CN106551946B - 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法 - Google Patents

一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106551946B
CN106551946B CN201510615098.6A CN201510615098A CN106551946B CN 106551946 B CN106551946 B CN 106551946B CN 201510615098 A CN201510615098 A CN 201510615098A CN 106551946 B CN106551946 B CN 106551946B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
trifluorothymidine
diluent
spray
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510615098.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106551946A (zh
Inventor
陈庆财
宗在伟
杜有国
丁素玲
朱磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201510615098.6A priority Critical patent/CN106551946B/zh
Publication of CN106551946A publication Critical patent/CN106551946A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106551946B publication Critical patent/CN106551946B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Abstract

本发明提供了一种包含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物，以及制备该药物组合物的方法，所述制备方法通过对活性成分粒径控制、辅料的选择及原辅料混合工艺的控制，获得具有高含量均匀度的药物组合物；其制备方法工艺简单，条件温和，产品质量稳定，能够更好地满足制药需求。

Description

一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种包含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的复方药物组合物，制备该复方药物组合物的方法以及该药物组合物的用途。
背景技术
三氟胸苷(FTD)是一种将胸苷的5位甲基用三氟甲基取代的核酸衍生物，如结构式I所示，可直接嵌入DNA，干扰DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。
Figure BDA0000810009140000011
盐酸替比嘧啶(Tipiracil hydrochloride，或称TPI、盐酸替吡嘧啶)，化学名为5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐，如结构式II所示，是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，能够通过抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶来维持三氟胸苷的血药浓度。三氟胸苷(FTD)与盐酸替比嘧啶(TPI)相结合的药物组合物是一种复方制剂，目前在日本已被批准用于治疗不可切除的晚期或复发性结直肠癌患者。
Figure BDA0000810009140000012
含有FTD与TPI的组合物的已上市制剂有薄膜包衣片剂，FTD与TPI在制剂中的含量分别为12.5％和5.9％。根据现行的药品标准，应控制制剂的含量均匀度。对于活性成份含量较低的复方制剂，含量均匀度的控制是制剂制备工艺的主要研究内容之一。专利申请CN104105490A公开了一种即使在高湿度条件下也稳定的含有FTD和TPI的口服用医药组合物，所述口服用医药组合物实质上不含包括金属盐的添加剂；专利申请CN104105491A也提供了一种在高湿度条件下稳定的含有FTD和TPI的口服用医药组合物，所述医药组合物含有25℃时临界相对湿度为85％以上的糖类作为赋形剂。CN104105490A和CN104105491A说明书中公开了采用传统的干法制粒法或湿法制粒法制备含有FTD与TPI的复方制剂，但现有技术对于FTD与TPI在复方制剂制备过程中的含量控制方面的研究尚不充分。
目前，常用的低含量药物的混合物方法有等量递加法、溶液分散法或固体分散体技术。等量递加法所使用的设备包括：湿法制粒机、三维运动混合机以及其他混合机，湿法制粒机高速混合时短时间混合效果较好，混合时间长易导致不同堆密度的物料分层，复方制剂中原料药(以下简称“API”)的含量及密度各不相同，物料混合时间长短不一，难以使多种成分混合均匀；采用三维运动混合机等量递加混合粒径较小、易产生静电、含量低于10％的API时，混合次数多，易导致某种API含量偏低；其他混合机，如螺带式混合机、槽型混合机、双螺旋锥形混合机、V型混合机、W型混合机、方锥型混合机等用于低含量药物混合时，混合时间长，残留多。溶液分散法要求API具有高溶解性、稳定性，需要高温干燥，原料晶型易发生改变，或产生多晶型。固体分散体技术如热熔挤出、共沉淀法，生产成本高，常需要使用高温或溶剂，将导致API晶型改变、稳定性降低，易产生溶剂化物及溶剂残留。
本专利申请的发明人在研究的过程中，发现FTD与TPI具有一定的静电吸附性质，通过传统的混合方法其含量均匀度难以达到合格范围，同时操作步骤越多，其含量损失越大。通过固体分散技术制备FTD与TPI复方制剂，其含量均匀度有所改善，但是工艺步骤多，成本显著增加，并且存在晶型改变的风险。因此，提供一种API含量稳定、混合损失小、均匀度高且制备工艺简单、成本低的FTD与TPI复方制剂很有必要。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明一方面提供了一种含有三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物。该药物组合物包含以下组分：三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂和润滑剂，三氟胸苷、盐酸替比嘧啶的粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂；所述药物组合物的制备方法包括将三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂以及润滑剂投入流化床进行混合的步骤。
本发明的药物组合物的活性成分为三氟胸苷(FTD)和盐酸替比嘧啶(TPI)，组合物中的FTD与TPI摩尔比优选为1:0.5。药物组合物的每一给药单位(例如，片剂或胶囊)中的FTD含量优选为5～35mg，更优选为15～20mg；TPI含量优选为2～16mg，更优选为7.065～9.42mg。
本专利申请的发明人在研究中发现，用于制备药物组合物的原料药三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的粒径控制对于本药物组合物原辅料的均匀混合具有关键作用。在本发明的药物组合物中，将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的粒径控制在D90：80μm～125μm，D50：25μm～75μm范围内。具体来说，可以将原料药三氟胸苷与盐酸替比嘧啶通过剪切式粉碎机或气流粉碎机等方式进行粉碎，经过粒度分析仪检测，使粒径达到所述要求后备用。进一步优选地，三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的粒径D90为105μm～125μm，D50为55μm～75μm。
本发明中的“D90”是指在累计分布图中累计值为90％所对应的粒径，“D50”是指在累计分布图中累计值为50％所对应的粒径，也称中位径或中值径。
本发明的药物组合物采用多空隙辅料作为稀释剂，所述多空隙辅料优选为经喷雾干燥制备的稀释剂，例如，喷雾干燥乳糖或微晶纤维素中的一种或两种。本发明中，优选使用喷雾干燥乳糖或者喷雾干燥微晶纤维素作为稀释剂。喷雾干燥乳糖可以商购获得或者通过喷雾干燥法制备，商购喷雾干燥乳糖包括但不限于德国美剂乐公司的喷雾干燥乳糖
Figure BDA0000810009140000032
Figure BDA0000810009140000033
在本发明的实施例中所使用的喷雾干燥乳糖的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。喷雾干燥微晶纤维素也可以商购获得或者通过喷雾干燥法制备，商购喷雾干燥微晶纤维素包括但不限于德国JRS公司的喷雾干燥微晶纤维素
Figure BDA0000810009140000034
在本发明的实施例中所使用的喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。
本发明申请的发明人在研究中发现，通过采用相对温和的方式，如剪切式粉碎、撞击式粉碎，在不破坏喷雾干燥乳糖或微晶纤维素的结构同时，对其进行粉碎处理，控制粉碎后的喷雾干燥乳糖或微晶纤维素的粒径D90在25μm～180μm范围内，D50在10μm～75μm范围内均可以取得非常好的混合效果，当粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm时，效果尤佳。粒径过小的喷雾干燥乳糖或微晶纤维素由于流动性降低、颗粒表面积减小，混合效果出现下降趋势。因此，优选地，可在本发明中使用的喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为25μm～180μm，D50为10μm～75μm；更优选地，所述的喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。
为了保证给药时良好的崩解性，本发明的药物组合物中还包含崩解剂。考虑到FTD与TPI的稳定性以及药物组合物的崩解性，所述的崩解剂选自淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选使用淀粉作为崩解剂。
本发明的药物组合物中进一步包含润滑剂，所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或多种；优选使用硬脂酸作为润滑剂。
本发明药物组合物中所含组分的重量份配比为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂50-90，崩解剂0.5-5及润滑剂0.1-2；所述组分的重量份配比优选为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂70-80，崩解剂3-5及润滑剂0.5-1。
进一步地，本发明的药物组合物由以下重量百分比的组分组成：
Figure BDA0000810009140000031
其中稀释剂为喷雾干燥乳糖或者喷雾干燥微晶纤维素。
优选地，本发明的药物组合物是由如下方法制备得到的：分别将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶粉碎，使粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；将粉碎所得的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、崩解剂、润滑剂投入流化床中，调整进风温度为25～60℃，使药物原辅料处于散式流化状态，混合10～20分钟，压片或装入胶囊。其中，进风温度优选为25～45℃，更优选为25～30℃。
进一步优选地，本发明的药物组合物是由如下方法制备得到的：分别将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶粉碎，使粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；将粉碎所得的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、崩解剂、润滑剂投入10L流化床中，调整进风速度为25～50m3/h，进风温度为25～60℃，使药物原辅料处于散式流化状态，混合10～20分钟，压片或装入胶囊。其中，进风温度优选为25～45℃，更优选为25～30℃。
本发明的药物组合物可以制备成片剂或胶囊剂的口服固体剂型，优选制备成口服片剂。片剂包括：咀嚼片、***剂、糖球剂和在口腔内迅速溶解或崩解、即使没有水也能够服用的组合物，还包括溶解使用的泡腾片。本发明的药物组合物当制备成医药制剂时，也可以进一步在表面实施包衣，制成稳定且易于服用的口服用医药制剂。包衣包括膜包衣、糖衣。包衣成膜材料可以选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、白糖中的一种或多种。另外，包衣层中可以含有增塑剂、着色剂、着香剂、矫味剂、润滑剂等添加剂。增塑剂例如为聚乙二醇。着色剂可以选自食用焦油色素、食用焦油色素色淀、三氧化二铁和氧化钛中的一种或多种。着香剂例如为橘子香料和柠檬香料等各种香料。矫味剂例如为l-薄荷醇、樟脑和薄荷，它们可以单独使用或组合2种以上使用。在包衣后，可以在表面添加硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸等润滑剂。其中，包衣层的重量在全部制剂中一般为1～5％，优选为2～4％。
本发明另一方面公开了上述含有三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物的制备方法。该制备方法包括如下步骤：
(1)分别将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶粉碎，使粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；
(2)将粉碎所得的摩尔比为1:0.5的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、崩解剂、润滑剂投入流化床中，混合均匀，压片或装入胶囊，
其中所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂，优选地，所述经喷雾干燥制备的干燥剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素中的一种或两种。
进一步地，步骤(2)为将粉碎所得的摩尔比为1:0.5的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、淀粉、硬脂酸投入流化床中，调整进风温度为25～60℃，使药物原辅料处于散式流化状态，混合10～20分钟，压片或装入胶囊；所述稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素。其中，进风温度优选为25～45℃，更优选为25～30℃。
更进一步地，步骤(2)为将粉碎所得的摩尔比为1:0.5的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、淀粉、硬脂酸投入10L流化床中，调整进风速度为25～50m3/h，进风温度为25～60℃，使药物原辅料处于散式流化状态，混合10～20分钟，压片或装入胶囊；所述稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素。其中，进风温度优选为25～45℃，更优选为25～30℃。
本发明还提供了所述含有三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物在制备用于治疗不可切除的晚期或复发性结直肠癌的药物中的用途。该药物组合物的给药程序根据患者的年龄、性别、病期、有无转移、既往治疗史等条件适当选择，例如在4周中，从第1天到第5天和从第8天到第12天，将该药物组合物以FTD量计1天分2～4次给药20～80mg/m2(体表面积)/日，优选1天分2～3次给药50～70mg/m2(体表面积)/日，更优选1天分2次给药70mg/m2(体表面积)/日的程序作为1个疗程，优选重复该疗程的给药程序。
本发明的药物组合物及其制备方法，与现有技术相比较，FTD与TPI混合均匀且损失小，混合获得的物料具有较好的流动性，可压性更佳，而且制备工艺简单，条件温和，通过本制备方法制备获得的口服固体制剂活性物质稳定，有关物质含量低，溶出度好，能够更好地满足制药需求。
附图说明
图1为实施例1～2、对比实施例1～5物料所制片剂的压片力和压片硬度的曲线图。
具体实施方式
为了更好的理解和阐释本发明，以下就本发明提供的FTD与TPI药物组合物及其制备方法给出示例性说明，但其不应被理解为对发明内容的限制。
以下实施例中所用设备仪器主要包括：
SK 300旋转式粉碎机(德国莱驰)
Stream-1流化床(GEA)
HD-20三维运动混合机(浙江小伦)
ZP10A旋转压片机(国药龙立)
HLSG-10P湿法制粒机(浙江明天)
全自动智能粉体特性测试仪BT-1001(丹东百特)
实施例1
处方：
Figure BDA0000810009140000061
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为105μm～125μm，D50为55μm～75μm。将粉碎好的FTD、TPI以及喷雾干燥乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000064
)、淀粉、硬脂酸投入10L流化床中，调整流化床进风速度为25m3/h，进风温度为25℃，混合15分钟制得混合好的物料。
实施例2
处方：
Figure BDA0000810009140000062
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为105μm～125μm，D50为55μm～75μm。将粉碎好的FTD、TPI以及喷雾干燥微晶纤维素(JRS
Figure BDA0000810009140000065
)、淀粉、硬脂酸投入10L流化床中，调整流化床进风速度为50m3/h，进风温度为25℃，混合15分钟制得混合好的物料。
实施例3
处方：
Figure BDA0000810009140000063
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为80μm～100μm，D50为25μm～45μm。将粉碎好的FTD、TPI以及喷雾干燥乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000074
)、淀粉、硬脂酸投入10L流化床中，调整流化床进风速度为50m3/h，进风温度为25℃，混合15分钟制得混合好的物料。
对比实施例1
处方：
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为230～250μm，D50为160～180μm。将粉碎好的FTD、TPI与直压颗粒乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000075
)采用等量递加法混合，先于物料袋中进行两次混合，每次15分钟，再加入羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，在三维运动混合机中混合15分钟制得混合好的物料。
对比实施例2
处方：
Figure BDA0000810009140000073
将FTD与TPI溶解于纯化水中制备成API含量为10％的溶液，加入HLSG-10P湿法制粒机中与研磨乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000076
)、羧甲基淀粉钠混合制粒，制得的颗粒通过20目筛网，然后置于流化床中以50℃干燥6h，将干燥好的颗粒与硬脂酸镁在三维运动混合机中混合15分钟制得混合好的物料。
对比实施例3
处方：
Figure BDA0000810009140000081
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为230～250μm，D50为160～180μm。将粉碎好的FTD、TPI以及喷雾干燥乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000084
)、淀粉、硬脂酸镁投入10L流化床中，调整流化床进风速度为25m3/h，进风温度为25℃，混合15分钟制得混合好的物料。
对比实施例4
处方：
Figure BDA0000810009140000082
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为105μm～125μm，D50为55μm～75μm。将粉碎好的FTD、TPI以及直压颗粒乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000085
)、淀粉、硬脂酸投入10L流化床中，调整流化床进风速度为25m3/h，进风温度为25℃，混合15分钟制得混合好的物料。
对比实施例5
处方：
采用旋转式粉碎机分别粉碎FTD、TPI，粉碎后检测粒径，控制FTD与TPI的粒径D90为105μm～125μm，D50为55μm～75μm。将粉碎好的FTD、TPI与喷雾干燥乳糖(德国美剂乐
Figure BDA0000810009140000086
)采用等量递加法混合，先于物料袋中进行两次混合，每次15分钟，再加入羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，在三维运动混合机中混合15分钟制得混合好的物料。
实施例4
根据中国药典2010版附录XE含量均匀度测定方法进行含量均匀度测定：分别将实施例1～3、对比实施例1～5所制得的物料，通过旋转压片机压片，各取样10片，照规定的方法，分别测定每份样品以标示量为100的相对含量
Figure BDA0000810009140000092
求其均值
Figure BDA0000810009140000093
和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A。如A+1.80S≤15.0，则含量均匀度符合规定。具体结果如表1所示：
表1实施例1～3、对比实施例1～5物料所制片剂的相对含量及含量均匀度
Figure BDA0000810009140000091
由各实施例物料所制得的片剂中FTD、TPI的相对含量以及含量均匀度测定结果可以看出，实施例1～3与对比实施例2(湿法制粒工艺)相对含量及含量均匀度均较其他实施例更好，但湿法或干法制粒操作步骤相对复杂，且存在晶型改变的风险，实施例1～3的工艺简单，条件温和，FTD和TPI混合均匀且损失小，因此实施例1～3中的工艺方案更具有优势。通过控制FTD、TPI的粒径，采用喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素，以及流化床混合可以使FTD与TPI混合效果明显得到改善。
实施例5
取实施例1～3、对比实施例1～5所制得的物料，用粉体特性测试仪测定休止角、流动速度，结果如表2所示。
表2实施例1～3、对比实施例1～5物料的休止角与流动速度
实施例 休止角(°) 流动速度(s/50g)
实施例1 36 35
实施例2 34 36
实施例3 35 36
对比实施例1 40 45
对比实施例2 37 39
对比实施例3 40 42
对比实施例4 45 52
对比实施例5 39 40
数据显示，实施例1～3具有较好的流动性能，非常有利于后续压片与灌装。
取实施例1～3、对比实施例1～5所制得的物料，利用旋转压片机压片，测定压片力和压片硬度，结果如图1所示。其中，实施例3的测定结果与实施例1类似，故未在图1中标示。由图1可以看出，对比实施例1～5物料在制备片剂中，由于细粉量及颗粒本身可压性，在高压片力下，已经出现分层裂片；而实施例1～3物料在制备片剂中，在低压片力下，即可达到较好的硬度，在较高压片力下，硬度仍能有所提高，本发明实施例1～3制得的物料可压性更好。
实施例6
取实施例1～3、对比实施例1～5所制得的物料，用旋转压片机压片，测定片剂溶出度，设定溶出介质：水500ml，温度37℃，桨叶转速50rpm，在15分钟取样，参照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定含量，计算溶出度；将片剂采用铝塑包装，在40℃、75％RH下放置一个月，参照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定其有关物质，结果如表3所示。
表3实施例1～3、对比实施例1～5物料所制片剂的溶出度及有关物质
实施例 溶出度(％) 单杂 总杂
实施例1 98 0.07 0.14
实施例2 95 0.06 0.13
实施例3 97 0.08 0.15
对比实施例1 97 0.09 0.19
对比实施例2 99 0.16 0.34
对比实施例3 100 0.08 0.22
对比实施例4 100 0.11 0.18
对比实施例5 99 0.07 0.18
由表3可以看出，实施例1～3物料所制得的片剂具有很好的溶出度，在加速放样条件下，与对比实施例2(湿法制粒)相比，实施例1～3物料所制得的片剂单杂和总杂含量更低，稳定性更佳。

Claims (18)

1.一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物，所述药物组合物包含以下组分：三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，三氟胸苷与盐酸替比嘧啶的摩尔比为1:0.5，三氟胸苷、盐酸替比嘧啶的粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂；所述经喷雾干燥制备的稀释剂选自喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素中的一种或两种；所述药物组合物的制备方法包括将三氟胸苷、盐酸替比嘧啶、稀释剂、崩解剂以及润滑剂投入流化床进行混合的步骤。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述经喷雾干燥制备的稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素，喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为25μm～180μm，D50为10μm～75μm。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述经喷雾干燥制备的稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素，喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素的粒径D90为160μm～180μm，D50为50μm～75μm。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或多种。
5.据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为淀粉，润滑剂为硬脂酸。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量份配比为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂50-90，崩解剂0.5-5及润滑剂0.1-2。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分的重量份配比为：三氟胸苷12.5，盐酸替比嘧啶5.9，稀释剂70-80，崩解剂3-5及润滑剂0.5-1。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成：
Figure FDA0002287054900000011
其中稀释剂为喷雾干燥乳糖或者喷雾干燥微晶纤维素。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由如下方法制备得到的：分别将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶粉碎，使粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；将粉碎所得的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、崩解剂、润滑剂投入流化床中，调整进风温度为25～60℃，使药物原辅料处于散式流化状态，混合10～20分钟，压片或装入胶囊。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，进风温度为25～45℃。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，进风温度为25～30℃。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂或胶囊剂的口服固体剂型的形式。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为口服片剂。
14.权利要求1～13中任一项所述的含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)分别将三氟胸苷与盐酸替比嘧啶粉碎，使粒径D90为80μm～125μm，D50为25μm～75μm；
(2)将粉碎所得的摩尔比为1:0.5的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、崩解剂、润滑剂投入流化床中，混合均匀，压片或装入胶囊；所述稀释剂为经喷雾干燥制备的稀释剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)为将粉碎所得的摩尔比为1:0.5的三氟胸苷、盐酸替比嘧啶以及稀释剂、淀粉、硬脂酸投入流化床中，调整进风温度为25～60℃，使药物原辅料处于散式流化状态，混合10～20分钟，压片或装入胶囊；所述稀释剂为喷雾干燥乳糖或喷雾干燥微晶纤维素。
16.根据权利要求15所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，进风温度为25～45℃。
17.根据权利要求15所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，进风温度为25～30℃。
18.权利要求1～13中任一项所述的含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物在制备用于治疗不可切除的晚期或复发性结直肠癌的药物中的用途。
CN201510615098.6A 2015-09-24 2015-09-24 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法 Active CN106551946B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510615098.6A CN106551946B (zh) 2015-09-24 2015-09-24 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510615098.6A CN106551946B (zh) 2015-09-24 2015-09-24 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106551946A CN106551946A (zh) 2017-04-05
CN106551946B true CN106551946B (zh) 2020-02-14

Family

ID=58415154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510615098.6A Active CN106551946B (zh) 2015-09-24 2015-09-24 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106551946B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107271592B (zh) * 2017-06-07 2023-12-01 江苏悦兴医药技术有限公司 一种盐酸替吡拉西与其相关杂质完全分离的液相色谱纯度检测方法
US10866219B2 (en) * 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
CN113967197A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 鲁南制药集团股份有限公司 一种曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶复方片剂及其制备方法
CN112933103B (zh) * 2020-12-12 2022-09-16 江苏集萃分子工程研究院有限公司 三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014157443A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
CN104105490A (zh) * 2012-02-15 2014-10-15 大鹏药品工业株式会社 口服用医药组合物
CN104105491A (zh) * 2012-02-15 2014-10-15 大鹏药品工业株式会社 口服给药用医药组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799783B2 (en) * 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104105490A (zh) * 2012-02-15 2014-10-15 大鹏药品工业株式会社 口服用医药组合物
CN104105491A (zh) * 2012-02-15 2014-10-15 大鹏药品工业株式会社 口服给药用医药组合物
WO2014157443A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 大鵬薬品工業株式会社 イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pharmacokinetic Modeling of Species-dependent Enhanced Bioavailability of Tri‰uorothymidine by Thymidine Phosphorylase Inhibitor;Hiroyuki TSUCHIYA,et al;《Drug Metab.Pharmacokin》;20041231;第19卷(第3期);第206-215页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106551946A (zh) 2017-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2422783A1 (en) Pharmaceutical Composition
CN106551946B (zh) 一种含三氟胸苷和盐酸替比嘧啶的药物组合物及制备方法
EP3437646A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
TWI503122B (zh) Oral administration of pharmaceutical compositions
BRPI0809282A2 (pt) ''material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem,processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem,uso do material granular e processo para granular um pó polímero''
JP6966780B2 (ja) アセトアミノフェン製剤の製造方法
EP3318259B1 (en) Stable pharmaceutical composition for oral administration
CN102688210A (zh) 鲁拉西酮的药物组合物和制备方法
TW201609194A (zh) 含有托格列淨（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）之固體製劑及其製造方法
JP7028927B2 (ja) 顆粒の静電量を低減させる方法
CN102292075A (zh) 包含hcv聚合酶抑制剂前药的药物组合物
JP2021075686A (ja) セルロース組成物、錠剤及び口腔内崩壊錠
Kozakiewicz-Latała et al. Adjusting the melting point of an Active Pharmaceutical Ingredient (API) via cocrystal formation enables processing of high melting drugs via combined hot melt and materials extrusion (HME and ME)
EP3290037A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
JP6822619B1 (ja) 医薬組成物
CN101601673A (zh) 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物
KR102627892B1 (ko) 항응고제의 신속 방출 약물 제제 및 이의 제조 방법
EP3708157A1 (en) Acetaminophen preparation, and method for producing same
JPWO2021090422A1 (ja) セルロース組成物及び錠剤
JP7109255B2 (ja) 粉砕物の製造方法及び錠剤の製造方法
EP3533448A1 (en) Stable pharmaceutical composition
CN110292569B (zh) 一种乙酰半胱氨酸胶囊及其制备方法
WO2022042646A1 (zh) 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
CN108498477A (zh) 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
JPWO2021090421A1 (ja) セルロース組成物、錠剤及び口腔内崩壊錠

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 211112 Kejian Road 699, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant after: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 211112 Kejian Road 699, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province

Applicant before: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant