CN105793252A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105793252A
CN105793252A CN201480066841.0A CN201480066841A CN105793252A CN 105793252 A CN105793252 A CN 105793252A CN 201480066841 A CN201480066841 A CN 201480066841A CN 105793252 A CN105793252 A CN 105793252A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbonyl
base
amino
pyrazoles
morpholine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480066841.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105793252B (zh
Inventor
F·J·洛佩斯-塔比亚
N·孔
S-S·索
Y·楼
R·多米尼克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG, Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN105793252A publication Critical patent/CN105793252A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105793252B publication Critical patent/CN105793252B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41551,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41641,3-Diazoles
    • A61K31/41841,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申请公开了可抑制Btk的通式(I)化合物,其中所有变量如本文所定义。本文所公开的化合物可用于调节Btk活性并且治疗与过度Btk活性相关的疾病。该化合物可用于治疗由异常的B?细胞活化引起的肿瘤、自身免疫和炎性疾病。还公开了包含式(I)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制Btk并可用于治疗由异常的B-细胞活化引起的肿瘤、自身免疫和炎性疾病的新化合物的用途。
发明背景
蛋白激酶构成了人类酶中最大的一族并且通过向蛋白加成磷酸根基团来调节许多不同的信号过程(T.Hunter,Cell 198750:823-829)。具体而言,酪氨酸激酶磷酸化蛋白中酪氨酸残基的苯酚部分。酪氨酸激酶族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中都涉及异常的激酶活性,所述疾病包括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导的关键调节剂,它们提供了用小分子激酶抑制剂调节细胞功能的靶点,并因此成为良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病过程外,也可用激酶活性的有效的选择性抑制剂来研究细胞信号传导过程和鉴定治疗感兴趣的其它细胞靶点。
有良好的证据表明B-细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中起关键作用。消耗B细胞的以蛋白为基础的疗法如利妥昔单抗(Rituxan)可有效对抗自身抗体驱动的炎性疾病如类风湿性关节炎(Rastetter等,Annu Rev Med 200455:477)。因此,在B-细胞活化中起一定作用的蛋白激酶抑制剂将可用于治疗B-细胞介导的疾病病理学如自身抗体产生。
通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制着包括增殖和分化成成熟的抗体生产细胞在内的一系列B-细胞应答。BCR是B-细胞活性的关键调节点,异常的信号传导可造成失调的B-细胞增殖和形成导致多种自身免疫和/或炎性疾病的致病性自身抗体。布鲁顿氏(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)是一种非-BCR关联性激酶,其位于膜近侧区并且直接位于BCR的下游。已经表明Btk的缺乏阻断了BCR信号传导,因此,抑制Btk将是一种阻断B-细胞介导的疾病进程的有用的治疗途径。
Btk是酪氨酸激酶Tec族的一员,已经表明其是早期B-细胞发育和成熟的B-细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等,Immunity 19953:283;Ellmeier等,J.Exp.Med.2000192:1611)。人体内的Btk突变导致了X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Rosen等,NewEng.J.Med.1995333:431和Lindvall等,Immunol.Rev.2005203:200中的综述)。这些患者免疫功能低下,表现出B-细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B-细胞水平下降、不依赖T-细胞的免疫应答减少以及BCR刺激后的钙动员减弱。
Btk-缺乏小鼠模型也提供了Btk在自身免疫和炎性疾病中的作用的证据。在全身性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠科动物模型中,Btk-缺乏小鼠表现出显著的疾病进程改善。此外,Btk-缺乏小鼠耐受胶原诱导的关节炎(Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immunol.199394:459)。已经证明一种选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中表现出剂量依赖性的功效(Z.Pan等,Chem.Med Chem.20072:58-61)。
Btk也通过参与疾病进程的除B-细胞外的其它细胞进行表达。例如,Btk由肥大细胞表达,并且得自Btk-缺乏的骨髓的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒作用(Iwaki等,J.Biol.Chem.2005280:40261)。这表明Btk可用于治疗病理性肥大细胞应答如过敏和哮喘。得自无Btk活性的XLA患者的单核细胞在刺激后也表现出TNFα产生减少(Horwood等,JExp Med 197:1603,2003)。因此,可用小分子Btk抑制剂来调控TNFα介导的炎症。还报道了Btk在细胞凋亡中起一定作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49),因此,Btk抑制剂将可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等,J.Exp.Med.2005201:1837)。
发明概述
本申请提供了如本文下面所述的式I的Btk抑制剂化合物、其使用方法:
本申请提供了式I化合物或其可药用的盐,
其中:
R是低级烷基或
n是0或1;
R1不存在或者是卤素、氰基、低级烷基或–C(=O)N(CH3)2
R2不存在或者是卤素、氰基、–C(=O)NH2或–C(=O)N(CH3)2
R3是卤素或–C(=O)R3a
R3a是R3a’或R3a”
R3a’是杂环烷基,其任选地被低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N(CH3)C(=O)OC(CH3)3取代;
R3a”是–OR3b、NH(CH2)2R3c;NHCN、NHS(=O)2R3d或NHR3e
R3b是H或低级烷基;
R3c是低级烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基;
R3d是低级烷基或环烷基;
R3e是杂环烷基、低级烷基杂环烷基或(CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3
R4不存在或者是低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基或卤素;
R5是卤素或低级烷基;
R6不存在或者是卤素、低级烷基或低级烷氧基;
R7是H或者R7和R4一起形成–C(=O)–;
R8不存在或者是低级烷基、羟基或卤素;
R9不存在或者是卤素;
X是CH或N;
X’是CH或N;并且
Y是CH或N。
本申请提供了治疗炎症和/或自身免疫性病症的方法,包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了一种包含式I化合物和至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
发明的详细描述
定义
本文所用的措辞“一个”或“一种”是指一个或多个该类实体;例如,一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此,术语“一个”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。
措辞“如本文上面所定义”是指如发明概述或范围最宽的权利要求中提供的各基团范围最宽的定义。在下面提供的所有其它实施方案中,可存在于各实施方案中和没有明确定义的取代基保留发明概述中提供的范围最宽的定义。
无论是在连接语还是在权利要求的主体中,本说明书中所用的术语“包含”被解释为具有开放式含义。即,该术语被解释为与“至少具有”或“至少包括”的措辞同义。当用于一种方法中时,术语“包含”意指该方法至少包括所列举的步骤,但是也可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物背景中时,术语“包含”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分,但是也可以包括其它特征或组分。
除非另外特别说明,否则本文所用的词语“或”的用法是“和/或”的“包含”的含义,而不是“二选一/或者”的“排他的”含义。
本文用术语“独立地”表示一种变量在任何一种情况中均适用,不考虑同一化合物中存在还是不存在具有相同或不同定义的变量。因此,在其中R"出现两次并被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中,两个R"可以都是碳,两个R"可以都是氮,或者一个R"可以是碳而另一个可以是氮。
当任何变量在描绘或描述本发明所用或所要保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时,其每次出现时的定义与其在每次另外出现时的定义是独立的。此外,只有当所述化合物产生稳定的化合物时,取代基和/或变量的组合才是允许的。
位于键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”均指官能团或其它化学部分与其是其中一部分的分子的其余部分的连接点。因此,例如:
MeC(=O)OR4其中
画入环系内的键(与连接在不同顶点上的键相反)表示该键可连接到任何适宜的环原子上。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不一定发生,并且该描述包括其中该事件或情况发生的情形和其不发生的情形。例如,“任选地被取代的”意指该任选地被取代的部分可结合氢原子或取代基。
措辞“任选的键”意指该键可存在或不存在,并且该描述包括单键、双键或三键。如果一种取代基被定义为“键”或“不存在”,则与该取代基相连的原子是直接相连的。
本文所用的术语“约”意指大概、在……附近、大致或左右。当术语“约”与数字范围联用时,其通过使边界在所给出的数值上向上和向下延伸对该范围进行修饰。一般而言,本文所用的术语“约”将所述数值上下改变20%。
某些式I的化合物可能表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或多种可互相转化的种类的形式存在。两个原子之间共价键合的氢原子的迁移产生质子互变异构体。互变异构体通常处于平衡状态,并且当试图分离各互变异构体时,通常产生一种混合物,该混合物的化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如,在许多脂族醛和酮如乙醛中,酮形式占优,而在苯酚中,烯醇形式占优。常见的质子互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。后两种互变异构体在杂芳基和杂环中特别常见,本发明包括所述化合物所有的互变异构形式。
除非特别定义,否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。陈述药理学一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill Companies Inc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本发明。然而,对优选的材料和方法进行了描述。除非另外指明,否则在下面说明书和实施例中涉及的材料、试剂等可得自商业来源。
本文所述的定义可串接形成化学相关的组合,如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当用术语“烷基”在另一个术语后作为后缀时,如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中,其意指被一至两个选自其它具体命名的基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此,例如,“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基,并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此,如本文所用的那样,用术语“羟基烷基”来定义下面所定义的杂烷基的一个子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。
本文所用的术语“螺环烷基”意指螺环的环烷基,例如,螺环[3.3]庚烷。本文所用的术语螺杂环烷基意指螺环的杂环烷基,例如,2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(=O)R的基团,其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示其中R是如本文所定义的烷基的式C(=O)R的基团。术语C1-6酰基是指包含6个碳原子的基团-C(=O)R。本文所用的术语“芳基羰基”意指其中R是芳基的式C(=O)R的基团;本文所用的术语“苯甲酰基”是其中R是苯基的“芳基羰基”。
本文所用的术语“酯”表示其中R是如本文所定义的低级烷基的式-C(=O)OR的基团。
本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃残基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基,包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时,如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中,其意指被一至两个选自其它具体命名的基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此,例如,“苯基烷基”表示基团R'R"-,其中R'是苯基,R"是如本文所定义的亚烷基,应当清楚的是,该苯基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”具有类似解释,只是R'是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”具有类似解释,只是R'任选地是芳基或杂芳基。
术语“卤代烷基”或“卤代-低级烷基”或“低级卤代烷基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃残基。
除非另外指明,否则本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如,(CH2)n)或2至10个碳原子的二价饱和支链烃基(例如,-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亚甲基的情况外,亚烷基的开放价键不连接在同一原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用术语“烷氧基”意指-O-烷基,其中烷基如上面所定义,如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基,包括其异构体。本文所定义的“低级烷氧基”表示具有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基是C1-10的-O-烷基。
术语“PCy3”是指被三个环状部分三取代的膦。
术语“卤代烷氧基”或“卤代-低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
本文所用的术语“羟基烷基”表示其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基代替的如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(=O)2R的基团,其中R分别是烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(=O)2R的基团,其中R是如本文所定义的“杂烷基”。
本文所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”是指式-NR'S(=O)2R的基团,其中R分别是烷基或芳基,R'是氢或C1-3烷基,且烷基和芳基如本文所定义。
本文所用的术语“环烷基”是指包含3至8个碳原子的饱和碳环,即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”是指在碳环中由3至7个碳组成的环烷基。
本文所用的术语“羧基-烷基”是指其中一个氢原子被羧基取代的烷基部分,应当清楚的是,该杂烷基是通过碳原子连接的。术语“羧基”是指-CO2H部分。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”意指具有至少一个芳族或部分不饱和环的5至12个环原子的单环或二环基团,每个环包含四至八个原子,混有一个或多个N、O或S杂原子,其余的环原子是碳,应当清楚的是,该杂芳基的连接点将位于芳族或部分不饱和环上。如本领域技术人员众所周知的那样,杂芳基环比其全碳副本的芳族特性低。因此,对于本发明的目的而言,杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环,非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、4,5-二氢-唑基、5,6-二氢-4H-[1,3]唑基、异唑、噻唑、异噻唑、***啉、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline),其可任选地被一个或多个,优选一个或两个选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基的取代基取代。二环部分的实例非限制性地包括喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、萘啶基、5,6,7,8-四氢-[1,6]萘啶基和苯并异噻唑。二环部分可任选地在任何一个环上被取代,但是,其连接点位于包含杂原子的环上。
除非特别说明,本文所用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”表示由一个或多个环,优选一至两个环组成的单价饱和环状基团(包括螺环环系)以及其离子形式,每个环包含三至八个原子,混有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2),并且可任选地被一个或多个,优选一个或两个选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基的取代基独立地取代。杂环基团的实例非限制性地包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基,以及其离子形式。实例还可以是双环,如,例如,3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2,1-c][1,4]嗪。
本申请提供了式I化合物或其可药用的盐,
其中:
R是低级烷基或
n是0或1;
R1不存在或者是卤素、氰基、低级烷基或–C(=O)N(CH3)2
R2不存在或者是卤素、氰基、–C(=O)NH2或–C(=O)N(CH3)2
R3是卤素或–C(=O)R3a
R3a是R3a’或R3a”
R3a’是杂环烷基,其任选地被低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N(CH3)C(=O)OC(CH3)3取代;
R3a”是–OR3b、NH(CH2)2R3c;NHCN、NHS(=O)2R3d或NHR3e
R3b是H或低级烷基;
R3c是低级烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基;
R3d是低级烷基或环烷基;
R3e是杂环烷基、低级烷基杂环烷基或(CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3
R4不存在或者是低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基或卤素;
R5是卤素或低级烷基;
R6不存在或者是卤素、低级烷基或低级烷氧基;
R7是H或R7和R4一起形成–C(=O)–;
R8不存在或者是低级烷基、羟基或卤素;
R9不存在或者是卤素;
X是CH或N;
X’是CH或N;并且
Y是CH或N。
本申请提供了上述式I化合物,其中R是
并且n是0。
本申请还提供了上述式I化合物,其中n是1。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R7是H。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中Y是CH。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中X是CH。
本申请还提供了上述式I化合物中的任何一种,其中X是N。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中X’是CH。
本申请还提供了上述式I化合物中的任何一种,其中X是N。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R4是甲基或Cl。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R2是F、氰基或–C(=O)N(CH3)2
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R1不存在或者是卤素。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R1是–C(=O)N(CH3)2
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R1是Cl。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R1是F。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R1是甲基。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R3a’是杂环烷基,其任选地被低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N(CH3)C(=O)OC(CH3)3取代。
本申请提供了上述式I化合物中的任何一种,其中R3是吗啉。
本申请提供了式I化合物,其选自:
[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮;
{2-[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮;
{2-[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮;
[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
(2-{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮;
(2-{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈;
{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈;
{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
7-(2,3-二氟-苯氧基)-3-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-羟基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苯甲酰胺;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-N-氰基-1H-吲哚-5-甲酸酰胺;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈盐酸盐;
环丙烷磺酸(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-酰胺;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐;
[1-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺乙酸盐;
{2-[(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺乙酸盐;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;和
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸。
本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了一种治疗哮喘的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了一种治疗癌症的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了一种包含式I化合物的药物组合物。
本申请提供了一种包含式I化合物和至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本申请提供了式I化合物在制备治疗炎性病症的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备治疗自身免疫性病症的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备治疗哮喘的药物中的用途。
本申请提供了如上所述的化合物用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的用途。
本申请提供了如上所述的化合物用于治疗类风湿性关节炎的用途。
本申请提供了如上所述的化合物用于治疗哮喘的用途。
本申请提供了用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的如上所述的化合物。
本申请提供了用于治疗类风湿性关节炎的如上所述的化合物。
本申请提供了用于治疗哮喘的如上所述的化合物。
本申请提供了如本文所述的化合物、方法或组合物。
化合物和制备
在下表中提供了本发明所包括的在本发明范围内的典型化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备例以使得本领域技术人员可更清楚地理解和实施本发明。它们仅仅是本发明的说明和代表,不应被看成是对本发明范围的限制。
一般而言,本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0,一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机***。如果在所示结构和对该结构给出的名称之间有矛盾,则所示结构所占权重更高。此外,如果没有用例如粗体或虚线表明一种结构或结构的一部分的立体化学,则该结构或结构部分被解释为包括其所有立体异构体。
表I描述了通式I化合物的一些实例。
表I.
一般合成流程
本发明的化合物可通过任何常规方法制备。实施例中提供了合成这些化合物的适当方法。一般地讲,本发明的化合物可按照以下流程制备。
流程1
式8化合物(其中Ar、A、M、R1和R2如以上的式I的通式所述)可利用流程1所述的路线制备。根据该方法,将式1化合物5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(其是可购买的)或5-溴-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(其可按照以下的实验部分中的描述来制备或可按照Branco,P.S.等人,Tetrahedron 1992,48,6335-5360所述的方法制备)转化成2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-保护的(SEM-保护的)式2的衍生物。然后将酯2与衍生自乙腈的阴离子反应以得到式3的氰基乙酰基衍生物。与二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应得到丙烯腈衍生物4并将其与式5的芳基-肼衍生物反应以得到式6的氨基吡唑。然后按照以下所述的方法利用过渡金属催化的偶联反应引入R2基团以得到式7化合物。然后除去SEM保护基得到本发明的式8化合物。
可将式1化合物方便地用碱例如氢化钠在惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺或这两种溶剂的混合物中、在约0℃下处理以产生相应的阴离子。将其用(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷处理并将混合物在室温下搅拌约1小时以得到SEM-保护的式2的衍生物。
将式2化合物通过用乙腈和强碱例如二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂的混合物在溶剂例如四氢呋喃中、在低温例如在约-78℃下处理方便地转化成式3的氰基乙酰基衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka,N.等人,US 20120208811第163页。
通过用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在惰性溶剂例如芳烃(例如甲苯)或四氢呋喃中在约室温下处理可将式3化合物转化成式4的丙烯腈衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka,N.等人,US 20120208811第132页。
通过用式5的中间体(其中Ar、A和R1如以上式I的通式所述)在醇溶剂例如甲醇或乙醇或异丙醇中、在约溶剂的回流温度下处理可将式4的丙烯腈衍生物转化成式6的氨基吡唑衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献,例如Taka,N.等人,US 20120208811第94页。
式7化合物(其中R2代表羰基碳连接在吲哚环上的甲酰胺或羧酸酯官能团)可方便地利用过渡金属催化的羰基化偶联反应来制备。根据该方法,将式6化合物与胺(以得到甲酰胺产物)或取代或未取代的低级醇(以得到羧酸酯产物)在一氧化碳气体、碱例如叔胺(例如三乙基胺或二异丙基乙基胺)和催化量的钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或钯催化剂例如二(苄腈)二氯化钯(II)或乙酸钯(II)与配体例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或1,3-二(二苯基膦)丙烷或4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的组合的存在下、在溶剂例如四氢呋喃或甲苯中、在密封试管中、在约80℃至约110℃下一起加热。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Kumar,K.等人,Org.Letters 2004,6,7-10。
式7化合物(其中R2代表羰基碳连接在吲哚环上的酰基磺酰胺官能团或N-氰基-甲酰胺官能团)可方便地利用过渡金属催化的羰基化偶联反应来制备。根据该方法,将式6化合物与磺酰胺(以得到酰基磺酰胺产物)或氨腈(以得到N-氰基-甲酰胺产物)在一氧化碳气体、碱例如叔胺(例如三乙基胺或二异丙基乙基胺)和催化量的钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)或钯催化剂例如二(苄腈)二氯化钯(II)或乙酸钯(II)与配体例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或1,3-二(二苯基膦)丙烷或4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的组合的存在下、在溶剂例如四氢呋喃或甲苯中、在密封试管中在约80℃至约110℃下一起加热。
将式7化合物转化成本发明的式8化合物可利用任何常规的方法进行。例如,该反应可通过将式7化合物用四丁基氟化铵和乙二胺的混合物在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在约50℃至约该混合物的回流温度下处理来进行。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Barrett,T.D.等人,WO 2004007463第182页;Kerns,J.K.等人,WO 2007062318第47页和Degnan,A.P.等人,US 20090018132第119页。或者,还可将式7化合物用浓盐酸在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)中或在四氢呋喃中、在回流温度下处理以得到本发明的式8化合物。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Muneau,Y.等人,US 20080262020第24页。
流程2
对于有机合成领域的普通技术人员来说显而易见的是,如流程2所述,许多式11化合物还可通过以不同的顺序引入取代基来制备。
根据该方法,可将式9化合物(其可按照Pierson,P.D.等人,J.Med.Chem.2009,52,3855-3868所述的方法制备)转化成式10的酯(其中X代表取代或未取代的低级烷基)或式10的酰胺(其中X代表伯胺或环状或脂肪族仲胺)。然后将式10化合物进行Fischer吲哚环化以得到式11的吲哚。将吲哚氮用SEM保护基保护以得到式12化合物,然后与乙腈的阴离子反应得到式13的氰基乙酰基衍生物。然后将式13化合物与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到式14的氰基丙烯腈衍生物,将其与芳基肼反应以得到式15的氨基-吡唑衍生物。然后除去SEM保护基得到本发明的式16化合物。
式9化合物与醇或胺偶联以得到式10化合物是有机合成领域已知的反应。用于与醇反应得到羧酸酯的各种条件描述在Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis[Wuts,P.G.M和Greene,T.W.,第4版,Wiley-Interscience,New York,2006,从第553页起]。用于羧酸与酰胺反应以形成甲酰胺的方法记载于Han,S.-Y.和Kim,Y.-A.Tetrahedron 2004,60,2447-2467以及最近的El-Faham,A.和Albericio,F.Chem.Rev.2011,111,6557-6602。例如,该反应可方便地通过将式9化合物用醇或胺在众多偶联剂之一、催化剂例如1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***和碱例如吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或三乙基胺的存在下在惰性溶剂例如氯化烃(例如二氯甲烷)或N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中、在约0℃至约室温、优选在约室温下处理来进行。可使用的偶联剂的实例包括BOP(苯并***-1-基氧基三(二甲基-氨基)-六氟磷酸盐);BOP-Cl(N,N'-二(2-氧代-3-唑烷基)-次膦酰氯);DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺);DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺);EDC(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐);FDPP(五氟苯基二苯基亚膦酸酯);HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐);HBTU(O-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐);PyBOP(苯并***-1-基氧基三(吡咯烷-1-基)-六氟磷酸盐);PyBroP(溴代三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸盐);和TSTU(2-琥珀酰亚氨基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)。
Fischer吲哚环化在Humphrey,G.R.和Kuethe,J.T.Chem.Rev.2006,106,2875-2911;Gribble,G.W.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.12000,1045–1075和Robinson,B.Chem.Rev.1969,69,227-250中进行了综述。该反应可方便地通过将式10的芳基腙与酸催化剂(其可以是质子酸例如盐酸或多聚磷酸)或Lewis酸例如三氟化硼、氯化亚铜(I)或氯化锌在不含溶剂或在惰性溶剂例如氯仿或甲苯的存在下、在取决于底物的性质和所选择的催化剂的温度下处理来进行。例如,该反应可通过将式10化合物用多聚磷酸在甲苯中、在约100℃至约120℃的温度下处理以得到式11的吲哚衍生物。
可方便地将式11化合物用碱例如氢化钠在惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺或这两种溶剂的混合物中在约0℃下处理以生成相应的阴离子。将其用(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷处理并将混合物在室温下搅拌约1小时以得到式12的SEM-保护的衍生物。
通过将式12化合物用乙腈与强碱例如二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂的混合物在溶剂例如四氢呋喃中在低温例如在约-78℃下处理可将其方便地转化成式13的氰基乙酰基衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka,N.等人,US 20120208811第163页。
通过用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在惰性溶剂例如芳烃(例如甲苯)或四氢呋喃中、在约室温下处理可将式13化合物转化成式14的丙烯腈衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka,N.等人,US 20120208811第132页。
通过用式5的中间体(其中Ar、A和R1如以上通式I所述)在醇溶剂例如甲醇或乙醇或异丙醇中在约溶剂的回流温度下处理可将式14的丙烯腈衍生物转化成式15的氨基吡唑衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka,N.等人,US 20120208811第94页。
式15化合物转化成本发明的式16化合物可利用常规方法进行。例如,该反应可通过将式15化合物用四丁基氟化铵和乙二胺的混合物在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中、在约50℃至约该混合物的回流温度下处理来进行。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Barrett,T.D.等人,WO 2004007463第182页;Kerns,J.K.等人,WO 2007062318第47页和Degnan,A.P.等人,US 20090018132第119页。或者,还可将式15化合物用浓盐酸在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或在四氢呋喃中在回流温度下处理以得到本发明的式16化合物。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Muneau,Y.等人,US 20080262020第24页。
流程3
本发明的化合物还可按照流程3制备。根据该方法,将式14化合物(其可按照上述方法制备)用式17的芳基肼衍生物处理以得到式18的氨基吡唑衍生物。然后与羟基芳香族化合物进行金属催化的偶联反应得到式19化合物。然后除去SEM保护基以得到本发明的式20化合物。
通过将式14的丙烯腈衍生物用式17的中间体(其中A和R1如以上通式I所述)在醇溶剂例如甲醇或乙醇或异丙醇中、在约溶剂的回流温度下处理可将其转化成式18的氨基吡唑衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka,N.等人,US 20120208811第94页。
可将式18化合物用羟基芳香族化合物在金属催化剂例如碘化亚铜(I)或溴化亚铜(I)或氧化亚铜(I)的存在下以及在N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐和碱例如磷酸钾或碳酸铯的存在下、在惰性溶剂例如二甲基亚砜或二恶烷中在约80℃至约100℃的温度下处理以得到式19化合物。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Ma,D.和Cai,Q.Org.Lett.2003,5,3799-3802。
将式19化合物转化成本发明的式20化合物可利用任何常规的方法进行。例如,该反应可通过将式19化合物用四丁基氟化铵和乙二胺的混合物在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中、在约50℃至约该混合物的回流温度下处理来进行。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Barrett,T.D.等人,WO 2004007463第182页;Kerns,J.K.等人,WO2007062318第47页和Degnan,A.P.等人,US 20090018132第119页。或者,还可将式19化合物用浓盐酸在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或在四氢呋喃中在回流温度下处理以得到本发明的式20化合物。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Muneau,Y.等人,US20080262020第24页。
流程4
本发明的式25化合物还可按照流程4制备。根据该方法,将式14化合物(其可按照上述方法制备)用式21的芳基肼衍生物处理以得到式22的氨基吡唑衍生物。甲基醚裂解得到式23的苯酚衍生物。将苯酚用式R3-X的烷基或芳烷基卤化物(其中R3代表低级烷基或芳烷基且X代表离去基团例如溴或氯)烷基化得到式24化合物。然后除去SEM保护基得到本发明的式25化合物。
将式14的丙烯腈衍生物通过用式21的中间体(其中R1如上述通式I所述)在醇溶剂例如甲醇或乙醇或异丙醇中在约溶剂的回流温度下处理而转化成式22的氨基吡唑衍生物。用于该反应的条件可参见专利文献例如Taka, N.等人,US 20120208811第94页。
式22化合物可通过除去SEM保护基转化成本发明的式25化合物,其中R3代表甲基。这可利用任何常规方法来进行。例如,该反应可通过将式22化合物用四丁基氟化铵和乙二胺的混合物在溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在约50℃至约该混合物的回流温度下处理来进行。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Barrett, T. D.等人,WO2004007463第182页;Kerns,J.K.等人,WO 2007062318第47页和Degnan,A.P.等人,US20090018132第119页。或者,还可将式22化合物用浓盐酸在醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)中或在四氢呋喃中、在回流温度下处理以得到本发明的式25化合物。可用于该反应的条件的实例可参见文献例如Muneau, Y.等人,US 20080262020第24页。
或者,还可将几种不同的反应条件用于除去式22化合物中的甲氧基。例如,该反应可方便地通过将式5的甲氧基吡啶与三甲基氯硅烷和碘化钠在溶剂例如乙腈中一起加热数小时来进行。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Litchfield,J.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,6262-6267;Ando,M.等人,Bioorg.Med.Chem.2009,17,6106-6122;或Bigg,D.等人,US 20010000521。该反应还可以如Van Eis,M.等人,WO2008122614第35页;Leznoff,C.C.等人,J.Heterocycl.Chem.1985,22,145-147和HadidaRuah,S.WO 2008141119第143页所描述的那样,通过将式22的甲氧基吡啶用三甲基碘硅烷在氯仿或二氯甲烷或乙腈中、在约室温至约50℃的温度下处理来进行。该反应还可以如Williams,T.M.等人,US 5,527,819的实施例76所描述的那样,通过将式22化合物用三溴化硼在二氯甲烷中在约0℃下处理来进行。该反应还可以如Berdini,V.等人,20100120761第75页和McElroy W.T.和DeShong,P.Tetrahedron 2006,62,6945-6954所描述的那样,通过将式22化合物用三溴化膦在1,2-二氯乙烷中在回流下处理来进行。在甲醇的存在下,缩醛保护基经历缩醛交换反应得到代替SEM保护基的甲氧基甲基保护基。
然后将式23化合物用烷基卤化物或芳烷基卤化物例如乙基溴或异丙基碘或苄基溴或4-氯-苄基溴等在碱例如碳酸铯或碳酸钾的存在下、在任选的额外的催化剂例如碘化钾的存在下在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或丙酮中、在约室温至约100℃的温度下处理得到式24的烷基化的衍生物。可用于进行该反应的条件的实例可参见文献例如Sandanayaka,V.等人,US20080033013第3页;Verhoest,P.R.等人,US 20060154931第33页。
然后将式24化合物用酸例如盐酸在醇例如甲醇或乙醇的存在下以及在任选的额外的溶剂例如四氢呋喃的存在下在约50℃至约80℃的温度下处理以得到本发明的式25化合物。可用于进行该反应的条件的实例可参见文献例如Yasuma T.等人,US 20090247746第108页;Dehmlow,H.等人,US 20050215577第27页和Meyers,A.I.等人,J.Org.Chem.1986,51,3108-3112。
流程5
式30的中间体(其中Ar、A和R1如以上式I的通式所述)可按照流程5制备。将式26化合物(其中X代表溴或氯或氟)与式27的羟基芳香族衍生物进行亲核芳香族取代反应以得到式28化合物。将式28化合物中的硝基还原,然后重氮化并还原得到式30的芳基-肼衍生物。
将式26化合物(其中X代表溴或氯或氟)用式27的羟基芳香族衍生物在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在约100℃至约150℃下、任选地在微波照射下处理以得到式28的硝基化合物。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Chee,G.-L等人,US20040266738第5页和Cui,S.-L.等人,Synlett 2004,1829-1831。
式28化合物中硝基的还原可利用有机合成领域的普通技术人员已知的各种方法进行。许多该类方法记载于Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations JohnWiley&Sons Inc.NY 1999,从823页起。一种方便的方法是将式28化合物用氢气在贵金属催化剂例如钯碳的存在下、在溶剂例如醇(例如甲醇或乙醇)中、在约1个大气压的氢气至约3个大气压的氢气压下在约室温下处理。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Chee,G.-L等人,US 20040266738第5页和Schoenafinger,K.等人,US20030236288第18页。另一种方便的方法是将式28的硝基化合物用氯化亚锡(II)在盐酸和甲醇的混合物中在约室温至约70℃下处理。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Musgrave,O.C.和Webster,C.J.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1974,2263-2265;Zhu,B.-Y.等人,第67页;和Parhi,A.K.等人,J.Med.Chem.2007,50,6673-6684。
式29化合物中苯胺基团的重氮化和还原可利用任何常规的方法进行。例如,该反应可方便地通过将式29化合物用亚硝酸钠在水溶液中在无机酸例如盐酸的存在下在约5℃以下并且优选约0℃以下处理来进行,然后在大约相同的温度下加入还原剂例如氯化亚锡(II)或连二亚硫酸钠。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Wipf,P.和Qiming,J.WO2012078859第47页;Rewolinski,M.V.等人,WO 2009055721第82页和Schoenafinger,K.等人,US 20030236288第18页。
流程6
式32的中间体(其中A和R1如以上式I的通式所述且X代表碘或甲氧基)可按照流程6制备。将式26化合物(其中X代表碘或甲氧基)还原以得到式31化合物。然后重氮化和还原得到式32的中间体。
将式26化合物(其中X代表碘或甲氧基)用氯化亚锡(II)在盐酸和甲醇的混合物中在约室温至约70℃下处理以得到式31的化合物。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Musgrave,O.C.和Webster,C.J.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1974,2263-2265;Zhu,B.-Y.等人,第67页和Parhi,A.K.等人,J.Med.Chem.2007,50,6673-6684。
式31化合物中的苯胺基团的重氮化和还原可利用任何常规的方法进行。例如,该反应可方便地通过将式31化合物用亚硝酸钠在水溶液中在无机酸例如盐酸的存在下在约5℃以下且优选约0℃以下处理、然后在大约相同的温度下加入还原剂例如氯化亚锡(II)或连二亚硫酸钠来进行。可用于该反应的具体条件的实例可参见文献例如Wipf,P.和Qiming,J.WO2012078859第47页;Rewolinski,M.V.等人,WO 2009055721第82页;Schoenafinger,K.等人,US 20030236288第18页。
药物组合物和施用
本发明的化合物可以被配制到多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以为片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬液的形式。当通过其它施用途径进行施用时,本发明的化合物是有效的,所述其它施用途径包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可包括渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方式通常为使用方便的日给药方案的口服施用,可根据痛苦程度以及患者对活性成分的响应来调整该日给药方案。
可以将本发明的一种或多种化合物以及其可药用的盐与一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规组分,包含或不包含另外的活性化合物或成分,并且该单位剂型可包含与所用的预期日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。该药物组合物可以以固体例如片剂或填充胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂、或用于口服使用的填充胶囊的形式进行应用;或者可以以用于直肠或***施用的栓剂形式进行应用;或者可以以用于胃肠外应用的无菌可注射溶液的形式进行应用。典型的制剂将包含约5%至约95%的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意指包括活性化合物的固体和液体制剂,且本领域技术人员将意识到,根据靶器官或组织和所需剂量以及药动学参数,活性成分可存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的化合物,其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面不会不可取,并且包括可兽用以及可人类药用的赋形剂。本发明的化合物可单独施用,但是,通常与一种或多种根据所需施用途径和标准药学实践选择的适宜的药用赋形剂、稀释剂或载体混合到一起进行施用。
“可药用的”意指可用于制备通常是安全、无毒、并且在生物学或其它方面不会不可取的药物组合物,并且包括对于兽用以及人类药用而言可接受的物质。
活性成分的“可药用盐”形式可以首先赋予活性成分非盐形式时不存在的所需的药动学性质,并且就活性成分在体内的治疗活性而言,甚至对活性成分的药效学产生积极影响。措辞化合物的“可药用的盐”意指药学可接受的且具有所需母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括:(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等;或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子,例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成的盐;或者母体化合物中存在的酸性质子与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基三丁醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、稳定剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中,载体通常是分割的很细的固体,其是一种与分割的很细的活性组分的混合物。在片剂中,通常将活性组分与具有所需结合能力的载体以适宜比例混合并将其压成所需形状和大小。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外,固体形式的制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用,包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬液。这些制剂包括用于在临用前转化成液体形式的制剂的固体形式的制剂。乳液可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备,或者可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬液可以通过将分割的很细的组分分散在含有粘性物质的水中来进行制备,所述粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明化合物可以配制成用于胃肠外给药(例如通过注射,如推注或连续输注)的制剂,并可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填装的注射器、小容量输注容器或加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采取诸如混悬液、溶液、或位于油性或水性基质中的乳剂,例如位于含水聚乙二醇中的溶液的形式。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯),并且其可以包含制剂物质,如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可以为通过无菌分离无菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到的粉末形式,其用于在使用前用适当的溶媒例如无菌无热原的水配制。
本发明化合物可以配制成用于表皮局部给药的制剂,如软膏、霜剂或洗剂,或透皮贴剂。例如,可以用含水或油性基质并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。洗剂可以用含水或油性基质来配制,并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括:在矫味的基质中含有活性剂的锭剂,所述基质通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶;在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶中含有活性成分的软锭剂;以及在合适的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明化合物可以配制成栓剂给药。先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化,然后例如通过搅拌将活性成分分散均匀。然后将熔化的均匀混合物倒入适当大小的模具中,使其冷却并固化。
本发明化合物可以配制成用于***给药的制剂。适宜制剂是除了活性成分外还含有本领域已知载体的子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明化合物可以配制成鼻内给药制剂。通过常规方式例如用滴管、吸管或喷雾,将溶液或混悬液直接应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的多剂量的情况中,通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来完成给药。在喷雾的情况下,通过例如计量喷雾泵的方式来完成给药。
本发明化合物可以配制成气雾剂给药的形式,特别是用于呼吸道,并且包括鼻内给药的形式。该化合物通常具有很小的粒度,例如五(5)微米或更小。可以用现有技术中已知的方式例如微粉化来获得该类粒度。活性成分在具有适当的抛射剂(如含氯氟烃(CFC),例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷,或二氧化碳或其它合适的气体)的加压包装中被提供。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀控制。或者,活性成分可以是干燥粉末的形式,例如化合物在适当的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂量形式,如明胶的胶囊或药筒或铝塑包装,可以用吸入器由所述包装施用该粉末。
当需要时,可以用适于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶包衣制备制剂。例如,本发明的化合物可以被配制到经皮或皮下药物传递装置中。当化合物的缓释是必要的且患者对治疗方案的依从性至关重要时,这些传递***是有利的。在透皮传递***中的化合物通常附着在皮肤粘附性固体载体上。还可以将感兴趣的化合物与渗透促进剂(例如,氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将缓释传递***植入皮下层中。皮下埋植剂将化合物包埋在脂溶性膜(例如硅橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
在Remington:The Science和Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中描述了适宜制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂。熟练的制剂学家可在说明书教导下对该制剂进行修改从而在不会使本发明组合物不稳定或损害其治疗活性的情况下提供大量用于特定给药途径的制剂。
例如,可通过本领域技术人员公知的微小修饰(成盐、酯化等)来对本发明化合物进行修饰以使得它们在水或其它溶媒中的溶解性更好。本领域技术人员还公知的是,可改变特定化合物的给药途径和剂量方案以控制本发明化合物的药动学,从而将其在患者体内的有益作用最大化。
本文所用的术语“治疗有效量”意指减轻个体疾病症状所需的数量。将根据各特定病例的个体需求来对剂量进行调整。该剂量可根据许多因素在很宽的范围内进行变化,所述因素如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和总体健康情况、所治疗的患者使用的其它药物、给药途径和形式以及所涉及的医师的偏好和经验。对于口服给药而言,在单一疗法和/或联合治疗中,约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量将是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重,更优选0.1至约100mg/kg体重,并且最优选1.0至约10mg/kg体重。因此,对于对70kg体重的人进行的给药而言,剂量范围将为每天约7mg至0.7g。该日剂量可以以单剂量或分割剂量的形式进行给药,每天通常给药1至5个剂量。通常用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。其后,以小的增量增加剂量,直至达到各患者的最佳效果。治疗本文所述疾病领域的普通技术人员将能在不进行过度实验的情况下依赖个人知识、经验和本申请公开的内容,确定对于给定疾病和患者而言本发明化合物的治疗有效量。
该药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中,制剂被细分成包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是进行了包装的制剂,该包装包含离散数量的制剂,例如进行了包装的片剂、胶囊,和位于小瓶或安瓿中的粉剂。该单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身,或者它可以是包装形式的适当数量的任何上述形式。
适应症和治疗方法
通式I的化合物抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)。Btk被上游激酶活化导致了磷酸酯酶-Cγ的活化,该磷酸酯酶-Cγ的活化接下来又刺激了促炎介质的释放。式I的化合物可用于治疗关节炎和其它抗炎和自身免疫性疾病。因此,式I的化合物可用于治疗关节炎。式I的化合物可用于抑制细胞中的Btk和用于调控B-细胞发育。本发明进一步包含含有式I化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本文所述的化合物是激酶抑制剂,特别是Btk抑制剂。这些抑制剂可用于治疗哺乳动物中一种或多种对激酶抑制有响应的疾病,包括对Btk抑制和/或B-细胞增殖的抑制有响应的疾病。不希望受任何特定理论的束缚,据信本发明化合物与Btk的相互作用导致了Btk活性的抑制,并因此导致了这些化合物的药物用途。因此,本发明包括对患有对Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖有响应的疾病的哺乳动物、例如人进行治疗的方法,该方法包括给患有该类疾病的哺乳动物施用有效量的至少一种本文所提供的化学实体。可实验确定有效浓度,例如可以通过测定化合物的血液浓度来进行确定,或者可以通过计算生物利用度从理论上确定有效浓度。除Btk外,可受影响的其它激酶非限制性地包括其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基础细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传导途径中起着重要作用。已经表明在许多疾病中都涉及异常的激酶活性,所述疾病包括多种癌症、自身免疫和/或炎性疾病、以及急性炎症反应。激酶在关键细胞信号传导途径中的多层面作用为鉴定靶向于激酶和信号传导途径的新药提供了重要机遇。
一个实施方案包括对患有自身免疫和/或炎性疾病、或对Btk活性和/或B-细胞增殖的抑制有响应的急性炎症反应的患者进行治疗的方法。
可用本发明化合物和组合物影响的自身免疫和/或炎性疾病非限制性地包括:银屑病、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、斯耶格伦氏病、组织移植排斥和移植器官的超急性排斥、哮喘、全身性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮症、血管炎(ANCA-相关的和其它血管炎)、自身免疫性溶血和血小板减少状态、古德帕斯彻氏综合症(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克和重症肌无力。
本文包括治疗方法,其中将至少一种本文所提供的化学实体与抗炎剂联合施用。抗炎剂非限制性地包括NSAID、非-特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨喋呤。
NSAID的实例非限制性地包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘普酮钠、柳氮磺胺吡啶、甲苯酰吡啶乙酸钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来昔布、伐地考昔、罗美昔布和/或依托考昔。
在一些实施方案中,抗炎剂是水杨酸盐/酯。水杨酸盐/酯非限制性地包括乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、和胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如,皮质类固醇可以是可的松、***、甲基***龙、***龙、***龙磷酸钠或***。
在另一些实施方案中,抗炎剂是金化合物如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括其中抗炎剂是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨喋呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
本发明的其它实施方案涉及组合产品,其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如依库丽单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂如依那西普、或英利昔单抗(其是一种抗-TNFα单克隆抗体)。
本发明的另一些实施方案涉及另一些组合产品,其中至少一种活性剂是免疫抑制化合物如选自甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯的免疫抑制化合物。
已经表明表达Btk的B-细胞和B-细胞前体参与B-细胞恶性肿瘤的病理学,所述B-细胞恶性肿瘤非限制性地包括B-细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)、毛细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓细胞白血病和慢性和急性淋巴细胞性白血病。
已经表明Btk是B-系淋巴细胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡诱导信号传导复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬酶的对抗促凋亡作用和涉及Btk和/或其底物的上游抗细胞凋亡调控机理之间的平衡(Vassilev等,J.Biol.Chem.1998,274,1646-1656)。
还已经发现,Btk抑制剂可用作化学敏化剂,因此,可用于与其它化疗药,特别是诱导细胞凋亡的药物联用。可用于与化学敏化性Btk抑制剂联用的其它化疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如道诺霉素和依托泊苷)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、针对微管蛋白的活性剂(例如紫杉醇和长春花碱)和生物学活性剂(例如抗体如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素和细胞因子)。
已经表明Btk活性与一些表达由染色体9和22的部分的易位产生的bcr-abl融合基因的白血病有关。在慢性髓细胞性白血病中通常会观察到这种异常。Btk被bcr-abl激酶结构性磷酸化,该激酶启动在bcr-abl细胞中防止细胞凋亡的下游存活信号。(N.Feldhahn等,J.Exp.Med.2005201(11):1837-1852)。
治疗方法
本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了一种治疗炎性病症的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了一种治疗哮喘的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了一种治疗关节炎的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了一种治疗癌症的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了一种治疗哮喘的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了一种抑制B-细胞增殖的方法,其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物。
本申请提供了一种抑制Btk活性的方法,其包括施用任何一种式I的Btk抑制剂化合物,其中所述Btk抑制剂化合物在Btk活性体外生物化学试验中表现出50微摩尔或更低的IC50
在上面方法的一个变型中,该Btk抑制剂化合物在Btk活性体外生物化学试验中表现出100纳摩尔或更低的IC50
在上面方法的另一个变型中,该化合物在Btk活性体外生物化学试验中表现出10纳摩尔或更低的IC50
本申请提供了一种治疗炎性病症的方法,其包括给需要其的患者共同施用与式I的Btk抑制剂化合物联合的治疗有效量的抗炎化合物。
本申请提供了一种治疗关节炎的方法,其包括给需要其的患者共同施用与式I的Btk抑制剂化合物联合的治疗有效量的抗炎化合物。
本申请提供了一种通过给需要其的患者施用治疗有效量的式I的Btk抑制剂化合物来治疗淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病细胞的方法。
实施例
一般缩写
常用缩写包括:乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、二叔丁基焦碳酸酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二-异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、***(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并***(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异-丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅氮烷(HMDS)、液相色谱质谱(LCMS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正-丁基锂(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、二氯-((二-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异-丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲-丁基锂(sBuLi)、叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四-正丁基氟化铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-二-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时,包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(t-)和新在内的常规命名法具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979PergamonPress,牛津大学)。
一般条件
本发明的化合物可以用可商业获得的起始材料开始,用本领域技术人员已知的一般合成技术和操作来进行制备。下面的概述是适于制备该类化合物的反应流程。在具体实施例中可以找到进一步的例证。
制备例
具体缩写词:
μCi 微居里
μL 微升
AcOH 乙酸
ATP 三磷酸腺苷
BBr3 三溴化硼
bkg 背景
BSA 牛血清白蛋白
Calcd. 计算值
CD3OD 氘代甲醇
CDCl3 氘代氯仿
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3 甲基
CH3CN 乙腈
CHCl3 氯仿
conc 浓的
cpm 每分钟计数
Cs2CO3 碳酸铯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺-四乙酸
EGTA 亚乙基-二(氧亚乙基次氮基)四乙酸
Et2O 二***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
Hz 赫兹
K2CO3 碳酸钾
LDA 二异丙基氨基锂
mbar 毫巴
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MgCl2 氯化镁
MnCl2 氯化锰
MS 质谱
Na2CO3 碳酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaNO2 亚硝酸钠
NaOH 氢氧化钠
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
NOE 核极化增强
obsd 实测值
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
ppm 百万分之
psi 磅/平方英寸
q 四重峰
s 单峰
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SOCl2 亚硫酰氯
t 三重峰
td 双峰态三重峰
tdd 双重双峰态三重峰(triplet of doublets of doublets)
THF 四氢呋喃
一般实验细节
试剂购买自Aldrich、Oakwood、Matrix或其它供应商,并且不经进一步纯化直接使用。利用微波照射加热的反应利用Personal Chemistry Emrys Optimizer System或CEMDiscovery System进行。微克级至数克级规模的纯化通过本领域技术人员已知的方法进行,例如从硅胶快速柱色谱洗脱;在某些情况下还可利用一次性的预装填克级硅胶柱(RediSep)进行制备型快速柱纯化,用CombiFlash***洗脱。BiotageTM和ISCOTM也是可用于本发明以纯化中间体的快速柱仪器。
为了鉴定化合物的身份和纯度,利用以下***记录LC/MS(液相色谱/质谱)波谱。对于质谱的测定,该***由Micromass Platform II分光计:正离子模式的ES电离(质量范围:150-1200)组成。同步的色谱分离利用以下HPLC***实现:ES IndustriesChromegabond WR C-18 3u(3.2x30mm)短柱;流动相A:水(0.02%TFA)和流动相B:乙腈(0.02%TFA);梯度10%B至90%B,3分钟;平衡时间1分钟;流速2mL/分钟。
许多式1化合物还通过反相HPLC利用本领域技术人员已知的方法纯化。在某些情况下,制备型HPLC纯化利用PE Sciex 150EX Mass Spec进行,其控制连接到Shimadzu制备型HPLC***和Leap自动注射器上的Gilson 215收集器。利用LC/MS检测(正离子检测)将化合物从洗脱流中收集:利用在10分钟内溶剂(A)0.05%TFA/H2O和溶剂(B)0.035%TFA/CH3CN的适当的线性梯度模式将化合物从C-18柱(2.0x 10cm,以20mL/min洗脱)洗脱。为了注射到HPLC***上,将粗样品溶于MeOH、CH3CN和DMSO的混合物。
1H-NMR表征利用Bruker或Varian 300或400MHz NMR波谱仪进行。
本发明的化合物可以按照已知的技术合成。提供以下实施例和参考以助于对本发明的理解。然而,实施例并不是想要限制本发明,本发明的实际范围如所附的权利要求所定义。实施例中最终产物的名称利用Isis AutoNom 2000产生。
中间体的制备
中间体1
3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-苄腈
步骤1:3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-苄腈
将2-氯-4-氟-1-硝基-苯(15g,85mmol)、3-羟基苄腈(10.1g,85mmol)和Cs2CO3(30.4g,93.5mmol)在DMF(100mL)中的混合物在120℃下加热1小时。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-苄腈(23g,99%),为黄色固体。
步骤2:3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-苄腈
将二水合氯化亚锡(II)(75.4g,335mmol)的HCl(50mL)溶液加入到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-苄腈(23g,83.9mmol)的MeOH(500mL)溶液中并将该混合物在室温下搅拌6小时。将混合物通过加入2N NaOH碱化并将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-30%EtOAc/己烷)得到3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-苄腈(13.8g,67%),为黄色油。
步骤3:3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-苄腈盐酸盐
将3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-苄腈(5g,20.4mmol)和浓HCl(30mL)在MeOH(30mL)中的混合物冷却至-5℃。加入NaNO2(1.72g,24.5mmol)的水(2mL)溶液并将混合物在-5℃下搅拌40分钟。加入二水合氯化亚锡(II)(23.1g,102mmol)的HCl(20mL)溶液并将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发,滤出固体并真空干燥得到3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-苄腈盐酸盐(5.8g,96%)。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体2
(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈
步骤1:5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
反应分两批进行。将每批的产物合并用于纯化。
将氢化钠(60%分散液;821mg,20.5mmol)在0℃下分小批加入到5-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(4.40g,16.4mmol)的干燥THF(23.3ml)和DMF(9.3ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(3.11g,18.6mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。
将氢化钠(60%分散液;722mg,18.1mmol)在0℃下分小批加入到5-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(4.40g,16.4mmol)的干燥THF(20.5ml)和DMF(8.2ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(2.74g,16.4mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。
将反应混合物用EtOAc稀释并将形成的混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(11.3g,85%),为黄色油。MS计算值:C17H24BrNNaO3Si[(M+Na)+]420,实测值:421。
步骤2:3-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-丙腈
反应分两批进行。将每批的产物合并用于纯化。
将5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.00g,7.53mmol)和CH3CN(1.85g,45.2mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃。在5分钟内缓慢加入LDA(2M的THF溶液;7.5ml,15mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟,然后加入饱和NH4Cl溶液(40mL)。加入水(150mL)并将混合物用EtOAc萃取(500mL)。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到油状物。
将5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6.00g,15.1mmol)和CH3CN(3.71g,90.4mmol)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃。在5分钟内缓慢加入LDA(2M的THF溶液;15ml,30mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟,然后加入饱和NH4Cl溶液(40mL)。加入水(150mL)并将混合物用EtOAc萃取(500mL)。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到油状物。
将以上两个反应的粗产物合并,用己烷研磨并过滤得到3-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-丙腈(8.2g,89%),为黄色固体。
步骤3:(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈
将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.94g,33mmol)加入到3-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-丙腈(10g,25.4mmol)的甲苯(122mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,50%EtOAc/己烷)得到(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(7.1g,62%),为黄色油。
一般方法A:亲核性芳香族取代
将Cs2CO3(1.5当量)加入到搅拌着的硝基化合物(1当量)和羟基芳香族化合物(1.2当量)的干燥THF溶液中。将混合物在密封试管中在150℃下加热24小时。将反应混合物过滤并将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化得到粗产物。
一般方法B:硝基的还原
将氯化亚锡(II)(3当量)的盐酸溶液加入到搅拌着的硝基化合物的MeOH溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时,然后减压蒸发。将残余物通过加入2N NaOH溶液碱化。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化得到粗产物。
一般方法C:芳基肼的制备
将亚硝酸钠(1.5当量)的水溶液在-5℃下加入到搅拌着的氨基芳香族化合物(1当量)的盐酸溶液中并将混合物在-5℃下搅拌45分钟。加入氯化亚锡(II)(3当量)的盐酸溶液并将混合物搅拌30分钟。将混合物通过加入NaOH水溶液碱化并将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到产物,将其直接用于下一步骤。
一般方法D:吡唑环的形成
将式Ar-NH-NH2的芳基肼(1.5当量)和3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;1当量)在EtOH中的混合物加热回流16小时。减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化得到粗产物。
一般方法E:SEM保护基的脱保护
向搅拌着的SEM-保护的吲哚(1当量)的THF溶液中加入四丁基氟化铵的THF(20当量)和乙二胺(10当量)溶液。将混合物在70℃下加热48小时。将混合物冷却并减压蒸发。加入NaHCO3水溶液并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化得到粗产物。
实施例I-1
[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(4-苯氧基-苯基)-肼(其可以盐酸盐的形式购买自Chem-ImpexInternational,Inc.,935Dillon Drive,Wood Dale,IL 60191,USA)与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H40N5O5Si[(M+H)+]638,实测值:638.6。
步骤2:[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,38%收率和90%纯度。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.28(s,1H),7.86(s,1H),7.51-7.63(m,3H),7.32-7.47(m,4H),7.16(d,J=9.5Hz,2H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),3.65-3.78(br.s.,8H)。MS计算值:C29H26N5O4[(M+H)+]508,实测值:508.4。
实施例I-2
{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯
将4-氯-2-甲基-硝基苯与2-氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯。
步骤2:4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺
将4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯用一般方法B所述的条件还原得到4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺。MS计算值:C13H13FNO[(M+H)+]218,实测值:218.0。
步骤3:[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼
将4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C36H41FN5O5Si[(M+H)+]670,实测值:670.4。
步骤5:{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,50%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.31(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.15-7.21(m,5H),6.96-6.98(m,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),3.55-3.72(m,8H),2.15(s,3H)。MS计算值:C30H27FN5O4[(M+H)+]540,实测值:540.6。
实施例I-3
[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:4-甲基-5-硝基-2-苯氧基-吡啶
将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶与苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到4-甲基-5-硝基-2-苯氧基-吡啶。MS计算值:C12H11N2O3[(M+H)+]231,实测值:230.8。
步骤2:4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基胺
将4-甲基-5-硝基-2-苯氧基-吡啶用一般方法B所述的条件还原得到4-乙基-6-苯氧基-吡啶-3-基胺。MS计算值:C12H13N2O[(M+H)+]201,实测值:201.4。
步骤3:(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-肼
将4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-肼。
步骤4:[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H41N6O5Si[(M+H)+]653,实测值:653.5。
步骤5:[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,50%收率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.31(br.s.,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),7.40-7.49(m,4H),7.33-7.35(m,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.76(br.s.,2H),3.67-3.77(m,8H),2.22(s,3H)。MS计算值:C29H27N6O4[(M+H)+]523,实测值:523.4。
实施例I-4
[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-氟-4-硝基-1-苯氧基-苯
将1-溴-2-氟-4-硝基苯与苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-氟-4-硝基-1-苯氧基-苯。
步骤2:3-氟-4-苯氧基-苯基胺
将2-氟-4-硝基-1-苯氧基-苯用一般方法B所述的条件还原得到3-氟-4-苯氧基-苯基胺。MS计算值:C12H11FNO[(M+H)+]204,实测值:204.2。
步骤3:(3-氟-4-苯氧基-苯基)-肼
将3-氟-4-苯氧基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到(3-氟-4-苯氧基-苯基)-肼。
步骤4:[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(3-氟-4-苯氧基-苯基)-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H38FN5O5Si[(M+H)+]656,实测值:656.4。
步骤5:[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,22%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.30(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.47-7.51(m,2H),7.31-7.42(m,6H),7.15-7.19(m,2H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),6.07(br.s.,2H),3.67-3.77(m,8H),2.22(s,3H)。MS计算值:C29H25FN5O4[(M+H)+]526,实测值:526.2。
实施例I-5
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
步骤1:2-甲基-1-硝基-4-(2,3-二氟)-苯氧基-苯
将4-氯-2-甲基-硝基苯与2,3-二氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-甲基-1-硝基-4-(2,3-二氟)-苯氧基-苯。MS计算值:C13H10F2NO3[(M+H)+]266,实测值:266.2。
步骤2:4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺
将2-甲基-1-硝基-4-(2,3-二氟)-苯氧基-苯用一般方法B所述的条件还原得到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺。MS计算值:C13H12F2NO[(M+H)+]236,实测值:235.8。
步骤3:[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼
将4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C36H40F2N5O5Si[(M+H)+]688,实测值:688.4。
步骤5:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮,38%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.37(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.34-7.36(m,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),6.99-7.10(m,3H),6.89-7.10(m,2H),3.72(br.s.,8H),2.17(s,3H)。MS计算值:C30H26F2N5O4[(M+H)+]558,实测值:558.2。
实施例I-6
{2-[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮
步骤1:1-氟-4-甲基-5-硝基-2-苯氧基-苯
将1-氯-2-氟-5-甲基-4-硝基苯与苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到1-氟-4-甲基-5-硝基-2-苯氧基-苯。
步骤2:5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基胺
将1-氟-4-甲基-5-硝基-2-苯氧基-苯用一般方法B所述的条件还原得到5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基胺。MS计算值:C13H13FNO[(M+H)+]218,实测值:218.3。
步骤3:(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-肼
将5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-肼。
步骤4:[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-35步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C36H41FN5O5Si[(M+H)+]670,实测值:670.6。
步骤5:{2-[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮
将[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{2-[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮,60%收率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.32(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.42(m,4H),7.20-7.24(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),5.81(br.s.,2H),3.55-3.76(m,8H),2.11(s,3H)。MS计算值:C30H27FN5O4[(M+H)+]540,实测值:540.4。
实施例I-7
{2-[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮
步骤1:2-甲基-1-硝基-4-苯氧基-苯
将4-氯-2-甲基-硝基苯与苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-甲基-1-硝基-4-苯氧基-苯。MS计算值:C13H12NO3[(M+H)+]230,实测值:230.0。
步骤2:2-甲基-4-苯氧基-苯基胺
将2-甲基-1-硝基-4-苯氧基-苯用一般方法B所述的条件还原得到2-甲基-4-苯氧基-苯基胺。MS计算值:C13H14NO[(M+H)+]200,实测值:200.0。
步骤3:(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-肼
将2-甲基-4-苯氧基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-肼。
步骤4:[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C36H42N5O5Si[(M+H)+]652,实测值:652.2。
步骤5:{2-[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮
将[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{2-[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮,26%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.34(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.35-7.41(m,4H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),6.97-7.02(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),5.76(br.s.,2H),3.53-3.76(m,8H),2.15(s,3H)。MS计算值:C30H28N5O4[(M+H)+]522,实测值:522.2。
实施例I-8
[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-氟-1-硝基-4-苯氧基-苯
将4-氯-2-氟-硝基苯与苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-氟-1-硝基-4-苯氧基-苯。MS计算值:C12H9FNO3[(M+H)+]234,实测值:234.2。
步骤2:2-氟-4-苯氧基-苯基胺
将2-氟-1-硝基-4-苯氧基-苯用一般方法B所述的条件还原得到2-氟-4-苯氧基-苯基胺。MS计算值:C12H11FNO[(M+H)+]204,实测值:204.2。
步骤3:(2-氟-4-苯氧基-苯基)-肼
将2-氟-4-苯氧基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到(2-氟-4-苯氧基-苯基)-肼。
步骤4:[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(2-氟-4-苯氧基-苯基)-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H39FN5O5Si[(M+H)+]656,实测值:656.4。
步骤5:[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,50%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.28(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.82(s,1H),7.53-7.56(m,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.28(br.s.,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),6.97-7.03(m,3H),6.74(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),6.05(br.s.,2H),3.55-3.72(m,8H),2.15(s,3H)。MS计算值:C29H25FN5O4[(M+H)+]526,实测值:526.4。
实施例I-9
{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-(2-氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶
将2-氯-5-硝基-吡啶与2,3-二氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-(2-氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶。MS计算值:C11H8FN2O3[(M+H)+]235,实测值:235.4。
步骤2:6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺
将2-(2-氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶用一般方法B所述的条件还原得到6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺。MS计算值:C11H10FN2O[(M+H)+]205,实测值:205.2。
步骤3:[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼
将6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C34H38FN6O5Si[(M+H)+]657,实测值:657.3。
步骤5:{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,22%收率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.26(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.47-7.51(m,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.18-7.23(m,2H),6.00(br.s.,2H),3.51-3.72(m,8H)。MS计算值:C28H24FN6O4[(M+H)+]527,实测值:527.0。
实施例I-10
{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-(2,3-二氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶
将2-氯-5-硝基-吡啶与2,3-二氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-(2,3-二氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶。MS计算值:C11H7F2N2O3[(M+H)+]253,实测值:252.8。
步骤2:6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺
将2-(2,3-二氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶用一般方法B所述的条件还原得到6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺。MS计算值:C11H9F2N2O[(M+H)+]223,实测值:223.2。
步骤3:[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼
将6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C34H37F2N6O5Si[(M+H)+]675,实测值:675.4。
步骤5:{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,17%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.30(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s.,1H),7.47-7.51(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.20-7.23(m,1H),7.08-7.16(m,2H),7.02-7.07(m,1H),6.02(br.s.,2H),3.51-3.75(m,8H)。MS计算值:C28H23F2N6O4[(M+H)+]545,实测值:545.5。
实施例I-11
{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-吡啶
将4-氯-2-甲基-硝基苯与2-羟基吡啶利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-吡啶。MS计算值:C12H11N2O3[(M+H)+]231,实测值:231.1。
步骤2:2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基胺
将2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-吡啶用一般方法B所述的条件还原得到2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基胺。MS计算值:C12H13N2O[(M+H)+]201,实测值:201.2。
步骤3:[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-肼
将2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H41N6O5Si[(M+H)+]653,实测值:653.0。
步骤5:{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,38%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.33(br.s.,1H),8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.39-7.52(m,6H),7.33-7.35(m,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),6.30(t,J=6.7Hz,1H),5.94(br.s.,2H),3.52-3.74(m,8H),2.27(s,3H)。MS计算值:C29H27N7O4[(M+H)+]523,实测值:523.2。
实施例I-12
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:1,2-二氟-3-(4-硝基-苯氧基)-苯
将1-氯-4-硝基苯与2,3-二氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-甲基-1-硝基-4-(2,3-二氟)-苯氧基-苯。MS计算值:C12H8F2NO3[(M+H)+]252,实测值:252.0。
步骤2:4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基胺
将1,2-二氟-3-(4-硝基-苯氧基)-苯用一般方法B所述的条件还原得到4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基胺。MS计算值:C12H10F2NO[(M+H)+]222,实测值:222.2。
步骤3:[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-肼
将4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H38F2N5O5Si[(M+H)+]674,实测值:674.0。
步骤5:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,21%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.29(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.47-7.51(m,2H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.02-7.10(m,2Hz,1H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),6.01(br.s.,2H),3.50-3.74(m,8H)。MS计算值:C29H24F2N5O4[(M+H)+]544,实测值:544.4。
实施例I-13
{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-(2,5-二氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶
将2-氯-5-硝基-吡啶与2,5-二氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-(2,5-二氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶。MS计算值:C11H7F2N2O3[(M+H)+]253,实测值:253.1。
步骤2:6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺
将2-(2,5-二氟-苯氧基)-5-硝基-吡啶用一般方法B所述的条件还原得到6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺。MS计算值:C11H9F2N2O[(M+H)+]223,实测值:223.0。
步骤3:[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼
将6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C34H37F2N6O5Si[(M+H)+]675,实测值:675.4。
步骤5:{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,50%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.28(br.s.,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.84(s.,1H),7.47-7.51(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.15-7.23(m,2H),6.93-7.05(m,2H),6.01(br.s.,2H),3.51-3.75(m,8H)。MS计算值:C29H24F2N5O4[(M+H)+]544,实测值:545.2。
实施例I-14
[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-氯-1-硝基-4-苯氧基-苯
将2,4-二氯-硝基苯与苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-氯-1-硝基-4-苯氧基-苯。MS计算值:C12H9ClNO3[M+]249,实测值:249。
步骤2:2-氯-4-苯氧基-苯基胺
将2-氯-1-硝基-4-苯氧基-苯用一般方法B所述的条件还原得到2-氯-4-苯氧基-苯基胺。MS计算值:C12H11ClNO[(M+H)+]220,实测值:219.8。
步骤3:(2-氯-4-苯氧基-苯基)-肼
将2-氯-4-苯氧基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到(2-氯-4-苯氧基-苯基)-肼。
步骤4:[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(2-氯-4-苯氧基-苯基)-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H39ClN5O5Si[(M+H)+]672,实测值:672.6。
步骤5:[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,25%收率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.32(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.39-7.49(m,5H),7.35(br.s.,1H),7.20-7.24(m,1H),7.17(br.s.,1H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),5.85(br.s.,2H),3.52-3.74(m,8H)。MS计算值:C29H25ClN5O4[(M+H)+]542,实测值:542.0。
实施例I-15
{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-1-硝基-苯
将2,4-二氯-硝基苯与2-氟-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-1-硝基-苯。MS计算值:C12H7ClFNO3[M+]267,实测值:267。
步骤2:2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基胺
将2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-1-硝基-苯用一般方法B所述的条件还原得到2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基胺。MS计算值:C12H10ClFNO[(M+H)+]238,实测值:237.7。
步骤3:[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-肼
将2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C35H38ClFN5O5Si[(M+H)+]690,实测值:690.4。
步骤5:{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮,23%收率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.31(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.39-7.49(m,5H),7.34(br.s.,1H),7.20-7.25(m,2H),7.14(br.s.,1H),6.99-7.02(m,1H),5.84(br.s.,2H),3.52-3.74(m,8H)。MS计算值:C29H24ClFN5O4[(M+H)+]560,实测值:560.3。
实施例I-16
(2-{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
步骤1:4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯
将4-氯-2-甲基-硝基苯与3-氯-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯。MS计算值:C13H11ClNO3[(M+H)+]264,实测值:264.3。
步骤2:4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基胺
将4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯用一般方法B所述的条件还原得到4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基胺。MS计算值:C13H13ClNO[(M+H)+]234,实测值:234.3。
步骤3:[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼
将4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C36H41ClN5O5Si[(M+H)+]686,实测值:686.4。
步骤5:(2-{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到(2-{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮,23%收率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.06(br.s.,1H),7.02(d,J=1.6Hz,1H),6.95-6.98(m,2H),5.77(br.s.,2H),3.60-3.75(m,8H),2.18(s,3H)。MS计算值:C30H27ClN5O4[(M+H)+]556,实测值:556.2。
实施例I-17
(2-{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
步骤1:4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯
将4-氯-2-甲基-硝基苯与3-溴-苯酚利用一般方法A所述的条件进行反应得到4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯。MS计算值:C13H11BrNO3[(M+H)+]310,实测值:310.3。
步骤2:4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基胺
将4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-1-硝基-苯用一般方法B所述的条件还原得到4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基胺。MS计算值:C13H13BrNO[(M+H)+]280,实测值:280.2。
步骤3:[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼
将4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基胺用一般方法C所述的条件重氮化并还原得到[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-肼与3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得)利用一般方法D所述的条件反应得到{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮。MS计算值:C36H41BrN5O5Si[(M+H)+]732,实测值:732.4。
步骤5:(2-{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮用乙二胺和四丁基氟化铵的THF(20当量)溶液利用一般方法E所述的条件进行处理得到(2-{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮,22%收率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.38(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.26-7.36(m,4H),7.21-7.24(m,1H),6.95-7.01(m,3H),5.77(br.s.,2H),3.60-3.75(m,8H),2.15(s,3H)。MS计算值:C30H27BrN5O4[(M+H)+]602,实测值:602.2。
实施例I-18
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
步骤1:3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈
将4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(13.1g,84mmol)、3-羟基苄腈(10g,84mmol)和Cs2CO3(30.1g,92mmol)在DMF(100mL)中的混合物在120℃下加热3小时。加入Et2O并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(19.2g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.62-7.70(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.16(d,J=2.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.9Hz,1H)。MS计算值:C14H11N2O3[(M+H)+]255,实测值:254.9。
步骤2:3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将二水合氯化亚锡(II)(34.9g,155mmol)的浓HCl(35mL)溶液加入到3-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(9.85g,38.7mmol)的MeOH(300mL)溶液中并将混合物搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物通过加入2N NaOH碱化。将形成的混合物用EtOAc萃取四次。将有机层用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-30%EtOAc/己烷)得到3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(4.6g,53%),为黑色液体。MS计算值:C14H13N2O([M+H]+):225,实测值:225.0。
步骤3:3-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将NaNO2(340mg,4.9mmol)的水(1mL)溶液在4℃下加入到3-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(1g,4.46mmol)、浓HCl(2mL)、水(4mL)和MeOH(2mL)的混合物中。将混合物搅拌30分钟。缓慢加入氯化亚锡(II)(4.23g,22mmol)的浓HCl(10mL)溶液并将混合物搅拌3小时。加入MeOH(10mL),然后加入10M NaOH(注意:放热)。将混合物冷却并加入EtOAc和10M NaOH。将有机相用盐水洗涤并蒸发得到粗产物3-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(600mg,56%),为红棕色油。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS计算值:C14H14N3O([M+H]+):240,实测值:222.9。
步骤4:3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将3-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(297mg,1.24mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;300mg,0.62mmol)和EtOH(5mL)的混合物在78℃下搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到泡沫状的3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(101mg,24%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.55(m,3H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.29-7.35(m,2H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),7.00(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.98(s,2H),5.82(br.s.,1H),3.74(br.s.,7H),-0.11(s,9H)。MS计算值:C37H41N6O5Si([M+H]+):677,实测值:677.1。
步骤5:3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(46mg,0.068mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液;1.4mL,1.4mmol)、乙二胺(40.8mg,0.68mmol)和THF(2mL)的混合物在70℃下加热过周末。蒸发溶剂并加入EtOAc。将混合物用NH4Cl水溶液洗涤并将水相用EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用NH4Cl水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(16mg,43%),为浅黄色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.71(s,1H),8.35(s,1H),7.98(s,1H),7.48-7.66(m,6H),7.41-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),5.95(s,2H),3.85(br.s.,8H),2.33(s,3H)。MS计算值:C31H27N6O4([M+H]+):547,实测值:547.1。
实施例I-19
{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:(4-碘-2-甲基-苯基)-肼
将NaNO2(2.96g,42.9mmol)的水(30mL)溶液在-5℃下加入到4-碘-2-甲基-苯胺(其购买自Aldrich;5g,21.5mmol)和HCl(30mL)的混合物中。将混合物在-5℃下搅拌45分钟。加入二水合氯化亚锡(II)(24.1g,107mmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物通过加入NaOH水溶液碱化。滤出固体并通过色谱纯化(硅胶)得到(4-碘-2-甲基-苯基)-肼(1g,19%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δppm 7.33(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.23(d,J=1.3Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),6.37(s,1H),3.98(s,2H),2.01(s,3H,与残留的EtOAc溶剂中的CH3峰重叠)。MS计算值:C7H10IN2([M+H]+):249,实测值:231.8。
步骤2:[5-氨基-1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(4-碘-2-甲基-苯基)-肼(411mg,1.66mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;400mg,0.83mmol)和EtOH(5mL)的混合物在78℃下搅拌16小时。减压除去溶剂得到[5-氨基-1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(471mg,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.00(s,1H),7.82(d,J=10.7Hz,2H),7.68-7.75(m,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),5.97(s,2H),5.79(br.s.,1H)3.74(br.s.,7H)3.45-3.54(m,2H)2.20(s,3H)0.79-0.90(m,2H)-0.12(s,9H)。MS计算值:C30H36IN5O4Si([M+H]+):686,实测值:685.9。
步骤3:{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
向[5-氨基-1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(60mg,0.088mmol)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3mg,0.022mmol)和3-叔-丁基苯酚(19.7mg,0.13mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入磷酸钾(37mg,0.175mmol)和碘化亚铜(I)(3mg,0.016mmol)。将混合物在80℃下加热16小时。补加额外量的所有试剂并将混合物在110℃下加热8小时。将混合物在EtOAc和盐水之间进行分配并将有机相蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(13mg,21%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.99(br.s.,1H),7.84(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.28-7.37(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.15(t,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.83-6.96(m,2H),5.97(s,2H),5.78(br.s.,2H),3.74(br.s.,8H),3.47-3.55(m,2H),2.17(s,2H),0.81-0.89(m,2H),-0.12(s,9H)。MS计算值:C40H50N5O5Si([M+H]+):708,实测值:708.2。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(30mg,0.042mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液;1mL,1mmol)、乙二胺(25.5mg,0.42mmol)和THF(1mL)的混合物在70℃下加热过周末。蒸发溶剂并加入EtOAc。将混合物用NH4Cl水溶液洗涤并将水相用EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用NH4Cl水溶液洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(14mg,57%),为浅黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.65(s,1H),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.15(t,J=1.9Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.83-6.97(m,2H),5.80(s,2H),3.73(br.s.,9H),2.17(s,3H),1.34(s,9H)。MS计算值:C34H36N5O4([M+H]+):578,实测值:578.2。
实施例I-20
[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-肼盐酸盐(其可购买自ALFA AESAR,26ParkridgeRoad,Ward Hill,MA 01835-8099,USA;391mg,2.07mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;500mg,1.04mmol)和EtOH(10mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。减压除去溶剂得到[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(80mg,13%)。MS计算值:C31H40N5O5Si[(M+H)+]590,实测值:590.1。
步骤2:[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(70mg,0.119mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液;2.4mL,2.4mmol)、乙二胺(71.3mg,1.19mmol)和THF(1mL)的混合物在70℃下加热过夜。补加四丁基氟化铵(1M的THF溶液;2mL,2mmol)并将混合物搅拌2小时。加入EtOAc并将混合物用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(25mg,46%),为浅棕色粉末。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.36(s,1H),8.21(s,1H),7.81-7.90(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.36-7.39(m,1H),6.85-6.95(m,2H),5.73(s,2H),3.88(s,3H),3.75(br.s.,8H),2.18(s,3H)。MS计算值:C35H26N5O4[(M+H)+]460,实测值:460.0。
实施例I-21
2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈
步骤1:5-(2,3-二氟-苯氧基)-2-硝基-苄腈
将2-氰基-4-氟-1-硝基-苯(6.42g,38.4mmol)、2,3-二氟苯酚(5g,38.4mmol)和Cs2CO3(18.8g,57.7mmol)在DMF(50mL)中的混合物在120℃下加热3小时。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到5-(2,3-二氟-苯氧基)-2-硝基-苄腈(6.0g,56%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(d,J=9.0Hz,1H),7.97(d,J=3.0Hz,1H),7.51-7.56(m,1H),7.47(dddd,J=10.2,8.6,7.2,1.6Hz,1H),7.35(tdd,J=8.4,8.4,6.1,2.0Hz,1H),7.22-7.30(m,1H)。
步骤2:2-氨基-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈
将二水合氯化亚锡(II)(6.13g,27.2mmol)的浓HCl(5mL)溶液加入到5-(2,3-二氟-苯氧基)-2-硝基-苄腈(2.5g,9.05mmol)的MeOH(100mL)溶液中并将混合物搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物通过加入2N NaOH碱化。将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到2-氨基-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈(1.13g,51%),为棕色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.24(d,J=2.8Hz,1H),7.10-7.20(m,3H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),6.72-6.79(m,1H),6.04(s,2H)。
步骤3:5-(2,3-二氟-苯氧基)-2-肼基-苄腈盐酸盐
将NaNO2(102mg,1.5mmol)的水(0.3mL)溶液加入到2-氨基-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈(0.3g,1.22mmol)、浓HCl(2.8mL)和MeOH(2.8mL)的混合物中。将混合物在-5℃下搅拌45分钟。加入二水合氯化亚锡(II)(1.37g,6.1mmol)的HCl(2mL)和水(0.1mL)溶液并将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发,滤出固体并真空干燥得到5-(2,3-二氟-苯氧基)-2-肼基-苄腈盐酸盐(203mg,56%)。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4:2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈
将5-(2,3-二氟-苯氧基)-2-肼基-苄腈盐酸盐(203mg,0.78mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;250mg,0.521mmol)、K2CO3(215mg,1.55mmol)和EtOH(3mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈(248mg,69%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(br.s.,2H),8.83(s,1H),7.89(dd,J=9.4,0.6Hz,1H),7.76-7.86(m,2H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.54(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),7.44-7.49(m,1H),7.19-7.33(m,3H),6.96-7.03(m,1H),5.92(s,2H),3.48-3.67(m,8H),3.40-3.47(m,2H),0.70-0.76(m,2H),-0.22(s,9H)。
步骤5:2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈
将2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈(50mg,0.072mmol)、四正丁基氟化铵(1M的THF溶液;0.7mL,0.7mmol)、乙二胺(21.5mg,0.36mmol)和THF(1mL)的混合物在微波炉中在80℃下加热20分钟。补加额外量的四正丁基氟化铵(1M的THF溶液;0.7mL,0.7mmol)和乙二胺(25μL)并将混合物在微波炉中在100℃下加热30分钟,然后在110℃下加热30分钟。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈(15mg,37%),为含有杂质的固体。MS计算值:C30H23F2N6O4[(M+H)+]569,实测值:569.0。
实施例I-22
{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-1-硝基-苯
将2-溴-4-氟-1-硝基-苯(4.42g,20mmol)、2,3-二氟苯酚(1.91g,14.7mmol)和Cs2CO3(7.18g,22mmol)在DMF(30mL)中的混合物在120℃下加热3小时。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-10%EtOAc/己烷)得到2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-1-硝基-苯(4.1g,70%),为浅黄色固体。
步骤2:2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基胺
将二水合氯化亚锡(II)(4.1g,18.2mmol)的浓HCl(5mL)溶液加入到2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-1-硝基-苯(2.0g,6.1mmol)的MeOH(100mL)溶液中并将混合物搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物通过加入2N NaOH碱化。将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基胺(1.23g,68%),为棕色油。MS计算值:C12H9BrF2NO[(M+H)+]302,实测值:301.9。
步骤3:[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-肼盐酸盐
将NaNO2(168mg,2.4mmol)的水(0.5mL)溶液加入到2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基胺(0.6g,2mmol)、浓HCl(4.6mL)和MeOH(4.6mL)的混合物中。将混合物在-5℃下搅拌45分钟。加入二水合氯化亚锡(II)(2.26g,10mmol)的HCl(2mL)和水(0.1mL)溶液并将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发、滤出固体并真空干燥得到[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-肼盐酸盐(630mg,90%)。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4:{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-肼盐酸盐(630mg,2mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;483mg,1mmol)、K2CO3(415mg,3mmol)和EtOH(3mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(396mg,53%),为浅黄色泡沫。MS计算值:C35H37BrF2N5O5Si[(M+H)+]754,实测值:754.1。
步骤5:{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(50mg,0.066mmol)、10MHCl(2mL)和EtOH(4mL)的混合物在85℃下加热10分钟。蒸发溶剂并加入EtOAc。将混合物用盐水和饱和NaHCO3水溶液液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(20mg,48%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.89(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.60(dd,J=5.6,2.9Hz,2H),7.49-7.57(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,3H),7.13-7.27(m,2H),7.10(s,2H),3.48-3.69(m,8H)。MS计算值:C29H23BrF2N5O4[(M+H)+]622,实测值:623。
实施例I-23
7-(2,3-二氟-苯氧基)-3-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
将2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈(其可按照实施例I-21步骤5所述的方法制得;20mg,0.035mmol)、氢化(二甲基膦酸-kP)[氢化二(二甲基phosphinito-kP)]铂(II)(购买自Strem Chemicals,Inc.,7Mulliken Way,Dexter Industrial Park,Newburyport,MA 01950-4098,USA;1.5mg)、水(0.5mL)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下加热4小时。加入EtOAc并将溶液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到7-(2,3-二氟-苯氧基)-3-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮(12mg,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(br.s.,1H),9.17(s,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,J=9.3,0.8Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.36-7.50(m,4H),7.22(d,J=1.5Hz,1H),6.89-7.05(m,2H),6.75-6.86(m,1H),3.66(br.s.,8H)。
实施例I-24
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:5-(2,3-二氟-苯氧基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯
将2,6-二甲基-4-氟-1-硝基-苯(2.49g,14.7mmol)、2,3-二氟苯酚(1.91g,14.7mmol)和Cs2CO3(7.18g,22mmol)在DMF(30mL)中的混合物在120℃下加热3小时。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-10%EtOAc/己烷)得到5-(2,3-二氟-苯氧基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯(2.90g,79%),为浅黄色固体。MS计算值:C14H12F2NO3[(M+H)+]280,实测值:279.8。
步骤2:4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基胺
将5-(2,3-二氟-苯氧基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯(3.8g,13.5mmol)、钯碳(10%;0.3g)、浓HCl(5mL)和MeOH(70mL)的混合物氢化过夜。蒸发溶剂并将混合物通过加入2NNaOH溶液碱化。加入EtOAc并将混合物用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基胺(1.0g,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.00-7.13(m,2H),6.57-6.69(m,3H),4.50(s,2H),2.08(s,6H)。
步骤3:[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-肼盐酸盐
将NaNO2(101mg,1.44mmol)的水(0.3mL)溶液在-5℃下加入到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基胺(0.3g,1.2mmol)、浓HCl(2.3mL)和MeOH(2.3mL)的混合物中。将混合物在-5℃下搅拌1小时。加入二水合氯化亚锡(II)(1.36g,6mmol)的HCl(2mL)溶液并将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发、滤出固体并真空干燥得到[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-肼盐酸盐(317mg,88%)。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-肼盐酸盐(317mg,1.2mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;362mg,0.75mmol)、K2CO3(311mg,2.25mmol)和EtOH(3mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(140mg,27%),为黄色泡沫。MS计算值:C37H42F2N5O5Si[(M+H)+]702,实测值:702.4。
步骤5:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(90mg,0.13mmol)、浓HCl(1.5mL)和EtOH(3mL)的混合物在85℃下加热5分钟。加入EtOAc并将混合物用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(45mg,61%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.90(s,1H),8.36(s,1H),7.78(s,1H),7.49-7.57(m,2H),7.24-7.40(m,3H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.97(s,2H),6.92(s,2H),3.50-3.68(m,8H),2.01(s,6H)。MS计算值:C31H26F2N5O4[(M-H)+]570,实测值:570.1。
实施例I-25
{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(购买自Oakwood Products,Inc.,1741Old DunbarRoad,West Columbia,SC 29172,USA;3g,15.8mmol)、2,3-二氟苯酚(2.06g,15.8mmol)和Cs2CO3(7.73g,23.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物在120℃下加热3小时。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(2.26g,50%),为浅黄色固体。MS计算值:C12H9F2N2O4[(M+H)+]283,实测值:283。
步骤2:6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基胺
将二水合氯化亚锡(II)(2.03g,9mmol)的浓HCl(2mL)溶液加入到6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-3-硝基-吡啶(847mg,3mmol)的MeOH(30mL)溶液中并将混合物搅拌过夜。将混合物通过加入2N NaOH碱化并将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(2.45g,72%),为棕色油。MS计算值:C12H11F2N2O2[(M+H)+]253,实测值:252.9。
步骤3:[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-肼盐酸盐
将NaNO2(83.3mg,1.2mmol)的水(0.2mL)溶液加入到6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基胺(0.25g,0.99mmol)、HCl(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中。将混合物在-5℃下搅拌1小时。加入二水合氯化亚锡(II)(1.12g,5mmol)的HCl(1.5mL)溶液并将混合物搅拌1小时。滤出固体并真空干燥得到[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-肼盐酸盐(257mg,85%)。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4:{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-肼盐酸盐(257mg,0.96mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;290mg,0.6mmol)、K2CO3(249mg,1.8mmol)和EtOH(3mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-70%EtOAc/己烷)得到{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(240mg,57%)。MS计算值:C31H32BrF2N4O4Si[(M+H)+]705,实测值:705.2。
步骤5:{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(50mg,0.07mmol)、HCl(2mL)和EtOH(4mL)的混合物在85℃下加热10分钟。蒸发溶剂并加入EtOAc。将混合物用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(32mg,79%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.88(s,1H),8.27(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.48-7.54(m,2H),7.37-7.46(m,1H),7.28-7.34(m,3H),7.09(s,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),3.51-3.66(m,11H)。
实施例I-26
2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(其可按照实施例I-5步骤5所述的方法制得;60mg,0.108mmol)、NaOH(172mg,4.3mmol)、EtOH(4mL)和水(2mL)的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物用10%HCl酸化并用EtOAc萃取。将EtOAc层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(40mg,76%),为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 10.23(s,1H),8.64(s,1H),8.28(s,1H),8.09(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=1.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.00-7.16(m,4H),6.87-6.98(m,2H),5.85(br.s.,2H),2.20(s,3H)。MS计算值:C26H19F2N4O4[(M+H)+]489,实测值:488.8。
实施例I-27
{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:[5-氨基-1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1-甲氧基甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(其可按照实施例I-20步骤1所述的方法制得;150mg,0.254mmol)与BBr3(1M;1.27mL,1.27mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在4℃下相混合。除去冷却浴并将反应液搅拌过夜。加入MeOH、盐水和EtOAc。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到[5-氨基-1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1-甲氧基甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(52mg,42%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.32(m,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.57-6.68(m,2H),5.91(s,2H),5.79(br.s.,2H),3.74(br.s.,8H),3.45(s,5H),3.29(s,3H),2.01(s,3H)。MS计算值:C26H28N5O5[(M+H)+]490,实测值:489.7。
步骤2:{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[1-甲氧基甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[5-氨基-1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1-甲氧基甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(50mg,0.10mmol)、4-氯-苄基溴(25.1mg,0.123mmol)和K2CO3(42.3mg,0.31mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。加入EtOAc并将混合物用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到粗产物{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[1-甲氧基甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(40mg,64%)。该产物不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS计算值:C33H33ClN5O5[(M+H)+]614,实测值:613.9。
步骤3:{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[1-甲氧基甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(20mg,0.033mmol)、10%HCl水溶液(1mL)和EtOH(1mL)的混合物在80℃下加热1小时。加入EtOAc并将混合物用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(7mg,36%),为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.34(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.35-7.42(m,1H),7.31(s,1H),7.25(br.s.,1H),7.17(s,1H),7.15(s,3H),6.85(s,1H),6.75-6.83(m,1H),5.62(s,2H),4.97(s,2H),3.61(br.s.,8H),2.05(s,3H)。MS计算值:C31H29ClN5O4[(M+H)+]570,实测值:570.0。
实施例I-28
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
步骤1:4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-1-硝基-苯
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(3g,17.4mmol)、2,3-二氟苯酚(2.27g,17.4mmol)和Cs2CO3(6.81g,20.9mmol)在DMF中的混合物在120℃下加热3小时。将混合物冷却。加入EtOAc并将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-1-硝基-苯(4.80g,98%),为黄色固体。
步骤2:4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基胺
将二水合氯化亚锡(II)(9.11g,40.4mmol)的HCl(9mL)溶液加入到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-1-硝基-苯(3.8g,13.5mmol)的MeOH(100mL)溶液中并将混合物搅拌过夜。将混合物通过加入2N NaOH碱化并将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基胺(2.45g,72%),为黑色油。
步骤3:[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-肼盐酸盐
将NaNO2(1.72g,24.5mmol)的水(2mL)溶液在-5℃下加入到4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基胺(0.9g,3.6mmol)、浓HCl(2.3mL)和MeOH(2.3mL)的混合物中。将混合物在-5℃下搅拌40分钟。加入二水合氯化亚锡(II)(1.12g,5mmol)的HCl(2mL)溶液并将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发并滤出固体,真空干燥得到[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-肼盐酸盐(953mg,88%)。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-肼盐酸盐(953mg,3.6mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(其可按照关于中间体2所述的方法制得;628mg,1.4mmol)、Cs2CO3(967mg,7mmol)和EtOH(10mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物冷却并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-20%EtOAc/己烷)得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(210mg,22%)。MS计算值:C31H32BrF2N4O4Si[(M+H)+]669,实测值:669。步骤5:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(5-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(210mg,0.31mmol)、浓HCl(4mL)和EtOH(12mL)的混合物在83℃下加热30分钟。加入CH2Cl2并将混合物用盐水和饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(5-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮(140mg,83%)。MS计算值:C25H18BrF2N4O3[(M+H)+]541,实测值:540.8。NMR波谱显示存在杂质,但该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-(5-溴-1H-吲哚-2-基)-甲酮(70mg,0.13mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg,0.013mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(15mg,0.026mmol)、吗啉(226mg,2.6mmol)、三乙基胺(0.2mL)和DMF(2mL)的混合物用一氧化碳吹洗。将反应混合物在一氧化碳气囊压力下在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却。加入CH2Cl2并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-4%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(52mg,70%),为黄色油。MS计算值:C30H26F2N5O5[(M+H)+]574,实测值:574.1。
实施例I-29
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-羟基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(其可按照实施例I-28步骤6所述的方法制得;45mg,0.079mmol)的CH2Cl2(4.5mL)溶液冷却至-78℃并加入BBr3(2M;200μL,0.4mmol)。除去冷却浴并将混合物搅拌5小时。加入EtOAc并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-6%MeOH/CH2Cl2)得到{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-羟基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(20mg,46%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.82-11.94(m,1H),8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.45-7.59(m,2H),7.25-7.42(m,5H),7.07-7.21(m,1H),6.58-6.72(m,3H),3.70-3.50(m,8H)。
实施例I-30
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈
步骤1:2-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-亚肼基}-丙酸乙酯
将4-{N'-[1-乙氧基羰基-乙-(E)-亚基]-肼基}-苯甲酸(其可按照Pierson,P.D.等人,J.Med.Chem.2009,52,3855-3868所述的方法制得;12.75g,50.9mmol)、吗啉(4.88g,56mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.7g,56mmol)和DMF(51mL)的混合物搅拌3小时,然后在40℃下减压蒸发。加入EtOAc并将形成的混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到粗产物2-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-亚肼基}-丙酸乙酯(17.5g),为棕色泡沫,估计的纯度为90%。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将粗产物2-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-亚肼基}-丙酸乙酯(19g,~53.5mmol,估计纯度90%)、多聚磷酸(272g)和甲苯(70mL)的混合物在120℃下加热3小时,然后倒入冰水(500mL)中。加入EtOAc(500mL)并将形成的混合物搅拌30分钟。分层,将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,然后干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,20-80%EtOAc/己烷)得到5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.6g,28%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.09(br.s.,1H),7.76(s,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),3.45-3.65(m,8H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤3:5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将氢化钠(60%分散液;147mg,3.7mmol)在0℃下分成小份加入到5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g,3.3mmol)的干燥THF(4ml)和DMF(2ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(634mg,3.8mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc并将形成的混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.40g,98%),为黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.81(d,J=0.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),5.98(s,2H),4.33(d,J=7.0Hz,2H),3.48-3.68(m,7H),3.44(t,J=7.9Hz,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),0.77(t,J=7.9Hz,2H),-0.14(s,9H)。
步骤4:3-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-丙腈
将5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg,1.85mmol)、CH3CN(0.6mL,11.5mmol)和THF(20mL)的混合物冷却至-78℃。加入LDA(2M的THF溶液;1.4mL,2.8mmol)并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EtOAc萃取(350mL)。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-70%EtOAc/己烷)得到3-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-丙腈(420mg,53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(d,J=0.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.48(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),5.95(s,2H),4.77(s,2H),3.45-3.66(m,10H),0.74-0.82(m,2H),-0.12(s,9H)。
步骤5:(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈
将3-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-丙腈(1.71g,4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.9g,15.9mmol)和甲苯(31.7mL)的混合物搅拌15小时。蒸发溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,40-90%EtOAc/己烷)得到(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(1.51g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.04(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.79(s,2H),3.47-3.64(m,7H),3.40(s,3H),3.34-3.39(m,3H),3.31(s,3H),-0.13(s,9H)。
步骤6:3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈
将3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-苄腈盐酸盐(其可按照关于中间体1所述的方法制得;242mg,0.93mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(150mg,0.31mmol)、Cs2CO3(258mg,1.86mmol)和EtOH(80mL)的混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却并加入EtOAc。将混合物用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(201mg,93%),为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(s,1H),7.79-7.82(m,1H),7.63-7.76(m,4H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.40(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.18(s,2H),5.97(s,2H),3.49-3.68(m,8H),3.35-3.41(m,2H),-0.18(m,9H)。
步骤7:3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈
反应分两批进行。将每批的产物合并用于纯化。
将3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(50mg,0.072mmol)、浓HCl(1mL)和EtOH(2mL)的混合物加热回流15分钟。将混合物蒸发并加入EtOAc。将溶液用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。
将3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(150mg,0.215mmol)、浓HCl(3mL)和EtOH(6mL)的混合物加热回流15分钟。将混合物蒸发并加入EtOAc。将溶液用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。
将以上两次反应的残余物合并并通过色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(118mg,74%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.88(s,1H),8.32(s,1H),7.78(s,1H),7.61-7.72(m,4H),7.47-7.55(m,4H),7.31(d,J=10.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.12(s,2H),3.47-3.67(m,8H)。
实施例I-31
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
步骤1:3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将3-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(其可按照实施例I-18步骤3所述的方法制得;840mg,3.51mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(其可按照关于中间体2所述的方法制得;787mg,1.76mmol)和EtOH(35mL)的混合物加热回流过夜。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,30%EtOAc/己烷)得到泡沫状3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(745mg,66%)。
步骤2:3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈
将2-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(820mg,1.28mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液;25.5mL,25.5mmol)和乙二胺(767mg,12.8mmol)的混合物在75℃下加热8小时。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc萃取(150mL)。将EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,40%EtOAc/己烷)得到油状的3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(308mg,47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.26(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.86-7.98(m,1H),7.30-7.54(m,7H),6.97-7.07(m,2H),5.80(s,2H),2.21(s,3H)。
步骤3:2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
将含有3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(305mg,0.595mmol)、Pd(PPh3)4(206mg,0.18mmol)、DIPEA(1.04mL,5.95mmol)、MeOH(2mL,49mmol)和THF(30mL)的混合物的可密封试管用30psi一氧化碳填充,密封并在95℃下加热过夜。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,45%EtOAc/己烷)得到2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(178mg,61%),为浅黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.37(br.s.,1H),8.53-8.60(m,1H),8.24(s,1H),8.05(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.37-7.56(m,6H),7.30-7.36(m,2H),6.96-7.10(m,3H),5.80(s,2H),3.97(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例I-32
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
将2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(其可按照实施例I-30步骤3所述的方法制得;164mg,0.334mmol)、1M NaOH水溶液(0.4mL,0.4mmol)和THF(25mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用浓HCl中和并减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化得到2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(48mg,30%),为浅黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(br.s.,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),7.92(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.69-7.73(m,2H),7.63-7.66(m,1H),7.59(s,1H),7.43-7.55(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.98(s,2H),2.17(s,3H)。
实施例I-33
3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈
步骤1:3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈
将3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-苄腈盐酸盐(其可按照关于中间体1所述的方法制得;5.92g,20mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(其可按照关于中间体2所述的方法制得;4.48g,10mmol)、Cs2CO3(9.77g,30mmol)和EtOH(80mL)的混合物在室温下搅拌30分钟,然后在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却并加入EtOAc。将混合物用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)、并过滤并减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-30%EtOAc/己烷)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(4.05g,61%),为黄色泡沫。MS计算值:C31H30BrClN5O3Si[(M+H)+]662,实测值:662.1。
步骤2:3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈
反应分两批进行。将每批的产物合并用于纯化。
将3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(3.0g,4.52mmol)、浓HCl(28mL)和EtOH(90mL)的混合物在80℃水浴中加热30分钟。
将3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(1.0g,1.51mmol)、浓HCl(9.3mL)和EtOH(31mL)的混合物在80℃水浴中加热30分钟。
将两份溶液合并。加入EtOAc并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-40%EtOAc/己烷)得到3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈(1.74g,54%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.89(s,1H),8.30(s,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.62-7.76(m,4H),7.50-7.57(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.37(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.13(s,2H)。MS计算值:C25H16BrClN5O2[(M+H)+]534,实测值:533.8。
实施例I-34
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
步骤1:2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯
将3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-33步骤2所述的方法制得;200mg,0.375mmol)、Pd(OAc)2(8.4mg,0.038mmol)、1,3-二(二苯基膦)丙烷(43mg,0.075mmol)、2-三甲基甲硅烷基乙醇(1mL,7mmol)、三乙基胺(0.5mL)和DMF(2mL)的混合物在45psi一氧化碳下加热2天。更换阀门并将混合物在一氧化碳下在110℃下加热过夜。加入EtOAc并将溶液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(76mg,34%)。
步骤2:2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
将2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸2-三甲基甲硅烷基-乙酯(270mg,0.45mmol)、四-正-丁基氟化铵(1M的THF溶液;2.3mL,2.3mmol)和DMF(3.4mL)的混合物在室温下搅拌30分钟,然后在45℃下加热1小时。加入EtOAc并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂并将残余物用CH2Cl2研磨得到2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(135mg,60%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.60(br.s.,1H),12.01(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),7.85(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.59-7.74(m,5H),7.49-7.58(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.14(s,2H)。
实施例I-35
2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
将2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(其可按照实施例I-26所述的方法制得;30mg,0.061mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(30mg,0.16mmol)、1-羟基苯并***水合物(30mg,0.2mmol)、2-甲氧基乙胺(60mg,0.8mmol)和DMF的混合物在室温下搅拌24小时。加入EtOAc并将混合物用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(20mg,60%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.41-8.48(m,2H),7.93(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.61-7.75(m,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.28-7.41(m,2H),7.24(d,J=2.6Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),3.76(s,4H),3.56(s,3H),3.47(d,J=1.5Hz,4H)。MS计算值:C29H26F2N5O4[(M+H)+]546,实测值:546.1。
实施例I-36
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
步骤1:{2-[(2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向可密封的试管中加入3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-31步骤2所述的方法制得;157mg,0.31mmol)、Pd(PPh3)4(106mg,0.092mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁酯(购买自TCI;245mg,1.53mmol)、DIPEA(0.54mL)和THF(15mL)。将反应试管用一氧化碳在30psi下填充,密封并在100℃下加热过夜。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,80%EtOAc/己烷)得到油状的{2-[(2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(220mg,36%),其中含有三苯基膦氧化物杂质。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
将{2-[(2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.36mmol)、三氟乙酸(5mL,65mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(46mg,25%),为米白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.40(br.s.,1H),8.20-8.31(m,2H),7.75-7.86(m,1H),7.42-7.56(m,3H),7.36-7.43(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.06(d,J=2.8Hz,1H),6.97-7.02(m,1H),5.81(s,2H),4.13(q,J=7.0Hz,1H),3.51-3.80(m,3H),3.01(t,J=5.8Hz,1H),2.22(s,3H)。
实施例I-37
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苯甲酰胺
将3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈(其可按照实施例I-30步骤7所述的方法制得;30mg,0.053mmol)、氢化(二甲基膦酸-kP)[氢化二(二甲基phosphinito-kP)]铂(II)(购买自Strem Chemicals,Inc.,7Mulliken Way,Dexter Industrial Park,Newburyport,MA 01950-4098,USA;2mg)、水(0.5mL)和THF(1.5mL)的混合物在60℃下加热1小时,然后在70℃下加热1小时。加入CH2Cl2并将溶液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苯甲酰胺(23mg,74%),为浅黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.91(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.73-7.84(m,2H),7.67(s,1H),7.51-7.65(m,5H),7.40(d,J=2.5Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.10-7.18(m,3H),3.49-3.69(m,8H)。MS计算值:C30H26ClN6O5[(M+H)+]585,实测值:585。
实施例I-38
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
步骤1:5-溴-2-三氯甲基-1H-苯并咪唑
该中间体利用Anikin,A.V.等人,WO 2007056155第264页所述的方法制备。
将2,2,2-三氯亚氨基乙酸甲酯(8.55g,48.5mmol)加入到0℃的4-溴-苯-1,2-二胺(5g,26.7mmol)的AcOH(60mL)溶液中。将混合物升温至室温并加入冰水。将混合物搅拌30分钟。滤出固体并风干得到5-溴-2-三氯甲基-1H-苯并咪唑(7.95g,95%),为棕色粉末。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm13.32(br.s.,1H)7.87(br.s.,1H)7.63(d,J=8.7Hz,1H)7.48(dd,J=8.7,1.7Hz,1H)。MS计算值:C8H5BrCl3N2[(M+H)+]313,实测值:312.8。
步骤2:5-溴-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
将5-溴-2-三氯甲基-1H-苯并咪唑(5g,15.9mmol)、Na2CO3(1.69g,15.9mmol)和EtOH(100mL)的混合物在70℃下加热过夜。补加Na2CO3(1g)并将混合物在80℃下加热。加入水并将混合物过滤。将滤液蒸发并将蒸发后的残余物用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到5-溴-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(3.9g,91%),为棕色油。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 13.64(br.s.,1H),7.86(br.s.,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。MS计算值:C10H10BrN2O2[(M+H)+]269,实测值:268.9。
步骤3:5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯
将氢化钠(60%分散液;640mg,26.7mmol)加入到5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯(3.9g,14.5mmol)中并在0℃下加入氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(2.75g,16.5mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。加入水(150mL)并将形成的混合物用EtOAc萃取(500mL)。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,15%EtOAc/己烷)得到两种区域异构体产物。所需的异构体5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(2.36g,41%)通过在NMR中进行NOE实验来鉴别。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.53(dd,J=6.0,1.3Hz,2H),6.06(s,1H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),3.49-3.62(m,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H),0.82-0.93(m,2H),-0.06(s,9H)。
步骤4:3-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-氧代-丙腈
将5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(2.34g,5.86mmol)和CH3CN(1.44g,35.2mmol)的THF(40mL)溶液冷却至-78℃。在5分钟内缓慢加入LDA(2M的THF溶液;5.9ml,11.7mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟,然后加入饱和NH4Cl溶液(40mL)。加入水(150mL)并将混合物用EtOAc萃取(500mL)。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到油状物。将残余物通过色谱纯化(硅胶,30%EtOAc/己烷)得到固体状3-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-氧代-丙腈(1.73g,75%)。
步骤5:(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈
将3-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-氧代-丙腈(1.73g,4.4mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(784mg,6.6mmol)和甲苯(25mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,70%EtOAc)得到(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(976mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(t,J=1.1Hz,1H)7.51(d,J=1.3Hz,2H)5.88(s,2H)3.51-3.57(m,5H)3.33(s,3H)0.82-0.92(m,2H)-0.05(s,9H)。
步骤6:3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将3-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(其可按照实施例I-18步骤3所述的方法制得,但用于该反应的物质是60%纯度的;2.1g,5.3mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(450mg,1mmol)和EtOH(20mL)的混合物加热回流过夜。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,30%EtOAc/己烷)得到油状的3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(560mg,87%)。
步骤7:3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈
将3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(400mg,0.62mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液;12.4mL,12.4mmol)和乙二胺(374mg,6.2mmol)的混合物在80℃下加热14小时。加入水(50mL)并将混合物用EtOAc萃取(150mL)。将EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,40%EtOAc/己烷)得到油状的3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(132mg,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(s,1H),7.26-7.39(m,4H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),6.78-6.92(m,2H),5.73(br s,2H),2.04(s,3H)。
步骤8:2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将含有3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(82mg,0.16mmol)、Pd(PPh3)4(55.4mg,0.048mmol)、DIPEA(206mg,1.6mmol)、MeOH(426mg,13.3mmol)和THF(6.5mL)的混合物的可密封试管用30psi一氧化碳填充,密封并在95℃下加热过夜。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,40%EtOAc/己烷)得到2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(45mg,57%),为浅黄色粉末。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36(s,1H),8.16(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.57(m,4H),7.31-7.37(m,2H),6.99-7.10(m,3H),5.94(br.s.,1H),4.01(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例I-39
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将含有3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-38步骤7所述的方法制得;50mg,0.097mmol)、Pd(PPh3)4(33.8mg,0.029mmol)、吗啉(170mg,2mmol)和THF(6.5mL)的混合物的可密封试管用30psi一氧化碳填充,密封并在95℃下加热过夜。减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(39mg,73%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.82(s,1H),7.74-7.80(m,2H),7.62-7.68(m,3H),7.54-7.61(m,2H),7.43-7.51(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),3.63(br.s.,7H),2.11(s,3H)。
实施例I-40
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
将含有3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-甲基-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-38步骤7所述的方法制得;78mg,0.15mmol)、Pd(PPh3)4(52.7mg,0.046mmol)、2-甲氧基乙胺(456mg,6.1mmol)和THF(6mL)的混合物的可密封试管用30psi一氧化碳填充,密封并在95℃下加热过夜。减压除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化得到2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(16mg,16%),为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.85(br.s.,1H),7.44-7.54(m,3H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.29-7.35(m,2H),5.31(s,3H),3.70-3.75(m,2H),3.63(d,J=5.3Hz,2H),3.43(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例I-41
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-N-氰基-1H-吲哚-5-甲酸酰胺
将3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-33步骤2所述的方法制得;200mg,0.375mmol)、Pd(OAc)2(8mg,0.036mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(40mg,0.07mmol)、氨腈(327mg,3.75mmol)、三乙基胺(1mL)和DMF(4mL)的混合物在45psi一氧化碳下在100℃下加热过夜。加入EtOAc并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-10%MeOH/CH2Cl2)得到2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-N-氰基-1H-吲哚-5-甲酸酰胺盐酸盐(102mg,52%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.92(br.s.,1H),8.34-8.38(m,2H),7.85(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.64-7.74(m,4H),7.58(d,J=1.3Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.12(s,2H)。MS计算值:C27H17ClN7O3[(M+H)+]522,实测值:521.9。
实施例I-42
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸
将2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(其可按照实施例I-38步骤7所述的方法制得;109mg,0.22mmol)、碘化锂(296mg,2.2mmol)和吡啶(5mL)的混合物在130℃下加热过夜。将反应混合物用浓HCl酸化并加入水(50mL)。将混合物用EtOAc萃取(350mL)。将EtOAc层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化得到2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50mg,47%),为浅黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.16(br.s.,2H),7.41-7.54(m,4H),7.30-7.36(m,2H),6.99-7.10(m,3H),2.23(s,3H)。
实施例I-43
2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
步骤1:2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈
将4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(13.1g,84mmol)、2-羟基苄腈(10g,84mmol)和K2CO3(23.5g,168mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在70℃下加热过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。加入MeOH并将混合物在室温下放置过周末。将固体滤出得到2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(7.5g,35%),分两次获得,为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=8.9Hz,1H),7.75(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.56-7.68(m,1H),7.33(td,J=7.6,0.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.88-7.00(m,2H),2.64(s,3H)。MS计算值:C14H11N2O3[(M+H)+]255,实测值:255.0。
步骤2:2-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将氯化亚锡(II)(18.6g,98.3mmol)、2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-苄腈(5g,19.7mmol)、MeOH(60mL)、THF(100mL)和水(30mL)的混合物在70℃下加热4小时。将混合物蒸发并将残余物通过加入10N NaOH碱化。将形成的混合物用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-30%EtOAc/己烷)得到固体状2-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(3.5g,79%)。MS计算值:C14H13N2O[(M+H)+]225,实测值:224.9。步骤3:2-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈盐酸盐
将NaNO2(1.23g,17.8mmol)的水(10mL)溶液在4℃下加入到2-(4-氨基-3-甲基-苯氧基)-苄腈(2g,8.92mmol)、HCl(10mL)、水(20mL)和MeOH(15mL)的混合物中。将混合物在4℃下搅拌45分钟。加入氯化亚锡(II)(10g,44.6mmol)的浓HCl(10mL)溶液并将混合物搅拌4小时。将混合物过滤得到粗产物2-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈盐酸盐(600mg,28%),为黄色的盐。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4:2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将2-(4-肼基-3-甲基-苯氧基)-苄腈盐酸盐(200mg,0.84mmol)、(E)-3-二甲基氨基-2-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-丙烯腈(其可按照实施例I-30步骤5所述的方法制得;200mg,0.42mmol)、K2CO3(229mg,1.66mmol)和EtOH(4mL)的混合物在80℃下加热过夜。加入EtOAc并将混合物用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(160mg,57%),为油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.92-7.99(m,1H),7.81(d,J=0.9Hz,1H),7.68-7.77(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.02(s,2H),5.97(s,2H),3.48-3.69(m,8H),3.35-3.43(m,2H),2.11(s,3H),0.68-0.79(m,2H),-0.19(s,9H)。MS计算值:C37H41N6O5Si[(M+H)+]677,实测值:677.3。
步骤5:2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈
将2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(140mg,0.21mmol)、四丁基氟化铵(1M的THF溶液;5mL,5mmol)和乙二胺(124mg,2.1mmol)的混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却并蒸发溶剂。加入EtOAc并将混合物用盐水和水洗涤。将EtOAc萃取液干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶)得到2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈(67mg,59%),为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.89(s,1H),8.32(s,1H),7.95(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.70-7.80(m,2H),7.53(dd,J=4.9,3.4Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.26-7.39(m,3H),7.10-7.18(m,2H),6.97(s,2H),3.48-3.66(m,8H),3.16(br.s.,6H),2.11(s,3H)。MS计算值:C31H27N6O4[(M+H)+]547,实测值:547.1。
实施例I-44
3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈盐酸盐
将3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-33步骤2所述的方法制得;100mg,0.19mmol)、Pd(OAc)2(4.2mg,0.019mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(22mg,0.038mmol)、N-甲基-哌嗪(188mg,1.88mmol)、三乙基胺(0.2mL)和DMF(1mL)的混合物用一氧化碳吹洗。将反应混合物在一氧化碳气囊压力下在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却。加入EtOAc并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-4%MeOH/CH2Cl2)。将含产物的级分蒸发。加入2M HCl(40μL),然后加入MeOH。将混合物蒸发并将残余物用己烷研磨得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈盐酸盐(34mg,29%),为黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.95(s,1H),8.33(s,1H),7.85(s,1H),7.61-7.75(m,3H),7.50-7.60(m,3H),7.33-7.50(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15(br.s.,2H),3.59-3.40(m,8H),2.82(d,J=3.8Hz,3H)。
实施例I-45
环丙烷磺酸(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-酰胺
将3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈(其可按照实施例I-33步骤2所述的方法制得;200mg,0.375mmol)、Pd(OAc)2(8.4mg,0.038mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(43.4mg,0.075mmol)、环丙烷磺酰胺(455mg,3.75mmol)、三乙基胺(1mL)和DMF(4mL)的混合物在45psi一氧化碳下在100℃下加热过夜。加入EtOAc并将溶液用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-6%MeOH/CH2Cl2)得到环丙烷磺酸(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-酰胺(65mg,29%),为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.07(br.s.,1H),11.99(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),7.84(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.64-7.75(m,4H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.49-7.59(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15(s,2H),3.11-3.22(m,1H),1.04-1.21(m,4H)。MS计算值:C29H22ClN6O5S[(M+H)+]601,实测值:602.8。
实施例I-46
2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
步骤1:2-羟基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将2-羟基苯甲酸(5g,36.2mmol)和SOCl2(13.2mL)的混合物在加热箱中在88℃下加热3小时,然后在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发(70℃,100毫巴)并在冰浴冷却下将Et2O加入到残余物中。加入二甲基胺(2M的THF溶液;45.3mL,90.6mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(25mL)并将有机溶剂蒸发。将混合物用6M HCl(25mL)酸化,然后用EtOAc萃取四次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物用热CH3CN结晶得到2-羟基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(4.55g,76%),为米白色结晶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.01(br.s.,1H),7.34-7.37(m,1H),7.32-7.33(m,1H),7.01-7.04(m,1H),6.77-6.91(m,1H),3.19(s,6H)。
步骤2:2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
反应分两批进行。将每批的产物合并用于纯化。
将2-氯-4-氟-1-硝基-苯(61mg,0.35mmol)、2-羟基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(65mg,0.39mmol)和Cs2CO3(0.24g,0.74mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在120℃下加热1.5小时。
将2-氯-4-氟-1-硝基-苯(500mg,2.85mmol)、2-羟基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(475mg,2.88mmol)和Cs2CO3(1.86g,5.71mmol)在DMF(3.6mL)中的混合物在120℃下加热1小时。
将反应混合物合并。加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(986mg,96%),为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J=9.1Hz,1H),7.41-7.52(m,2H),7.30-7.39(m,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),6.91(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),3.03(s,3H),2.94(s,3H)。
步骤3:2-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
反应分两批进行。将每批的产物合并用于纯化。
将二水合氯化亚锡(II)(67mg,0.3mmol)的浓HCl(0.1mL)溶液加入到2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(24mg,0.075mmol)的MeOH(1mL)溶液中并将混合物搅拌5小时。
将二水合氯化亚锡(II)(2.7g,12mmol)的浓HCl(4mL)溶液加入到2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(962mg,3mmol)的MeOH(30mL)溶液中并将混合物搅拌6小时。
将反应混合物合并。加入2M NaOH水溶液将pH调至9并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到2-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(757mg,85%),为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.34(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.25-7.30(m,1H,与CHCl3峰相一致),7.06-7.13(m,1H),7.01(d,J=2.3Hz,1H),6.74-6.84(m,3H),3.10(s,3H),2.97(s,3H)。
步骤4:2-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐
将NaNO2(214mg,3.1mmol)的水(1mL)溶液加入到-10℃的2-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(750mg,2.6mmol)、浓HCl(5mL)和MeOH(6mL)的混合物中。将混合物搅拌1.5小时。滴加二水合氯化亚锡(II)(2.91g,12.9mmol)的浓HCl(4mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将混合物在冰箱中储存过夜。加入MeOH(5mL)并将pH通过加入6M NaOH水溶液调节至8-9。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到2-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(840mg,95%),为粘稠的黄色油。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:2-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将2-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(832mg,2.7mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(其可按照关于中间体2所述的方法制得;610mg,1.36mmol)和EtOH(27mL)的混合物在90℃下搅拌6小时。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化两次(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到2-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(249mg,26%),为黄色固体。
步骤6:2-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将2-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(247mg,0.35mmol)、四-正-丁基氟化铵(1M的THF溶液;3.5mL,3.5mmol)和乙二胺(0.47mL,7mmol)的混合物在加热箱中在70℃下加热过夜,然后在80℃下加热6小时。将混合物在室温下搅拌过夜,然后加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到2-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(161mg,80%),为浅黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.22(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.90(s,1H),7.39-7.52(m,5H),7.28-7.38(m,3H),6.99-7.11(m,2H),5.88(br.s.,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H)。
步骤7:2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将2-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(160mg,0.28mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(32mg,0.055mmol)、三乙基胺(0.77mL,5.5mmol)、1-甲基-哌嗪(277mg,2.76mmol)和DMF(4.6mL)的混合物用氩气净化。加入Pd(OAc)2(6.2mg,0.028mmol)并将混合物用一氧化碳净化,然后在加热箱中在100℃下在一氧化碳气囊压力下加热16小时。补加Xantphos、三乙基胺、1-甲基-哌嗪和乙酸钯(0.5当量以上)并将反应混合物加热7小时,然后在50℃下加热过夜。加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-10%MeOH/CH2Cl2)得到2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(66mg,38%),为米白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.88(s,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.48-7.54(m,3H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),7.19-7.31(m,3H),7.06-7.18(m,4H),3.55(br.s.,4H),2.97(s,3H),2.91(s,3H)。
实施例I-47
3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
步骤1:3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-苯甲酸
将2-氯-4-氟-1-硝基-苯(1g,5.7mmol)、3-羟基苯甲酸(0.79g,5.7mmol)和Cs2CO3(3.7g,11.4mmol)在DMF(7mL)中的混合物在120℃下加热1.5小时。加入水和EtOAc并将混合物通过加入1M HCl水溶液酸化至pH2。分相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-7%MeOH/CH2Cl2)得到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-苯甲酸(1g,60%),为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(m,J=8.5,0.9Hz,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.79-7.83(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.35(ddd,J=8.1,2.5,1.0Hz,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.7Hz,1H)。MS计算值:C13H7ClNO5[(M-H)-]292,实测值:292。
步骤2:3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-苯甲酸(0.52g,1.8mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(0.8g,2.1mmol)、DIPEA(0.6mL,3.5mmol)和DMF(6mL)的混合物搅拌30分钟。加入二甲基胺溶液(2M的THF溶液;1.3mL,2.6mmol)并将混合物搅拌4小时。加入水、稀HCl水溶液和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-25%MeOH/CH2Cl2)得到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(0.51g,91%),为粘稠的黄色油。MS计算值:C15H14ClN2O4[(M+H)+]321,实测值:321。
步骤3:3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将二水合氯化亚锡(II)(1.44g,6.36mmol)的浓HCl(2mL)溶液加入到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(0.51g,1.6mmol)的MeOH(16mL)溶液中并将混合物搅拌4.5小时。加入6M NaOH水溶液将pH调至9并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(0.38g,82%),为浅棕色固体。MS计算值:C15H16ClN2O2[(M+H)+]291,实测值:291。
步骤4:3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐
将NaNO2(135mg,1.95mmol)的水(1mL)溶液加入到-10℃的3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(0.378g,1.3mmol)、浓HCl(1.3mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中。将混合物搅拌1小时。滴加二水合氯化亚锡(II)(1.17g,5.2mmol)的浓HCl(2mL)溶液并将混合物搅拌2小时。将混合物再次冷却,加入MeOH(2mL)并将pH通过加入6M NaOH水溶液调节至9。加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.37g,83%),为黄色固体。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5:3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐(0.368g,1.08mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(其可按照关于中间体2所述的方法制得;270mg,0.6mmol)和EtOH(12mL)的混合物在90℃下搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(190mg,44%),为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.99(s,1H),7.85-7.88(m,1H),7.44-7.49(m,4H),7.29-7.32(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.13-7.19(m,3H),7.05-7.10(m,1H),5.91-5.95(m,2H),5.84-5.89(m,2H),3.46-3.54(m,2H),2.95-3.16(m,6H),0.81-0.89(m,2H),-0.11(s,9H)。MS计算值:C38H44ClN6O6Si[(M+H)+]708,实测值:708。
步骤6:3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(190mg,0.27mmol)、四-正-丁基氟化铵(1M的THF溶液;1mL,1mmol)和乙二胺(0.36mL,5.4mmol)的混合物在加热箱中在80℃下加热24小时。加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(106mg,68%),为浅黄色固体。MS计算值:C27H22BrClN5O3[(M+H)+]578,实测值:579。
步骤7:3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(106mg,0.18mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(21mg,0.036mmol)、三乙基胺(0.51mL,3.7mmol)、1-甲基-哌嗪(275mg,2.75mmol)和DMF(3mL)的混合物用氩气净化。加入Pd(OAc)2(4.1mg,0.018mmol)并将混合物用一氧化碳净化,然后在加热箱中在100℃下在一氧化碳气囊压力下加热16小时。补加Xantphos和乙酸钯(0.5当量more)并将反应混合物加热8小时。将反应混合物冷却并加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-10%MeOH/CH2Cl2)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(24mg,19%),为棕色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.85-11.92(m,1H),8.31(s,1H),7.72-7.77(m,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.47-7.55(m,3H),7.39-7.45(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.26-7.33(m,2H),7.09-7.17(m,4H),3.50-3.59(m,3H),2.95(s,3H),2.89(s,3H),2.21-2.45(m,8H)。MS计算值:C33H33ClN7O4[(M+H)+]626,实测值:626。
实施例I-48
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
步骤1:3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-氟-苄腈
将2-氯-4-氟-1-硝基-苯(1g,5.7mmol)、2-氟-3-羟基苄腈(0.78g,5.7mmol)和Cs2CO3(1.95g,6mmol)在DMF(7mL)中的混合物在120℃下加热1小时。将混合物冷却并加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-氟-苄腈(1.67g,64%),为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.58(ddd,J=7.6,5.5,1.7Hz,1H),7.47(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.31-7.40(m,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.95(dd,J=9.1,2.6Hz,1H)。
步骤2:3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-2-氟-苄腈
将二水合氯化亚锡(II)(3.33g,14.8mmol)的浓HCl(5mL)溶液加入到3-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-2-氟-苄腈(1.08g,3.7mmol)的MeOH(37mL)溶液中并将混合物搅拌6小时。加入2M NaOH水溶液将pH调至9并将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-40%EtOAc/己烷)得到3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-2-氟-苄腈(879mg,82%),为黄色油。MS计算值:C15H16ClN2O2[(M+H)+]291,实测值:291。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.28-7.34(m,1H),7.12-7.17(m,2H),6.99-7.03(m,1H),6.76-6.86(m,2H)。MS计算值:C13H9ClFN2O[(M+H)+]263,实测值:263。步骤4:3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-2-氟-苄腈盐酸盐
将NaNO2(257mg,3.7mmol)的水(2mL)溶液在-10℃下加入到3-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-2-氟-苄腈(0.815g,3.1mmol)、浓HCl(5mL)和MeOH(15mL)的混合物中。将混合物搅拌1.5小时。滴加二水合氯化亚锡(II)(3.5g,15.5mmol)的浓HCl(6mL)溶液并将混合物搅拌2小时。加入水并将pH通过加入6M NaOH水溶液调节至9。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发得到3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-2-氟-苄腈盐酸盐(0.77g,79%),为橙色油。该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.73-7.82(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.44(s,1H),7.24-7.29(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.03-7.09(m,1H)。
步骤5:3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-2-氟-苄腈
将3-(3-氯-4-肼基-苯氧基)-2-氟-苄腈盐酸盐(0.755g,2.45mmol)、(E)-2-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-3-二甲基氨基-丙烯腈(其可按照关于中间体2所述的方法制得;610mg,1.4mmol)和EtOH(27mL)的混合物在95℃下搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-50%EtOAc/己烷)得到3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-2-氟-苄腈(204mg,22%),为浅棕色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm8.00(s,1H),7.84-7.89(m,1H),7.42-7.50(m,3H),7.29-7.37(m,2H),7.20-7.23(m,1H),7.13-7.14(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.02-7.05(m,1H),5.91-5.95(m,2H),5.85-5.89(m,2H),3.47-3.53(m,2H),0.82-0.88(m,2H),-0.11(s,9H)。
步骤6:3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-2-氟-苄腈
将3-(4-{5-氨基-4-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-2-氟-苄腈(200mg,0.29mmol)、EtOH(6mL)和6M HCl水溶液(2.5mL)的混合物在加热箱中在90℃下加热30分钟。将混合物冷却并加入EtOAc、水和10%NaHCO3水溶液。分相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-2-氟-苄腈(81mg,50%),为浅棕色固体。MS计算值:C25H13BrClN5O2[(M-H)-]548,实测值:548。
步骤7:2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
将3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-2-氟-苄腈(80mg,0.145mmol)的DMF(2.5mL)溶液用氩气净化。加入4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(17mg,0.029mmol)、三乙基胺(0.4mL,2.9mmol)和Pd(OAc)2(3.3mg,0.0145mmol)并将混合物用一氧化碳净化。加入甲醇(0.06mL)并将混合物在加热箱中在100℃下于一氧化碳气囊压力下加热16小时。将反应混合物冷却并加入水和EtOAc。分相并将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶,0-5%MeOH/CH2Cl2)得到棕色固体状2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(24mg,31%)[1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.21-8.29(m,1H),8.00-8.08(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.15-7.23(m,2H),7.02-7.08(m,1H),6.86-6.93(m,1H),3.96(s,3H)]以及浅棕色固体状的2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(3mg,4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.96-12.06(m,1H),8.32-8.40(m,1H),7.77-7.89(m,2H),7.57-7.76(m,3H),7.41-7.57(m,3H),7.20-7.27(m,1H),7.10-7.16(m,1H)。MS计算值:C26H14ClFN5O4[(M-H)-]514,实测值:514。
实施例I-49
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
向脱气的2-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(得自实施例I-46,步骤6)(300.0mg,0.51mmol)的二恶烷(10.0mL)溶液中加入N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(0.964mL,8.82mmol)、1,3-二(二苯基膦)丙烷(21mg,0.05mmol)和Pd(OAc)2(5.5mg,0.025mmol)。将形成的混合物再次在氩气氛下继续脱气15分钟,用一氧化碳净化,然后在105℃下在一氧化碳气囊压力下加热3天。反应完成后,将反应混合物用DCM稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶,0-3%MeOH/CH2Cl2)得到2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(61mg,19%),为浅黄色固体。MS计算值:C32H32ClN7O4[(M+H)+]614,实测值:614.2。
实施例I-50
2-(4-{5-氨基-4-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用二甲基-吡咯烷-3-基-胺制备。得到米白色固体状2-(4-{5-氨基-4-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(39mg,12%)。MS计算值:C34H34ClN7O4[(M+H)+]640,实测值:640.2。
实施例I-51
2-(4-{5-氨基-4-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐
步骤1:4-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。得到棕色固体状4-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,65%)。MS计算值:C37H38ClN7O6[(M+H)+]712,实测值:712.2。
步骤2:2-(4-{5-氨基-4-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐
向搅拌着的4-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320.0mg,0.45mmol)的DCM(3.0mL)溶液中在室温下加入HCl的二恶烷溶液(0.2mL,0.81mmol,4M)并搅拌4小时。反应完成后,将混合物用水终止反应并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物通过制备型-HPLC纯化得到2-(4-{5-氨基-4-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐(30.0mg,11%),为米白色固体。MS计算值:C32H30ClN7O4[(M+H)+]612,实测值:612.4。
实施例I-52
[1-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用甲基-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制备。得到米白色固体状[1-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(15mg,8%)。MS计算值:C38H40ClN7O6[(M+H)+]726,实测值:726.6。
实施例I-53
2-(4-{5-氨基-4-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐
该标题化合物按照与I-51,步骤2所述相类似的方法制备。得到2-(4-{5-氨基-4-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐(54mg,21%),为米白色固体。MS计算值:C33H32ClN7O4[(M-H)-]624,实测值:624.2。
实施例I-54
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺乙酸盐
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用1-甲基-吡咯烷-3-基胺制备。得到米白色固体状2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺乙酸盐(40mg,15%)。MS计算值:C33H32ClN7O4[(M+H)+]626,实测值:626.6。
实施例I-55
{2-[(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备。得到米白色固体状{2-[(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10mg,8%)。MS计算值:C36H38ClN7O6[(M+H)+]700,实测值:700.6。
实施例I-56
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺乙酸盐
该标题化合物按照与I-51,步骤2所述相类似的方法制备。得到米白色固体状2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺乙酸盐(15mg,6%)。MS计算值:C31H30ClN7O4[(M+H)+]600,实测值:600.4。
实施例I-57
2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用吗啉制备。得到黄色固体状2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(8mg,3%)。MS计算值:C32H29ClN6O5[(M+H)+]613,实测值:613.4。
实施例I-58
2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
步骤1:[1-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-哌啶-4-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
该标题化合物按照与I-49所述相类似的方法利用甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯制备。得到黑色粘稠固体状的[1-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-哌啶-4-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS计算值:C39H42ClN7O6[(M+H)+]740,实测值:740.2。
步骤2:2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺
该标题化合物按照与I-51,步骤2相类似的方法制备。得到米白色固体状2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺(32mg,3%)。MS计算值:C34H34ClN7O4[(M+H)+]640,实测值:640.2。
实施例I-59
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸
向脱气的2-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-N,N-二甲基-苯甲酰胺(得自I-46,步骤6)(250mg,0.43mmol)的二恶烷(5mL)溶液中加入1,3-二(二苯基膦)丙烷(32mg,0.078mmol)和Pd(OAc)2(8mg,0.035mmol)。将形成的混合物再次在氩气氛下继续脱气15分钟,用一氧化碳净化,然后在95℃下在一氧化碳气囊压力下加热3天。反应完成后,将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(8mg,3%),为浅黄色固体。MS计算值:C32H32ClN7O4[(M+H)+]544,实测值:544.2。生物学实施例
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制试验
该试验是通过过滤捕获放射性的33P磷酸化产物。Btk、生物素化的SH2肽底物(Src同源性)和ATP的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物是结合的链霉抗生素蛋白琼脂糖小珠。所有被结合的放射性标记的产物都是用闪烁计数器来进行探测的。
试验板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96-孔1.2μm亲水性PVDF滤板(Millipore)。这里所报告的浓度是最终的试验浓度:10-100μM化合物的DMSO溶液(Burdick和Jackson)、5-10nM Btk酶(His-标记的,全长型)、30μM肽底物(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)、100μM ATP(Sigma)、8mM咪唑(Sigma,pH 7.2)、8mM甘油-2-磷酸酯(Sigma)、200μM EGTA(RocheDiagnostics)、1mM MnCl2(Sigma)、20mM MgCl2(Sigma)、0.1mg/mL BSA(Sigma)、2mM DTT(Sigma)、1μCi 33P ATP(Amersham)、20%链霉抗生素蛋白琼脂糖小珠(Amersham)、50mMEDTA(Gibco)、2M NaCl(Gibco)、2M NaCl w/1%磷酸(Gibco)、microscint-20(PerkinElmer)。
IC50测定是利用由标准96-孔板试验模板产生的数据,由每个化合物的10个数据点来计算的。在每个板上对一个对照化合物和七个未知的抑制剂进行试验,每个板运行两次。一般而言,化合物从100μM开始以半对数进行稀释,在3nM结束。对照化合物是十字孢碱。在不存在肽底物的情况下计算背景。在存在肽底物的情况下测定总活性。用下面的方案来测定Btk抑制作用。
样品制备:以半对数增量,用试验缓冲液(咪唑,甘油-2-磷酸酯,EGTA,MnCl2,MgCl2,BSA)对试验化合物进行稀释。
小珠制备
1)通过在500g下离心来对小珠进行清洗
2)用PBS和EDTA复溶小珠,从而产生20%的小珠浆液
3)将不含底物的反应混合物(试验缓冲液,DTT,ATP,33P ATP)和含底物的反应混合物(试验缓冲液,DTT,ATP,33P ATP,肽底物)在30℃预培养15分钟。
4)为了开始试验,将10μL位于酶缓冲液(咪唑,甘油-2-磷酸酯,BSA)中的Btk和10μL试验化合物在室温下预培养10分钟。
5)向Btk和化合物中加入30μL不含或含底物的反应混合物。
6)将共计50μL试验混合物在30℃下培养30分钟。
7)将40μL试验样品转移到150μL位于滤板中的小珠浆液中以终止反应。
8)在30分钟后,用下面的步骤洗涤滤板
3x 250μL NaCl
3x 250μL包含1%磷酸的NaCl
1x 250μL H2O
9)将该板在65℃下干燥1小时或者在室温下干燥一夜
10)加入50μL microscint-20并在闪烁计数器上对33P cpm进行计数。
由以cpm为单位的原始数据计算百分比活性
百分比活性=(样品-bkg)/(总活性-bkg)x 100
用单点剂量响应S形模型,由百分比活性计算IC50
y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物浓度,y=%活性,A=min,B=max,C=IC50,D=1(希尔斜率)
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制TR-FRET(时间分辨FRET)试验
该Btk竞争试验利用FRET(荧光共振能量转移)技术测定化合物对于布鲁顿氏酪氨酸激酶的灭活状态的效力(IC50)。将Btk–Eu复合物在冰上孵育1小时,然后以起始浓度50nMBtk-BioeaseTm:10nM Eu-链霉亲和素(Perkin-Elmer目录号AD0062)使用。试验缓冲液由20mM HEPES(pH7.15)、0.1mM DTT、10mM MgCl2、0.5mg/ml BSA和3%激酶稳定剂(FremontBiosolutions,目录号STB-K02)组成。1小时后,将以上反应混合物在试验缓冲液中稀释10倍以制得5nM Btk:1nM Eu-链霉亲和素复合物(供体荧光团)。然后将18μl 0.11nM Btk-Eu和0.11nM Kinase Tracer178(Invitrogen,目录号PV5593)的混合物分散入384-孔平底板(Greiner,784076)中,用单独的Btk-Eu作为阴性对照。将试验中的待测化合物以10x浓度制备并在DMSO中以半对数增量进行系列稀释,以产生10个数据点的曲线。为了开始FRET反应,将以10x原液制备的化合物的DMSO溶液加入到板中并将板在14℃下孵育18-24小时。
孵育后,将该板在BMG Pherastar荧光板读数器(或者等同仪器)上读数并用于测定来自铕供体荧光团(620nm发射)和FRET(665nm发射)的发射能。将阴性对照孔的值平均得到平均最低值。将阳性的“无抑制剂”对照孔平均得到平均最大值。将最大FRET的百分数利用以下等式计算:
%最大FRET=100x[(FSR化合物–FSR平均最小值)/(FSR平均最大值–FSR平均最小值)]其中FSR=FRET信号比。%最大FRET曲线在Activity Base(Excel)中绘制并确定IC50(%)、希尔斜率、z’和%CV。利用Microsoft Excel从一式两份的曲线(从两次独立的稀释得到的单一抑制曲线)推导出平均IC50和标准偏差。
在下面的表II中列出了本试验中代表性化合物的数据。
表II
通过CD69表达测量的全血中B细胞活化的抑制作用
一种用于测试Btk抑制剂抑制人血中B细胞受体介导的B细胞活化的能力的操作如下:
人全血(HWB)得自健康志愿者,有如下限制条件:24小时内不服药,不吸烟。通过静脉穿刺将血液收集到用肝素钠抗凝的Vacutainer管中。用PBS(20x)将试验化合物稀释至所需的起始药物浓度的十倍,然后用10%DMSO的PBS溶液进行三倍系列稀释,以产生九个点的剂量-响应曲线。将5.5μl各化合物的稀释液一式两份地加入到2mL的96-孔V底板(Analytical Sales和Services,#59623-23)中;将5.5μl 10%DMSO的PBS溶液加入到对照和无刺激物孔中。向各孔中加入HWB(100μl),在混合后,将这些板在37C,5%CO2,100%湿度下培养30分钟。在混合的情况下,向各孔中加入Goat F(ab’)2抗-人IgM(SouthernBiotech,#2022-14)(10μl500μg/mL溶液,终浓度为50μg/mL)(无刺激物孔除外)并将这些板再培养20小时。
在20小时培养结束时,将这些样品与荧光-探针-标记的抗体(15Μl PE小鼠抗-人CD20,BD Pharmingen,#555623和/或20μL APC小鼠抗-人CD69,BD Pharmingen#555533)一起在37℃,5%CO2,100%湿度下培养30分钟。为了补偿调整和初始电压设置,包括进行了诱导的对照、未染色的和单染色的。然后,将样品用1mL 1X Pharmingen溶解缓冲液(BDPharmingen#555899)进行溶解并将这些板在1800rpm下离心5分钟。通过抽吸除去上清液,将剩余的沉积物再次用另一份1mL 1X Pharmingen溶解缓冲液溶解,如前那样使这些板离心。将上清液吸出并将剩余的沉积物在FACs缓冲液(PBS+1%FBS)中进行洗涤。在最后一次离心后,除去上清液并将沉积物重新混悬于180μL FACs缓冲液中。将样品转移到适于在BDLSR II流式细胞仪上的HTS 96孔***上运行的96孔板中。
用适于所用荧光素的激发和发射波长,获取数据并用Cell Quest Software获得阳性细胞值百分比。最初用FACS分析软件(Flow Jo)对结果进行分析。试验化合物的IC50被定义为用抗-IgM刺激后CD69-阳性(也是CD20-阳性的)细胞百分比降低50%的浓度(减去未进行刺激的背景的8个孔的均值后的8个对照孔的均值)。用XLfit软件第3版,方程201来计算IC50值。
B-细胞活化的抑制作用–拉莫斯细胞中的B细胞FLIPR试验
通过测定试验化合物对抗-IgM刺激的B细胞响应的影响来证明本发明化合物对B-细胞活化的抑制作用。
B细胞FLIPR试验是一种测定潜在的抑制剂对抗-IgM抗体刺激引起的细胞内钙增加的影响的以细胞为基础的功能性方法。将拉莫斯细胞(人Burkitt’s淋巴瘤细胞系,ATCC-No.CRL-1596)在生长培养基(如下所述)中培养。在试验前一天,将拉莫斯细胞重新混悬于新鲜的生长培养基(同上)中并将其浓度设定为在组织培养烧瓶中为0.5x 106个细胞/mL。在试验当天,对细胞进行计数并将其浓度设定为在组织培养烧瓶中,在补加有1μM FLUO-3AM(TefLabs目录号:0116,在无水DMSO和10%普朗尼克酸中制备的)的生长培养基中为1x106个细胞/mL,将其在37℃(4%CO2)下培养1小时。为了除去细胞外染料,通过离心(5min,1000rpm)收集细胞,将其以1x 106个细胞/mL重新混悬于FLIPR缓冲液(如下所述)中,然后以每孔1x 105个细胞的数量将其分散到96-孔聚-D-赖氨酸涂布的黑色/透明板(BD目录号:356692)中。以100μM至0.03μM范围内的各种浓度(7个浓度,细节如下)加入试验化合物,并使其与细胞一起在室温下培养30分钟。通过加入10μg/mL抗-IgM(Southern Biotech,目录号:2020-01)来刺激拉莫斯细胞Ca2+信号传导并在FLIPR(Molecular Devices,用具有氩激光器的CCD照相机在480nm激发下捕捉96孔板的图像)上进行测量。
培养基/缓冲液:
生长培养基:含有L-谷氨酰胺(Invitrogen,目录号:61870-010)、10%胎牛血清(FBS,Summit Biotechnology目录号:FP-100-05);1mM丙酮酸钠(Invitrogen,目录号:11360-070)的RPMI 1640培养基。
FLIPR缓冲液:HBSS(Invitrogen,目录号:141175-079)、2mM CaCl2(Sigma目录号:C-4901)、HEPES(Invitrogen,目录号:15630-080)、2.5mM丙磺舒(Sigma,目录号:P-8761)、0.1%BSA(Sigma,目录号:A-7906)、11mM葡萄糖(Sigma,目录号:G-7528)
化合物稀释细节描述:
为了得到100μM的最高最终试验浓度,将24μL 10mM化合物储备液(在DMSO中制得)直接加入到576μL FLIPR缓冲液中。将试验化合物用FLIPR缓冲液稀释(用Biomek 2000自动移液器),得到下面的稀释系列:基质、1.00x 10-4M、1.00x 10-5、3.16x 10-6、1.00x 10-6、3.16x 10-7、1.00x 10-7、3.16x 10-8
试验和分析:
用max-min统计数值(从由添加刺激性抗体造成的峰减去静息基线),用MolecularDevices FLIPR控制和统计输出软件来报告钙的分子内增加。用非线性曲线拟合(GraphPadPrism软件)来测定IC50
小鼠胶原-诱导的关节炎(mCIA)
在第0天,在尾巴根部或后背的一些点上,用II型胶原在完全弗氏佐剂(CFA)中的乳剂对小鼠进行注射(i.d.)。在胶原免疫后,动物在约21-35天时出现关节炎。在第21天,通过全身施用位于不完全弗氏佐剂(IFA;i.d.)中的胶原来使关节炎的发生同步(激发)。在第20天之后,每天检查动物是否出现轻度关节炎(得分为1或2;见下面的评分说明),这是激发的信号。在激发后,对小鼠进行评分并用候选治疗剂以规定的时间(通常是2-3周)和给药频率每天一次(QD)或每天两次(BID)进行给药。
大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA)
第0天,在后背的一些位置上,用牛II型胶原在不完全弗氏佐剂(CFA)中的乳剂对大鼠进行皮内(i.d.)注射。在大约第7天,在尾巴根部或背部的另一些部位进行胶原乳剂的加强注射(i.d.)。通常在最初的胶原注射后第12-14天观察到关节炎。从第14天往后,如下所述(关节炎的评估)那样对动物的关节炎发展进行评估。从第二次激发时开始,以预防的方式用候选的治疗剂对动物进行给药,以规定的时间(通常是2-3周)和给药频率每天一次(QD)或每天两次(BID)进行给药。
关节炎评估:
在两种模型中,都用涉及按照下述标准对4只爪子进行评估的评分***来对爪子和肢体关节的炎症发展进行定量:
评分:1=爪子或一个指(趾)头肿胀和/或发红
2=两个或多个关节肿胀
3=整个爪子肿胀,有两个以上关节涉及
4=整个爪子和指(趾)头的严重关节炎
在第0天进行基础测量评估,并在第一个迹象或肿胀时再次开始进行评估,每周评估最多三次,直至实验结束。通过将各爪子的四种分值相加得到各小鼠的关节炎指数,给出每只动物最高为16的得分。
大鼠体内哮喘模型
用100μg位于0.2mL明矾(alum)中的OA(卵清蛋白)每周一次地对雄性Brown-Norway大鼠i.p.给药进行敏化,给药三周(第0、7和14天)。在第21天(最后一次敏化后一周),用基质或化合物制剂对大鼠进行给药(q.d.),在OA气雾剂激发(1%OA,45分钟)前0.5小时皮下给药,在激发后4或24小时结束。在处死时,由所有的动物收集血清和血浆,分别用于血清学和PK。***气管插管并用PBS对肺灌洗3次。对该BAL液进行总白细胞计数和白细胞分类计数。用库尔特计数器测定细胞等分试样(20-100μL)中的总白细胞数。对于白细胞分类计数而言,将50-200μL样品在Cytospin中进行离心,将载玻片用Diff-Quik进行染色。用标准的形态学标准在光学显微镜下对单核细胞、嗜酸细胞、中心粒细胞和淋巴细胞的比例进行计数并以百分比的形式表达。与对照水平相比,在OA敏化和激发大鼠的BAL中,Btk的代表性抑制剂表现出总白细胞计数降低。
为了清楚和明了,已经用举例说明和实施例对前述本发明的一些细节进行了描述。对于本领域技术人员显而易见的是,可以在所附权利要求书的范围内进行变化和修饰。因此,应当清楚的是,上面的说明是用于进行说明,并不是用于进行限制。因此,本发明的范围不是参考上面的说明书来决定的,而是应当参考所附的权利要求书来决定,同时,也要求保护与该类权利要求等同的所有范围。
本申请中所列举的所有专利、专利申请和公开物都在与各个专利、专利申请或公开物被单独指明的程度相同的程度上被全部引入作为参考用于所有目的。

Claims (27)

1.式I化合物或其可药用盐:
其中:
R是低级烷基或
n是0或1;
R1不存在或者是卤素、氰基、低级烷基或–C(=O)N(CH3)2
R2不存在或者是卤素、氰基、–C(=O)NH2或–C(=O)N(CH3)2
R3是卤素或–C(=O)R3a
R3a是R3a’或R3a”
R3a’是杂环烷基,其任选地被低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N(CH3)C(=O)OC(CH3)3取代;
R3a”是–OR3b、NH(CH2)2R3c;NHCN、NHS(=O)2R3d或NHR3e
R3b是H或低级烷基;
R3c是低级烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基;
R3d是低级烷基或环烷基;
R3e是杂环烷基、低级烷基杂环烷基或(CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3
R4不存在或者是低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基或卤素;
R5是卤素或低级烷基;
R6不存在或者是卤素、低级烷基或低级烷氧基;
R7是H或者R7和R4一起形成–C(=O)–;
R8不存在或者是低级烷基、羟基或卤素;
R9不存在或者是卤素;
X是CH或N;
X’是CH或N;并且
Y是CH或N。
2.权利要求1所述的化合物,其中R是
并且n是0。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中R7是H。
4.权利要求1-3中的任一项所述的化合物,其中Y是CH。
5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物,其中X是CH。
6.权利要求1-5中的任一项所述的化合物,其中R4是甲基或Cl。
7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物,其中R2是F、氰基或–C(=O)N(CH3)2
8.权利要求1-7中的任一项所述的化合物,其中R1不存在或者是卤素。
9.权利要求1-7中的任一项所述的化合物,其中R1是–C(=O)N(CH3)2
10.权利要求1-8中的任一项所述的化合物,其中R1是Cl。
11.权利要求1-8中的任一项所述的化合物,其中R1是F。
12.权利要求1-7中的任一项所述的化合物,其中R1是甲基。
13.权利要求1-12中的任一项所述的化合物,其中R3a’是杂环烷基,其任选地被低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N(CH3)C(=O)OC(CH3)3取代。
14.权利要求1-13中的任一项所述的化合物,其中R3是吗啉。
15.权利要求1所述的化合物,其选自:
[5-氨基-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2-氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(4-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮;
{2-[5-氨基-1-(5-氟-2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮;
{2-[5-氨基-1-(2-甲基-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-1H-吲哚-5-基}-吗啉-4-基-甲酮;
[5-氨基-1-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2,5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(2-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
(2-{5-氨基-1-[4-(3-氯-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮;
(2-{5-氨基-1-[4-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-基)-吗啉-4-基-甲酮;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈;
{5-氨基-1-[4-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
[5-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
2-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-5-(2,3-二氟-苯氧基)-苄腈;
{5-氨基-1-[2-溴-4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
7-(2,3-二氟-苯氧基)-3-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2,6-二甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[6-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
{5-氨基-1-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-羟基-苯基]-1H-吡唑-4-基}-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸甲酯;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
3-{4-[5-氨基-4-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-吡唑-1-基]-3-氯-苯氧基}-苄腈;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
2-{5-氨基-1-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苯甲酰胺;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-苯并咪唑-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-N-氰基-1H-吲哚-5-甲酸酰胺;
2-{5-氨基-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-甲基-苯氧基)-苄腈;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-苄腈盐酸盐;
环丙烷磺酸(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-酰胺;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;
3-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(3-氰基-2-氟-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐;
[1-(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺乙酸盐;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺乙酸盐;
{2-[(2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯;
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺乙酸盐;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;
2-(4-{5-氨基-4-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-2-羰基]-吡唑-1-基}-3-氯-苯氧基)-N,N-二甲基-苯甲酰胺;和
2-{5-氨基-1-[2-氯-4-(2-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-羰基}-1H-吲哚-5-甲酸。
16.治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
17.治疗炎性病症的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
18.治疗类风湿性关节炎的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
19.治疗哮喘的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
20.治疗癌症的方法,该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
21.药物组合物,其包含与至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂相混合的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
22.权利要求1-15中的任一项所述的化合物在治疗炎性和/或自身免疫性病症中的用途。
23.用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
24.用于治疗类风湿性关节炎的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
25.用于治疗哮喘的权利要求1-15中的任一项所述的化合物。
26.权利要求1-15中的任一项所述的化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫性病症的药物中的用途。
27.如上文所述的本发明。
CN201480066841.0A 2013-12-13 2014-12-10 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 Active CN105793252B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361915582P 2013-12-13 2013-12-13
US61/915,582 2013-12-13
PCT/EP2014/077124 WO2015086642A1 (en) 2013-12-13 2014-12-10 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105793252A true CN105793252A (zh) 2016-07-20
CN105793252B CN105793252B (zh) 2018-01-30

Family

ID=52016584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480066841.0A Active CN105793252B (zh) 2013-12-13 2014-12-10 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9556150B2 (zh)
EP (1) EP3080099B1 (zh)
JP (1) JP6219523B2 (zh)
KR (1) KR101768402B1 (zh)
CN (1) CN105793252B (zh)
CA (1) CA2931189C (zh)
MX (1) MX2016006744A (zh)
RU (1) RU2648236C2 (zh)
TW (1) TW201534600A (zh)
WO (1) WO2015086642A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015086635A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6514645B2 (ja) 2013-12-27 2019-05-15 中外製薬株式会社 Fgfrゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
WO2016204261A1 (ja) * 2015-06-17 2016-12-22 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
HUE049989T2 (hu) 2015-07-02 2020-11-30 Acerta Pharma Bv (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamid szilárd alakjai és készítményei
WO2018152434A1 (en) * 2017-02-17 2018-08-23 The Regents Of The University Of California Systems and methods for making assignments in isotope-labelled proteins using nuclear magnetic resonance data
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2471786A1 (en) * 2009-08-07 2012-07-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivative

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527819A (en) 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
US20030236288A1 (en) 2002-02-28 2003-12-25 Karl Schoenafinger Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase
UA79804C2 (en) 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
CA2535986A1 (en) 2003-06-24 2005-01-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal phenoxyphenylhydrazine derivatives
WO2005092856A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydrocarbazoles and derivatives
SI1841757T1 (sl) 2005-01-07 2010-09-30 Pfizer Prod Inc Heteroaromatske kinolinske spojine in njihova uporaba kot zaviralci PDE
EP1873144B1 (en) 2005-04-20 2014-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2669736C (en) 2005-11-03 2017-02-21 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
US20080269291A1 (en) 2005-11-18 2008-10-30 Kerns Jeffrey K Chemical Compounds
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2008122614A1 (en) 2007-04-06 2008-10-16 Novartis Ag 2, 6-naphthyridine derivatives as protein kinase modulators
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8026257B2 (en) 2007-07-11 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
BRPI0914657A2 (pt) * 2008-06-24 2019-09-24 F Hoffmann La Roche piridin-2-onae piridazin-3-onas substituídas
WO2012078859A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Protein kinase d inhibitors
JP5620417B2 (ja) 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2471786A1 (en) * 2009-08-07 2012-07-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivative

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID M. GOLDSTEIN ET AL.: "Discovery of S-[5-Amino-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]-methanone (RO3201195), an Orally Bioavailable and Highly Selective Inhibitor of p38 Map Kinase", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
YAN LOU ET AL.: "Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors: Approaches to Potent and Selective Inhibition, Preclinical and Clinical Evaluation for Inflammatory Diseases and B Cell Malignancies", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160311801A1 (en) 2016-10-27
KR101768402B1 (ko) 2017-08-14
TW201534600A (zh) 2015-09-16
EP3080099A1 (en) 2016-10-19
KR20160097353A (ko) 2016-08-17
RU2648236C2 (ru) 2018-03-23
WO2015086642A1 (en) 2015-06-18
CA2931189C (en) 2017-09-26
US9556150B2 (en) 2017-01-31
JP6219523B2 (ja) 2017-10-25
CA2931189A1 (en) 2015-06-18
CN105793252B (zh) 2018-01-30
JP2016540022A (ja) 2016-12-22
MX2016006744A (es) 2016-09-08
EP3080099B1 (en) 2018-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104812746B (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
CN105793252B (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
CN104662024B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
TW201300374A (zh) 布魯頓氏酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase)之抑制劑
CN105814035B (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
CN105143215B (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
CN104619696A (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
JPWO2019107386A1 (ja) 抗腫瘍剤
KR20150093238A (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체
TWI540130B (zh) 布魯頓氏(bruton's)酪胺酸激酶抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1226735

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1226735

Country of ref document: HK