CN110741005A - 用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的1,3‑苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的新型方法。所述化合物可用作PDE4抑制剂。(I)

Description

用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
发明领域
本发明涉及用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的新型方法。所述化合物可用作PDE4抑制剂。
发明背景
WO 2011/160632公开了可用作PDE4抑制剂的苯并二氧杂环戊烯和苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepene)杂环化合物以及其合适的制备方法。
WO 2008/104175公开了可用作PDE4抑制剂的苯并二氧杂环戊烯和苯并二氧杂环庚烯杂环化合物以及其合适的制备方法。
WO 2008/077404公开了可用作PDE4抑制剂的取代的苯乙酮以及其合适的制备方法。
WO 2015/197534公开了用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法。
WO 2017/103058进一步公开了用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的方法。
Zafrani等人，Tetrahedron 65,2009，第5278-5283页描述了用于酚和硫酚的二氟甲基化的方法。
Sperry等人，Org.Process Res.Dev.15,2011，第721-725页也描述了酚的二氟甲基化。
Frey等人，Tetrahedron 2003,59，第6363-6373页也描述了酚的去甲基化和二氟甲基化
Zhang等人，J.Org.Chem.2006,71,9845-9848也描述了酚的二氟甲基化。
Zheng等人，Chem.Commun.2007,5149-5151也描述了酚的二氟甲基化。
在新药候选物的开发中，迫切需要利用用于制备药物候选物的替代方法，因为一些有效的小规模合成其结果可能难以扩大至生产规模数量。另外，小规模合成可能涉及到无法在生产规模水平上利用的试剂和溶剂。
因此，本发明的目的是提供用于制备WO 2011/160632、WO 2015/197534和WO2017/103058中所公开的类型的1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的替代方法，就这样的替代方法在比如反应步骤数、纯度、产率、纯化的容易程度、方法的经济性、原料和试剂的可用性、安全性、可预测性等的一个或多个特征方面提供了优势。
与本发明的步骤(2a)中的WO 2017/103058的步骤(2a)相比，使用了更廉价的试剂和在环境方面更有利的溶剂，并且将溶液加热至回流并搅拌，直到转化率≥98％。
在步骤(3)中，当如WO 2017/103058的实施例3(本发明的实施例5)中所述进行反应时，以与添加到反应中的氯二氟乙酸钠的量等摩尔的量释放出二氧化碳。在扩大规模后，所用设备中的气体释放及可能的压力增加可能会使所述程序变得有潜在的安全问题。因此，开发了替代程序以便能够控制二氧化碳随着时间推移的释放。
对本发明步骤(3)中的副产物的鉴定导致了新的反应条件，因为在常规的后处理及化合物的分离期间并未将所述副产物移除。在升高的温度下使用在极性溶剂中的TFA(三氟乙酸)或MSA(甲磺酸)并随后在结晶期间通过用诸如NaOH或KOH的碱水溶液处理而移除，得到纯度>94％的化合物。
对本发明步骤(4)中的杂质的鉴定导致了新的反应条件。使用DMF/tBuOH溶剂和叔BuOK碱将杂质的形成遏制到最低量，其得到70-73％的分离产率。这超过了如通过WO 2017/103058中描述的方法获得的57％的产率。
与如WO 2017/103058、WO 2011/160632和WO 2015/197534中描述的方法相比，产率提高，避免了潜在的安全问题，采用了其它反应条件，并且使用的是优化了本发明方法的方法经济性的更廉价的试剂，这些都相当出乎意料。
发明内容
本发明人已发现，本文公开的替代步骤及替代试剂的使用通过提高总的化学和体积产率、避免潜在的安全问题并降低生产成本而提供优于已知方法的优点。
因此，本发明提供制备1,3-苯并二氧杂环戊烯化合物(例如式(I)的化合物)的方法。
在前述制备式(I)的化合物的方法中使用的中间体也在本发明的范围内。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的方法
Figure BDA0002316514860000031
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟。
在式(I)的化合物中，R1通常是CHF2。Q通常选自氯、溴和氟，优选为氯，其中Q优选是相同的。在一个实施方案中，两个Q都是氯。
定义
术语“C1-6-烷基”旨在表示具有一至六个碳原子的饱和的直链或支链烃链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一些实施方案中，“C1-6-烷基”是C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应地，“C1-3-烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“卤素”旨在表示氟、氯、溴和碘中的一者。在一个实施方案中，术语“卤素”表示氟或氯。在另一实施方案中，术语“卤素”表示氯。
术语“芳基”旨在表示由芳族烃去掉氢原子衍生的碳环芳环体系。芳基进一步包括二环、三环和多环体系。优选的芳基部分的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基、芴基和联苯基。除另有说明外，优选的“芳基”是苯基、萘基或茚满基，特别是苯基。
术语“芳基烷基”旨在表示与烷基共价连接的如上所定义的芳基，例如苄基。
制备方法
所述方法似乎通过依赖于廉价的原料、容易的生产方法并提高反应中的产率而提供优于已知方法的优点。
步骤(1)
制备式(I)的化合物的方法包括形成通过如下方式获得的式(IV)的化合物
使式(II)的化合物
Figure BDA0002316514860000041
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢和C(O)R22，且R22选自氢和C1-6-烷基；与式(III)的化合物
Figure BDA0002316514860000051
在酸催化剂存在下反应以形成式(IV)的化合物
Figure BDA0002316514860000052
其中R2和R21如上文所定义。
酸催化剂通常呈粘土或沸石形式。沸石通常选自CBV 720、CBV 760、CBV 780、HSZ-390HUA。粘土通常选自蒙脱土K10(Montmorillonite K10)、Taiko Classic、Taiko Omega、Actol-10、Actol-20、Actol-20X、Tonsil Supreme 116 FF或Tonsil Supreme 115 FF。在一个实施方案中，粘土选自蒙脱土K10、Tonsil Supreme 116 FF或Tonsil Supreme 115 FF。在另一实施方案中，粘土是蒙脱土K10。
沸石或粘土与式(II)的化合物之间的比率可影响转化率及过滤时间。因此，与式(II)的化合物相比，通常优选沸石或粘土的量为10％-w/w至500％-w/w。特别地，矿物质的量应为25％-w/w至75％-w/w。优选在45％-w/w至55％-w/w范围内。
通常在甲苯、苯、2-甲基-THF(2-甲基-四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯和二氯苯中进行反应。在一个实施方案中，溶剂是甲苯或二甲苯。在另一实施方案中，溶剂是甲苯。
为了促进反应，通常在高于80℃的温度下进行反应。因此，通常优选温度在80-200℃的范围内，如在100-160℃的范围内，特别是在105-115℃或135-145℃下。在一个实施方案中，在反应混合物的回流下进行反应。通常使反应进行4-96小时，如24-84小时，特别是48-84小时。
可通过本领域技术人员已知的常规方式回收所得的式(IV)的化合物，例如通过水溶液后处理，接着是萃取，并最后进行沉淀和过滤。
在本发明的一个实施方案中，式(II)的化合物为其中R2选自氢或甲基，且R21选自氢、COCH3或COOH。在另一实施方案中，式(II)的化合物是1-(2,3-二羟基-4-甲氧基苯基)乙酮。
在本发明的一个实施方案中，式(III)的化合物是四氢噻喃-4-酮。
在本发明的一个实施方案中，式(IV)的化合物为其中R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基，且R21选自氢、COCH3或COOH。在另一实施方案中，式(IV)的化合物为其中R2是甲基，且R21是COCH3。
步骤(2a)
通过将酚部分去保护将式(IV)的化合物
Figure BDA0002316514860000061
其中R2和R21如上文所定义，转化为式(VI)的化合物
Figure BDA0002316514860000062
其中R21是上文所定义的。
这可通过使式(IV)的化合物与芳族或脂族硫醇与碱的组合进行反应来完成。
芳族硫醇可以是例如但不限于苯硫醇、4-甲基苯硫醇、3,5-二甲基苯硫醇、2,5-二甲基苯硫醇、4-异丙基苯硫醇或5-叔丁基-2-甲基-苯硫醇。在一个实施方案中，芳族硫醇是5-叔丁基-2-甲基-苯硫醇。
脂族硫醇可以是例如但不限于1-十二烷硫醇、1-十四烷硫醇、1-十六烷硫醇或叔十二烷硫醇。在一个实施方案中，脂族硫醇是1-十二烷硫醇。
可使用各种溶剂进行步骤(2a)中的酚基团的去保护，所述溶剂例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是DMF。在另一实施方案中，溶剂是DMF和甲醇的混合物。在另一实施方案中，溶剂是乙醇。在又一实施方案中，溶剂是1-丙醇。
在碱存在下进行酚基团的去保护，所述碱例如选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙胺)、金属氢氧化物，例如选自NaOH、KOH和LiOH；以及叔丁醇钾、叔BuOLi(叔丁醇锂)、甲醇钠、乙醇钠和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。在一个实施方案中，所述碱是K2CO3。在另一实施方案中，所述碱是甲醇钠。在另一实施方案中，所述碱是金属氢氧化物，在另一实施方案中，所述碱是NaOH。
通常在50-120℃范围内、如在70-100℃范围内的温度下进行反应。通常使反应进行2-36小时，如3-24小时。通常使反应一直进行到转化率≥98％。
在本发明的具体实施方案中，将式(IV)的化合物、金属氢氧化物、1-十二烷硫醇和醇的混合物加热至回流并搅拌。在本发明的另一具体实施方案中，所述金属氢氧化物是NaOH，且所述醇是EtOH。在本发明的另一具体实施方案中，所述金属氢氧化物是NaOH，且所述醇是1-丙醇。
可通过本领域技术人员已知的常规方式回收所得的式(VI)的化合物，例如通过水溶液后处理，接着是萃取，并最后进行沉淀和过滤。
在本发明的一个实施方案中，式(VI)的化合物为其中R21是C(O)R22，且R22选自氢和C1-6-烷基。在另一实施方案中，式(VI)的化合物是1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
步骤(2b)
在步骤(2b)中，使式(VI)的化合物与N(Bu)4 +OH-水溶液反应以形成式(VII)的化合物
Figure BDA0002316514860000081
其中R21如上文所定义。
通常将混合物加热到20-80℃(如55-65℃)范围内的温度，直到全部溶解。
通常用氯化钠在水中的溶液通过在20-80℃(如55-65℃)范围内的温度下搅拌≥20分钟来洗涤所得的溶液。随后添加水和氯化钠的混合物，接着经1-24小时(如1-4小时)的时段将混合物从≥35℃冷却到0-20℃(例如5℃)，使TBA(四丁基铵)盐沉淀。例如通过过滤分离TBA盐并干燥。
步骤(3)
可通过如下方式获得式(IX)的化合物
其中R1和R21如上文所定义，即：将所得的式(VII)的化合物烷基化
Figure BDA0002316514860000091
其中R21如上文所定义，方式是通过与氯氟烃试剂反应，
R1-Cl(VIII)
其中R1如上文所定义。
可使用各种可能的试剂(如各种氯氟烃气体)中的一者进行烷基化。在一个实施方案中，在例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氢呋喃)及其混合物的非质子极性溶剂中使用氯二氟甲烷进行烷基化反应。在一个优选的实施方案中，非质子溶剂选自DMF和NMP。在特定的实施方案中，在DMF中使用氯二氟甲烷进行反应。
通常在40-120℃范围内(如在50-70℃范围内)的温度下进行反应。通常使反应一直进行到反应混合物中残留的酚≤4％。
可通过本领域技术人员已知的常规方式回收所得的式(IX)的化合物，例如通过水溶液后处理，接着进行沉淀并随后过滤。
在本发明的一个实施方案中，式(IX)的化合物是1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮。
替代步骤(2b+3)
可替代地，式(IX)的化合物，
Figure BDA0002316514860000092
其中R1和R21如上文所定义，可由式(VI)的化合物，
Figure BDA0002316514860000101
其中R21是上文所定义的，通过如下方式获得：不形成式(VII)的中间盐，在碱存在下在极性溶剂中使用二氟甲基化试剂。
二氟甲基化试剂选自例如但不限于氯二氟乙酸钠、溴二氟乙酸钠、溴二氟甲基膦酸二乙酯、氯二氟甲基苯基砜和2-氯-2,2-二氟苯乙酮。本领域技术人员可以很容易地选择所提到的二氟甲基化试剂的其它合适的类似物。在一个实施方案中，二氟甲基化试剂是氯二氟乙酸钠。在另一实施方案中，二氟甲基化试剂是溴二氟甲基膦酸二乙酯。
在选自例如DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)、THF(四氢呋喃)、乙醇、甲醇、水及其混合物的溶剂中进行反应。在一个实施方案中，溶剂是水和DMF的混合物。在另一实施方案中，溶剂是水和乙腈的混合物。
在选自例如K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙胺)、叔BuOLi(叔丁醇锂)、甲醇钠、乙醇钠、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、KOH、NaOH、LiOH的碱存在下进行反应。在一个实施方案中，所述碱是K2CO3。在另一实施方案中，所述碱是NaOH。
通常在0-120℃(如6-115℃)范围内的温度下进行反应。在一个实施方案中，使用溴二氟甲基膦酸二乙酯作为二氟甲基化试剂在6-20℃下进行反应。在另一实施方案中，使用氯二氟乙酸钠作为二氟甲基化试剂在环境温度至111℃下进行反应。
当如本发明实施例5中所述进行上述反应时，以与添加到反应中的氯二氟乙酸钠的量等摩尔的量释放出二氧化碳。在扩大规模后，所用设备中的气体释放及可能的压力增加可能会使所述程序变得有潜在的安全问题。
因此，开发了替代程序以便能够控制二氧化碳随着时间的推移从反应中的释放。
替代步骤(2b+3')
可替代地，式(IX)的化合物，
其中R1和R21如上文所定义，可由式(VI)的化合物，
Figure BDA0002316514860000112
其中R21是上文所定义的，通过如下方式获得：经延长的时间段将式(VI)的化合物和氯二氟乙酸钠在DMF中的溶液添加到DMF、水和碳酸钾的预热混合物中；如本发明实施例8中所述。
在本发明的一个实施方案中，式(IX)的化合物是1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮。
可通过本领域技术人员已知的常规方式回收所得的式(IX)的化合物，其中R1和R21如上文所定义，例如通过水溶液后处理，接着进行沉淀并随后过滤。
在形成式(IX)的化合物的反应期间，形成相当量的式(IXb)的副产物。
Figure BDA0002316514860000121
将副产物水解成相应的酚，然后通过如下方式将该化合物从产物中清除：在升高的温度下在极性溶剂(如DMF)中用TFA或MSA处理，并随后在式(IX)的化合物的结晶期间通过用碱水溶液(如NaOH或KOH)处理而移除。
步骤(4)
在步骤(4)中，使式(IX)的化合物与式(X)的吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义，且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(XI)的化合物
Figure BDA0002316514860000123
其中R1和Q如上文所定义。
通常在碱存在下在极性溶剂中进行步骤(4)中的吡啶偶联，所述极性溶剂例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、MeCN(乙腈)、THF(四氢呋喃)、tBuOH(叔丁醇)及其混合物，所述碱例如选自叔BuOK(叔丁醇钾)、叔BuOLi(叔丁醇锂)、叔BuONa(叔丁醇钠)、甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N(三乙胺)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。在一个实施方案中，所述溶剂是DMF，且所述碱是叔BuOK。
通常相对于式(IX)的化合物使用两当量或更多的碱，如其中摩尔比(碱)/(式IX)为5:1至2:1，例如3:1至2:1，特别是2.4:1至2.7:1。
通常在0-40℃(如5-25℃)的温度下进行步骤(4)中的反应。
在本发明的一个实施方案中，(X)的化合物是3,4,5-三氯吡啶。
在本发明的一个实施方案中，式(XI)的化合物是2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮。
在反应期间，形成相当量的式(XII)的杂质。
Figure BDA0002316514860000131
通过如下方式将此杂质从产物中清除：使产物从选自例如二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、己烷、庚烷及其混合物的溶剂中结晶。在本发明的一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯和乙醇的混合物。
在对反应进行详细研究期间，已分离出显著量的式(XIIb)的杂质。
Figure BDA0002316514860000141
杂质(XIIb)的确认导致了如下所述的新的反应条件。
在步骤(4)中，使用的溶剂是DMF/tBuOH 30/70v/v混合物，且所述碱是叔BuOK。在这些条件下，杂质(XIIb)的形成被抑制到最低量，而反应持续时间通常为3-24小时。温度范围是20-30℃。新方法提供了70-73％的分离产率，超过了如通过WO 2017/103058中描述的方法获得的57％的产率。
步骤(5)
进行所得的式(XI)的化合物的氧化以形成式(I)的化合物
其中R1和Q如上文所定义，方式是通过使所述式(XI)的化合物与氧化试剂反应。
氧化试剂通常选自AcOH(乙酸)中的PAA(过乙酸)和甲酸或乙酸中的H2O2(水溶液)。在一个优选的实施方案中，氧化试剂是AcOH中的PAA。在一个实施方案中，PAA相对于(XI)的用量(摩尔比)通常为3至6，如3.8至4.2。通常经1-8小时(如3-5小时)的时段缓慢添加氧化试剂，保持温度在15-100℃的范围内，如在15-50℃的范围内，特别是在15-40℃的范围内。
通常在30-70℃(如40-60℃，特别是48-55℃)范围内的温度下进行反应，并且搅拌3-48小时，如16-24小时。
式(I)的化合物的纯化
可有利地通过结晶、沉淀、色谱法等纯化所得的式(I)的粗产物。
在一个实施方案中，使所得的式(I)的粗产物从水和EtOH(乙醇)的混合物中结晶，且通过过滤分离并干燥。
在另一实施方案中，略过从水中第一次结晶，使式(I)的化合物直接从浓缩的反应混合物中结晶(形式E)。
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙烯酮的晶形E具有如图示1所示的X射线粉末衍射图。
实验
方法和试剂
所有使用的化学物质和试剂均可购自商业来源。
在指示的磁场下记录1H核磁共振(NMR)波谱，并引用在指定的溶剂中相对于四甲基硅烷(δ＝0.00)的化学位移值(δ，以ppm计)。
HPLC：柱：Aeris Peptide 3.6μm XB-C18，100x4.6mm，洗脱液为以下的梯度：A：10％MeCN；90％H2O；0.1％TFA和B：90％MeCN；10％H2O；0.1％TFA，柱温：35℃，在220nm下进行的UV检测，流速：1.5mL/分钟。采用以下洗脱液梯度：
梯度步骤2a、2b、3和5
时间(分钟) ％A ％B
0 85 15
8 20 80
10 20 80
10 85 15
12.2 85 15
梯度步骤4
时间(分钟) ％A ％B
0 75 25
5 20 80
12.2 20 80
12.2 75 25
13.2 75 25
实施例1
步骤(1)：1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮的 制备
向反应器中装入1-(2,3-二羟基-4-甲氧基-苯基)乙酮(60.0kg，329mol)、四氢噻喃-4-酮(37.2kg，320mol)、蒙脱土K10(30.0kg)和甲苯(720.0L)。搅拌混合物，伴随加热至回流，施加140-150℃的夹套温度持续84小时。将混合物冷却到86-90℃，并通过助滤剂床过滤。用热(86-90℃)甲苯(120L)冲洗反应器，然后使用热甲苯洗涤助滤剂床。用热甲苯(120L)将反应器的冲洗和之后助滤剂床的洗涤重复两次，并用热(70℃)乙酸乙酯(60L)重复一次。合并所有的甲苯和乙酸乙酯滤液，并经大约6小时冷却到2-6℃。将混合物在2-6℃下搅拌大约半小时。
通过过滤收集未转化的原料，并在43-47℃下真空干燥。产量32.0kg。
将来自未转化原料的分离的滤液在搅拌下冷却到10-16℃，并在10-16℃下添加氢氧化钠(26.40kg)和水(162.0L)的混合物。然后将反应混合物在10-16℃下搅拌大约半小时，然后停止搅动，并使各相沉降。舍弃下部水相，然后在10-16℃下伴随搅拌添加氢氧化钠(26.40kg)和水(162L)的混合物。将混合物搅拌大约一小时，然后停止搅动，并使各相沉降。舍弃下部水相，并将有机相转移到容器。用甲苯冲洗反应器，然后通过筒式过滤器将有机相转回反应器。
施加≤70℃的温度尽可能将溶液真空浓缩。添加乙醇(90.0L)，并将混合物加热到47-53℃，并在此温度下搅拌10-15分钟。然后在温度≤55℃下尽可能将混合物真空浓缩。将乙醇(120.0L)添加到反应器中，伴随搅拌将混合物加热至回流，并伴随加热添加水(90.0L)，保持混合物回流。经大约10小时将混合物冷却到2-8℃，并在此温度下搅拌大约半小时。
将产物通过过滤分离，用乙醇(30.0L)和水(22.8L)的混合物洗涤，并在43-47℃下真空干燥。产量21.80kg(24％，但如果针对回收的原料进行校正则为51％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.91–2.84(m,2H),2.84–2.77(m,2H),2.49(s,3H),2.30–2.22(m,2H),2.22–2.12(m,2H)。
必要时重复步骤(1)，以便产生所需量的1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
所述方法中使用了其它催化剂；下表汇总了当用一系列粘土和沸石进行上述程序时的反应产率及回收原料的量。
Figure BDA0002316514860000171
Figure BDA0002316514860000181
步骤(2a)：1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮的 制备
向反应器中装入1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(26.0kg，92.7mol)、碳酸钾(14kg，101mol)、二甲基甲酰胺(104L)和5-叔丁基-2-甲基-苯硫醇(26.8kg，149mol)。将混合物在搅拌下加热到85-92℃，直至如由HPLC指示达到≥98％的转化率。然后将混合物冷却到25℃，添加水(104L)和氢氧化钠(在水中28％，21.4kg)并搅拌≥10分钟。如果混合物的pH低于12，则添加更多的氢氧化钠(在水中28％)。然后添加甲苯(65L)，并继续搅拌≥15分钟。停止搅动，并使各相沉降。使各相分离并舍弃有机相。将两个下部水相与甲苯(65L)一起搅拌，并将混合物搅拌≥15分钟。停止搅动，使各相沉降。使各相分离并舍弃有机相。将两个水相送回反应器，并伴随搅拌缓慢添加盐酸(在水中18％，67.6kg)，以便控制气体逸出。将所得的混合物搅拌≥10分钟。添加更多的盐酸(在水中18％，10.2kg)以便达到pH≤6。
将混合物的温度调节到35-45℃，并在之后的萃取期间保持不变。添加乙酸乙酯(156L)，并将混合物搅拌≥30分钟。停止搅拌，并使各相沉降。将各相分离。将水相与乙酸乙酯(78L)一起搅拌≥30分钟。停止搅动，并使各相沉降。舍弃水相。将两个乙酸乙酯相在反应器中合并，并与水(78L)一起搅拌≥15分钟。停止搅拌，并使各相分离。舍弃水相。
采取50-60℃的夹套温度并施加真空，尽可能地浓缩有机相。然后添加庚烷(39L)，并以≤10℃/h的速率将所得的混合物冷却到≤5℃，并在该温度下保持≥3小时。将标题化合物通过过滤分离，用乙酸乙酯(10L)和庚烷(10L)的冷(≤5℃)混合物洗涤，并在40-50℃下真空干燥，产量19.75kg(80％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),2.93–2.85(m,2H),2.84–2.78(m,2H),2.46(s,3H),2.31–2.23(m,2H),2.20–2.11(m,2H)。
步骤(2b)：7-乙酰基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-醇四丁基铵
将1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(19.75kg，74.16mol)装入合适的反应器中，接着是四丁基氢氧化铵(在水中的40％溶液，53.0kg，81.7mol)。设定夹套温度为60℃并搅拌混合物，直到全部溶解。添加氯化钠在水中的饱和溶液(59.2kg)，并采取60℃的夹套温度继续搅拌≥20分钟。停止搅动，使各相分离。舍弃下部水相。采取60℃的夹套温度再次搅拌反应器中的混合物。添加氯化钠在水中的饱和溶液(29.6kg)，然后添加水(25L)。在混合物中在温度≥35℃下搅拌混合物≥15分钟。以大约20℃/小时的速率将混合物冷却到0-5℃，使混合物在40℃下结籽晶，并再次在35℃下结籽晶。将混合物在0-5℃下搅拌≥2小时，然后通过过滤分离标题化合物，并在40-50℃下真空干燥。产量32.9kg(87％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝9.1Hz,1H),5.74(d,J＝9.1Hz,1H),3.23–3.07(m,8H),2.87–2.72(m,4H),2.25(s,3H),2.16–2.07(m,2H),2.06–1.96(m,2H),1.62–1.51(m,8H),1.30(h,J＝7.4Hz,8H),0.93(t,J＝7.4Hz,12H)。
步骤(3)：1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基] 乙酮
将7-乙酰基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-醇四丁基铵(32.93kg，64.85mol)和二甲基甲酰胺(198L)添加到反应器中。搅拌混合物，直到全部溶解。经由反应器上的浸管将氯二氟甲烷(39.5kg，457mol)添加到溶液中。将反应混合物加热到50-55℃并搅拌，直到如由HPLC指示残留的原料≤4％。将反应混合物冷却到20-25℃，并经由过滤器转移到容器。用同样添加到容器中的二甲基甲酰胺(10L)洗涤反应器以及过滤器中的固体。
将水(198L)和氢氧化钠(28％在水中，11.0kg)装入反应器中并加热到45-55℃。将容器中的反应混合物在搅拌下缓慢添加到反应器中，保持温度在45-55℃。然后将混合物冷却到5-10℃，并在该温度下搅拌≥2小时。将产物通过过滤分离，用水(82L)洗涤，并伴随氮气排出在45-55℃下进行真空干燥。产量19.08kg(94％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(t,J＝73.1Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,1H),6.86(d,J＝9.1Hz,1H),2.92–2.80(m,4H),2.54(s,3H),2.34–2.27(m,2H),2.27–2.19(m,2H)。
步骤(4)2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊 烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将二甲基甲酰胺(96L)装入合适的反应器中，接着添加叔丁醇钾(17.60kg，156.8mol)。用二甲基甲酰胺(3L)冲洗确保叔丁醇钾的转移，并搅拌混合物，直到叔丁醇钾溶解。将溶液从反应器转移到容器中，用同样转移到容器中的二甲基甲酰胺(6L)冲洗反应器。
向反应器中装入1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮(19.08kg，60.32mol)、3,4,5-三氯吡啶(14.30kg，78.38mol)和二甲基甲酰胺(96L)。将混合物搅拌并冷却到10-15℃，然后缓慢添加叔丁醇钾在二甲基甲酰胺中的溶液，保持反应混合物的温度在5-25℃。用二甲基甲酰胺(6L)冲洗确保叔丁醇钾溶液的转移。将混合物加热到20-25℃并搅拌，直到如由HPLC指示转化率≥98％。
伴随冷却将水(96L)缓慢添加到反应混合物中，保持温度在20-30℃之间。在这之后添加在水中的饱和氯化钠(115.2kg)和乙酸乙酯(134L)。将混合物搅拌20-60分钟，然后停止搅动，使各相沉降。将各相分离，并将水相送回反应器。添加乙酸乙酯(96L)，并将混合物搅拌20-60分钟。停止搅动，使各相沉降。将各相分离。将有机相在反应器中合并，并与水(48L)和在水中的饱和氯化钠(57.8kg)一起搅拌≥20分钟。停止搅动，使各相沉降。舍弃下部水相，并添加水(48L)和饱和氯化钠(57.6kg)。搅动混合物20-60分钟，然后停止搅动，使各相沉降。舍弃下部水相，并添加水(84L)和氢氧化钠(28％在水中，14.0kg)。将混合物搅拌20-60分钟，然后停止搅动，使各相沉降。舍弃下部水相。
通过利用真空并采取50-65℃的夹套温度加热到残留体积为大约40L来浓缩反应器中的有机相。将乙醇(57L)装入反应器中，并将混合物加热至回流，直到获得澄清溶液。经≥5小时将混合物冷却到5℃，并在该温度下搅拌≥3小时。通过过滤分离产物，用乙醇(10L)冲洗确保转移。将产物用冷(≤5°)乙醇(48L)洗涤，并在45-55℃下真空干燥。产量15.57kg(56％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.52(s,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(t,J＝73.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.01–2.85(m,4H),2.47–2.30(m,4H)。HPLC：纯度：97.8％。
步骤(5)：2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二 氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙酮
向反应器中装入2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮(15.6kg，33.7mol)和冰乙酸(78.0kg)，并将混合物冷却到13-20℃。保持温度低于40℃，缓慢添加过乙酸(在乙酸中36-40％，6.52kg，32.6mol)。将混合物加热到40-50℃并搅拌10-25分钟。将混合物冷却到13-20℃，并缓慢添加第二份过乙酸(在乙酸中36-40％，6.51kg，32.5mol)，保持温度低于40℃。将混合物加热到40-50℃并搅拌10-25分钟。将混合物冷却到20-30℃，并缓慢添加第三份过乙酸(在乙酸中36-40％，14.3kg，71.5mol)。将混合物加热到48-55℃并搅拌，直到转化率≥98.5％。将混合物冷却到20-25℃，并缓慢添加偏亚硫酸氢钠(7.21kg，37.9mol)和水(46L)的混合物，保持温度低于35℃。
添加2-丙醇(78L)，并将混合物加热到60-65℃并热过滤。清洁反应器，并将过滤的反应混合物送回反应器。将混合物加热到60-65℃，并缓慢添加水(234L)，保持温度高于55℃。将混合物在60-65℃下搅拌30-60分钟，经12小时缓慢冷却到5℃，并在0-10℃下搅拌≥2小时。将粗产物通过过滤分离，用水(27L)洗涤，并真空干燥大约两小时。
将固体送回反应器，并与乙醇(390L)一起加热至回流。然后使混合物冷却到68-72℃并结籽晶。经13小时将混合物冷却到5℃，并在0-10℃下搅拌≥2小时。将产物通过过滤分离，用水(4L)和乙醇(39l)的冷(0-10℃)混合物洗涤，并伴随氮气排出在45-55℃下真空干燥。产量14.6kg(85％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.23(s,2H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),6.71(t,J＝72.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.47–3.38(m,2H),3.33–3.24(m,2H),2.83–2.75(m,2H),2.75–2.68(m 2H)。HPLC：纯度98.6％。
实施例2
1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮
在25-30℃下将在甲醇中的甲醇钠(30％，64.2mL，0.34mol)添加到1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(50.0g，0.178mol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液。然后在25-30℃下添加1-十二烷-硫醇(64.88mL，0.271mol)，并将混合物加热到95-100℃持续三小时。将反应混合物冷却到25-30℃并添加氢氧化钠(28％在水中，50mL)和水(250mL)。搅拌所得的混合物半小时，然后将混合物用甲苯(250mL)萃取三次。将水溶液用盐酸(6M)酸化至大约pH 6，并用乙酸乙酯(250mL)萃取四次。将乙酸乙酯萃取物合并，用盐水(250mL)洗涤四次，并使用旋转蒸发器浓缩至大约50mL。添加庚烷(300mL)，并将混合物在环境温度下搅拌一小时。将产物通过过滤分离，用庚烷(100mL)洗涤并干燥。产量44.3g(93％)。NMR符合来自实施例1中步骤(2a)的产物的NMR。
实施例3
1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮
在25-30℃下将氢氧化钠(31.4g，0.785mol)添加到1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(15.0g，53.5mmol)在EtOH(500mL)中的溶液中。然后在25-30℃下添加1-十二烷-硫醇(197mL，0.87mol)，并将混合物加热至回流并搅拌二十四小时。然后在真空下从反应混合物中移除300ml溶剂。然后向剩余的浆料中添加水(500ml)。然后用甲苯(500ml)萃取获得的溶液。然后舍弃有机相，并将剩余的水相用盐酸(1M)酸化至大约pH 3-5。将产物通过过滤分离，用水(2x100mL)洗涤，并在60℃和真空下干燥。产量93.0g(98％)。NMR符合来自实施例1中步骤(2a)的产物的NMR。
实施例4
1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮
在25-30℃下将氢氧化钠(4.7g，117.7mmol)添加到1-(7-甲氧基-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(100.0g，0.357mol)在1-丙醇(75mL)中的溶液。然后在25-30℃下添加1-十二烷-硫醇(29.5mL，123.1mmol)，并将混合物加热至回流并搅拌六小时。将反应混合物冷却到25℃。然后将水(75ml)添加到反应混合物中，然后用甲苯(2x75ml)萃取两次。然后舍弃有机相，并将剩余的水相用盐酸(1M)酸化至大约pH 3-5。将产物通过过滤分离，用水(2x50mL)洗涤，并在60℃和真空下干燥。产量11.3g(79％)。NMR符合来自实施例1中步骤(2a)的产物的NMR
实施例5
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(221.6g，0.8322mol)、碳酸钾(161.3g，1.167mol)、氯二氟乙酸钠(292.0g，1.915mol)、二甲基甲酰胺(1.50L)和水(500mL)的混合物在5升反应烧瓶中搅拌，并缓慢加热到106-111℃，从大约78℃时观察到气体逸出。在106-111℃下搅拌反应混合物，直到气体逸出停止，大约为两小时。用冰-水浴冷却混合物，并在30-32℃下缓慢添加水(1.00L)。在搅拌下将所得的悬浮液进一步冷却到6℃。将粗产物通过过滤分离并用水洗涤。
将湿的粗产物与乙酸乙酯(1.66L)和氢氧化钠(1M，560mL)一起搅拌大约20分钟，然后在分液漏斗中分离各相。舍弃下部水相，并将有机相用水(两次560mL)洗涤两次。使用旋转蒸发器(在水浴中，60℃真空)将有机相浓缩至大约450mL。添加乙酸乙酯(1.56L)，并如上所述使用旋转蒸发器将混合物再次浓缩至大约450mL。添加乙酸乙酯(1.44L)并过滤不澄清的溶液，转移并用新份乙酸乙酯(100mL)洗涤。将合并的滤液通过活性炭塞(6.0g)过滤，转移并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。如上所述在旋转蒸发器上将合并的滤液浓缩至大约450mL。在环境温度下搅拌所得的热溶液(大约60℃)，同时经大约半小时缓慢添加庚烷(2.00L)。将悬浮液在环境温度下搅拌14小时。
将混合物在冰-水浴中搅拌大约2.5小时，然后混合物的温度为4℃。将产物通过过滤分离，用庚烷和乙酸乙酯的冰冷混合物(10:1，200mL)洗涤，并伴随空气排出在50℃下真空干燥。产量201g(76％)。NMR符合来自实施例1中步骤3的产物的NMR。
实施例6
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将氢氧化钠(6.16g，154mmol)溶解在水(40mL)中，并在冷却下在冰-水浴中来搅拌溶液。添加1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(2.00g，7.51mmol)和乙腈(20mL)，并继续伴随冷却搅拌。在6℃下一次性添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(2.67mL，15.0mmol)，并继续伴随冷却搅拌大约20分钟。移走冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌大约21小时。
使用分液漏斗分离各相，并将水相用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。使用旋转蒸发器将有机相浓缩至干。将乙酸乙酯(20mL)添加到残留物中，并使用旋转蒸发器将混合物再一次浓缩至干。
将残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)中并过滤，转移并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。如上所述使用旋转蒸发器将合并的滤液浓缩至干，得到标题化合物，为微黄色固体。产量2.14g(90％)。NMR符合来自实施例1中步骤3的产物的NMR。
实施例7
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
将氢氧化钠(301g，7.52mol)与水(2.0L)一起搅拌，并用冰-水浴冷却所得的溶液。添加1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(100.1g，0.3757mol)和乙腈(1.0L)。在反应混合物中在温度为15-20℃下经大约40分钟缓慢添加溴二氟膦酸二乙酯(150.5g，0.5637mol)。在15-20℃下继续再搅拌大约两小时。将各相分离。
伴随搅拌将水(920mL)缓慢添加到有机相中，并将所得的悬浮液在环境温度下搅拌大约18小时。将产物通过过滤分离，用乙腈和水的1:1混合物(120mL)洗涤，并伴随空气排出在50℃下真空干燥。产量108g(91％)。NMR符合来自实施例1中步骤3的产物的NMR。
实施例8
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮
经2-4h的时段在110℃的反应温度下向碳酸钾(1.45g，10.5mmol)在DMF(8.2mL)和水(3.6mL)中的混合物中缓慢添加1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮(2.0g，7.51mmol)和氯二氟乙酸钠(2.86g，18.8mmol)在DMF(6.2mL)中的溶液。添加完成后将反应混合物再搅拌60分钟。然后将反应温度降至70℃，其中将0.5M NaOH水溶液(10mL)添加到反应混合物中。然后将获得的反应浆料缓慢冷却到10-20℃。将产物通过过滤分离，用水(40mL)洗涤，并在60℃和真空下干燥。产量1.73g(73％)。NMR符合来自实施例1中步骤(3)的产物的NMR。
实施例9
2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'- 四氢噻喃]-4-基]乙酮
将二甲基甲酰胺(128mL)和叔丁醇(298mL)装入合适的反应器中，接着添加叔丁醇钾(81.4g，726mmol)。搅拌混合物，直到叔丁醇钾溶解。
向第二反应器中装入1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮(85.0g，269mmol)、3,4,5-三氯吡啶(58.8g，322mmol)、二甲基甲酰胺(76.5mL)和叔丁醇(179mL)。当缓慢添加叔丁醇钾在二甲基甲酰胺和叔丁醇中的溶液时，在22-25℃下搅拌混合物，保持反应混合物的温度<30℃。在22-25℃下搅拌反应混合物，直到如由HPLC指示转化率≥98％。
将水(340mL)缓慢添加到反应混合物中，保持温度<30℃。将反应混合物转移到分液漏斗，并用乙酸乙酯(850mL)稀释。舍弃下部水相。将有机相用氢氧化钠水溶液(2M，500mL)洗涤，并舍弃下部水相。将有机相用水(340mL)洗涤，并舍弃下部水相。将有机相转移到合适的反应器，并在50℃(夹套温度)下减压(100毫巴)浓缩，直至蒸气的温度达到39℃。然后添加乙醇(255mL)，并加热浆料至回流(90℃)并搅拌一小时。然后将溶液缓慢冷却到5℃。通过过滤分离产物，用乙醇(20mL)冲洗确保转移。将产物用冷(≤5°)乙醇(150mL)洗涤，并在45-55℃下真空干燥。产量91.0g(73.2％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.52(s,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(t,J＝73.3Hz,1H),4.59(s,2H),3.01–2.85(m,4H),2.47–2.30(m,4H)。HPLC：纯度：97％。
实施例10
1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙烯酮的制备
用氮气冲洗合适的反应容器。暂时停止氮气流，并将1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢-噻喃]-4-基)乙烯酮(1.00kg，3.57mol)装入反应容器中，接着是乙醇(2.5L)、氢氧化钠(314g，7.85mol，2.2当量)和1-十二烷硫醇(1.66kg，8.2mol，2.3当量)。搅动的同时将反应混合物加热至回流条件，并将该温度保持22-24小时。
在乙醇中准备IPC(离子对色谱法)用于HPLC分析(220nm)。如果原料以不到2面积％存在，则将反应混合物冷却到20-25℃。
此后，搅动后将水(5L)加到反应混合物中。随后添加甲苯(1.5L)，并将混合物搅动至少15分钟。
停止搅动，并使各相分离。
将水相用甲苯(2x1.5L)洗涤两次
添加水(1L)，接着添加盐酸水溶液(18％，1.5-1.6kg，2.1-2.2当量)。
滤出沉淀，并用水(2x2L)洗涤两次，并用庚烷(2L)洗涤。将湿润固体转移到反应容器中，并添加庚烷(5L)。搅动浆料并加热至回流条件，其中水被共沸移除。
将混合物冷却到20-25℃，并将固体滤出并真空干燥。
产量：80-90％。NMR符合来自实施例1中步骤(2a)的产物的NMR。
1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙烯酮的 制备
将碳酸钾(3.12kg，22.6mol，1.4当量)和DMF(15.8kg)添加到合适的反应容器(#1)中。在20-25℃下搅动悬浮液，并在20-25℃下用氮气冲洗容器和混合物至少1小时。
在配有氮气鼓泡管的单独反应容器(#2)中放置1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢
Figure BDA0002316514860000271
噻喃]-4-基)乙烯酮(4.3kg，16.2mol，1当量)、氯二氟乙酸钠(6.16kg，40,4mol，2.5当量)和DMF(12kg)。将悬浮液在20-25℃下搅动并在20-25℃下用氮气冲洗容器和混合物至少1小时。
将容器(#1)中的悬浮液加热到115℃，并经7-8h时程将容器(#2)的内含物转移到容器(#1)。
在乙腈中准备IPC用于HPLC分析(220nm)，其中进一步进展的标准为：<5面积％的1-(7-羟基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢
Figure BDA0002316514860000281
噻喃]4-基)乙烯酮。
将反应混合物冷却到20-25℃，并将KOH水溶液(0.75M，18.8kg)添加到反应中。
滤出沉淀，并用KOH溶液(0.75M，9kg)、接着是水(86kg)洗涤。
将湿润物质溶解在DMF(16kg)中并加热到40-45℃。添加MSA(甲磺酸)(3.44kg，35.8mol，2.2当量)，同时保持温度在45-50℃之间。
在乙腈中准备IPC用于HPLC分析(272nm)，其中进一步进展的标准为：<4面积％的式(IXb)的化学副产物。
将反应混合物冷却到35-40℃，并将KOH水溶液(3.25M，18.7kg)添加到混合物中。添加完成后，将混合物冷却到20-25℃。进一步进展的标准是溶液的pH值为10-12。
将固体滤出，并用KOH溶液(0.75M，9kg)接着是水(86kg)洗涤。将固体在60℃的温度下真空干燥。
产率：>85％(>93％纯度)。NMR符合来自实施例1中步骤(3)的产物的NMR。
可替代地，TFA可代替MSA用于后处理。将第一次分离后的湿润物质溶解在DMF(100ml)中。与水(21mL)一起添加TFA(三氟乙酸)(13.4g，116,4mmol，1.5-3当量)，在60-70℃下进行反应。
将反应混合物冷却到44-50℃，并将NaOH水溶液(1.25M，140mL)添加到混合物中。添加完成后，搅拌混合物1小时。
将固体通过过滤分离，并用0.5M NaOH洗涤，然后用水(480mL)洗涤。将固体在50℃的温度下真空干燥。产率：>90％(>94％纯度)。NMR符合来自实施例1中步骤(3)的产物的NMR。
3,4,5-三氯吡啶的制备
步骤1：将4-吡啶醇(1.0当量)在乙腈(15.0体积)和水(0.1体积)中的搅拌溶液加热到40℃，然后在40-55℃下分次添加N-氯琥珀酰胺(2.2当量)。将反应混合物在45-55℃下搅拌6-8h，通过HPLC监测反应的进展。反应完成后，将反应物冷却并搅拌3-4h。将固体过滤，并用乙腈(1x2.0体积)和水(5.0体积+2.0体积)洗涤。将产物在烘箱中干燥至恒重。
步骤2：向3,5-二氯-4-吡啶醇(1.0当量)在乙腈(5.0体积)中的搅拌悬浮液中添加POCl3(2.0当量)。将反应混合物加热到50-55℃并搅拌24小时。通过HPLC监测反应的进展。反应完成后，将混合物冷却。然后在2-10℃下将反应混合物缓慢倒入水(5.0体积)里。将混合物搅拌20-30分钟，并用50％NaOH(水溶液)将pH调节到9-10。将温度升到25-30℃，并将混合物用正庚烷(1x18.0体积，2x10.0体积)萃取。将合并的有机层用水(1x5.0体积)洗涤，然后添加炭(15％w/w)并搅拌1-2小时。通过hyflo床过滤有机相，并用庚烷(2.0体积)洗涤滤饼。将收集的有机相在40℃或低于40℃下真空浓缩，直至达到存在1.0体积。将混合物冷却到25-30℃并添加水(2.0体积)。将混合物在真空下再次浓缩以移除更多的庚烷。当存在不到2.0体积时停止浓缩。添加水(5.0体积)，并将混合物搅拌2-3h。将固体通过过滤分离，并用水(2.0体积)洗涤。在40-45℃下在真空烘箱中干燥直至恒重。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.52(s,2H)
2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'- 四氢噻喃]-4-基]乙酮的制备
将DMF(5L)添加到反应容器中，随后在有效搅动后分次添加叔丁醇钾(0.92L，0.8mol，2.6当量)。将混合物在惰性气氛和20-25℃下搅动过夜。
将1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙烯酮(1kg，3.16mol，1当量)和3,4,5-三氯吡啶(0.73kg，4.1mol，1.3当量)添加到反应容器(#2)中，接着添加DMF(4.5L)。以确保反应物良好混合的速率开始搅动。
将叔丁醇钾的溶液添加到容器(#2)中。
当1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙烯酮<2％时，冷却反应混合物并添加水(1L)和乙酸乙酯(10L)
添加水(19L)并搅动混合物。停止搅动，并使各相分离。将温度保持在35-45℃。
舍弃下部水相。添加乙酸乙酯(5L)，接着添加水(20L)。搅动混合物，并在搅动后使各相分离。
舍弃下部水相。在搅动后将有机相加热至回流条件。在回流时，以使回流条件得以被保持的速率将乙醇(15L)加到混合物中。蒸馏出共沸溶剂混合物，直到蒸气温度为74-76℃。
冷却混合物的温度，并滤出产物并用冷乙醇(2x2.5L)洗涤两次。
将产物在40-50℃下真空干燥。产率：45-80％。NMR符合来自实施例1中步骤(4)的产物的NMR。
2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺 [1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙烯酮的制备
在反应容器中放置2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[7-(二氟甲氧基)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基]乙酮(16.1kg，34.8mol，1当量)和冰乙酸(33.8kg)。将悬浮液冷却到15-20℃。将过乙酸(36-40％，20.5kg，104.7mol，3.01当量)分次添加到混合物中。将混合物加热到60℃并搅动12-24小时。
在乙腈中准备IPC用于HPLC分析(220nm)。当2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙酮>98.5面积％时，反应完成。
将乙酸(36kg)和偏亚硫酸氢钠(2.415kg，12.7，0.36当量)添加到反应混合物中。将混合物加热到40-45℃持续至少3小时。
通过真空蒸发移除乙酸，然后在搅动后添加乙醇(386L)，接着添加水(16L)。
将标题化合物(141g，形式E)添加到混合物中，然后将混合物加热至回流。
滤出固体，用乙醇(39L)洗涤，并在50℃下真空干燥。
产率：80-90％)。NMR符合来自实施例1中步骤(5)的产物的NMR。图示1所示为X射线粉末衍射图。

Claims (24)

1.一种用于制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002316514850000011
其中R1选自CHF2和CF3，Q选自氯、溴和氟，所述方法包括以下步骤中的每一步：
(1)使式(II)的化合物
Figure FDA0002316514850000012
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢和C(O)R22，且R22选自氢和C1-6-烷基；与式(III)的化合物
Figure FDA0002316514850000013
在呈粘土或沸石形式的酸催化剂存在下反应以形成式(IV)的化合物
其中R2和R21如上文所定义；
(2a)使式(IV)的化合物
Figure FDA0002316514850000022
其中R2和R21如上文所定义，与脂族或芳族硫醇在金属氢氧化物存在下在合适的溶剂中反应，得到式(VI)的化合物
Figure FDA0002316514850000023
其中R21如上文所定义；
(3')通过经延长的时间段将式(VI)的化合物和氯二氟乙酸钠在DMF中的溶液添加到DMF、水和碳酸钾的预热混合物中，使所述式(VI)的化合物发生反应，
其中R21如上文所定义，得到式(IX)的化合物，
Figure FDA0002316514850000031
其中R1和R21如上文所定义
(4)使式(IX)的化合物与式(X)的吡啶化合物反应
Figure FDA0002316514850000032
其中Q如上文所定义，且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(XI)的化合物；
Figure FDA0002316514850000033
其中R1和Q如上文所定义；并且
(5)氧化所得的式(XI)的化合物以制备所述式(I)的化合物
Figure FDA0002316514850000041
其中R1和Q如上文所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2a)中的所述金属氢氧化物是NaOH。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用NaOH、1-十二烷硫醇和乙醇来进行步骤(2a)中的反应。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用NaOH、1-十二烷硫醇和1-丙醇来进行步骤(2a)中的反应。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(3')中，通过在升高的温度下使用在DMF中的TFA并随后通过用NaOH水溶液处理而移除来分离所述化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中通过在升高的温度下使用在DMF中的MSA并随后通过用KOH水溶液处理而移除来分离所述化合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在DMF/tBuOH溶剂中并使用叔BuOk作为碱进行步骤(4)中的反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述DMF/tBuOH溶剂是30/70v/v混合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(5)中，直接从浓缩的反应混合物中使所述式(I)的化合物结晶。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1是CHF2。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个Q和每个Qx都是氯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(1)中，所述酸催化剂是硅酸盐材料蒙脱土K10。
13.一种用于制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002316514850000051
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟，其是通过如权利要求1所述的方法获得的。
14.一种用于制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002316514850000052
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如权利要求1中定义的步骤(2a)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(2a)中的所述金属氢氧化物是NaOH。
16.根据权利要求14所述的方法，其中使用NaOH、1-十二烷硫醇和乙醇进行步骤(2a)中的反应。
17.根据权利要求14所述的方法，其中使用NaOH、1-十二烷硫醇和1-丙醇进行步骤(2a)中的反应。
18.一种用于制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002316514850000061
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如权利要求1中定义的步骤(3')。
19.根据权利要求18所述的方法，其中通过在升高的温度下使用在DMF中的TFA并随后通过用KOH水溶液处理而移除来分离步骤(3')中的所述化合物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中通过在升高的温度下使用在DMF中的MSA并随后通过用NaOH水溶液处理而移除来分离步骤(3')中的所述化合物。
21.一种用于制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002316514850000071
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括如权利要求1中定义的步骤(4)，其中在DMF/tBuOH溶剂中使用叔BuOk作为碱进行所述反应。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述DMF/tBuOH溶剂是30/70v/v混合物。
23.一种用于制备式(I)的化合物的方法
Figure FDA0002316514850000072
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟，所述方法包括步骤(2a)、(3')和(4)中的每一步，并随后将所得的化合物氧化。
24.2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[7-(二氟甲氧基)-1',1'-二氧代-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-噻烷]-4-基]乙烯酮的晶形(E)，其具有如图示1所示的X射线粉末衍射图。
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