CN107089982B - 4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4，5‑二取代‑1‑氢‑吡咯(2，3‑f)喹啉‑2，7，9‑三羧酯化合物、其类似物或者其衍生物，其结构如式I所示：其中，R1和R4分别独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1‑8烷基、氘代直链或支链C1‑8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1‑8烷氧基、氘代直链或支链C1‑8烷氧基；R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1‑8烷氧基、氘代直链或支链C1‑8烷氧基。该化合物可以作为合成PQQ的反应中间体，替代了现有专利和文献PQQ合成中采用CAN的氧化剂过程。使得整个过程更加廉价和高效。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物制备领域，具体涉及一种4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吡咯喹啉醌(PQQ)是一种天然产物，也称为美沙停(methoxatin)。在许多应用之中，PQQ的主要用途是保护线粒体不受氧化应激(oxidative stress)，提供神经保护和心肌保护。常见的PQQ的食物来源是欧芹、青椒、绿茶、番木瓜、猕猴桃和牛奶。然而，PQQ在食物来源中可获得的浓度仅为纳克(ng)至微克(μg)/公斤的水平。显然，通过膳食补充，难以保障足够的PQQ获得量，因此开发可以大量生产PQQ的化学方法就成为必然。
PQQ的首次全合成由Corey等完成[J.Am.Chem.Soc.103(1981)，5599-5600]。根据Corey的报道，可以通过10步化学过程，从商业原料全合成制备PQQ，但是按照其报道，最终仅能获得50mg规模的PQQ。
其后，Martin等[HelvChemActa76(1993)]改进了PQQ的Corey的路线，将其全合成步骤缩减到9步，但是总体工艺路线非常相似，合成规模没有得到明显提高。
2006年，Kempf等的WO2006/102642A1描述了PQQ的合成。该申请主要公开了通过组合Corey和Martin的路线大规模合成PQQ。该申请进一步要求保护用硫酸提纯最终化合物。
2014年，印度安瑟生物科技私人有限公司公布了一种PQQ合成专利WO2014/195896。该申请不同处在于采用甲基卤苯为原料大规模合成PQQ。但是现有涉及PQQ化学全合成的路线，其关键步骤在于反应后段，必须通过硝酸铈铵(CAN)将甲氧基-吡咯喹啉中间体温和氧化为吡咯喹啉醌中间体。虽然该过程产物选择性较高，但是硝酸铈铵消耗量极大(为原料质量用量的8倍以上)，而且由于最后分离和纯化困难，导致该步骤的最优化收率仅为60％左右。加之硝酸铈铵价格高昂，这导致PQQ总体合成成本居高不下，铈盐只能作为废物处理，排污压力大。此外，由于该过程效率很低，导致难以实现PQQ的高效工业化生产。
发明内容
针对现有技术，本发明的目的之一是提供一种改进的PQQ合成方法，该合成方法避免了硝酸铈铵的使用，成为廉价和规模化合成PQQ的关键途径。
本发明的目的之二是提供一种用于合成PQQ的反应中间体及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物，或其类似物、异构体或者衍生物；
其中，R1和R4分别独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；
R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
优选的，R1和R4分别独立地选自氢、甲基或乙基；R2选自卤素或C1-4烷氧基；R3选自C1-4烷氧基。
优选的，上述式I所示的化合物选自如下化合物：
本发明的第二方面，提供一种用于制备式I所示化合物的中间体，其结构如式III所示：
其中，R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
本发明还提供了一种合成式III所示化合物的方法，以NBS或者NCS为卤源，以浓硫酸或甲磺酸为溶剂，添加底物后，反应，即得到式III所示的化合物；
上述方法中，所述底物的结构式如下：
其中，R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
上述方法中，底物、卤源和溶剂加入的摩尔比为1：(0.95-1.5)：(3-12)。
上述方法中，所述卤源优选为NBS。
上述方法中，反应的温度为20-60℃。
式III所示化合物可以作为制备式I所示化合物的中间体，进一步的用于制备PQQ。
本发明的第四方面，提供一种用于制备式I所示化合物的中间体，其结构如式IV所示：
其中，R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基；包括氘代直链或支链C1-8烷氧基。
上述式IV所示的化合物是由式III所示化合物经硝基还原反应制备得到。
式IV所示化合物可以作为制备式I所示化合物的中间体，进一步的用于制备PQQ。
本发明的第五方面，提供一种用于制备式I所示化合物的中间体，其结构如式V所示：
其中，R1独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；
R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基；包括氘代直链或支链C1-8烷氧基。
上述式V所示的化合物是由式IV所示的化合物重氮化后，与2-甲基乙酰乙酸酯反应，采用Fischer合成法制备得到。
式V所示化合物可以作为制备式I所示化合物的中间体，进一步的用于制备PQQ。
本发明的第六方面，提供一种用于制备式I所示化合物的中间体，其结构如式II所示：
式II中，R1独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；
R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
上述式II所示的化合物是由式V所示化合物经脱酰基制备得到。
式II所示化合物可以作为制备式I所示化合物的中间体，进一步的用于制备PQQ。
本发明的第七方面，提供上述式I所示的化合物的合成方法。
本发明提供的合成方法，包括：以式III所示的化合物为原料，经硝基还原、Fischer吲哚合成和脱酰基获得式II所示的化合物的步骤；
以及使式II所示的化合物经Skraup喹啉合成法获得式I所示化合物的步骤。
优选的，使式II所示的化合物经Skraup喹啉合成法获得式I所示化合物的具体方法为：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，加入2-氧代戊烯二酸二甲酯或2-氧代戊烯二酸二乙酯，室温搅拌反应，蒸干溶剂，将剩余物重结晶后即得。
为更清楚完整的表述式I所示化合物的合成方法，本发明提供了式I所示化合物的合成路线，具体如下：
由上述合成路线可知，本发明式I所示化合物的合成的全过程至少包括如下的反应步骤：
(1)以化合物a为原料，经过乙酰化后，得到化合物b；
(2)化合物b经过卤代/取代反应得到化合物c；
(3)化合物c经过硝基还原反应得到化合物d；
(4)化合物d重氮化后，与2-甲基乙酰乙酸酯反应，采用Fischer合成法得到化合物e；
(5)化合物e经过脱酰基得到化合物f；
(6)化合物f与2-氧代戊烯二酸二酯缩合后，采用Skraup反应得到式I所示的化合物。
式I所示的化合物在合成PQQ中的应用也是本发明的保护范围。
本发明的第八方面，提供一种PQQ的合成方法。
本发明提供的PQQ合成方法，包括以下步骤：
(1)使式I所示的化合物与碱或者质子酸反应以获得式VI所示的化合物；
(2)使式VI所示的化合物与质子酸反应以获得还原态的PQQ，即PQP；
(3)使PQP经氧化剂氧化以获得PQQ。
步骤(1)中，式I所示的化合物与碱或者质子酸反应以获得式VI所示的化合物的方法为：将式I所示的化合物加入到碱液或者质子酸中，加热回流反应，反应结束后降至室温，抽滤，调节滤液的pH至小于2，洗涤，干燥，即得。
优选的，步骤(1)中，所述碱为NaOH或KOH；所述质子酸为氢碘酸、氢氯酸或氢溴酸。
步骤(2)中，式VI所示的化合物与质子酸反应以获得PQP的方法为：将式VI所示的化合物加入醋酸中，滴加质子酸溶液，混合均匀后进行回流反应，反应结束后，反加到冰水中，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，用乙醇重结晶，即得。
优选的，步骤(2)中，所述质子酸为氢碘酸、氢氯酸或氢溴酸；进一步优选为氢碘酸。
优选的，步骤(3)中，所述氧化剂为双氧水、浓硫酸、浓硝酸或臭氧。
本发明的PQQ的合成路线为：
式VI中，R＝Me或Et。
上述技术方案具有如下有益效果：
(1)本发明采用廉价原料，通过合成如式I的化合物来实现PQQ的全合成。本发明通过在式I化合物中引入R2基团，R2基团为容易氧化且稳定的取代基，为下一步制备PQQ提供了更为便利的反应条件，无需昂贵的氧化剂，从而替代现有专利和文献PQQ合成中采用CAN的氧化剂过程。使得整个过程更加廉价和高效，降低了全过程的废弃物排放，优化了全过程的经济和环境效益。
(2)采用本发明的PQQ合成方法可以实现“公斤”以上规模的PQQ合成，产品的收率高，有利于实现工业化生产。
附图说明
图1：化合物3即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺的红外光谱(IR)；
图2：2-甲氧基-3-氯-5硝基-乙酰苯胺的红外光谱(IR)；
图3：化合物4即2-甲氧基-3-溴-5-氨基-乙酰苯胺的红外光谱(IR)；
图4：化合物6即6-氨基-4-溴-5-甲氧基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯；
图5：化合物7即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的红外光谱(IR)；
图6：化合物8即4，5-二甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的红外光谱(IR)；
图7：化合物11即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的红外光谱(IR)；
图8：PQQ即吡咯喹啉醌的红外光谱(IR)；
图9：化合物3即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺的核磁共振质谱(1H-NMR)；
图10：2-甲氧基-3-氯-5硝基-乙酰苯胺的核磁共振质谱(1HNMR)；
图11：化合物4即2-甲氧基-3-溴-5-氨基-乙酰苯胺的核磁共振质谱(1H-NMR)；
图12：化合物6即6-氨基-4-溴-5-甲氧基-1-氢-吲哚-2-羧酸乙酯碳谱(1H-NMR)；
图13：化合物7即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的核磁共振质谱(1H-NMR)；
图14：化合物8即4，5-二甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的核磁共振质谱(1H-NMR)；
图15：化合物11即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的核磁共振质谱(1H-NMR)；
图16：PQQ即吡咯喹啉醌的核磁共振质谱(1H-NMR)；
图17：化合物3即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
图18：2-甲氧基-3-氯-5硝基-乙酰苯胺的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
图19：化合物4即2-甲氧基-3-溴-5-氨基-乙酰苯胺的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
图20：化合物6即6-氨基-4-溴-5-甲氧基-1-氢-吲哚-2-羧酸乙酯的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
图21：化合物7即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的核磁共振碳谱(1C-NMR)；
图22：化合物8即4，5-二甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
图23：PQQ即吡咯喹啉醌的核磁共振碳谱(13C-NMR)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术所介绍的，现有技术中所涉及PQQ化学全合成的路线，其关键步骤在于反应后段，必须通过硝酸铈铵(CAN)将甲氧基-吡咯喹啉中间体氧化为吡咯喹啉醌中间体。虽然该过程产物选择性较高，但是硝酸铈铵消耗量极大(为原料质量用量的8倍以上)，而且由于最后分离和纯化困难，导致该步最优化收率仅为60％左右。加之硝酸铈铵价格高昂，这导致PQQ总体合成成本居高不下。为了解决如上的技术问题，本发明提出了一种改进的PQQ合成路线。
开发全新的PQQ合成路线，尤其是避免硝酸铈铵的使用，就成为廉价和规模化合成PQQ的关键途径。在本申请的一种实施方案中提供了一种用于合成PQQ的反应中间体，该反应中间体为4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物、其类似物、异构体或者衍生物，其结构如式I所示：
其中，R1和R4分别独立的选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；
R2独立的选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
R3独立的选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
在本申请的另一种实施方案中，提供了一种用于合成式I所述化合物的中间体，其结构如式III所示：
其中，R2独立的选自如下的原子或者基团：卤素、直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷基；
R3独立的选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
在本发明的一些具体实施方式中，当式III中，R3＝OMe，R2分别为Br、Cl、I、OMe时，其合成路线如下：
现有的涉及PQQ化学全合成的路线，其关键步骤在于反应后段，必须通过硝酸铈铵(CAN)将甲氧基-吡咯喹啉中间体温和氧化为吡咯喹啉醌中间体，所需氧化剂的用量很大，价格昂贵。为改进PQQ的合成工艺，本申请提供了一种新的合成PQQ的反应中间体，即式I所示的化合物，通过在式I所示的化合物上引入容易氧化且稳定的取代基团，在后续制备PQQ时则不需要昂贵的氧化剂即能实现反应的进行。因此，与现有技术相比，式I所示的化合物的改进主要在于：R2取代基团的引入。而引入R2取代基团的关键步骤在于式III所示化合物的合成。
现有技术中，在芳环上常见的取代反应主要有：卤代反应、硝化反应、磺化反应、烷基化反应和酰基化反应等，由于本申请的芳环结构上与引入R2取代基团相邻的位置上连有烷氧基团，申请人在试验中发现，可能由于烷氧基团的存在，采用常规的取代反应很难在其相邻基团上引入取代基团。
基于此，申请人尝试通过取代相对容易的卤代反应在式III的化合物中引入R2取代基团，现有技术中，在芳环上进行卤代反应通常采用的方法有如下几种，以溴代为例：
(1)采用溴素为溴源，采用Fe或三溴化铁为催化剂，卤代烷为溶剂进行溴代；
(2)采用稀酸-水溶液为溶剂，BrO3-作为溴源进行溴代；
(3)采用NBS为溴源，有机酸为溶剂进行溴代。
但是，本申请在前期研究中分别尝试过Br2/Fe/CH2Cl2，Br2/FeBr3/CHCl3，Br2/FeBr3/CCl4，Br2/FeBr3/HAc，Br2/FeBr3/THF，NaBrO3/H2SO4-H2O，KBrO3/HAc-H2O，NBS/HAc等体系，用以在芳环上进行卤代反应，即在式III所示化合物上引入R2取代基团，但所得生成物混乱，目标产物几乎没有或为痕量，无法实现在式III所示化合物上引入R2取代基团。
因此，针对本申请中所涉及的特定具体化合物，如何在芳环上进行卤代反应，从而引入R2取代基团是反应的本申请的难点所在，采用现有技术中常规的方法是无法实现的。
经反复试验摸索，本申请最终采用以NBS或NCS为卤源，以浓硫酸或甲磺酸为溶剂，添加底物后，进行反应即可高效率获得产物，实现了在III所示的化合物上R2取代基团的引入，所引入的R2取代基团为卤素、直链或支链的烷氧基，这些基团容易氧化且相对稳定，非常有利于后续的氧化反应制备PQQ，不需要昂贵的氧化剂，极大的降低了PQQ的制备成本。
在本申请的另一种实施方案中，为制备得到式I所示的化合物，本申请还提供了上述式I所示的化合物的制备方法，具体如下：
(1)以化合物a为原料，经过乙酰化后，得到化合物b；
(2)化合物b经过卤代/取代反应得到化合物c；
(3)化合物c经过硝基还原反应得到化合物d；
(4)化合物d重氮化后，与2-甲基乙酰乙酸酯反应，采用Fischer合成法得到化合物e；
(5)化合物e经过脱酰基得到化合物f；
(6)化合物f与2-氧代戊烯二酸二酯缩合后，采用Skraup反应得到式I所示的化合物。
其技术合成路线为：
在本发明的一些具体实施方式中，当式I中，R1＝R4＝Et，R2＝Br，R3＝OMe时，式I所示的化合物通过如下合成路线制备得到：
在本发明的另一些具体实施方式中，当式I中，R1＝R4＝H，R2＝OMe，R3＝OMe时，式I所示的化合物通过如下合成路线制备得到：
在本发明的另一些具体实施方式中，当式I中，R1＝R4＝Et，R2＝OEt，R3＝OMe时，式I所示的化合物通过如下合成路线制备得到：
在本发明的又一些具体实施方式中，当式I中，R1＝Et，R2＝Br，R3＝OMe，R4＝Me时，式I所示的化合物通过如下合成路线制备得到：
本领域技术人员通过以上制备方法的描述以及技术路线可以清楚的知晓如何进行合成式I所示的PQQ的反应中间体，而不需进一步的限定。
在本申请的另一种实施方案中，提供了一种PQQ的合成方法，包括以下步骤：
(1)使式I所示的化合物与碱或者质子酸反应以获得式VI所示的化合物；
(2)使式VI所示的化合物与质子酸反应以获得还原态的PQQ即PQP；
(3)使PQP经氧化剂氧化以获得PQQ。
本发明的PQQ的合成路线为：
式VI中，R＝Me或Et。
本发明以式I所示的化合物作为合成PQQ的反应中间体，在温和的温度条件(30-40℃)条件下即可实现将烷氧基-吡咯喹啉氧化成吡咯喹啉醌，而且不发生进一步的氧化反应，分离纯化方法简单，故产物的摩尔收率高，可达85％以上。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：式III所示化合物的合成
当式III中，R3＝OMe，R2分别为Br、Cl、I、OMe时，其路线如下：
(1)R2为Br时，式III所示化合物(即2-甲氧基-3-溴-5-硝基-乙酰苯胺，记为化合物3)的合成：
合成方法一：
将100g化合物2于冰水冷却下，缓慢的投入500g浓硫酸中，搅拌溶解，混合均匀后，加入95g NBS，溶解完后于25℃反应12h,反应完毕将反应液反加至5000g水中，析出固体，抽滤，洗固体pH至5～6，抽滤，烘干得128g化合物3。摩尔收率：93％，HPLC纯度：98.5％。
合成方法二：
将100g化合物2于冰水冷却下，缓慢的投入500g甲磺酸中，搅拌溶解，混合均匀后，加入95g NBS，溶解完后于25℃反应12h,反应完毕将反应液反加至5000g水中，析出固体，抽滤，洗固体pH至5～6，抽滤，烘干得130g化合物3。摩尔收率：94.5％，HPLC纯度：98.8％。
ESI(M/Z)：290[M+H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.91(s,1H),9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.20(s,3H)。
(2)R2为Cl时，式III所示化合物(即2-甲氧基-3-氯-5-硝基-乙酰苯胺)的合成：
将100g化合物2于冰水冷却下，缓慢的投入500g浓硫酸中，搅拌溶解，混合均匀后，加入75gNCS，溶解完后于50℃反应36h,反应完毕将反应液反加至5000g水中，析出固体，抽滤，洗固体pH至5～6，抽滤，烘干得2-甲氧基-3-氯-5-硝基-乙酰苯胺98g。Ms＝244.5,摩尔收率：84.2％，HPLC纯度：98.5％。
ESI(M/Z):246.5[M+H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.90(s,1H),9.02(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.20(s,3H)。
(3)R2为I时，式III所示化合物的合成：
将100g化合物3、500gKI投入到1500g DMF中，加热至120℃反应8h，反应完毕，减压蒸除溶剂至类干，加入蒸馏水，搅拌析出固体，抽滤，烘干得94g 2-甲氧基-3-碘-5-硝基-乙酰苯胺。摩尔收率：81％，HPLC纯度：97.6％。ESI(M/Z):337[M+H]。
(4)R2为OMe时，式III所示化合物的合成：
将374g30％的甲醇钠/甲醇溶液投入反应瓶，减压蒸除85％的甲醇后，剩余物中加入600g二氧六环和100g化合物3和10g CuI，升温至90℃回流反应12h。反应完毕，减压回收溶剂，剩余物中加入600g水，搅拌析出固体。将所得固体投入353g醋酸酐中，升温至80℃搅拌反应4h。反应完毕，减压回收溶剂，剩余物中加入600g蒸馏水水洗，析出结晶，用无水乙醇重结晶，烘干得68g 2-甲氧基-3-甲氧基-5-硝基-乙酰苯胺。Ms＝240,摩尔收率：82％，HPLC纯度：97.8％。ESI(M/Z):241[M+H]。
实施例2：化合物7(式I中，R1＝R4＝Et，R2＝Br,R3＝OMe)的制备(即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的制备
其合成路线为：
具体制备方法如下：
(1)化合物2的制备
将100g化合物1即2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐，加入到1500g水中，搅拌溶解，固体物几乎全溶后过滤。滤液中加入40％NaOH溶液调节到溶液pH>4,用200g乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用500g饱和食盐水洗涤，然后加入100g无水硫酸镁干燥。过滤后在50℃下减压旋干溶剂，得到橙红色固体。将该橙红色固体，溶于600g醋酸酐中，加热至80℃反应4小时。待反应结束后，减压整除大部分溶剂。冷却后，反加到1000g冰水中，析出大量固体物。过滤，固体物反复水洗至无明显酸性后，烘干，得到81g化合物2。摩尔收率：78.88％，HPLC纯度：98.2％。
ESI(M/Z):211[M+H]。
(2)化合物3的制备
将100g化合物2于冰水冷却下，缓慢的投入500g浓硫酸中，搅拌溶解，混合均匀后，加入95g NBS，溶解完后于25℃反应12h,反应完毕将反应液反加至5000g水中，析出固体，抽滤，洗固体pH至5～6，抽滤，烘干得128g化合物3。摩尔收率：93％，HPLC纯度：98.5％。
ESI(M/Z)：290[M+H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.91(s,1H),9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),3.85(s,3H),2.20(s,3H)。
(3)化合物4的制备
将100g铁粉加入到1000g的10％的醋酸溶液中，加热至80℃搅拌反应1h。稍冷缓慢加入150g化合物3。混合均匀后，升温至75-80℃搅拌反应6h，反应结束。冷却反应液至室温，用饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，抽滤。固体物用热乙醇反复洗涤后，收集乙醇溶液，减压旋干乙醇，析出大量结晶，抽滤，收集固体并烘干，得到110.5g白色颗粒状结晶即化合物4。摩尔收率：82.2％，HPLC纯度：98.9％。
ESI(M/Z)：260[M+H]。
(4)化合物5的制备
将100g 32-37％的浓盐酸投入反应瓶，在-25℃时缓慢加入50g化合物4，混合均匀后继续搅拌60min。将45g 40％的亚硝酸钠溶液缓慢滴加到反应瓶中，控制温度不要超过-10℃，搅拌15min后，滴加45g 40％的HBF4溶液，控制温度不要超过0℃，滴加完毕，待温度回升至5℃，得到乳黄色浊液，抽滤，滤饼用冷酒精淋洗后，收集固体物。
将上一步得到固体物溶于200g乙醇中，控制温度低于0℃，缓慢加入32g 2-甲基乙酰乙酸乙酯。加毕，滴加NaOH溶液，控制滴温度不要超过0℃，滴加完毕，于室温下搅拌12小时。反应完毕，抽滤。固体物水洗后，抽滤，烘干。得到100g浅橙红色固体物。
将上一步的橙红色固体物溶于500g硫酸中，室温搅拌24小时。反应结束后，反加到2000g冰水中，析出浅黄色固体物，抽滤，固体物水洗两遍后烘干。经过两次酒精重结晶后，得到45g化合物5。摩尔收率：65.66％，HPLC纯度：99％。
ESI(M/Z)：356[M+H]。
(5)化合物6的制备
将100g化合物5，加入到500g乙醇和100g浓盐酸的混合液中，搅拌均匀后加热至回流，反应8小时后。减压蒸干酒精。冷却至室温后，反加到1000g冰水中，析出大量浅棕色固体物，抽滤，固体物水洗两遍后烘干。
将上一步所得浅棕色固体物加入1000g 15％的NaOH溶液中，室温搅拌24小时后，抽滤，固体物水洗至无明显碱性后烘干，得到56g棕色固体即化合物6。摩尔收率：63.5％，HPLC纯度：98.7％。
ESI(M/Z):314[M+H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.53(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),6.66(d,J＝0.7Hz,1H),5.34(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
(6)化合物7的制备
将100g化合物6，溶于500g二氯甲烷中，加入1000g 2-氧代戊烯二酸二乙酯，室温搅拌24小时后，减压蒸干溶剂，得到深棕色粘稠物。用热酒精溶解该粘稠物后，趁热抽滤，滤液放入冰箱过夜，析出浅黄色固体。抽滤，烘干，得到93g化合物7。摩尔收率：58.93％，HPLC纯度：99.2％。
ESI(M/Z):495[M+H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(s,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),4.57(q,J＝7.1Hz,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例3：化合物7的制备
化合物2的制备采用的方法为：
将100g化合物1即2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐，溶于600g醋酸酐中，加热至80℃反应8小时，尾气用NaOH溶液吸收。待反应结束后，减压整除大部分溶剂。冷却后，反加到1000g冰水中，析出大量固体物。过滤，固体物反复水洗至无明显酸性后，烘干，得到96g化合物2。摩尔收率：93.48％，HPLC纯度：98.7％。
ESI(M/Z)：211[M+H]。
其余制备步骤同实施例1。
实施例4：化合物7的制备
化合物3的制备采用的方法为：
将100g化合物2于冰水冷却下，缓慢的投入500g甲磺酸中，搅拌溶解，混合均匀后，加入95g NBS，溶解完后于25℃反应12h,反应完毕将反应液反加至5000g水中，析出固体，抽滤，洗固体pH至5～6，抽滤，烘干得130g化合物3。摩尔收率：94.5％，HPLC纯度：98.8％。
其余制备步骤同实施例1。
实施例5：化合物8的制备：(式I中，R1＝R4＝H,R2＝R3＝OMe)即4，5-二甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸的制备。
具体制备方法如下：
按实施例2、3或4的方法制备化合物7。
将100g固体化合物7，20g CuI加入到800g和二氧六环中，开启搅拌，搅拌均匀后，缓慢加入500g 30％甲醇钠/甲醇溶液。混合均匀后，加热到回流反应8小时。反应结束后，稍冷却，减压回收溶剂，最高至80℃。回收完毕，冷却至30℃，缓慢加入1000g 10％的NaOH溶液，加热回流6小时。反应结束后，降至室温，抽滤。往滤液加入冰块后，缓慢加入浓盐酸调节pH<2后抽滤，固体用蒸馏水洗涤无明显酸性后，烘干，得到65g暗橙色块状固体化合物8。摩尔收率：89.2％，HPLC纯度：98.3％。
ESI(M/Z):359[M-H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ13.49(d,J＝5.7Hz,1H),12.56(s,1H),8.62(d,J＝38.1Hz,1H),7.32(s,1H),4.23(s,3H),4.03(m,3H)。
其合成路线为：
实施例6：化合物9的制备：(式I中，R1＝R4＝Et,R2＝OEt,R3＝OMe)即4-乙氧基-5-甲氧基1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸三乙酯的制备
其合成路线为：
按实施例2、3或4的方法制备化合物7。
将100g化合物7和20gCuI加入到800g二氧六环中，搅拌均匀后，缓慢加入500g30％的乙醇钠溶液。混合均匀后，加热回流反应8小时。反应结束后，稍冷却，减压回收溶剂最高温至80℃，回收完毕，冷却降温至30℃以下，加入蒸馏水用稀盐酸调PH＝2～3，析出固体料，抽滤，水洗，收集固体料，烘干得80g化合物9。摩尔收率：86.1％，HPLC纯度：99.1％。ESI(M/Z):460[M+H]。
实施例7：化合物11的制备：(式I中，R1＝Et,R2＝Br,R3＝OMe，R4＝Me)即4-溴-5-甲氧基-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸-2-乙酯-7，9-二甲酯的制备
其合成路线如下：
将100g化合物6，溶于500g二氯甲烷中，加入1000g 2-氧代戊烯二酸二甲酯，室温搅拌24小时后，减压蒸干溶剂，得到深棕色粘稠物。用热酒精溶解该粘稠物后，趁热抽滤，滤液放入冰箱过夜，析出浅黄色固体。抽滤，烘干，得到87g化合物11。摩尔收率：58.4％，HPLC纯度：98.6％。
ESI(M/Z):467[M+H]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(s,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(s,3H),4.02(s,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例8：PQQ的制备
以实施例5制备的化合物8作为合成PQQ的反应中间体，其合成路线如下：
具体合成方法如下：
(1)化合物10即PQP的制备：将100g固体化合物8，加入500g醋酸中，滴加300g 40％的HI溶液，混合均匀后，回流8小时。反应结束后，反加到2500g冰水中，析出固体，抽滤，洗涤至无明显酸性后，烘干。用乙醇重结晶，得到73g化合物10即PQP。摩尔收率：85.5％，HPLC纯度：98.4％。ESI(M/Z):331[M-H]。
(2)PQQ即吡咯喹啉醌的制备
将100g固体化合物10即PQP，加入到500g 30％过氧化氢溶液中，保持温度35℃，搅拌24小时。冷却后过滤，固体物烘干后溶于500g浓硫酸中，然后将硫酸溶液反加到2500g冰水中，析出大量红色固体。过滤，固体物反复水洗至无明显酸性后，烘干，得到86g红色粉状固体即PQQ。摩尔收率：86.5％,HPLC纯度：99.6％。ESI(M/Z):329[M-H]。
实施例9：PQQ的制备
以实施例6制备的化合物9作为合成PQQ的反应中间体，其合成路线如下：
具体合成方法如下：
(1)化合物10即PQP的制备：将100g化合物9加入1000g 10％的NaOH溶液中，加热回流6小时。反应结束后，降至室温，抽滤。往滤液加入冰块后，缓慢加入浓盐酸调节pH<2后抽滤，固体用蒸馏水洗涤无明显酸性后，烘干，将所得固体物加入500g醋酸中，滴加300g40％的HI溶液，混合均匀后，回流8小时。反应结束后，反加到2500g冰水中，析出固体，抽滤，洗涤至无明显酸性后，烘干。用乙醇重结晶，得到65g化合物10即PQP。摩尔收率：89.86％，HPLC纯度：98.1％。ESI(M/Z):331[M-H]。
(2)PQQ即吡咯喹啉醌的制备
将100g固体化合物10即PQP，加入到500g 30％过氧化氢溶液中，保持温度35℃，搅拌24小时。冷却后过滤，固体物烘干后溶于500g浓硫酸中，然后将硫酸溶液反加到2500g冰水中，析出大量红色固体。过滤，固体物反复水洗至无明显酸性后，烘干，得到85g红色粉状固体即PQQ。摩尔收率：85.6％，HPLC纯度：99.6％。
ESI(M/Z):329[M-H]；
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ13.23(s,1H),8.60(s,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (18)
1.式I所示的化合物；
其中，R1和R4分别独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；
R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是：R1和R4分别独立的选自氢、甲基或乙基；R2选自卤素；R3选自C1-4烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征是：选自如下化合物：
4.式I所示化合物的制备方法，其特征是：包括：式III所示化合物经硝基还原反应得到式IV所示的化合物，由式IV所示的化合物经Fischer吲哚合成和脱酰基获得式II所示的化合物；
以及使式II所示的化合物经Skraup喹啉合成法获得式I所示化合物的步骤；
式II中，R1独立地选自如下的原子或者基团：氢、直链或支链C1-8烷基、氘代直链或支链C1-8烷基、芳烷基或取代的芳烃基；
R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
式III中，R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基；
式IV中，R2独立地选自如下的原子或者基团：卤素；
R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，式III中R2为氯或溴。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征是，式III中R2为溴。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是：使式II所示的化合物经Skraup喹啉合成法获得式I所示化合物的具体方法为：将式II所示的化合物溶于有机溶剂中，加入2-氧代戊烯二酸二甲酯或2-氧代戊烯二酸二乙酯，室温搅拌反应，蒸干溶剂，将剩余物重结晶后即得。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物在作为反应中间体合成PQQ中的用途。
9.一种PQQ的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)使权利要求1-3任一项所述的式I所示的化合物与甲醇钠或乙醇钠反应以获得式VI所示的化合物；
(2)使式VI所示的化合物与质子酸反应以获得还原态的PQQ，即PQP；
(3)使PQP经氧化剂氧化以获得PQQ；
式VI的结构式为其中，R＝Me或Et。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征是，包括权利要求4或5所述的式I所示化合物的制备方法。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征是，以NBS或NCS为卤源，以浓硫酸或甲磺酸为溶剂，添加底物后，反应，即得到式III所示的化合物；
所述底物的结构式如下：
其中，R3独立地选自如下的原子或者基团：直链或支链C1-8烷氧基、氘代直链或支链C1-8烷氧基。
12.权利要求10所述的合成方法，其特征是，所述卤源为NBS。
13.如权利要求10或11所述的合成方法，其特征在于，底物、卤源和溶剂加入的摩尔比为1：(0.95-1.5)：(3-12)。
14.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，获得式III所示的化合物反应的温度为20-60℃。
15.如权利要求9所述的合成方法，其特征是，步骤(2)中，式VI所示的化合物与质子酸反应以获得还原态的PQQ即PQP的方法为：将式VI所示的化合物加入醋酸中，滴加质子酸溶液，混合均匀后进行回流反应，反应结束后，反加到冰水中，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，用乙醇重结晶，即得。
16.如权利要求9或15所述的合成方法，其特征是，步骤(2)中，所述质子酸为氢碘酸、氢氯酸或氢溴酸。
17.如权利要求16所述的合成方法，其特征是，步骤(2)中，所述质子酸为氢碘酸。
18.如权利要求9所述的合成方法，其特征是，步骤(3)中，所述氧化剂为双氧水、浓硫酸、浓硝酸或臭氧。
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