60g)상에서 크로마토그래피한다. n-헥산/디에틸 에테르(2/1)로 교반시킨 후, (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아크릴로니트릴 110㎎(47%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 472.3(M+H)+
단계 d) 3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-프로피오니트릴
나트륨 보로하이드라이드(45㎎; 1.2밀리몰)을 이소프로판올(25㎖)중 (E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아크릴로니트릴(220㎎; 0.467밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 19시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 물(15㎖)과 함께 교반시키고, 혼합물을 1N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 조절하고, NH4OH 농축물을 사용하여 다시 pH 9로 조절하고, 감압 여과하고, 잔여물을 고진공하에서 건조시킨다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축물(19/1/0.05)을 사용하여 실리카 겔(20g)상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 함께 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르와 함께 교반시키고, 감압 여과시키고, 고진공하에서 건조시킨다. 3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-프로피오니트릴 75㎎(34%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 474.3(M+H)+
(9d) 5-(2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7a와 유사하게 제조:
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.545밀리몰)로부터 출발하여, 5-(2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡 시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 119㎎(48%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 421.3(M+H)+
(9e) 5-(6-에톡시-4'-메톡시-2-프로폭시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.545밀리몰) 및 1-브로모프로판(0.060㎖; 0.654밀리몰)로부터 출발하여, 5-(6-에톡시-4'-메톡시-2-프로폭시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 121㎎(454%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 409.4(M+H)+
(9f) 5-(2-에톡시-6-이소프로폭시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 8m(단계 a))과 유사하게 제조:
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.545밀리몰)로부터 출발하여, 5-(2-에톡시-6-이소프로폭시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 139㎎(62%)을 베이지색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 409.4(M+H)+
(9g) 5-(2-에톡시-6-이소부톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 8n(단계 a))과 유사하게 제조:
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.545밀리몰)로부터 출발하여, 5-(2-에톡시-6-이소부톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 147㎎(64%)을 베이지색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 423.3(M+H)+
상기 출발물질 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올은 하기와 같이 제조한다:
반응식 1, (IV)->(V)->(VI)
단계 a) 5-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (2a)와 유사하게 제조(보론산을 이용한 스즈키 커플링):
5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(474㎎; 1밀리몰) 및 4-메톡시-페닐보론산(304㎎; 2밀리몰)로부터 출발하여, 5-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 254g(56%)을 베이지색 분말로서 수득한다. MS:456(M)
단계 b) 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올
5-(2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(100㎎; 0.22밀리몰)을 Pd/C 10%(25㎎)을 사용하여 아세트산 농축물(3㎖) 및 에탄올(1㎖)중에서 수소화시킨다. 1시간 후, 상기 촉매를 감압 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 여액을 농축시킨다. 잔여물을 물(10㎖)과 함께 교반시키고, 그다음, 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH를 8로 조절한다. 상기 현탁액을감압 여과시키고, 잔여물을 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다. 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올 51㎎(63%)을 연한 회색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 367.2(M+H)+
실시예 10
하기는 실시예 7 및 8과 유사하게 제조한다: 반응식 1, (VI)->(VII)
(10a) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로부틸메톡시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 8i(단계 a))와 유사하게 제조:
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(247㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로부틸메톡시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 198㎎(68%)을 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 449.3(M+H)+
(10b) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로프로필메톡시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7a(단계 a))와 유사하게 제조:
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(247㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로프로필메톡시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 195㎎(69%)을 황색 분말로서 수득한다. MS: 434(M)
(10c) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-에톡시-5-이소부톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 8n(단계 a))과 유사하게 제조:
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(247㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-에톡시-5-이소부톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 123㎎(43%)을 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 437.3(M+H)+
(10d) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로펜틸옥시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7d와 유사하게 제조:
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(247㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로펜틸옥시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 136㎎(47%)을 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 449.3(M+H)+
(10e) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로부톡시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7e와 유사하게 제조:
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(247㎎; 0.65밀리몰)로부터 출발하여, 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-사이클로부톡시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 113㎎(40%)을 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 435.3(M+H)+
(10f) 5-[4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-에톡시-5-(2-메틸-알릴옥시)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7a와 유사하게 제조:
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(247㎎; 0.65밀리몰) 및 3-브로모-2-메틸프로펜(0.101㎖; 0.975밀리몰[sic])로부터 출발하여, 5-[4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-에톡시-5-(2-메틸-알릴옥시)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 223㎎(79%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 435.2(M+H)+
상기 출발 화합물 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀을 하기와 같이 제조한다: 반응식 1, (IV)->(V)->(VI)
단계 a) 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질옥시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (2a)와 유사하게 제조(보론산을 이용한 스즈키 커플링):
86℃의 욕 온도에서 2시간 동안, 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(10g; 21밀리몰), (1,3-벤조디옥솔-5-일)-보론산 (7.0g; 42밀리몰), 디메틸포름아미드(140㎖)중 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (1.17g; 1밀리몰), 에탄올(35㎖) 및 물(93㎖)중 2M의 K3PO4용액으로부터 86℃의 출발하여, 5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질옥시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 9.7g(98%)을 황색 고체 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 471.2(M+H)+
단계 b) 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀
5-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-벤질옥시-5-에톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(900㎎; 1.9밀리몰)을 Pd/C 10%(300㎎)을 사용하여 아세트산 농축물(24㎖) 및 에탄올(8㎖)중에서 수소화시킨다. 3시간 후, 상기 촉매를 감압 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 여액을 농축시킨다. 잔여물을 물(20㎖)과 함께 교반시키고, pH를 NH4OH 농축물의 첨가에 의해 9로 조절한다. 현탁액을 감압 여과하고, 잔여물을 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다. 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀 533㎎(74%)을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 381.2(M+H)+
실시예 11
하기는 실시예 7과 유사하게 제조된다: 반응식 1, (VI)->(VII)
(11a) 5-(4'-아미노-2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(250㎎; 0.68밀리몰) 및 브로모메틸사이클로프로판(0.085㎖; 0.89밀리몰)로부터 출발하여, 5-(4'-아미노-2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 143㎎(49%)을 황색 발포체로서 수득한다.MS(ISP): 420.3(M+H)+
(11b) 5-[4'-아미노-2-[(2-테트라하이드로피란-4-일)-에톡시]-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(250㎎, 0.68밀리몰) 및 (2-테트라하이드로피란-4-일)-에틸-1-브로마이드(308㎎, 1.71밀리몰)로부터 황색 고체인 5-[4'-아미노-2-[(2-테트라하이드로피 란-4-일)-에톡시]-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 240㎎(73%)을 수득한다.
MS(ISP): 478.4(M+H)+
상기 출발물질인 5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4'-디아민을 실시예 4a와 유사한 방식(R2-B(OH)2를 동시에 생성하는 스즈키-커플링)으로 제조하고, 후속의 촉매 수소화 반응을 통해 벤질 기를 분리시킨다:
식 1, (IV) -> (V) -> (VI)
디옥산에 용해되어 있는 N-(4-요오도-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(6g; 18.2밀리몰), (비스-피나콜라토)디보론(6.61㎖; 45.57밀리몰), 트리에틸아민(7.62㎖; 54.7밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(Ⅱ)(716㎎; 1.02밀리몰)에, 5/1의 디메톡시에탄/에탄올(184㎖)에 용해되어 있는5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(4.21g; 8.83밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(786㎎; 0.68밀리몰), 2M 탄산나트륨 수용액(136㎖; 272밀리몰)을 첨가하여 갈색 액체인 5-(4'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 4.4g(98%)을 수득한다. 전체 중간 생성물 5-(4'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(10.3g; 12.57밀리몰)을 디메틸포름아미드/메탄올(1/3)에 용해시키고 Pd/C 10%(1.66g)으로 수소화시킨다.
수율: 4.06g(88%) 5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(갈색 고체)
MS(ISP): 366.2(M+H)+
실시예 12
실시예 7과 유사하게 하기 화합물들을 제조한다: 식 1, (VI) -> (VII)
5-(3'-아미노-2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(220㎎; 0.68밀리몰) 및 브로모메틸사이클로프로판(0.138㎖; 1.44밀리몰)로부터 황색 발포체인 5-(3'-아미노-2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4'-디아민 170㎎(65%)을 수득한다.
MS(ISP): 436.4(M+H)+
상기 출발물질인 5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 실시예 4a와 유사한 방식(R2-B(OH)2를 동시에 생성하는 스즈키-커플링)으로 제조하고, 후속의 촉매 수소화 반응을 통해 벤질 기를 분리시킨다:
식 1, (IV) -> (V) -> (VI)
디옥산에 용해되어 있는 N-(3-브로모-6-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(5g; 16.8밀리몰), (비스-피나콜라토)디보론(6.09㎖; 41.94밀리몰), 트리에틸아민(7.0㎖; 50.3밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(Ⅱ)(768㎎; 0.67밀리몰)에, 5/1의 디메톡시에탄/에탄올(72㎖)에 용해되어 있는 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(3.83g; 8.04밀리몰), 테트라키스-트리페닐-포스핀-팔라듐(620㎎; 0.54밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(81㎖; 162밀리몰)을 첨가하여 연두색 발포체인 5-(3'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 2.71g(72%)을 수득한다. 전체 중간 생성물을 디메틸포름아미드/메탄올(1/3)에 용해시키고 Pd/C 10%(0.66g)으로 수소화시킨다.
수율: 0.97g(53%) 5-(4'-아미노-6-에톡시-2-하이드록시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(황색 결정)
MS(ISP): 382.2(M+H)+
실시예 13
실시예 7과 유사하게 하기 화합물을 제조한다: 식 1, (VI) -> (VII)
5-(4'-아미노-2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 실시예 7a(단계 a)와 유사하게 제조한다.
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)로부터 황색 분말인 5-(4'-아미노-2-사이클로프로필메톡시-6-에톡 시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 110㎎(54%)을 수득한다.
MS(ISP): 406.4(M+H)+
상기 출발물질을 다음과 같이 제조한다.
식 1, (IV) -> (V) -> (VI)
단계 a) 5-(4'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 실시예 4a와 유사한 방식(R2-B(OH)2를 동시에 생성하는 스즈키-커플링)으로 제조한다.
트리플루오로아세토-p-브로모아닐리드(4.02g; 15밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(5.0g; 19.6밀리몰), 칼륨 아세테이트(4.41g; 45밀리몰) 및 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ) (PdCl2(dppf))(730㎎; 0.95밀리몰)을 디메톡시에탄(150㎖; 분자체로 건조됨)에 첨가하고 80℃의 욕에서 아르곤 기체하에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 디메틸포름아미드(300㎖), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(1.35g; 1.17밀리몰), 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(5.7g; 12밀리몰) 및 2M 칼륨 포스페이트 수용액(60㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 77℃에서 약 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 농축시킨다. 수득된 잔여물을 에탄올(100㎖)에 취하고, 1N NaOH 수용액(40㎖)을 첨가한 다음 3시간 동안 환류하에 교반한다. 냉각시킨 후에, 에탄올을 증발시키고 물(50㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200㎖ + 100㎖)로 추출하고 물(50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 상기 추출액을 연속으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 흡입 여과한 다음 농축시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(19/1/0.05)를 사용하여 실리카 겔(600g)상에서 크로마토그래피로 정제한다. 베이지색 분말인 5-(4'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 2.85g(54%)을 수득한다.
MS(ISP) : 442.3(M+H)+
단계 b) 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올
5-(4'-아미노-2-벤질옥시-6-에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(2.78g; 6.3밀리몰)을 에탄올(150㎖) 및 1N 염산 수용액(18.9㎖)에 첨가하고 Pd/C 10%(1.4g)로 수소화시킨다. 약 20시간 후에, 촉매를 흡입 여과하고 에탄올로 헹군 뒤 여액을 농축시킨다. 잔여물에 물(100㎖)을 첨가하여 교반한다. NH4OH 농축액을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조절한다. 상기 현탁액을 흡입 여과하고 잔여물을 물로 세척하고 고진공하에서 건조시킨다. 수득된 미정제 생성물을 메탄올(30㎖)에서 약 30분간 교반하고, 흡입 여과하고, 메탄올로 세척하고 고진공하에서 건조시킨다. 엷은 회색 분말인 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-비페닐-2-올 1.02g(46%)를 수득한다.
MSI(ISP): 352.3(M+H)+
실시예 14
화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물의 제조(식 1)
(14a) 메탄설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페 닐-2-일 에스테르(방법 1: 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르와의 설폰화)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(527㎎; 1.5밀리몰)을 아세토니트릴(60㎖; 분자체로 건조됨)에 첨가하고, 칼륨 카보네이트(621㎎; 4.5밀리몰)을 첨가하고 100℃의 욕에서 가열한다. 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트(0.353㎖; 3.0밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 끓인다. 칼륨 카보네이트(414㎎; 3밀리몰) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트(0.353㎖; 3.0밀리몰)을 다시 첨가하고 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 2시간의 간격을 두고 상기 동일한 과정을 4회 반복한다. 현탁액을 흡입 여과하고 여액을 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH (90/10/1 및 19/1/0.05의 1:1 혼합물)를 사용하는 실리카 겔(120g) 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 33㎎(5%) 메탄설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(무색 분말)
MS(ISP):430.3(M+H)+
크로마토그래피를 통해, 제 2 성분인 실시예 7i의 최종 생성물을 수득한다.
(14b) 에탄설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페 닐-2-일 에스테르(방법 2: 클로라이드와의 설폰화)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 아르곤 기체하에서 디메틸포름아미드(11㎖; 분자체로 건조됨)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(69㎎; 0.6밀리몰)를 첨가한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 에탄설포닐 클로라이드(0.058㎖; 0.6밀리몰)를 첨가한다. 실온에서 30분 동안 방치한 후에 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(19/1/0.05)을 사용하는 실리카 겔(20g) 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 81㎎(36%) 에탄설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(황색 고체 발포체)
MS(ISP): 444.3(M+H)+
하기 화합물들을 유사하게 제조한다:
(14c) 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰) 및 2-프로판설포닐 클로라이드(0.068㎖; 0.6밀리몰)로부터 황색 분말인 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 74㎎(32%)을 수득한다.
MS(ISP): 458.4(M+H)+
(14d) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(211㎎; 0.6밀리몰) 및 1-프로판-설포닐 클로라이드(0.082㎖; 0.72밀리몰)로부터 황색 고체 발포체인 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 87㎎(32%)를 수득한다.
MS(ISP): 458.4(M+H)+
(14e) 3-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(100㎎; 0.28밀리몰) 및 3-플루오로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(115㎎; 0.51밀리몰)로부터 엷은 황색 고체인 화합물((14e)의 제목 화합물) 115㎎을 수득한다.
MS(ISP): 540.3(M+H)+
(14f) 티오펜-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(100㎎; 0.28밀리몰) 및 2-티에닐설포닐 클로라이드(94㎎; 0.51밀리몰)로부터 황색 발포체인 화합물((14f)의 제목 화합물) 72㎎을 수득한다.
MS(ISP): 498.1(M+H)+
(14g) 부탄-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.50밀리몰) 및 2차-부틸-설포닐 클로라이드(94㎎; 0.60밀리몰)로부터 백색 고체인 화합물((14g)의 제목 화합물) 159㎎을 수득한다.
MS(ISP): 472.3(M+H)+
(14h) 2-메틸-프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2 일 에스테르(방법 2)
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.50밀리몰) 및 이소-부틸-설포닐 클로라이드(94㎎; 0.60밀리몰)로부터 엷은황색 결정인 화합물((14h)의 제목 화합물) 129㎎을 수득한다.
MS(ISP): 472.3(M+H)+
(14i) 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
초기에 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.50밀리몰)을 3㎖ 특급 디메틸포름아미드에 첨가하고 분자체 4Å 분말 500㎎을 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음, KOtBu 69㎎(0.60밀리몰)을 첨가하고, 5분 동안 추가로 교반한 뒤, 2,2-디메틸-프로판-1-설포닐 클로라이드(102㎎; 0.50밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 5/4시간 동안 반응시키고 실온에서 2시간 동안 반응시킨다. 여과 및 감압하에 농축시킨 다음 SiO2(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0/05))를 사용한 속성 크로마토그래피로 정제한 뒤, EtOEt를 첨가하고 교반하여 무색 결정인 화합물((14i)의 제목 화합물) 106㎎을 수득한다.
융점: 103℃
MS(ISP): 486.4(M+H)+
상기 출발물질 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올을 실시예 7에 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 15
실시예 14와 유사하게(방법 1: 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르와의 설폰화또는 클로라이드와의 2 설폰화), 화학식 VI으로부터 화학식 VIII의 화합물을 제조한다(식 1).
(15a) 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 1)
실시예 8s의 지시에 따라 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(594㎎; 1.5밀리몰)로부터 무색 분말인 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 68㎎(19%)을 수득한다.
MS(ISP): 429.3(M+H)+
또한 크로마토그래피를 통하여 제 2 성분인 실시예 8s의 최종 생성물을 수득한다.
(15b) 에탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2 일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(248㎎; 0.63밀리몰)을 에탄설포닐 클로라이드(0.073㎖; 0.75밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 에탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 99㎎(36%)을 수득한다.
MS(ISP): 445.3(M+H)+
(15c) 프로판-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(238㎎; 0.60밀리몰)을 2-프로판-설포닐 클로라이드(0.082㎖; 0.72밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 프로판-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 125㎎(45%)을 수득한다.
MS(ISP): 459.4(M+H)+
(15d) 프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(238㎎; 0.60밀리몰)을 1-프로판-설포닐 클로라이드(0.164㎖; 1.44밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 엷은 황색 분말인 프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 150㎎(54%)을 수득한다.
MS(ISP): 459.4(M+H)+
(15e) 사이클로프로판설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(792㎎; 2.0밀리몰)을 사이클로프로필-설포닐 클로라이드(453㎎; 3.0밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 사이클로프로판설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 70㎎(8%)을 수득한다.
MS(ISP): 457.3(M+H)+
(15f) 2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(198㎎; 0.50밀리몰)을 이소-부틸설포닐 클로라이드(94㎎; 0.60밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 엷은 황색 결정인 화합물((15f)의 제목 화합물) 151㎎을 수득한다.
MS(ISP): 473.2(M+H)+
(15g) 부탄-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록 시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(198㎎; 0.50밀리몰)을 2차-부틸-설포닐 클로라이드(94㎎; 0.60밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜 거의 무색 결정인 화합물((15g)의 제목 화합물) 112㎎을 수득한다.
MS(ISP): 473.3(M+H)+
(15h) 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(158㎎; 0.40밀리몰)을 네오펜틸-설포닐 클로라이드(82㎎; 0.48밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜 거의 무색 결정인 화합물((15h)의 제목 화합물) 115㎎을 수득한다.
(15i) 2-메틸-프로판-2-설파인산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(238㎎; 0.60밀리몰)을 3차-부틸-설파이닐 클로라이드(101㎎; 0.72밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시에 8a, 단계 b와 유사함) 거의 무색 결정인 2-메틸-프로판-2-설파인산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 51㎎(53%)을 수득한다.
(15j) 3-플루오로-4-메톡시-벤젠설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(방법 2)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.40밀리몰)을 3-플루오로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(204㎎; 0.91밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜 엷은 황색 결정인 화합물((15j)의 제목 화합물) 145㎎을 수득한다.
MS(ISP): 541.1(M+H)+
상기 출발물질 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 16
실시예 14와 유사하게(방법 2, 즉 클로라이드와의 설폰화), 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물을 제조한다(식 1).
(16a) 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페 닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(366㎎; 1밀리몰)을 메탄설포닐 클로라이드(0.100㎖; 1.3밀리몰)와 반응시켜 무색 분말인 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르 121㎎(27%)을 수득한다.
MS(ISP): 445.2(M+H)+
(16b) 에탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페 닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(183㎎; 0.5밀리몰)을 에탄설포닐 클로라이드(0.087㎖; 0.9밀리몰)와 반응시켜 엷은 황색 고체 발포체인 에탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르 98㎎(43%)을 수득한다.
MS(ISP): 459.3(M+H)+
(16c) 프로판-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(183㎎; 0.5밀리몰)을 2-프로필설포닐 클로라이드(0.136㎖; 1.2밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시켜 엷은 황색 분말인 프로판-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르 58㎎(24%)을 수득한다.
MS(ISP): 473.3(M+H)+
상기 출발물질 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올을 실시예 9에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 17
실시예 14와 유사하게(방법 2, 즉 클로라이드와의 설폰화), 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물을 제조한다(식 1).
(17a) 메탄설폰산 2-벤조[1.,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(380㎎; 1.0밀리몰)을 메탄설포닐 클로라이드(0.100㎖; 1.3밀리몰)와 반응시켜 엷은 황색 분말인 메탄설폰산 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르 93㎎(20%)을 수득한다.
MS(ISP): 459.3(M+H)+
(17b) 에탄설폰산 2-벤조[1.,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(228㎎; 0.6밀리몰)을 에탄설포닐 클로라이드(0.140㎖; 1.44밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시켜 엷은 황색 결정 발포체인 에탄설폰산 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르 182㎎(64%)을 수득한다.
MS(ISP): 473.2(M+H)+
(17c) 프로판-2-설폰산 2-벤조[1.,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(228㎎; 0.6밀리몰)을 2-프로판설포닐 클로라이드(0.164㎖; 1.44밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시켜 엷은 황색 고체 발포체인 프로판-2-설폰산 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르 100㎎(34%)을 수득한다.
MS(ISP): 487.2(M+H)+
(17d) 프로판-1-설폰산 2-벤조[1.,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페놀(228㎎; 0.6밀리몰)을 1-프로판설포닐 클로라이드(0.161㎖; 1.44밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시켜 엷은 황색 결정 발포체인 프로판-1-설폰산 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-페닐 에스테르 100㎎(29%)을 수득한다.
MS(ISP): 487.2(M+H)+
상기 출발물질 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-3-에톡시-페놀을 실시예 10에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 18
실시예 14와 유사하게(방법 2, 즉 클로라이드와의 설폰화), 식 1, [VI] →[VIII]과 같이 하기 화합물들[SiC]을 제조한다.
프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(246㎎; 0.7밀리몰)을 2-프로판설포닐 클로라이드(0.192㎖; 1.68밀리몰(2회에 걸쳐 첨가))와 반응시켜 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 49㎎(12%)을 수득한다.
MS(ISP); 458.4(M+H)+
상기 출발물질 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올을 실시예 13에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 19
화학식 VI의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물의 제조(식 1)
(19a) 디메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.57밀리몰)을 아르곤 기체하에서 디메틸포름아미드(11㎖; 분자체로 건조됨)에 용해시키고 칼륨 3차-부틸레이트(77㎎; 0.68밀리몰)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.073㎖; 0.68밀리몰)를 첨가한다. 실온에서 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH(19/1/0/05 및 90/10/1의 1/1 혼합물)를 사용하는 실리카 겔(38g) 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 144㎎(55%) 디메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르(황색 고체 발포체)
MS(ISP): 459.5(M+H)+
하기 화합물들을 유사하게 제조한다:
(19b) 피페리딘-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.57밀리몰)을 1-피페리딘설포닐 클로라이드(136㎎; 0.74밀리몰)와 반응시켜 황색 분말인 피페리딘-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 131㎎(46%)을 수득한다.
MS(ISP): 499.3(M+H)+
(19c) 피롤리딘-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.57밀리몰)을 1-피롤리딘설포닐 클로라이드(157㎎; 0.925밀리몰)와 반응시켜 황색 분말인 피롤리딘-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 174㎎(63%)을 수득한다.
MS(ISP): 485.4(M+H)+
(19d) N-이소프로필-N-메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.57밀리몰)을 N-이소프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드(127㎎; 0.74밀리몰)와 반응시켜 주황색 분말인 N-이소프로필-N-메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 116㎎(35%)을 수득한다.
MS(ISP): 487.3(M+H)+
상기 사용된 N-이소프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드를 다음과 같이 제조한다.
설퍼릴 클로라이드(8.1㎖; 100밀리몰)을 톨루엔(80㎖)에 용해시키고, 톨루엔(10㎖)에 N-이소프로필-N-메틸아민(10.4㎖; 100밀리몰)을 용해시킨 용액을 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음, 빙수(약 150㎖)에 상기 반응 혼합물을 붓고 격렬하게 교반한다. 유기 상을 분리하여 1N 염산 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 흡입 여과하고 농축시킨다(40℃ 70 내지 30 mbar). 미정제 생성물을 증류한다.
수율: 3.95g(23%) N-이소프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드(황색 오일)
비점: 13 mbar에서 80℃
(19e) 몰포린-4-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.57밀리몰)을 4-몰포린설포닐 클로라이드(137㎎; 0.74밀리몰)와 반응시켜 황색 분말인 몰포린-4-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 159㎎(56%)을 수득한다.
MS(ISP): 501.3(M+H)+
(19f) N-에틸-N-메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(95㎎; 0.6밀리몰)와 반응시켜 무색 분말인 N-에틸-N-메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 155㎎(65%)을 수득한다.
MS(ISP): 473.3(M+H)+
(19g) N-사이클로프로필-N-메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드(102㎎; 0.6밀리몰)와 반응시켜 무색 분말인 N-사이클로프로필-N-메틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 154㎎(61%)을 수득한다.
MS(ISP): 485.3(M+H)+
상기 사용된 N-사이클로프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드를 N-이소프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드(실시예 9d에 기술됨)와 유사하게 제조한다:
N-사이클로프로필-N-메틸아민(4.48g; 63밀리몰)으로부터 황색 오일인 N-사이클로프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드 1.29g(12%)을 수득한다.
비점: 9 mbar에서 75 내지 100℃
(19h) 디에틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 N,N-디에틸설파모일 클로라이드(103㎎; 0.6밀리몰)와 반응시켜 무색 분말인 디에틸-설퍼믹산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 150㎎(55%)을 수득한다.
MS(ISP): 487.3(M+H)+
상기 출발물질 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올을 실시예 7에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 20
실시예 19와 유사하게, 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 제조한다(식 1).
(20a) 디메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.5밀리몰)을 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.084㎖; 0.5밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 베이지색 분말인 디메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 79㎎(31%)을 수득한다.
MS(ISP): 460.5(M+H)+
(20b) 피페리딘-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.5밀리몰)을 1-피페리딘설포닐 클로라이드(120㎎; 0.66밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 베이지색 분말인 피페리딘-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 106㎎(43%)을 수득한다.
MS(ISP): 500.3(M+H)+
(20c) 피롤리딘-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.5밀리몰)을 1-피롤리딘설포닐 클로라이드(148㎎; 0.87밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 피롤리딘-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 149㎎(62%)을 수득한다.
MS(ISP): 486.3(M+H)+
(20d) 몰포린-4-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.5밀리몰)을 4-몰포린설포닐 클로라이드(162㎎; 0.88밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 몰포린-4-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 85㎎(41%)을 수득한다.
MS(ISP): 502.2(M+H)+
(20e) N-이소프로필-N-메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(300㎎; 0.76밀리몰)을 N-이소프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드(169㎎; 0.98밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 N-이소프로필-N-메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 105㎎(28%)을 수득한다.
MS(ISP): 488.3(M+H)+
상기 사용된 N-이소프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드를 실시예 19d에서 기술한 바와 같이 제조한다.
(20f) N-사이클로프로필-N-메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(300㎎; 0.76밀리몰)을 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드(153㎎; 0.98밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 N-사이클로프로필-N-메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 205㎎(56%)을 수득한다.
MS(ISP): 486.3(M+H)+
상기 사용된 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드를 실시예 19g에서 기술한 바와 같이 제조한다.
(20g) N-에틸-N-메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(300㎎; 0.76밀리몰)을 N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(207㎎; 1.3밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 N-에틸-N-메틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 174㎎(48%)을 수득한다.
MS(ISP): 474.3(M+H)+
(20h) 디에틸-설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.5밀리몰)을 N,N-디에틸설파모일 클로라이드(250㎎; 0.87밀리몰)와 반응시키고, 산 조건하에서 메톡시메틸 기를 분리시켜(실시예 8a, 단계 b와 유사함) 무색 분말인 디에틸퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 100㎎(41%)을 수득한다.
상기 출발물질 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올을 실시예 8에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 21
하기 화합물을 실시예 19와 유사하게 제조한다: 화학식 VI과 일치하는 화합물로부터 하기 화학식 IX의 화합물로 제조(식 1)
디메틸설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.55밀리몰)을 N,N-디메틸-설파모일 클로라이드(0.105㎖; 0.97밀리몰)와 반응시켜 무색 분말인 디메틸설퍼믹산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르 54㎎(21%)을 수득한다.
MS(ISP): 474.3(M+H)+
상기 출발물질 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시메톡시-비페닐-2-올을 실시예 9에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 22
실시예 19와 유사하게, 화학식 VI과 일치하는 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 제조한다(식 1):
(22a) 디메틸설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(211㎎; 0.6밀리몰)을 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.078㎖; 0.72밀리몰)와 반응시켜 밝은 황색 분말인 디메틸설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 180㎎(66%)을 수득한다.
MS(ISP): 459.5(M+H)+
(22b) N-에틸-N-메틸-설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(95㎎; 0.6밀리몰)와 반응시켜 밝은 황색 분말인 N-에틸-N-메틸-설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 148㎎(58%)을 수득한다.
MS(ISP): 473.3(M+H)+
(22c) 피롤리딘-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 1-피롤리딘설포닐 클로라이드(110㎎; 0.65밀리몰)와 반응시켜 황색 분말인 피롤리딘-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 130㎎(54%)을 수득한다.
MS(ISP): 485.3(M+H)+
(22d) 몰포린-4-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(200㎎; 0.57밀리몰)을 4-몰포린설포닐 클로라이드(127㎎; 0.68밀리몰)와 반응시켜 밝은 황색 분말인 몰포린-4-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 128㎎(40%)을 수득한다.
MS(ISP): 501.2(M+H)+
(22e) N-사이클로프로필-N-메틸-설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드(101㎎; 0.6밀리몰)와 반응시켜 밝은 황색 분말인 N-사이클로프로필-N-메틸-설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 119㎎(47%)을 수득한다.
MS(ISP): 485.4(M+H)+
상기 사용된 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드를 실시예 19g에서 기술한 바와 같이 제조한다.
(22f) 디에틸설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올(176㎎; 0.5밀리몰)을 N,N-디에틸설파모일 클로라이드(103㎎; 0.6밀리몰)와 반응시켜 밝은 황색 분말인 디에틸설퍼믹산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 113㎎(45%)을 수득한다.
MS(ISP): 487.3(M+H)+
상기 출발물질 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-올을 실시예 13에서 기술한 바와 같이 제조한다.
실시예 23
실시예 7과 유사하게, 화학식 VI과 일치하는 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조한다(식 1).
5-[3-사이클로프로필메톡시-5-에톡시-4-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 7과 유사하게, 디메틸포름아미드(4㎖, 분자체로 건조됨)에 용해된 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페놀(88㎎; 0.2밀리몰), 칼륨 3차-부틸레이트(25㎎; 0.22밀리몰) 및 브로모메틸사이클로프로판(24㎎; 0.22밀리몰)으로부터 무색 분말인 5-[3-사이클로프로필메톡시-5-에톡시-4-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 50㎎(34%)을 수득한다.
MS(ISP): 496.2(M+H)+
하기 순서(a-b)로 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민으로부터 상기 출발물질 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페놀을 제조한다(화학식 IV의 화합물, 식 1, 실시예 6): 식 1, (IV) -> (V) -> (VI).
단계 a) 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(1.429g; 3밀리몰) 및 (5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-붕산(681㎎; 3밀리몰)으로부터 실시예 (2ac)와 유사하게 5-[3-벤질옥시-5-에톡시-4-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민을 제조한다.
수율: 1.15g(74%) 5-[3-벤질옥시-5-에톡시-4-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(베이지색 분말)
융점: 145℃ 이상
MS(ISP): 532.3(M+H)+
단계 b) 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페놀
5-[3-벤질옥시-5-에톡시-4-(5-몰포린-4-일메틸-티오펜-2-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민(532㎎; 1밀리몰)을 아르곤 기체하에서 트리플루오로아세트산(32㎖; 400밀리몰)에 용해시키고, 티오아니솔(1.18㎖; 10밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 빙수(300㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(300㎖)의 혼합물에 상기 반응 혼합물을 서서히 붓는다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 탄산나트륨으로 건조하고 흡입 여과하고 농축시킨다. 수득된 미정체 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축액(90/10/1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 무색 분말인 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페놀 350㎎(79%).
융점: > 180℃
MS(ISP): 442.3(M+H)+.
실시예 24
실시예 14b와 유사하게(방법 2에서 클로라이드에 의해 설폰화시킴), 반응식 1의 화학식 VIII의 화합물을 상응하는 화학식 VI의 화합물로부터 제조하였다.
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페닐 에스테르
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페놀(120㎎, 0.27밀리몰)로부터 출발하여, 사이클로프로필설포닐 클로라이드(0.036㎖, 0.328밀리몰)과 반응하여, 34㎎(23%)의 사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페닐 에스테르를 연황색 분말로 수득하였다.
MS: 546.2(M+H)+.
전술한 화합물 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(5-모폴린-4-일메틸-티오펜-2-일)-페놀은 실시예 23에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
실시예 25
5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(주요 중간 생성물)의 제조 방법
반응식 2에서 R1이 에틸인 화학식 X의 화합물은 하기와 같다:
상기 화합물은 하기 반응 순서(단계 a) 내지 e))에 따라 제조된다.
단계 a) 3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르:
3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르(실시예 1에서와 같이 제조됨)(60.0g, 0.204몰)을 디메틸포름아미드(600㎖)에 용해시키고, 에틸 브로마이드(16.25㎖, 0.224몰) 및 칼륨 3급-부틸레이트(50.38 g, 0.449몰)를 0℃에서 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음, 에테르(600℃)를 첨가하고, 혼합물을 물(600℃)에 부었다. 유기 상을 분리하여 제거하였다(여기서 주로 3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르를 포함함). 냉각시키면서 수성 상을 염화수소산(25%)로 산성화하고, 에테르(300㎖의 2개의 분획)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 모으고, 그다음 황산나트륨(400g)으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔여물을 4/1의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(250㎖)에서 교반하고, 결정을 흡입 여거하였다. 46g(70%)의 황색 결정을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(7/3)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켜 제거하여, 12.1g(18%)를 추가로 수득하였다.
총 수율: 황색 결정인 3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르 58.1g(88%)
MS: 322(M).
단계 b) 3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르
3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르(58.1g, 0.18밀리몰)을 테트라하이드로푸란(600㎖)에 용해시키고 나트륨 하이드라이드(15.74g, 55%, 0.361밀리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 그다음 -10℃로 냉각하였다. 그다음, 메톡시메틸 클로라이드(27.4㎖, 0.361몰)를 5분 동안 적가하고, 그다음 혼합물을 1/2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(600㎖)에 붓고 에테르(2×300㎖)로 2회 추출하였다. 그다음, 유기 상을 모아 황산나트륨(400g)에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 n-헥산(100㎖)에서 교반하고, 흡입 여거하였다.
수율: 백색 결정인 3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르 49.1g(75%).
MS: 366(M).
단계 c) (3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-페닐)-메탄올:
3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤조산 메틸 에스테르(16.49g, 0.045몰) 및 톨루엔내 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.2M(132 ㎖, 0.158몰)로부터 출발하여, 15.6g (3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-페닐)-메탄올을 무색 고체 덩어리로 수득하고, 추가의 정제 단계 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
MS(EI): 338(M)
단계 d) 3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤즈알레하이드:
(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-페닐)-메탄올(15.6g, 0.045몰) 및 이산화마그네슘(40.16g, 0.462몰)로부터 출발하여 실시예 1 e) 단계와 유사하게 제조하였다.
수율: 황적색 결정 13.76g(총 2단계 동안 89%)
NMR(1H, DMSO내 250 MHz; 단위: ppm): 1.40(t, 3H), 3.41(s, 3H), 4.18(q, 2H), 5.36(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.23(s, 1H), 9.94(s, 1H).
단계 e) 5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
칼륨 3급-부틸레이트(3.33g, 29.77밀리몰)를, 교반하면서, 고온의 3급-부탄올(33㎖)에서 아르곤하에서 고온으로 용해시켰다. 그다음, 용액을 40℃로 냉각시키고 25분 동안 38 내지 40℃에서 디메틸설폭사이드(33㎖)내에서 3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤즈알데하이드(8.34g, 24.81몰) 및 3-아닐리노프로피오니트릴 (3.44g, 23.57몰)를 포함하는 용액에 적가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 그다음 33㎖의 용매를 증류하여 제거하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 2회 추출하였다. 그다음, 유기 상을 모아 황산나트륨(100g)상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 조질의 중간 생성물을 바로 사용하였다.
구아니딘 하이드로클로라이드(7.81g, 81.9밀리몰)를 에탄올(1500㎖)에 용해시키고, 그다음 칼륨 3급-부틸레이트(10.03g, 89.8밀리몰)를 첨가하였다. 약하게 냉각하면서, 반응 혼합물의 온도를 38℃ 미만으로 유지하였다. 그다음, 이러한 방식으로 제조된 조질의 중간 생성물를 첨가하고 반응 혼합물을 67 내지 69℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물(100℃)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 2회 추출하였다. 그다음, 유기 상을 모아 황산나트륨(100g)으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 에테르(80㎖)에서 교반하고, 결정을 흡입 여거하고, 에테르로 세척하고, 고 진공하에서 건조하였다.
수율: 황색 결정인 5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 6.82g(64%).
MS(ISP): 431.2(M+H)+.
실시예 26
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-올로부터 출발하여 반응식 2의 화학식 IX의 화합물을 실시예 19와 유사하게 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
(26a) 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노 비페닐-2-올(183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디메틸설파모일 클로라이드 (0.065 ㎖, 0.6밀리몰)과 반응시켜, 123㎎(48%)의 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 473.3(M+H)+.
(26b) N-에틸-N-메틸-설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노비페닐-2-올(183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-에틸-N-메틸 설파모일 클로라이드(95㎎, 0.6밀리몰)과 반응시켜, 130㎎(49%)의 N-에틸-N-메틸-설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 483.3(M+H)+.
(26c) 모폴린-4-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노 비페닐-2-올 (183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, 4-모폴린설포닐 클로라이드(111㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 128㎎(42%)의 모폴린-4-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 515.3(M+H)+.
(26d) N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노 비페닐-2-올 (183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-사이클로프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드(101㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 76㎎(24%)의 N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르를 베이지색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 499.3(M+H)+.
사용된 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드는 실시예 19 g에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
(26e) 피롤리딘-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노 비페닐-2-올 (183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, 1-피롤리딘설포닐 클로라이드(101㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 120㎎(37%)의 피롤리딘-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 499.2(M+H)+.
(26f) 디에틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노 비페닐-2-올 (183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디에틸설파모일 클로라이드(103㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 92㎎(31%)의 디에틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 501.3(M+H)+.
사용된 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페 닐-2-올은 실시예 4a(R2-B(OH)2의 동일반응 생성으로 스즈키 커플링함)과 유사하게 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민으로부터 출발하여 제조하고, 그다음 벤질 보호기를 제거하였다.
N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드(2.68g, 9밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(2.51g, 9.9밀리몰), 칼륨 아세테이트(2.65g, 27밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(936 ㎎, 0.81밀리몰)를 디메톡시에탄(90㎖, 분자체상에서 건조시킴)에서 현탁시키고, 상기 현탁액을 격렬하게 교반하면서 4회 배기시켜 산소, 에스테르를 제거하고 아르곤으로 환기하였다. 그다음, 혼합물을 24시간 동안 80℃의 욕 온도에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드(170㎖), 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐(936㎎, 0.81밀리몰), 5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(3.42g, 7.2밀리몰) 및 2M의 수성 칼륨 포스페이트 용액(36㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃(욕 온도)에서 아르곤하에서 약 17시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 흡입 여과하고, 여액을 농축시켰다. 물(100㎖)를 수득한 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(100㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(100㎖)로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시켰다. 잔여물은 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 19/1/0.05로 실리카 겔(600g) 상에서 크로마토그래피하였다. 2.30g(47%)의 5-(6-벤질옥시-2-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 연갈색 분말로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
상기 생성물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 1N- 수성 염화수소산 용액(12.8㎖)를 첨가한 후, Pd/C 10%(0.5g)상에서 수소화하였다. 약 1.5시간 후, 촉매를 흡입 여거하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 물(70㎖)와 함께 교반하고, 진한 NH4OH 용액을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 현탁액을 흡입 여과하고, 잔여물을 물로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 1.32g(78%)의 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-올을 회색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 366.3(M+H)+.
실시예 27
실시예 19와 유사하게, 반응식 2의 화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
(27a) 디메틸설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸 비페닐-2-올(182㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.065 ㎖,0.6밀리몰)와 반응시켜, 140㎎(55%)의 디메틸설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 473.3(M+H)+.
(27b) N-에틸-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸 비페닐-2-올(182㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(95㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 122㎎(47%)의 N-에틸-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 487.3(M+H)+.
(27c) N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4'아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸 비페닐-2-올(182㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드(101㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 145㎎(55%)의 N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 499.3(M+H)+.
사용한 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드는 실시예 19 g에서와 같이 제조하였다.
전술한 출발 화합물인 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-올은 반응식 2((X) -> (XI) -> (VI))에서 도시한 바와 같이, 즉 실시예 4a와 유사하게(R2-B(OH)2의 동일반응 생성으로 스즈키 커플링함) 하고 그다음 메톡시메틸 보호기를 분리함으로써 제조하였다.
N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 4f에서 기술함)(4.9g, 17.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(6.66g, 26.25밀리몰), 칼륨 아세테이트(5.15g, 52.5밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (PdCl2(PPh3)2)를 디옥산(175㎖, 분자체에서 건조함)에서 현탁시키고, 격렬하게 교반하면서 현탁액을 4회 배기하고 아르곤으로 치환하였다. 그다음, 혼합물을 4시간 동안 85℃의 욕 온도에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고, 디메톡시에탄(10㎖) , 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(1.21g, 1.05밀리몰), 5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(4.51g, 10.5밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(70㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃(욕 온도)에서 아르곤하에서 약 25시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 흡입 여과하고, 여액을 농축하였다. 수득된 잔여물을 에탄올(210㎖)에 용해시키고, 1N수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃의 오일 욕에서 4 1/2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 19/1/0.05로 실리카 겔(810g)상에서 크로마토그래피하였다. 수득된 적색 분말(2.6g)을 메탄올(100㎖)에 현탁시키고, 4.5N 염산 수용액(30㎖, 137밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 60℃의 오일 욕에서 45분 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 잔여물을 물(200㎖)에 용해시키고, 교반하면서 진한 NH4OH로 pH를 약 10으로 조절하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 현탁액을 흡입 여과하고 잔여물을 물로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 2.20g(33%)의 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-올을 연적색 분말로 수득하였다.
MS(ISP): 366.3(M+H)+.
이러한 화합물은 실시예 11에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 28
실시예 19와 유사하게, 반응식 2의 화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
(28a) 디메틸설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로 비페닐-2-올(185㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.065 ㎖, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 145㎎(59%)의 디메틸설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 477.3(M+H)+.
(28b) N-에틸-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로 비페닐-2-올(185㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(95㎎, 0.5밀리몰)와 반응시켜, 139㎎(56%)의 N-에틸-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 491.2(M+H)+.
(28c) N-사이클로프로필-N-메틸 설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로 비페닐-2-올(185㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드(102㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 126㎎(47%)의 N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 503.3(M+H)+.
사용된 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드은 실시예 19g에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
전술한 출발물질인 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)_-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-올은 4'아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-올(실시예 27의 전구체, 반응식 2의 (X) -> (XI) -> (VI))과 유사하게 제조하였다.
5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(4.51g, 10.5밀리몰) 및 N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 4r에서 기술함)(5.0g, 26.25밀리몰)로부터 출발하여, 스즈키 커플링(R2-B(OH)2를 동일반응계에서 형성함)하고 산성 조건하에서 보호기를 분리시켜 적색 분말로서 2.0g(29%)의 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일 메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-올을 수득하였다.
MS(ISP): 370.3(M+H)+.
실시예 29
실시예 19와 유사하게, 반응식 2의 화학식 IX의 화합물을 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
(29a) N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로 비페닐-2-올(150㎎, 0.39밀리몰)로부터 출발하여, N-사이클로프로필-N-메틸-설파모일 클로라이드(80㎎, 0.47밀리몰)와 반응시켜, 119㎎(59%)의 N-사이클로프로필-N-메 틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 503.2(M+H)+.
사용된 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드는 실시예 19g에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
(29b) 디메틸설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로 비페닐-2-올(150㎎, 0.39밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.51㎖, 0.47밀리몰)와 반응시켜, 120㎎(62%)의 디메틸설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 477.2(M+H)+.
(29c) N-에틸-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로 비페닐-2-올(150㎎, 0.39밀리몰)로부터 출발하여, N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(73㎎, 0.47밀리몰)와 반응시켜, 50㎎(24%)의 N-에틸-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 491.2(M+H)+.
전술한 출발물질인 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-5'-플루오로-비페닐-2-올은 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-올(실시예 27의 전구체, 반응식 2의 (X) -> (XI) -> (VI))과 유사하게 제조하였다.
5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(1.18g, 2.76밀리몰) 및 N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 4t에서 기술함)(1.53g, 4.6밀리몰)로부터 출발하여, 스즈키 커플링(R2-B(OH)2를 동일반응계에서 형성함)하고 산성 조건하에서 보호기를 분리시켜 연갈색 분말로서 0.554g(42%)의 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-올을 수득하였다.
MS(ISP): 370.3(M+H)+.
실시예 30
실시예 19와 유사하게, 반응식 2의 화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
(30a) 디메틸설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸 비페닐-2-올(185㎎, 0.4밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.52 ㎖, 0.48밀리몰)와 반응시켜, 113㎎(50%)의 디메틸설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 558.3(M+H)+.
(30b) N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일 메틸-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일 메틸 비페닐-2-올(185㎎, 0.4밀리몰)로부터 출발하여, N-사이클로프로필-N-메틸설파모일 클로라이드(81㎎, 0.48밀리몰)와 반응시켜, 96㎎(40%)의 N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산-3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 584.2(M+H)+.
사용한 N-사이클로프로필-N-메틸설파모일은 실시예 19g에서 기술한 바와 같이 제조하였다.
(30c) N-에틸-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일 메틸-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-2-올(278㎎, 0.6밀리몰)로부터 출발하여, N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(113㎎, 0.72밀리몰)와 반응시켜, 210㎎(61%)의 N-에틸-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 572.2(M+H)+.
전술한 출발물질인 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-4'-모폴린-4-일 메틸-비페닐-2-올은 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-올(실시예 27의 전구체, 반응식 2의 (X) -> (XI) -> (VI))과 유사하게 제조하였다.
5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(2.11g, 4.9밀리몰) 및 N-(5-브로모-2-모폴린-4-일메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 4j에서 기술함)(3.0g, 8.17밀리몰)로부터 출발하여, 스즈키 커플링(R2-B(OH)2를 동일반응계에서 형성함)하고 산성 조건하에서 보호기를 분리시켜 베이지색 분말로서 1.36g(36%)의 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린-4-일메틸-비페닐-2-올을 수득하였다.
MS(ISP): 451.4(M+H)+.
실시예 31
실시예 19와 유사하게, 반응식 2의 화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
(31a) 디메틸설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸 비페닐-2-올(183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.064 ㎖, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 128㎎(52%)의 디메틸설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
(31b) N-에틸-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-올(183㎎, 0.5밀리몰)로부터 출발하여, N-에틸-N-메틸설파모일 클로라이드(95㎎, 0.6밀리몰)와 반응시켜, 149㎎(59%)의 N-에틸-N-메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 487.3(M+H)+.
전술한 출발 화합물인 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-올은 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-올(실시예 27의 전구체, 반응식 2의 (X) -> (XI) -> (VI))과 유사하게 제조하였다.
5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(2.11g, 4.9밀리몰) 및 N-(5-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 4l과 유사하게 5-브로모-2-메틸-아닐린에서 제조함)(2.3g, 8.17밀리몰)로부터 출발하여, 스즈키 커플링(R2-B(OH)2를 동일반응계에서 형성함)하고 산성 조건하에서 보호기를 분리시켜 베이지색 분말로서 0.963g(30%)의 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-올을 수득하였다.
MS(ISP): 366.2(M+H)+.
실시예 32
실시예 4와 유사하게, 반응식 2의 화학식 VIII의 화합물은 방법 A에 의해, 즉 R2-B(OH)2의 스즈끼 커플링에 의해, 상응하는 화학식 XIII의 화합물로부터 제조하였다.
(32a) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린메틸-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
20㎖의 디메틸포름아미드내 N-(5-브로모-2-모폴린메틸-4-일메닐-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(400㎎, 1.09밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론 (414㎎, 1.63밀리몰), 칼륨 아세테이트(321㎎, 3.27밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로-팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(48㎎, 0.06밀리몰)로부터 출발하고, 그다음 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(375㎎, 0.76밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(76㎎, 0.07밀리몰), 2M 칼륨 포스페이트 수용액(3.3㎖, 6.6밀리몰) 및 20㎖의 디메틸포름아미드로 출발하여, 97㎎(23%)의 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린메틸-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 557.2(M+H)+.
(32b) 프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
디메틸포름아미드내 N-(4-브로모-2-메틸)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드 (516㎎, 1.83밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(697㎎, 2.74밀리몰), 칼륨 아세테이트(539㎎, 5.5밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로-팔라듐(II) (PdCl2(dppf))(80㎎, 0.11밀리몰)로부터 출발하고, 그다음 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(613㎎, 1.28밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(127㎎, 0.11밀리몰), 2M 칼륨 포스페이트 수용액(5.5 ㎖, 11밀리몰) 및 20㎖의 디메틸포름아미드로 출발하여, 106㎎(17%)의 프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메 틸-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 472.2(M+H)+.
(32c) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
20㎖의 디메틸포름아미드내 N-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(350㎎, 1.22밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(466㎎, 1.84밀리몰), 칼륨 아세테이트(360㎎, 3.67밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로-팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(54㎎, 0.07밀리몰)로부터 출발하고, 그다음 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(402㎎, 0.82밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(85㎎, 0.07밀리몰), 2M 칼륨 포스페이트 수용액(3.7㎖, 7.4밀리몰) 및 20㎖의 디메틸포름아미드로 출발하여, 92㎎(24%)의 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 476.2(M+H)+.
(32d) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 N-(3-브로모-6-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(894㎎, 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,143㎎, 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎, 9밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(126㎎, 0.18밀리몰)을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의 1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 흡입 여과한 후, 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(370㎎, 0.75밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(52㎎, 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(5.6㎖, 11.2밀리몰)로 처리하였다. 300㎎(82%)의 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 488.3(M+H)+.
(32e) 프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(858㎎, 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,143㎎, 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎, 9밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(126㎎, 0.18밀리몰)을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의 1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 흡입 여과한 후, 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(332㎎, 0.67밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(47㎎, 0.04밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(5㎖, 10밀리몰)로 처리하였다. 174㎎(54%)의 프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 476.2(M+H)+.
(32f) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(실시예 4t에서 제조함)(999㎎, 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,143㎎, 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎, 9밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(126㎎, 0.18밀리몰)을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 흡입 여과한 후, 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(332㎎, 0.67밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(47㎎, 0.04밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(5㎖, 10밀리몰)로 처리하였다. 202㎎(63%)의 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 연황색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 476.2(M+H)+.
(32g) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-디메틸아미노메틸-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 N-(5-브로모-2-디메틸아미노메틸-4-일메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(1.16g, 3.57밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,360㎎, 5.35밀리몰), 칼륨 아세테이트(1,050㎎, 10.7밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(150㎎, 0.21밀리몰)을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의 1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 흡입 여과한 후, 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(395㎎, 0.80밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(56㎎, 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(6㎖, 12밀리몰)로 처리하였다. 166㎎(40%)의 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 주황색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 515.3(M+H)+.
전술한 출발 화합물인 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 하기 단계 a) 및 b)(반응식 2의 (X) -> (XII) -> (XIII))를 따라 제조하였다.
단계 a) 5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(20g, 46.48밀리몰)을 메탄올(900㎖)에 현탁시키고, 교반하고 아르곤을 공급하면서 상기 현탁액을 50℃로 가열하였다. 메탄올내 4.5M 염화수소산(62㎖, 279밀리몰)을 현탁액에 첨가하여 용액을 형성하였다. 30분을 경과한 후, 반응 혼합물을 냉욕으로 5℃까지 냉각하고, 진한 NH4OH로 pH를 10까지 조절하고, 회전식 증발기에서 체적으로 약 1/10으로 감소시켰다. 수득한 현탁액을 빙욕에서 냉각하고, 물(350㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그다음, 현탁액을 흡입 여과하고, 잔여물을 물로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다.
수율: 무색 결정인 5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 16.74g(93%).
MS(ISP): 387.1(M+H)+.
단계 b) 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(907㎎, 2.35밀리몰)를 디메틸포름아미드(25㎖)에 용해시키고, 칼륨 3급 부틸레이트(395㎎, 3.52밀리몰)를 첨가하고, 0℃에서 n-프로판설포닐 클로라이드(0.395㎖, 3.52밀리몰)를 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발하여 제거하였다.
수율: 황색 왁스인 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르 813㎎(49%).
MS(ISP): 493.1(M+H)+.
실시예 33
실시예 4와 유사하게, 반응식 2의 화학식 VIII의 화합물을 상응하는 화학식 III의 화합물로부터 제조하였다.
(33a) 프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 N-(3-브로모-6-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(894㎎, 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,143㎎, 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎, 9밀리몰) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(126㎎, 0.18밀리몰)을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의 1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고 농축하였다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(370㎎, 0.75밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(52㎎, 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(5.6㎖, 11.2밀리몰)로 처리하였다. 59㎎(16%)의 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 연녹색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 488.3(M+H)+.
(33b) 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 [sic] N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(858㎎, 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,143㎎, 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎, 9밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(126㎎, 0.18밀리몰)로부터 출발하여 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의 1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 흡입 여과한 후, 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(406㎎, 0.82밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(58㎎, 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(6.2㎖, 12.4밀리몰)로 처리하였다. 195㎎(56%)의 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 결정으로서 수득하였다.
MS(ISP): 476.2(M+H)+.
(33c) 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 [sic] N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(실시예 4t와 같이 제조함)(999㎎, 3밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론 (1,143㎎, 4.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(883㎎, 9밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(126㎎, 0.18밀리몰)로부터 출발하여 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이러한 배치의 1/2를 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 흡입 여과한 후, 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을, 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(406㎎, 0.82밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(58㎎, 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(6.2㎖, 12.4밀리몰)로 처리하였다. 197㎎(50%)의 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 결정으로서 수득하였다.
MS(ISP): 476.2(M+H)+.
(33d) 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린메틸-4-일메틸 비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산내 N-(5-브로모-2-모폴린메틸-4-일메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미드(500㎎, 1.36밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(519㎎, 2.04밀리몰), 칼륨 아세테이트(401㎎, 4.09밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐 (II)(88㎎, 0.08밀리몰)로부터 출발하여 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시켰다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)내 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐에스테르(336㎎, 0.68밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(94㎎, 0.08밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(10㎖, 20밀리몰)을 반응시킨 후, 104㎎(27%)의 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모폴린메틸-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 557.3(M+H)+.
(33e) 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸 비페닐-2-일 에스테르
60㎖ 디옥산 중 N-(4-브로모-2-메틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(600㎎, 2.13밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(810㎎, 3.20밀리몰), 칼륨 아세테이트 (626㎎, 6.38밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(89㎎, 0.13밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(524㎎, 1.06밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(147㎎, 0.13밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(16㎖, 32밀리몰)과 반응시킨 후, 229㎎(60%)의 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 밝은 갈색 결정으로서 수득한다. MS(ISP): 472.3(M+H)+.
NMR1H: (250MHz, δ, TMS, DMSO): 1.13(d; J=6.8; 6H); 1.16(t; J=6.9; 3H); 2.04(s; 3H); 3.03(Sept.; J=6.8, 1H); 3.63(s; 2H); 3.94(q; J=6.9; 2H); 4.88(s(br); 2H); 5.72(s(br); 2H); 6.15(s(br); 2H); 6.60(d; J=7.6; 1H); 6.78(d; J=8.0; 1H); 6.81(s, 1H); 6.84(s, 1H); 6.90(s, 1H); 7.57(s, 1H).
(33f) 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-디메틸아미노메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(5-브로모-2-디메틸아미노메틸-4-일메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(1.16g, 3.57밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,360㎎, 5.35밀리몰), 칼륨 아세테이트(1,050㎎, 10.7밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(150㎎, 0.21밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐- 에스테르 (483㎎, 0.98밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(68㎎, 0.06밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(7.4㎖, 14.8밀리몰)로 처리한다. 123㎎(24%)의 프로판-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-디메틸아미노메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 515.3(M+H)+.
다음은 실시예 2a와 유사하게(보론산을 사용한 스즈키 커플링) 제조된다:
(33g) 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐 에스테르
프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(246㎎, 0.5밀리몰) 및 2-메틸피리디닐-5-보론산(205㎎, 1.5밀리몰)을 출발물질로 하여, 146㎎(64%)의 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐 에스테르를 밝은 황색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 458.5(M+H)+.
상기 출발 화합물인 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다(cf. 반응식 2, (XII)->(XIII)).
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a) 참조)(5.9g, 15.28밀리몰)을 디메틸포름아미드(150㎖)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(2.57g, 22.92밀리몰)를 첨가한다. 프로판-2-설포닐 클로라이드(2.56㎖, 22.92밀리몰)를 0℃에서 첨가한다. 그다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1) 및 0.5% 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 4.16g(55%)의 프로판-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 오렌지색 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 493.1(M+H)+.
실시예 34
실시예 2a와 유사하게, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물은 식 XIII의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(34a) 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(190㎎, 0.387밀리몰) 및 3-아미노-페닐보론산(87㎎, 0.564밀리몰)을 출발물질로 하여, 69㎎(39%)의 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 456.5(M+H)+.
다음은 실시예 4와 유사하게 제조된다.
(34b) 사이클로프로판설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(450㎎, 0.920밀리몰) 및 N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-아세트아미드(405㎎, 1.15밀리몰)(첫번째 단계에서는 디메틸포름아미드 대신 디메톡시에탄 11.5㎖ 중에서)를 출발물질로 하여, 114㎎(16%)의 사이클로프로판설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일에스테르를 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 470.2(M+H)+.
(34c) 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(294㎎, 0.60밀리몰) 및 N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예 4t에 기술된 제조물)(333㎎, 1.0밀리몰)(첫번째 단계에서는 비스-트리페닐포스핀-팔라듐 디클로라이드(56㎎, 0.08밀리몰)와 함께 디메틸포름아미드 대신 디옥산 12㎖ 중에서, 두 번째 단계에서는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(69㎎, 0.06밀리몰)과 함께 디메톡시에탄(8㎖) 및 에탄올(2㎖) 중에서)를 출발물질로 하여, 147㎎(30%)의 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 474.2(M+H)+.
(34d) 사이클로프로판설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(294㎎, 0.6밀리몰) 및 N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(282㎎, 1.0밀리몰)(첫번째 단계에서는 비스-트리페닐포스핀-팔라듐 디클로라이드(56㎎, 0.08밀리몰)와 함께 디메틸포름아미드 대신 디옥산 12㎖ 중에서, 두 번째 단계에서는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(69㎎, 0.06밀리몰)과함께 디메톡시에탄(8㎖) 및 에탄올(2㎖) 중에서)를 출발물질로 하여, 151㎎(30%)의 사이클로프로판설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 470.3(M+H)+.
N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드는 4-브로모-2-메틸-아닐린으로부터(실시예 4l과 유사하게) 제조된다.
(34e) 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(294㎎, 0.6밀리몰) 및 N-(5-브로모-2-메틸모르폴린-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(367㎎, 1.0밀리몰)(첫번째 단계에서는 디옥산 10㎖ 중에서, 두 번째 단계에서는 디메톡시에탄(10㎖) 및 에탄올(2㎖) 중에서)를 출발물질로 하여, 262㎎(46%)의 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미 딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 555.2(M+H)+.
N-(5-브로모-2-메틸모르폴린-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드는 5-브로모-2-메틸모르폴린-아닐린으로부터(실시예 4l과 유사하게) 제조된다.
(34f) 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(294㎎, 0.6밀리몰) 및 N-(5-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 4l과 유사하게 5-브로모-2-메틸-아닐린으로부터 제조됨)(367㎎, 1.0밀리몰)(첫번째 단계에서는 디메톡시에탄 10㎖ 중에서, 두 번째 단계에서는 디메톡시에탄(10㎖) 및 에탄올(2㎖) 중에서)를 출발물질로 하여, 187㎎(38%)의 사이클로프로판설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 베이지색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 470.3(M+H)+.
상기 출발 화합물인 사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다(cf. 반응식 2, (XII)->(XIII)).
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a) 참조)(360㎎, 0.932밀리몰)을 디메틸포름아미드(30㎖)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(125㎎, 1.12밀리몰)를 실온에서 첨가한다. 사이클로프로판설포닐 클로라이드(2.56㎖, 22.92밀리몰)를 0℃에서 첨가한다. 그다음, 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간반동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 NH4OH(19/1/0.05와 90/10/1의 1:1 혼합물)을 사용하여 실리카 겔(45g) 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 210㎎(46%)의 사이클로프로판설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡 시-2-요오도-페닐 에스테르를 무색 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 491.1(M+H)+.
실시예 35
실시예 4와 유사하게, 또는 실시예35(a)에 기술된 바와 같이, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물은 식 III의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(35a) 부탄-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
비스(피나콜라토)디보론(322㎎, 1.26밀리몰), N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(225㎎, 0.84밀리몰), 칼륨 아세테이트(249㎎, 0.254밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(59㎎, 0.051밀리몰)을 12㎖의 순수한 디옥산에 용해시키고, 상기 용액을 배기하고 아르곤으로 채우는 것을 4회 반복하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 유지시킨다. HPLC 분석으로 방향족 브로마이드의 완전한 전환을 확인한다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 약간의 감압하에 1시간 동안 건조시키고, 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(214㎎, 0.422밀리몰), 59㎎의 신선한 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐, 7.5㎖의 디메톡시에탄, 1.75㎖의 EtOH, 6㎖의 2N Na2CO3수용액을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 상기 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발, 건조시킨다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피하여(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05)) 갈색 발포체로서 표제 화합물을 114㎎ 수득한다. MS(ISP): 472.2(M+H)+.
NMR1H: (250MHz, δ, TMS, DMSO): 0.79(t, J=7, 3H), 1.01(d, J=7, 3H), 1.17(t, J=7, 3H), 1.27(m, 1H), 1.63(m, 1H), 2.74(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.93(q, J=7, 2H), 5.08(br s, 2H), 5.71(br s, 2H), 6.13(br s, 2H), 6.55(d, J=9, 2H), 6.81(s, 1H), 6.89(d, J=9, 2H), 6.91(s, 1H), 7.58(s, 1H).
(35b) 부탄-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
241㎎(0.84밀리몰)의 N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 214㎎(0.422밀리몰)의 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 85㎎의 표제 화합물을 엷은 갈색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 490.3(M+H)+.
(35c) 부탄-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
308㎎(0.84밀리몰)의 N-(5-브로모-2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 214㎎(0.422밀리몰)의 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 139㎎의 표제 화합물을 엷은 갈색 결정으로서 수득한다. MS(ISP): 571.2(M+H)+.
(35d) 부탄-2-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르
197㎎(0.66밀리몰)의 N-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 168㎎(0.33밀리몰)의 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 41㎎의 표제 화합물을 엷은 갈색 결정으로서 수득한다. MS(ISP): 502.3(M+H)+.
(35e) 부탄-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
191㎎(0.68밀리몰)의 N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 173㎎(0.34밀리몰)의 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 2번의 크로마토그래피 실시 후 53㎎의 표제 화합물을 엷은 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 486.3(M+H)+.
NMR1H: (250MHz, δ, TMS, DMSO): 0.77(t, J=7, 3H), 1.00(d, J=7, 3H), 1.16(t, J=7, 3H), 1.25(m, 1H), 1.62(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.70(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.93(q, J=7, 2H), 4.9(br d, 2H), 5.73(br s, 2H), 6.15(br s, 2H), 6.60(d, J=9, 2H), 6.78(d, J=9, 2H), 6.80(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.58(s, 1H).
(35f) 부탄-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-(2-하이드록시-에틸아미노)-비페닐-2-일 에스테르
370㎎(0.87밀리몰)의 N-(4-브로모-페닐)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 220㎎(0.43밀리몰)의 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로하여, 산 조건(4.5N HCl[MeOH])하에 t-부틸-디메틸실라닐 보호기를 분리시킨 후 35㎎의 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 516.3(M+H)+.
상기에서 필요한 N-(브로모-페닐)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드는 다음과 같이 제조된다:
N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(1.12g, 4.18밀리몰)은 [sil]를 초기에 8.5㎖의 순수한 디메틸포름아미드에 도입시키고, 1,2g의 분말 분자체 4A를 첨가한다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 612㎎(5.45밀리몰)의 KOtBu를 첨가하고, 추가의 5 분후, 1.44g(5.02밀리몰)의 t-부틸-(2-요오도-에톡 시)-디메틸-실란을 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 반응시키고, 냉각한다. 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, SiO2상에서 플래시 크로마토그래피하여(n-헥사/에틸 아세테이트 9/1) 무색 오일로서 표제 화합물을 887㎎ 수득한다. MS(ISP): 410.412(M-CH3)+.
상기 출발 화합물인 부탄-2-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다(cf. 반응식 2, (XII)->(XIII)).
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페놀(실시예 32 단계 a))(40㎎, 0.104밀리몰)을 2.1㎖의 순수한 테트라하이드로푸란 2.1㎖에 용해시키고, 160㎎의 분자체 4A 및 14㎎(0.125밀리몰)의 KOtBu를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한다. 그다음, -20℃로 냉각하고, 20㎎(0.127밀리몰)의 sec-부틸-설포닐 클로라이드를 첨가한다. 30 분후, 온도를 +10℃까지 올리고, 혼합물을 추가의 2시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/25% NH3(90/10/1)의 혼합물로 희석시키고, 여과하고, 증발시키고, 조 생성물을 SiO2상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05))에 의해 정제한다. 27㎎의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 507.2(M+H)+.
실시예 36
실시예 4와 유사하게, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물은 식 III의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(36a) 2-메틸-프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
191㎎(0.68밀리몰)의 N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 173㎎(0.34밀리몰)의 2-메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미 딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 크로마토그래피하고 5㎖의 에테르 중에서 교반한 후, 109㎎의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 486.4(M+H)+.
(36b) 2-메틸-프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
241㎎(0.84밀리몰)의 N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 215㎎(0.42밀리몰)의 2-메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 164㎎의 표제 화합물을 엷은 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 490.3(M+H)+.
(36c) 2-메틸-프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
225㎎(0.84밀리몰)의 N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 214㎎(0.42밀리몰)의 2-메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 2번의 크로마토그래피를 실시한 후, 78㎎의 표제 화합물을 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 472.2(M+H)+.
(36d) 2-메틸-프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르
250㎎(0.84밀리몰)의 N-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 214㎎(0.42밀리몰)의 2-메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 56㎎의 표제 화합물을 엷은 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 502.3(M+H)+.
(36e) 2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-(2-하이드록시-에틸아미노)-비페닐-2-일 에스테르
397㎎(0.93밀리몰)의 N-(4-브로모-페닐)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 220㎎(0.47밀리몰)의 2-메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 산 조건(HCl/MeOH)하에 t-부틸-디메틸실라닐 보호기를 분리시킨 후 165㎎의 표제 화합물을 엷은 베이지색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 516.3(M+H)+.
상기 출발 화합물인 2-메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다:
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페놀(579㎎, 1.5밀리몰)은 [sic]를 초기에 15㎖의 순수한 디메틸포름아미드에 도입시키고, 2.4g의 분말 분자체 4A 및 202㎎(1.8밀리몰)의 KOtBu를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 480㎎(3밀리몰)의 이소부틸설포닐 클로라이드를 0℃에서 첨가한다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 잔여물 전체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 모아진 여액을 감압하에 증발시킨다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피하여 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05)) 엷은 황색 결정으로서 표제 화합물을 521㎎ 수득한다. MS(ISP): 507.2(M+H)+.
실시예 37
실시예 4와 유사하게, 또는 실시예 37(a)에 기술된 바와 같이, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물은 식 XIII의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(37a) 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
비스-(피나콜라토)디보론(318㎎, 1.25밀리몰), N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(238㎎, 0.83밀리몰), 칼륨 아세테이트(246㎎, 0.251밀리몰) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(94㎎, 0.08밀리몰)을 12㎖의 순수한 디옥산에 용해시키고, 상기 용액을 배기하고 아르곤으로 채우는 것을 4번 반복한 후, 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 유지시킨다. HPLC 분석으로 방향족 브로마이드의 완전한 전환을 확인한다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 약간의 감압하에 건조시키고, 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(217㎎, 0.42밀리몰), 58㎎의 신선한 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐, 7.5㎖의 디메톡시에탄, 1.75㎖의 EtOH, 6㎖의 2N 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 다시 배기하고, 75℃에서 하룻밤동안 반응시킨다. 혼합물을 냉각하고, 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발, 건조시켰다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피하여(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05)), 디에틸 에테르로 교반한 후, 엷은 갈색 발포체로서 표제 화합물을 69㎎ 수득한다. MS(ISP): 504.3(M+H)+.
(37b) 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-6-에톡시-4'-메톡시-비페닐-2-일 에스테르
197㎎(0.66밀리몰)의 N-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 173㎎(0.33밀리몰)의 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 2번의 크로마토그래피를 실시한 후, 46㎎의 표제 화합물을 갈색을 띤 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 516.3(M+H)+.
(37c) 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메 틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
272㎎(1.01밀리몰)의 N-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 265㎎(0.51밀리몰)의 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 출발물질로 하여, 2번의 크로마토그래피를 실시한 후, 56㎎의 표제 화합물을 황색을 띤 발포체로서 분리한다. MS(ISP): 486.4(M+H)+.
(37d) 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-(2-하이드록시-에틸아미노)-비페닐-2-일 에스테르
비스-(피나콜라토)디보론(336㎎, 1.32밀리몰), N-(4-브로모-페닐)-N-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(451㎎, 1.06밀리몰), 칼륨 아세테이트(311㎎, 3.17밀리몰) 및 PdCl2(dppf)(39㎎, 0.05밀리몰)을 7㎖의 순수한 디옥산에 용해시키고, 용액을 배기하고 아르곤으로 채우는 것을 2번 반복한 후, 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 유지시킨다. 275㎎(0.53밀리몰)의 2,2-디메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르, 61㎎의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 및 1.75㎖의 2M K3PO4를 첨가하고, 혼합물을 다시 배기하고, 80℃에서 하룻밤동안 반응시킨다. 혼합물을 냉각하고, 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발, 건조시킨다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05))를 2번 실시한 후, 152㎎의 생성물을 수득하고, 이를 다음과 같이 분해하여 유리 알콜을 수득한다:
생성물을 1㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 1㎖의 4.5M HCl(MeOH)을 첨가한다. 45 분후, 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 진한 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. SiO2상에서 플래시 크로마토그래피하여(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05)), 디에틸 에테르 중에서 교반한 후, 실질적인 백색 결정으로서 표제 화합물을 37㎎ 수득한다. MS(ISP): 530.2(M+H)+.
상기 출발 화합물인 디메틸-프로판-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다:
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페놀(1,000㎎, 2.59밀리몰)은 [sic]를 초기에 50㎖의 순수한 테트라하이드로푸란에 도입시키고, 4.0g의 분말 분자체 4A 및 407㎎(3.63밀리몰)의 KOtBu를 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반한다. 그다음, -20℃로 냉각하고, 618㎎(3.62밀리몰)의 2,2-디메틸-프로판-1-설포닐 클로라이드를 첨가하고, -20℃에서 60분, 0℃에서 4시간, +8℃에서 12시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/25% NH3(90/10/1)의 혼합물로 희석하고, 여과하고, 증발시키고, 조 생성물을 SiO2상에서 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05))에 의해 정제한다. 552㎎의 표제 화합물을 무색 분말로서 수득한다. MS(ISP): 521.1(M+H)+.
실시예 38
실시예 2와 유사하게, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물(여기서 R2는 아미노임)은 식 XIII의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(38a) 사이클로프로필메탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(10㎖) 중 사이클로프로필메탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(250㎎, 0.5밀리몰), 3-아미노페닐보론산(108㎎, 0.7밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (34㎎, 0.03밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.7㎖, 7.4밀리몰)을 출발물질로 하여, 205㎎(88%)의 사이클로프로필메탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르를 황색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 470.2(M+H)+.
다음은 실시예 4와 유사하게 제조된다:
(38b) 사이클로프로필메탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.0g, 3.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,332㎎, 5.2밀리몰), 칼륨 아세테이트(1,030㎎, 10.5밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(147㎎, 0.21밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로프로필메탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(441㎎, 0.87밀리몰), 테트라-(트리페닐-포스핀)-팔라듐(121㎎, 0.10밀리몰), 2M 탄산나트륨 수용액(13㎖, 26밀리몰)으로 처리한다. 249㎎(58%)의 사이클로프로필메탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 보라색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 488.3(M+H)+.
(38c) 사이클로프로필메탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(4-브로모-2-메틸)-2,2,2,-트리플루오로-아세트아미드 (600㎎, 2.13밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(810㎎, 3.20밀리몰), 칼륨 아세테이트(626㎎, 638밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(89㎎, 0.13밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로프로필메탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(469㎎, 0.93밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(129㎎, 0.11밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(14㎖, 28밀리몰)과 반응시킨 후, 315㎎(70%)의 사이클로프로필메탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 484.3(M+H)+.
(38d) 사이클로프로필메탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(5-브로모-2-모르폴린메틸-4-일메틸-페닐)-2,2,2,-트리플루오로-아세트아미드(500㎎, 1.36밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(519㎎, 2.04밀리몰), 칼륨 아세테이트(401㎎, 4.09밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(88㎎, 0.08밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로프로필메탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(308㎎, 0.61밀리몰), 테트라-(트리페닐-포스핀)-팔라듐(85㎎, 0.07밀리몰), 2M 탄산나트륨 수용액(9㎖, 18밀리몰)과 반응시킨 후, 254㎎(73%)의 사이클로프로필메탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 569.3(M+H)+.
상기 출발 화합물인 사이클로프로필메탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다(cf. 반응식 2, (XII)->(XIII)).
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a))(250㎎, 0.67밀리몰)을 테트라하이드로푸란(6㎖)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(109㎎, 0.97밀리몰)를 첨가한다. 사이클로프로필메탄-설포닐 클로라이드(200㎎, 1.29밀리몰)를 0℃에서 첨가한다. 그다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1) 및 0.5% 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 185㎎(57%)의 사이클로프로필메탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 백색 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 504(M+H)+.
실시예 39
실시예 2a와 유사하게, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물(여기서, R2는 아미노임)은 식 XIII의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(39a)(2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(250㎎, 0.5밀리몰), 3-아미노-페닐보론산(108㎎, 0.7밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(34㎎, 0.03밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.5㎖, 7.0밀리몰)을 출발물질로 하여, 108㎎(46%)의 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르를 황색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 502.3(M+H)+.
다음은 실시예 4와 유사하게 제조된다:
(39b)(2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 [sic] N-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.05g, 3.7밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1.42g, 5.58밀리몰), 칼륨 아세테이트(1.09g, 11.2밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(157㎎, 0.22밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(499㎎, 0.93밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔다듐(64㎎, 0.06밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(6.9㎖, 13.8밀리몰)으로 처리한다. 243㎎(51%)의 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 516.3(M+H)+.
(39c)(2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.0g, 3.5밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,332㎎, 5.2밀리몰), 칼륨 아세테이트(1,030㎎, 10.5밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(147㎎, 0.21밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(320㎎, 0.60밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔다듐(42㎎, 0.04밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(4.5㎖, 9밀리몰)로 처리한다. 167㎎(54%)의 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 520.2(M+H)+.
(39d)(2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(5-브로모-2-모르폴린메틸-4-일메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(894㎎, 2.43밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(927㎎, 3.65밀리몰), 칼륨 아세테이트(717㎎, 7.3밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐 (II)(103㎎, 0.146밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(326㎎, 0.61밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔다듐(42㎎, 0.04밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(4.5㎖, 9밀리몰)로 처리한다. 158㎎(43%)의 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 601.1(M+H)+.
상기 출발 화합물인 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다(cf. 반응식 2, (XII)->(XIII)).
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a))(2,170㎎, 5.63밀리몰)을 테트라하이드로푸란(60㎖)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(947㎎, 8.44밀리몰)를 실온에서 첨가한다. 그다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2-메톡시-2-메틸-프로판-1-설포닐 클로라이드(2.1g, 11.25밀리몰)를 첨가한다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1) 및 0.5% 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 1,710㎎(57%)의 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 베이지색 고형물로서 수득한다. MS(ISP): 537.1(M+H)+.
사용된 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설포닐 클로라이드는 다음과 같이(단계 a 및 b) 제조된다:
단계 a) 2,2'-디티오비스-(1,1-디메틸에틸 메틸 에테르)
1,1-디메틸-티이란(1.00g, 10.2밀리몰)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 디클로로-디시아노-벤조퀴논(2.32g, 10.2밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (8/2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 870㎎(71%)의 2,2'-디티오비스-(1,1-디메틸에틸 메틸 에테르)를 황색 오일로서 수득한다. MS(EI): 238(M).
단계 b) (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설포닐 클로라이드
2,2'-디티오비스-(1,1-디메틸에틸 메틸 에테르(2.00g, 8.4밀리몰)를 에테르(250㎖)에 용해시키고, 요오도소벤젠(10.8g, 33.6밀리몰) 및 염화수소산(14㎖, 37%)를 실온에서 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액에 붓고, 에테르로 2번 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 염을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 2.44g(78%)의 (2-메톡시-2-메틸-프로판)-1-설포닐 클로라이드를 밝은 황색 액체로서 수득한다. MS(EI): 171(M-CH3).
실시예 40
실시예 2와 유사하게, 반응식 2에서 식 VIII의 화합물은 식 XIII의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
(40a) 사이클로부탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(10㎖) 중 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(250㎎, 0.5밀리몰), 3-아미노페닐보론산(115㎎, 0.7밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(34㎎, 0.03밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.7㎖, 7.4밀리몰)을 출발물질로 하여, 157㎎(67%)의 사이클로부탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르를 황색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 470.3(M+H)+.
(40b) 사이클로부탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(900㎎, 3.15밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(1,198㎎, 4.7밀리몰), 칼륨 아세테이트(926㎎, 9.44밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(132㎎, 0.19밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 [sic] 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(397㎎, 0.79밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(109㎎, 0.09밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(12㎖, 24밀리몰)으로 처리한다. 314㎎(81.8%)의 사이클로부탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르를 밝은 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 488.3(M+H)+.
(40c) 사이클로부탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(4-브로모-2-메틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (600㎎, 2.13밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(810㎎, 3.20밀리몰), 칼륨 아세테이트(626㎎, 6.38밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(89㎎, 0.13밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(358㎎, 0.71밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(98㎎, 0.09밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(10.6㎖, 21.2밀리몰)과 반응시킨 후, 153㎎(44.6%)의 사이클로부탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 484.4(M+H)+.
NMR1H: (250MHz, δ, TMS, DMSO): 1.17(t, J=6.6, 3H), 2.05(s, 3H), 1.65-2.16(m, 6H), 3.62(s, 2H), 3.65(m, 1H), 3.94(q, J=6.6, 2H), 4.90(s(br), 2H), 5.72(s(br), 2H), 6.15(s(br), 2H), 6.61(d, J=7.6, 1H), 6.79(s, 1H), 6.81(d, J=7.6, 1H), 6.83(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.57(s, 1H).
(40d) 사이클로부탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴리노메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(5-브로모-2-모르폴리노메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(450㎎, 1.23밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(466㎎, 1.84밀리몰), 칼륨 아세테이트(361㎎, 3.68밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(52㎎, 0.07밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(310㎎, 0.61밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(43㎎, 0.04밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(4.5㎖, 9밀리몰)과 반응시킨 후, 259㎎(74%)의 사이클로부탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴리노메틸-비페닐-2-일 에스테르를 백색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 569.3(M+H)+.
(40e) 사이클로부탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(5-요오도-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(실시예 4t에서와 같이 제조됨)(326㎎, 0.98밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(373㎎, 1.47밀리몰), 칼륨 아세테이트(288㎎, 294밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(PdCl2(PPh3)2)(41㎎, 0.06밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(247㎎, 0.49밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(34㎎, 0.03밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.65㎖, 7.3밀리몰)과 반응시킨 후, 154㎎(65%)의 사이클로부탄-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-5'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르를 백색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 488.3(M+H)+.
상기 출발 화합물인 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조된다(cf. 반응식 2, (XII)->(XIII)).
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a))(2,800㎎, 7.25밀리몰)을 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 칼륨 t-부틸레이트(1,220㎎, 10.8밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각한다. 그다음, 사이클로부탄-설포닐 클로라이드(2.24g, 14.5mol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 염을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1) 및 0.5% 암모니아를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 2,180㎎(59.6%)의 사이클로부탄-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르를 황색 결정으로서 수득한다. MS(ISP): 505.1(M+H)+.
사용된 사이클로부탄-설포닐 클로라이드는 다음과 같이 제조된다(단계 a 내지 c):
단계 a) 사이클로부탄-설폰산 n-부틸 에스테르
4-클로로-n-부탄-1-설폰산 n-부틸 에스테르(68.10g, 298밀리몰)를 테트라하이드로푸란(1.5L)에 용해시키고, n-부틸리튬(205㎖, 테트라하이드로푸란 중 1.6M, 327밀리몰)을 -70℃에서 1.5시간에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물(15㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔여물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 염을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 n-헥산/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 14.81g(25.9%)의 사이클로부탄-설폰산 n-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득한다. MS(ISP): 136(M-C4H8)+.
NMR (250MHz, Hz중의 J; CDCl3)(ppm): 4.21(t, J=6.5, 2H), 3.90(quint, J=8.0, 1H), 2.54(m, 2H), .234(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.4(sext., J=7.2, 2H), 0.95(t, J=7.2, 3H).
단계 b) 칼륨 사이클로부탄-설포네이트
사이클로부탄-설폰산 n-부틸 에스테르(14.81g, 77밀리몰)를 1/1의 디메톡시에탄/물 혼합물(220㎖)에 용해시키고, 칼륨 티오시아네이트(7.78g, 80밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 20시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 반으로 농축시킨다. 수성 상을 분리하고, 에테르로 2번 세척하고, 증발시킨다. 잔여물을 -10℃에서 에탄올(200㎖) 중에서 교반하고, 백색 결정을 흡입 여과한다. 10.77g(80.2%)의 칼륨 사이클로부탄-설포네이트를 백색 결정으로서 수득한다. MS(ISN): 135.2(M-K)-.
단계 c) 사이클로부탄-설포닐 클로라이드
칼륨 사이클로부탄-설포네이트(10.76g, 62밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(50㎖) 중에 현탁시키고, 촉매로서 디메틸포름아미드(0.5㎖) 및 티오닐 클로라이드 (49.3㎖, 68밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 20시간 동안 비등시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다. 8.44g(88%)의 사이클로부탄-설포닐 클로라이드를 밝은 갈색 액체로서 수득한다. GC-MS(ISP): 55(M-SO2Cl)+.
NMR(250MHz; J(Hz); CDCl3) 단위 ppm 4.43(quint; J=7.7; 1H); 2.69(m; 2H); 2.50(m; 2H); 2.09(m; 2H).
실시예 41
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 4와 유사하게 식 XIII의 화합물은 식 VIII의 화합물로부터 제조된다.
반응식 2, (XIII)->(VIII)
(41a) 테트라하이드로피란-4-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
60㎖의 디옥산 중 N-(4-브로모-2-메틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (800㎎, 2.84밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1.08g, 4.25밀리몰), 칼륨 아세테이트(835㎎, 8.51밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(119㎎, 0.17밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 배치의 반을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 흡입 여과하고, 농축시킨다.
이렇게 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖) 중 테트라하이드로피란-4-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(379㎎, 0.71밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(49㎎, 0.04밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(5.3㎖, 10.6밀리몰)으로 처리한다. 261㎎(72%)의 테트라하이드로피란-4-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르를 갈색 발포체로서 수득한다. MS(ISP): 514.3(M+H)+.
(41b) 테트라하이드로피란-4-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
디옥산 60㎖중의 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(900㎎; 3.15밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(1,198㎎; 4.7밀리몰), 칼륨 아세테이트(926㎎; 9.44밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(132㎎; 0.19밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 배치의 절반을 농축시키고, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 흡입 여과하고 농축시켰다.
이러한 방법으로 수득된 생성물을 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(15㎖)중에서 테트라하이드로피란-4-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(421㎎; 0.79밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (55㎎; 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(6㎖; 12밀리몰)으로 처리하였다. 테트라하이드로피란-4-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르 245㎎(60%)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 518.3 (M+H)+
하기 물질은 실시예 2a와 유사하게 제조하였다:
(41c) 테트라하이드로피란-4-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4/1 디메톡시-에탄/에탄올 혼합물(10㎖)중의 테트라하이드로피란-4-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(250㎎; 0.5밀리몰), 3-아미노페닐보론산(109㎎; 0.7밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(34㎎; 0.03밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.5㎖; 7.0밀리몰)으로부터 시작하여 테트라하이드로피란-4-설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 167㎎(71%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 500.3 (M+H)+
상기 출발물질인 테트라하이드로피란-4-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조하였으며, 식 2, (XII)->(XIII)을 참조한다.
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a 참조)(2,300㎎; 5.96밀리몰)을 테트라하이드로푸란(70㎖)에 용해시키고, 칼륨 tert-부틸레이트(1,000㎎; 8.9밀리몰)를 가하고 혼합물을 -20℃로 냉각하였다.이 온도에서 테트라하이드로피란-4-설포닐 클로라이드(2.2g; 11.9밀리몰)를 가한 후에 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 염을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1) 및 0.5% 암모니아로 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시켰다.
테트라하이드로피란-4-설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡 시-2-요오도-페닐 에스테르 1,370㎎(43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 535.2(M+H)+
사용된 테트라하이드로피란-4-설포닐 클로라이드는 다음과 같이 제조하였다(단계 a-b):
단계 a) 4,4'-디티오비스-테트라하이드로-피란
황화나트륨(42.2g; 35%; 188.8밀리몰) 및 황(3.33g; 104밀리몰)을 물(120㎖)에 현탁시키고 현탁액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 벤젠(250㎖), 그다음 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.61g; 1.89밀리몰) 및 4-브로모-테트라하이드로피란 (7.79g; 47.2밀리몰)을 가하고 전체 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 염을 여과하고 용매를 증발시켰다.
4,4'-디티오비스-테트라하이드로피란 2.41g(44%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 234(M)+
단계 b) 테트라하이드로피란-4-설포닐 클로라이드
4,4'-디티오비스-테트라하이드로피란(2.41g; 10.3밀리몰)을 에테르(250㎖)에 용해시키고, 요오도소벤젠(13.25g; 41.4밀리몰) 및 염산(117㎖; 37%)을 실온에서 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 염을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 n-헥산/에틸 아세테이트(7/3)로 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시켰다.
테트라하이드로피란-4-설포닐 클로라이드 2.47g(65%)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
MS(ISP): 149(M-Cl)+
실시예 42
실시예 2와 유사하게, 화학식 VIII, 식 2의 화합물을 화학식 XIII의 해당 화합물로부터 제조하였다.
(42a) 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(10㎖)중의 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-2-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(220㎎; 0.5밀리몰), 3-아미노페닐-보론산(98㎎; 0.63밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(29㎎; 0.03밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.2㎖; 6.4밀리몰)으로부터 시작하여 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 107㎎(52%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 500.3(M+H)+
(42b) 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르
디옥산 60㎖중의 N-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(471㎎; 1.65밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(628㎎; 2.47밀리몰), 칼륨 아세테이트(485㎎; 4.9밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(69㎎; 0.10밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 흡입 여과하고 농축시켰다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(10㎖)중에서 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(220㎎; 0.41밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(57㎎; 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(4.1㎖; 8.2밀리몰)과 반응시킨 후에,테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-비페닐-2-일 에스테르 170㎎(80%)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 518.3(M+H)+
(42c) 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르
디옥산 60㎖중의 N-(4-브로모-2-메틸)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(465㎎; 1.65밀리몰), 비스-(피나콜라토)디보론(627㎎; 2.47밀리몰), 칼륨 아세테이트 (485㎎; 4.94밀리몰) 및 (디페닐포스피노)-디클로로-팔라듐(II)(69㎎; 0.10밀리몰)을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔여물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 흡입 여과하고 농축시켰다. 4/1 디메톡시에탄/에탄올 혼합물(20㎖)중에서 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르 (220㎎; 0.71밀리몰), 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐(57㎎; 0.05밀리몰) 및 2M 탄산나트륨 수용액(4.1㎖; 8.2밀리몰)과 반응시킨 후에, 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르 66㎎(31%)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 514.3(M+H)+
상기 출발물질인 테트라하이드로푸란-2-일메탄설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조되며, 식 2, (XII)->(XIII)를 참조한다.
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 단계 a) 참조)(3.00g; 7.77밀리몰)을 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 칼륨 tert-부틸레이트(1.31g; 11.65밀리몰)를 가하고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설포닐 클로라이드(4.3g; 23.3밀리몰)를 가하고 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 염을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(19/1) 및 0.5% 암모니아로 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시켰다.
테트라하이드로푸란-2-일-메탄설폰산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르 1,690㎎(41%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 535.2(M+H)+
사용되는 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설포닐 클로라이드는 다음과 같이 제조하였다(단계 a,b):
단계 a) 디티오-비스-(테트라하이드로푸란-2-일)-메탄-일
황화나트륨(72.9g; 35%; 327밀리몰) 및 황(5.77g; 180밀리몰)을 물(130㎖)에현탁시키고 이 현탁액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 벤젠(300㎖), 그다음 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.06g; 3.27밀리몰) 및 테트라하이드로푸란-2-일-메틸 브로마이드(15g; 81.8밀리몰)를 가하고 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 염을 여과하고 용매를 증발시켰다.
수율: 10.2g(100%) 연한 갈색 액체로서 디티오-비스-(테트라하이드로푸란-2-일)-메탄-일.
MS(ISP): 234(M)+
단계 b) 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설포닐 클로라이드
디티오비스-(테트라하이드로푸란-2-일)-메탄-일(4.07g; 32.6밀리몰)을 에테르(300㎖)에 용해시켰다. 요오도소벤젠(42g; 130밀리몰) 및 염산(55㎖; 37%)을 실온에서 가하고 전체 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 염을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 n-헥산/에틸 아세테이트(7/3)로 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 조합하고 용매를 증발시켰다.
수율: 6.76g(56%) 약간 연한 갈색 액체로서 테트라하이드로푸란-2-일-메탄설포닐 클로라이드.
NMR(250MHz; J in Hz; CDCl3) in ppm: 4.58(m;1H); 4.02-3.75(m;4H);2.25(m;1H); 1.99(m;2H);1.76(m;1H).
실시예 43
실시예 2(번호 43a, 43b, 43d) 또는 실시예 4(번호 43c)와 유사하게, 식 2를 참조하여 화학식 XIV의 해당 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 제조하였다.
(43a) 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸설파닐-비페닐-2-일 에스테르
디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(509㎎; 1.0밀리몰) 및 4-(메틸티오)페닐보론산(269㎎; 1.55밀리몰)으로부터 시작하여, 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸설파닐-비페닐-2-일 에스테르 410㎎(71%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 490.3(M+H)+
(43b) 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(280㎎; 0.57밀리몰) 및 페닐보론산(118㎎; 0.96밀리몰)으로부터 시작하여, 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 206㎎(82%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 444.4(M+H)+
(43c) 디메틸설팜산 4'-아미노-3'-시아노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르
디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(148㎎; 0.3밀리몰) 및 2-아미노-5-요오도-벤조니트릴(143㎎; 0.59밀리몰)로부터 시작하여, 디메틸-설팜산 4'-아미노-3'-시아노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 12㎎(4%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 484.4(M+H)+
(43d) 디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(1H-인돌-5-일)-페닐 에스테르
디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르(470㎎; 0.95밀리몰) 및 5-(1H-인돌릴)-보론산(230㎎; 1.43밀리몰)으로부터 시작하여, 디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-(1H-인돌-5-일)-페닐 에스테르 373㎎(81%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 483.3(M+H)+
상기 출발물질인 디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르는 다음과 같이 제조하였으며, 식 2, (XII)->(XIII)을 참조한다.
5-(3-에톡시-5-하이드록시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 32 참조)(386㎎; 1.0밀리몰)을 디메틸포름아미드(31㎖)에 용해시키고, 칼륨 tert-부틸레이트(137㎎; 1.2밀리몰)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.그다음 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(0.129㎖; 1.2밀리몰)를 0℃에서 가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔여물을 실리카 겔(43g) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축액(19/1/0.05)으로 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 조합하고 용액을 증발시켰다. 수득된 잔여물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 229㎎(46%) 무색 고체로서 디메틸설팜산 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-3-에톡시-2-요오도-페닐 에스테르.
MS(ISP): 494.1(M+H)+
실시예 44
N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-일]-메탄설폰아미드
5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 (2a))으로부터 시작하여 상기 화합물을 제조하였다:
5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(228㎎; 0.6밀리몰)을 디메틸포름아미드(6㎖; 분자체 위에서 건조시킴)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.090㎖; 0.66밀리몰)을 실온에서 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드(1.0㎖)중의 메탄설포닐 클로라이드(0.051㎖; 0.66밀리몰) 용액을 5분 동안 가하였다. 0 내지 5℃에서 1시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 물에 녹인 후, NH4OH 농축액을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 15분 동안 교반한 후 혼합물을 흡입 여과하고 잔여물을 고진공하에서 건조시키고 실리카 겔(60g) 위에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축액(19/1/0.05)으로 크로마토그래피하였다.
수율: 161㎎(58%) 무색 분말로서 N-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-일]메탄설폰아미드.
MS(ISP): 458.2(M+H)+
실시예 45
메탄설폰산 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일 에스테르
실시예 44와 유사하게 4'-(2,4-디아미노-피리미딘5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-올(실시예 (2t))로부터 시작하여 상기 화합물을 제조하였다:
디메틸포름아미드(10㎖)중의 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-올(300㎎; 0.79밀리몰) 및 칼륨 tert-부틸레이트(트리에틸아민 대신임; 133㎎; 1.18밀리몰), 및 디메틸포름아미드(5.0㎖)중의 메탄설포닐 클로라이드(0.080㎖; 1.03밀리몰)로부터 시작하여, 메탄설폰산 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일 에스테르 102㎎(22%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 459.4(M+H)+
실시예 46
2-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일옥시]-아세트아미드
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-올(실시예 (2t))로부터 시작하여 상기 화합물을 제조하였다:
분자체(0.5g) 및 그다음 칼륨 tert-부틸레이트(180㎎; 1.6밀리몰)를 실온에서 디메틸포름아미드(10㎖)중의 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-올(380㎎; 1.0밀리몰)에 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 2-브로모아세트아미드(193㎎; 1.4밀리몰)를 가하였다. 70분 후에 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 실리카 겔(60g) 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 농축액(90/10/1)으로 크로마토그래피하였다.
수율: 190㎎(43%) 무색 분말로서 2-[4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-4-일옥시]-아세트아미드.
MS(ISP): 438.3(M+H)+
실시예 47
3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-프로피오니트릴
(E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아크릴로니트릴(실시예 8d)로부터 시작하여 상기 화합물을 제조하였다:
(E)-3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-아크릴로니트릴 (실시예 8d)(190㎎; 0.415밀리몰)을 이소프로필 알콜(20㎖)에 현탁시키고, 나트륨 보로하이드라이드(103㎎; 2.69밀리몰)를 약 10분 동안 조금씩 가하였다. 그다음 혼합물을 아르곤 분위기에서 환류하에 비등시키고, 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 잔여물을 물(27㎖)과 함께 교반하고 1N 염산 수용액으로 pH를 2로 조정하였다. 그다음 NH4OH 농축액을 가하여 pH를 9로 조정하고 수득된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 흡입 여과하였다. 고체를 소량의 물로 세척하고 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 180㎎(94%) 3-[1-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시메틸]-사이클로프로필]-프로피오니트릴.
MS(ISP): 460.4(M+H)+
실시예 48
5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸-펜탄니트릴
실시예 47과 유사하게 (E)-5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡 시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸-펜트-2-엔니트릴(실시예 (8b))로부터 시작하여 상기 화합물을 제조하였다:
(E)-5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸-펜트-2-엔니트릴(110㎎; 0.239밀리몰)로부터 시작하여, 5-[4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일옥시]-4,4-디메틸-펜탄니트릴 85㎎(77%)을 연한 갈색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 462.3(M+H)+
실시예 49
5-[3,5-디에톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민
아르곤 기체를 공급하면서 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(200㎎; 0.84밀리몰)를 MeOH 5.5㎖중의 5-(3,5-디에톡시-4-퀴놀린-6-일-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 (4m))(200㎎; 0.48밀리몰) 용액에 가하였다. 나트륨 보로하이드라이드(73㎎, 1.93밀리몰)을 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔여물을 10% 염산 20㎖중에서 10분 동안 교반하였다. 25% 암모니아 수용액으로 pH를 10으로 조정하고 용액을 매회 25㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19/1)로 크로마토그래피하였다. 5-[3,5-디에톡시-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-벤질]-피리미딘-2,4-디아민 125㎎(62%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 420.3(M+H)+
실시예 50
5-[2,6-디에톡시-3'-(2-메톡시-에톡시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-올(실시예 (5d))로부터 시작하여 상기 화합물을 제조하였다:
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디에톡시-비페닐-3-올(200㎎; 0.526밀리몰)을 디메틸포름아미드(5㎖; 분자체 위에서 건조시킴)에 현탁시키고, 칼륨 tert-부틸레이트(83㎎; 0.736밀리몰)를 실온에서 가하였다. 형성된 용액에 디메틸포름아미드(5㎖; 분자체 위에서 건조시킴)중의 2-브로모에틸메틸 에테르(0.059㎖; 0.63밀리몰)를 35분 동안 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 차례로 물(2회) 및 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 180㎎(78%) 밝은 베이지색 분말로서 5-[2,6-디에톡시-3'-(2-메톡시-에톡시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민.
MS(ISP): 439.4(M+H)+
실시예 51
5-(3'-아미노-2,6-디-n-프로폭시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 2a)(보론산과의 스즈키 커플링(Suzuki Coupling))와 유사하게 제조하였다:
5-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(200㎎; 0.45밀리몰) 및 3-아미노페닐-보론산(175㎎; 1.13밀리몰)로부터 시작하여, 5-(3'-아미노-2,6-디-n-프로폭시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 110㎎(60%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 408.4(M+H)+
상기 출발물질인 5-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민은 하기 순서(단계 a) 내지 f))로 제조하였다:
단계 a) 4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤조산 메틸 에스테르
3,5-디하이드록시-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 b)(5g; 17밀리몰)를 디메틸포름아미드(125㎖)에 용해시키고, 칼륨 tert-부틸레이트(3.81g; 34밀리몰)를 실온에서 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드(5㎖)중의 n-프로필 브로마이드(5.0g, 40mol)를 1시간 동안 적가하였다. 그다음 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 이 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 물 및 1N 염산 수용액을 잔여물에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다.
4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤조산 메틸 에스테르 4.2g(68%)을 황색 분말로서 수득하였다.
MS: 378(M)
단계 b) (4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-페닐)-메탄올
실시예 6, 단계 c)와 유사하게 제조하였다:
4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤조산 메틸 에스테르(4.2g; 11밀리몰)로부터 시작하여, n-헥산으로부터의 결정화 후에 (4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-페닐)-메탄올 3.8g(99%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS: 350(M)
단계 c) 4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤즈알데히드
실시예 6, 단계 d)와 유사하게 제조하였다:
(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-페닐)-메탄올(3.8g; 11밀리몰)로부터 시작하여, 4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤즈알데히드 3.36g(87%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS: 348(M)
단계 d) (E/Z)-2-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴
실시예 6, 단계 e)와 유사하게 제조하였다:
4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤즈알데히드(3.36g; 9.6밀리몰)로부터 시작하여, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/n-헥산 7/3으로 크로마토그래피한 후에 (E/Z)-2-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴 3.0g(65%)을 갈색의 고점도 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 477.2(M+H)+
단계 e) 5-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 6, 단계 f)와 유사하게 제조하였다:
(E/Z)-2-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴(3.0g; 6.2밀리몰)로부터 시작하여, 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올/ NH4OH 농축액(90/10/1)으로 크로마토그래피한 후에 5-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민 1.8g(65%)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 443.2(M+H)+
실시예 52
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디프로폭시-비페닐-3-올
실시예 2a)(방법: 보론산과의 스즈키 커플링)와 유사하게 제조하였다:
5-(4-요오도-3,5-디-n-프로폭시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(100㎎; 0.22밀리몰) 및 3-하이드록시페닐-보론산(78㎎; 0.56밀리몰)으로부터 시작하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2',6'-디프로폭시-비페닐-3-올을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 409.3(M+H)+
상기 출발물질인 5-(4-요오도-3,5-디프로폭시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민은 실시예 51에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 53
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-n-프로폭시-비페닐-3-올
실시예 (7a)와 유사하게 제조하였다:
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-하이드록시-비페닐-3-일 아세테이트(300㎎; 0.76밀리몰) 및 1-브로모-n-프로판(0.07㎖; 0.912밀리몰)로부터 시작하여, 실온에서 중탄산나트륨 포화 수용액(2㎖) 및 메탄올(5㎖)로 2시간 동안 처리한 후에 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-프로폭시-비페닐-3-올 70㎎(23%)을 수득하였다.
MS(ISP): 395.3(M+H)+
상기 출발물질인 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-하이드록시-비페닐-3-일 아세테이트는 하기 순서(단계 a) 내지 c))로 제조하였다:
단계 a) 2'-벤질옥시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-올
실시예 2a(보론산과의 스즈키 커플링)와 유사하게 제조하였다:
5-(3-벤질옥시-5-에톡시-4-요오도-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 6)(3.4g; 7.12밀리몰) 및 3-하이드록시페닐-보론산(1.97g; 14.3밀리몰)으로부터 시작하여, 2'-벤질옥시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-올 2.34g(74%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 443.3(M+H)+
단계 b) 2'-벤질옥시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-일 아세테이트
디메틸포름아미드(40㎖)중의 칼륨 tert-부틸레이트(602㎎; 5.36밀리몰)를 0내지 5℃에서 디메틸포름아미드(40㎖)중의 2'-벤질옥시-4'-(2,4-디아미노-피리미 딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-올(1.9g; 4.3밀리몰)에 가하였다. 상기 온도에서 15분 동안 교반한 후, 아세트산 무수물(0.406㎖; 4.3밀리몰)을 가하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 후에 칼륨 tert-부틸레이트(60㎎; 0.53밀리몰) 및 그다음 아세트산 무수물(0.08㎖; 0.85밀리몰)을 다시 가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 물과 함께 교반하고 혼합물을 흡입 여과하였다. 조생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하였다.
수율: 1.57g(75%) 무색 분말로서 2'-벤질옥시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-일 아세테이트.
MS(ISP): 485.3(M+H)+
단계 c) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-하이드록시-비페닐-3-일 아세테이트
2'-벤질옥시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-일 아세테이트(1.5g; 3.09밀리몰)를 아세트산(45㎖) 농축액 및 에탄올(15㎖)중 Pd/C 10%(380㎎) 위에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 에탄올로 헹구고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물과 함께 교반하고 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 형성된 현탁액을 흡입 여과하고 잔여물을 고진공하에서 건조시켰다.
수율: 1.05g(86%) 무색 분말로서 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-하이드록시-비페닐-3-일 아세테이트.
MS(ISP): 495.2(M+H)+
실시예 54
2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-올
실시예 55와 유사하게 제조하였다:
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-하이드록시-비페닐-3-일 아세테이트(300㎎; 0.76밀리몰) 및 브로모메틸-사이클로프로판(123㎎; 0.91밀리몰)로부터 시작하여, 2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-3-올 101㎎(31%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 407.3(M+H)+
상기 출발물질인 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-하이드록시-비페닐-3-일 아세테이트는 실시예 53에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 55
2-[2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-일옥시]-에탄올
실시예 46과 유사하게 제조하였다:
2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-올(실시예 8h)(406㎎; 1밀리몰) 및 2-(2-클로로에톡시)-테트라하이드로-2H-피란(0.47㎖; 3.2밀리몰)으로부터 시작하여, 산 조건하(실온에서 메탄올중 HCl 3N)에서 보호 그룹을 분리시킨 후에 2-[2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미 노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-일옥시]-에탄올 95㎎(21%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 451.3(M+H)+
실시예 56
5-[2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 46과 유사하게 제조하였다:
2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-올(실시예 8h)(300㎎; 0.74밀리몰) 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드(170㎎; 0.89밀리몰)로부터 시작하여, 5-[2-사이클로프로필메톡시-6-에톡시-4'-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 129㎎(25%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 520.3(M+H)+
실시예 57
메탄설폰산 2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-일 에스테르
실시예 45와 유사하게 제조하였다:
2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-올(실시예 8h)(300㎎; 0.74밀리몰) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.063㎖; 0.81밀리몰)로부터 시작하여, 메탄설폰산 2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-일 에스테르 152㎎(42%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 485.2(M+H)+
실시예 58
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(프로판-2-설포닐옥시)-비페닐-4-일 아세테이트
실시예 45와 유사하게 제조하였다:
디메틸포름아미드(3.5㎖)중의 프로판-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(실시예 15c)(137㎎; 0.30밀리몰), 칼륨 tert-부틸레이트(42㎎; 0.37밀리몰) 및 아세트산 무수물(0.028㎖; 0.30밀리몰)로부터 0 내지 5℃(15분), 이후 실온(3시간)에서 시작하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-(프로판-2-설포닐옥시)-비페닐-4-일 아세테이트 39㎎(27%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 501.3(M+H)+
실시예 59
[2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-일옥시]-아세토니트릴
실시예 46과 유사하게 제조하였다:
2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-올(실시예 8h)(203㎎; 0.5밀리몰) 및 브로모아세토니트릴(0.06㎖; 0.9밀리몰)로부터 시작하여, [2'-사이클로프로필메톡시-4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-비페닐-4-일옥시]-아세토니트릴 85㎎(38%)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 446.3(M+H)+
실시예 60
디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메탄설포닐-비페닐-2-일 에스테르
실시예 2b와 유사하게 제조하였다:
디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메탄설파닐-비페닐-2-일 에스테르(실시예 43a)(342㎎; 0.7밀리몰) 및 m-클로로퍼벤조산(403㎎; 2.12밀리몰)로부터 시작하여, 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메탄설포닐-비페닐-2-일 에스테르 340㎎(84%)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 522.1(M+H)+
실시예 61
(61a) 2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-(2-하이드록시-에톡시)-비페닐-2-일 에스테르
2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(실시예 15f)(85㎎, 0.18밀리몰)를 초기에 순수한 디메틸포름아미드 2㎖에 도입하고, 분말화된 분자체(4A) 280㎎ 및 칼륨 tert-부틸레이트 37㎎(0.32밀리몰)을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고 tert-부틸-(2-요오도-에톡시)-디메틸-실란 93㎎(0.32밀리몰)을 가하였다. 0℃에서 10분, 및 실온에서 1시간 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/25% NH3(90/10/1)의 혼합물로 희석시키고, 여과 및 증발시키고 조생성물을 SiO2(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05)) 위에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 상기 화합물의 실릴 에스테르 66㎎을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음과 같이 가수분해하였다:
테트라하이드로푸란 1.2㎖에 용해시키고, 메탄올중의 3N HCl 1.2㎖을 가하였다. 15분 후에 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 증발시켰다. 디에틸 에테르중에서 교반하여 표제 화합물 42㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 517.4(M+H)+
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
(61b) 부탄-2-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-(2-하이드록시-에톡시)-비페닐-2-일 에스테르
2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르 105㎎(0.22밀리몰) 및 tert-부틸-(2-요오도-에톡시)-디메틸-실란 115㎎(0.40밀리몰)으로부터 시작하여, 산 조건하에서 실릴 보호 그룹을 분리시킨 후에 표제 화합물 56㎎을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 517.3(M+H)+
실시예 62
4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-2'-디메틸설파모일옥시-6'-에톡시-비페닐-4-일 아세테이트
실시예 45와 유사하게 제조하였다:
디메틸포름아미드(6㎖)중의 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(실시예 20a)(250㎎; 0.54밀리몰), 칼륨 tert-부틸레이트(91㎎; 0.81밀리몰) 및 아세트산 무수물(0.061㎖; 0.65밀리몰)로부터 0 내지 5℃(30분) 및 그다음 실온(65시간)에서 시작하여, 표제 화합물 133㎎(49%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 502.2(M+H)+
실시예 63
2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-(2-메톡시-에톡시)-비페닐-2-일 에스테르
2-메틸-프로판-1-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-하이드록시-비페닐-2-일 에스테르(100㎎; 0.21밀리몰)를 초기에 순수한 디메틸포름아미드 2.1㎖에 도입시키고, 분말화된 분자체 4A 320㎎ 및, 15분 후에 칼륨 tert-부틸레이트 43㎎(0.38밀리몰)을 가하고 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 그다음 0℃까지 냉각시키고 1-요오도-2-메톡시-에탄 55㎎(0.30mol)을 가하였다. 0℃에서 1.5시간 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH/25% NH3(90/10/1)의 혼합물로 희석시키고, 여과하고 증발시키고 조생성물을 SiO2(CH2Cl2/MeOH/25% NH3(19/1/0.05)) 위에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 여기서 표제 화합물 70㎎을 무색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 531.3(M+H)+
실시예 64
화학식 VI의 해당 화합물로부터 화학식 VIII, 식 2의 화합물 제조.
(64a) 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올(250㎎, 0.55밀리몰)을 테트라하이드로푸란 11㎖에 현탁시키고, 분말화된 분자체 0.5g을 가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부틸레이트(93㎎; 0.83밀리몰)를 가하고 현탁액을 다시 실온에서 1시간 동안교반하였다. 그다음 베이지색 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(126㎎; 1.1밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/MeOH(99:1)로 크로마토그래피하였다. 메탄설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르 99㎎(33%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 523.3(M+H)+
(64b) 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르, 식 1, (VI)->(IX)
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올(250㎎, 0.55밀리몰)을 테트라하이드로푸란 11㎖에 현탁시키고, 분말화된 분자체 0.5g을 가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부틸레이트(93㎎; 0.83밀리몰)를 가하고 현탁액을 다시 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 베이지색 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(158㎎; 1.1밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안, 10℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/MeOH(99:1)로 크로마토그래피하였다. 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르 151㎎(49%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 561.3(M+H)+
상기 출발물질인 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오 로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올은 하기 순서(단계 a) 내지 c))로 제조하였다.
단계 a) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-3-플루오로-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드
실시예 (4a)와 유사하게, 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드(1,015g; 5밀리몰), 비스(피나콜라토)디보론(1,395g; 5.5밀리몰), 칼륨 아세테이트(1.08g; 11밀리몰), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(150㎎; 0.21밀리몰) 및 5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 25)(1,075g; 2.5밀리몰)로부터 시작하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-3-플루오로-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드 980㎎(92%)을 연한 황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 427.4(M+H)+
단계 b) 5-(6-에톡시-3'-플루오로-2-메톡시메톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사하게, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-3-플루오로-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드(900㎎; 2.11밀리몰) 및 모르폴린(1.1g; 12.6밀리몰)로부터, 5-(6-에톡시-3'-플루오로-2-메톡시메톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 699㎎(66%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 498.4(M+H)+
단계 c) 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올
메탄올 20㎖중의 5-(6-에톡시-3'-플루오로-2-메톡시메톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(120㎎; 0.24밀리몰) 용액을 50℃로 가열한 후, 메탄올중의 4.5M 염산 2.7㎖를 가하고 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 연한 황색 용액을 0℃까지 냉각시키고, 25% 암모니아 수용액으로 pH를 10으로 조정하고 2㎖의 부피로 농축시켰다. 물 20㎖를 잔여물에 가하고 혼합물을 매회 50㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-플루오로-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올 57㎎(52%)을 무색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 454.5(M+H)+
실시예 65
디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르
실시예 (64b)와 유사하게, 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올(290㎎; 0.67밀리몰) 및 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(191㎎; 1.33밀리몰)로부터 시작하여, 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-일 에스테르 282㎎(78%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 543.3(M+H)+
상기 출발물질인 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴 린-4-일메틸-비페닐-2-올은 하기 순서(단계 a) 내지 c))로 제조하였다.
단계 a) 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드
실시예 (2ag)와 유사하게, 5-(3-에톡시-4-요오도-5-메톡시메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-디아민(실시예 25) 1.075g(2.5밀리몰) 및 4-포밀-페닐보론산(562㎎; 3.75밀리몰)으로부터 시작하여, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드 956㎎(93%)을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 409.4(M+H)+
단계 b) 5-(6-에톡시-2-메톡시메톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사하게, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드(950㎎; 2.33밀리몰) 및 모르폴린(1.21g; 13.95밀리몰)로부터, 5-(6-에톡시-2-메톡시메톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 746㎎(67%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 480.4(M+H)+
단계 c) 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올
실시예 (64b)(출발물질의 제조, 단계 c))와 유사하게, 5-(6-에톡시-2-메톡시메톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(0.74g; 1.54밀리몰) 및 메탄올중의 염산으로부터, 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-모르폴린-4-일메틸-비페닐-2-올 0.587g(87%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 436.5(M+H)+
실시예 66
디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-2-일 에스테르, 식 2, (X)->(XI)->(VI)->(IX) 참조.
실시예 (64b)와 유사하게, 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-2-올(150㎎; 0.35밀리몰) 및 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(101㎎; 0.71밀리몰)로부터 시작하여, 디메틸설팜산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-2-일 에스테르 44㎎(23%)을 황색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 533.3(M+H)+
상기 출발물질인 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-2-올은 하기 순서(단계 a) 내지 c))로 제조하였다:
단계 a) 5-[6-에톡시-4'-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-2-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4v)와 유사하게, 4'-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6'-에톡시-2'-메톡시메톡시-비페닐-4-카발데히드(실시예 65, 단계 a))(1g; 2.45밀리몰) 및 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(1.46g; 14.69밀리몰)로부터, 5-[6-에톡시-4'-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-2-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민 1,059g(95%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 456.4(M+H)+
단계 b) 5-(6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-2-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민
실시예 (4ad)와 유사하게, 5-[6-에톡시-4'-[(2-플루오로-에틸아미노)-메틸]-2-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민(0.835g; 1.83밀리몰) 및 35% 포름알데히드 수용액 0.61㎖로부터, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 5-(6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-2-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 0.422g(49%)을 수득하였다.
MS(ISP): 470.4(M+H)+
단계 c) 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-2-올
실시예 (64b)(출발물질의 제조, 단계 c))와 유사하게, 5-(6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-2-메톡시메톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민(0.46g; 0.98밀리몰) 및 메탄올중의 염산으로부터, 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-[[N-(2-플루오로-에틸)-N-메틸-아미노]-메틸]-비페닐-2-올 305㎎(73%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS(ISP): 426.5(M+H)+
실시예 A
정제
설파메톡사졸 400㎎
화학식 A의 화합물(예: 디하이드로클로라이드) 80㎎
PRIMOJEL(전분 유도체) 6㎎
POVIDONE K30(폴리비닐피롤리돈) 8㎎
마그네슘 스테아레이트 6㎎
총 중량 500㎎
실시예 B
화학식 A의 화합물(예: 염화수소) 100㎎
옥수수 전분 15㎎
활석 3㎎
마그네슘 스테아레이트 2㎎
총 중량 120㎎

Claims (30)

  1. 하기 화학식 A의 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘 및 이들 화합물의 산 부가 염:
    화학식 A
    상기 식에서,
    R1은 C2-C3 알킬이고,
    R2는 페닐, 나프틸 또는 C 원자중 하나를 통해 결합된 헤테로사이클릴을 나타내되, 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴은 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    R3은 비치환되거나 치환될 수 있는 C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬설포닐, 페닐설포닐, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설파모일, 헤테로사이클릴설포닐, 헤테로사이클릴알킬설포닐 또는 디알킬설파모일을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    헤테로사이클릴 및 페닐기 R2가 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 포르밀, 알카노일옥시, 시아노알킬, 시아노알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알콕시, 카바모일알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 할로게노알킬아미노알킬, N-알킬-N-할로게노알킬-아미노알킬, 알킬설파닐(알킬티오), 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐옥시, 알킬설포닐아미노, R7, R7-알킬, R7-알콕시, R7-카보닐알콕시알킬 또는 R7-알카노일아미노(여기서, R7은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고, 알킬은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있다)로 일치환 또는 다치환되거나 비치환되고, 또는 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 라디칼을 함께 형성하는 2개의 인접하는 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    나프틸기 R2가 하이드록실로 치환되거나 비치환된 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    헤테로사이클릴기 R7이 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알카노일, 알카노일아미노알킬 또는 옥소(여기서, 알킬, 알콕시 및 알카노일은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함할 수 있다)로 치환되거나 비치환된 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 C2-C6 알킬, 알케닐, 알킬설포닐 또는 디알킬설파모일을 나타내고, 할로겐, 시아노, 하이드록실 또는 탄소수 6 이하의 알콕시로 치환되거나 비치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬설포닐, 사이클로알킬알킬설포닐, 헤테로사이클릴설포닐 또는 헤테로사이클릴알킬설포닐을 나타내고, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노, 시아노알킬 또는 시아노알케닐(여기서, 알킬, 알콕시 및 알케닐은 단독으로 또는 조합되어 6개 이하의 탄소원자를 포함한다)로 치환되거나 비치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 A1의 화합물 및 이들 화합물의 산 부가 염:
    화학식 A1
    상기 식에서,
    R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 불소 또는 염소를 나타내고,
    R30은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 디-(C1-C6 알킬)아미노, N-(C3-C6 사이클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노, 또는 질소에 결합된 5 또는 6원 포화 N-헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R20이 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 불소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    R30이 이소프로필, sec-부틸, 사이클로부틸, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸-아미노 또는 모폴리노를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 A2의 화합물 및 이들 화합물의 산 부가 염:
    화학식 A2
    상기 식에서,
    R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 불소 또는 염소를 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R20이 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 불소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 A3의 화합물 및 이들의 산 부가 염:
    화학식 A3
    상기 식에서,
    R20은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 불소 또는 염소를 나타낸다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R20이 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 불소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 부탄-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  15. 사이클로부탄-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  16. 모폴리노-4-설폰산 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸아미노-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  17. 디메틸-설팜산 3'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-4'-메틸-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  18. 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  19. 부탄-2-설폰산 4'-아미노-3-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  20. N-사이클로프로필-N-메틸-설팜산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  21. 프로판-2-설폰산 4'-아미노-3-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  22. 프로판-2-설폰산 4'-아미노-4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-6-에톡시-3'-메틸-비페닐-2-일 에스테르 및 이 화합물의 산 부가 염.
  23. 5-(3'-아미노-6-사이클로프로필메톡시-2-에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 및 이 화합물의 산 부가 염.
  24. 5-(3'-아미노-2,6-디에톡시-비페닐-4-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민 및 이 화합물의 산 부가 염.
  25. 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖고,
    W는 수소, 벤질 또는 메톡시메틸을 나타낸다.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제, 바람직하게는 항감염제로서 사용하기 위한 화합물.
  27. a) 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 C의 화합물과 반응시키고, 존재하는 보호기를 분리하고, 필요한 경우, R2/R3상의 방향족 치환기를 유도체화하거나,
    b) 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 E의 화합물과 반응시키키고, 존재하는 보호기를 분리하고, 필요한 경우, R2/R3상의 방향족 치환기를 유도체화하거나,
    c) R2및/또는 R3이 설포닐기 -SO2-를 함유하는 화학식 A의 화합물을 제조하기 위해, R2및/또는 R3이 상응하는 설파닐기 -S- 또는 설피닐기 -SO-를 함유하는 상응하는 화합물을 산화시키거나,
    d) 화학식 A의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 B
    화학식 C
    R2Y
    화학식 D
    화학식 E
    R3Z
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의된 의미를 가지며, 여기서 존재하는 임의의 페놀 하이드록실기 및 아미노/알킬아미노기는 보호되고,
    X 및 Y중 하나는 이탈기는 나타내며, 다른 하나는 상기 이탈기를 제거하는 기를 나타내고,
    Z는 이탈기를 나타낸다.
  28. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 불활성 담체를 포함하는 약제.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 항생 활성 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 본원에 기재된 발명.
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