CN108064171B - 含有多肽的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明发现了一种可在施予至体内后长时间地缓释药物的医药组合物。本发明提供一种医药组合物,其含有药物及以Ac‑(Arg‑Ala‑Asp‑Ala)4‑NH2表示的多肽,还含有选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N‑甲基吡咯烷酮组成的组中的有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及:含有药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、和特定的有机溶剂的医药组合物;含有该多肽、和特定的有机溶剂的药物用缓释性赋予剂;以及对药物赋予缓释性的方法。本申请基于于2015年3月17日提出申请的日本专利申请第2015-053757号主张优先权,并引用该日本专利申请中记载的所有记载内容。
背景技术
例如,对于玻璃体内注射剂那样的侵入性的药剂而言,从患者的药剂施予负担等的观点考虑,期望为下述药剂:在药物被施予至体内后、从被施予的部位缓释药物从而在长时间内发挥药效的药剂。作为实现上述药剂的手段,已报道了利用了自组装肽的水凝胶(hydrogel)制剂。
专利文献1及非专利文献1中公开了一种胰岛素的缓释制剂,所述缓释制剂为使用了以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2(序列号1)表示的多肽作为自组装肽的水溶性药剂。此外,非专利文献2中公开了一种缓释制剂,所述缓释制剂使用了以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2表示的多肽,并且包含吲哚洛尔、激肽(kinin)及噻吗心安(timolol maleate)作为药物。此处,上述文献中,以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2表示的多肽为PuraMatrix(注册商标),但由于PuraMatrix(注册商标)也可表示为Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2,因此,本说明书中将PuraMatrix(注册商标)记载为Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2(序列号1)。
然而,上述文献中记载的缓释制剂仅使用水作为溶剂,所有文献中均没有记载使用选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的有机溶剂作为含有药物及以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽的医药组合物的溶剂,也没有关于该医药组合物可用作药物的缓释制剂的任何记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国专利申请公开第2012/0289462号说明书
非专利文献
非专利文献1:Euro.J.Pharm.Sci.,45,2012,1-7
非专利文献2:Int.J.Pharm.,474,2014,103-111
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题为发现一种可在施予至体内后长时间地缓释药物的医药组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题,对用于形成水凝胶的胶凝剂(gellingagent)、使药物溶解的溶剂等进行了深入研究,结果发现,将药物及以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽与选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂一同混合时,得到的医药组合物可将药物进行缓释,从而完成了本发明。
即,本发明涉及以下内容。
〔1〕医药组合物,所述医药组合物含有药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、和有机溶剂,
其中,所述有机溶剂为选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂。
〔2〕如上述〔1〕所述的医药组合物,所述医药组合物还含有水。
〔3〕如上述〔2〕所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂与水的体积比为99:1~60:40。
〔4〕如上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂为聚乙二醇,所述聚乙二醇的平均分子量在90至2200的范围内。
〔5〕如上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂为聚乙二醇,所述聚乙二醇为PEG 400。
〔6〕如上述〔1〕~〔5〕中任一项所述的医药组合物,其中,所述药物的含量为0.01~30%(w/v)。
〔7〕如上述〔1〕~〔6〕中任一项所述的医药组合物,其中,所述以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽的含量为0.001~5%(w/v)。
〔8〕如上述〔1〕~〔7〕中任一项所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂的含量为70~99.99%(w/w)。
〔9〕如上述〔1〕~〔8〕中任一项所述的医药组合物,所述医药组合物实质上仅由药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、聚乙二醇、及水组成。
〔10〕如上述〔1〕所述的医药组合物,所述医药组合物实质上仅由药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、及二甲基亚砜组成。
〔11〕如上述〔1〕~〔10〕中任一项所述的医药组合物,其中,药物为式(1)表示的化合物或其盐。
[式(1)中,
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基;
R2表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基]
〔12〕如上述〔1〕~〔10〕中任一项所述的医药组合物,其中,药物为2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。
〔13〕如上述〔1〕~〔12〕中任一项所述的医药组合物,其用于预防和治疗眼病。
〔14〕如上述〔13〕中所述的医药组合物,其用于玻璃体内施予或前房内施予。
〔15〕如上述〔13〕或〔14〕所述的医药组合物,其用于药物缓释。
〔16〕缓释性赋予剂,其为含有以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、和有机溶剂的药物用缓释性赋予剂,其中,所述有机溶剂为选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂。
〔17〕赋予药物缓释性的方法,所述方法包括向药物中添加以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽及有机溶剂的步骤,所述有机溶剂为选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂。
需要说明的是,上述〔1〕至〔17〕的各构成可任意地选择2项以上进行组合。
对于本发明的医药组合物而言,在将药物溶解、施予至体内后,形成贮库而将药物进行缓释。另外,本发明的医药组合物具有作为医药品而言充分的安全性。
本发明的缓释性赋予剂适于赋予药物良好的缓释性。
本发明的赋予药物缓释性的方法能够对药物赋予良好的缓释性。
具体实施方式
以下,对本发明详细地进行说明。
<多肽>
本发明中的多肽为以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2(序列号1)表示的多肽(以下,也称为多肽A),其作为PuraMatrix(注册商标)被株式会社3-D Matrix销售。C末端的羧基(COOH)已经过酰胺化(CONH2)。
该多肽A的含量没有特别限制,优选为0.001~5%(w/v),更优选为0.005~3%(w/v),进一步优选为0.01~2%(w/v),特别优选为0.05~1%(w/v),最优选为0.1~0.5%(w/v)。需要说明的是,“%(w/v)”表示每100mL本发明的医药组合物中含有的对象成分(此处为多肽A)的质量(g)。以下只要没有特别说明,则表示相同的含义。
<药物>
本发明中的药物没有特别限制,优选为疏水性药物。疏水性药物是指不易溶于水的药物,疏水性的程度以分配系数CLogP等作为指标来表示。CLogP是通过计算化学物质的1-辛醇/水体系的分配系数的对数而求得的值,其详细内容记载于日本特开2009-298878号公报等中。作为本发明中的药物,优选分配系数CLogP被规定为0.5以上的疏水性药物,更优选CLogP为1以上且20以下的药物,进一步优选为1.5以上且15以下的药物,更进一步优选为2以上且12以下的药物,特别优选为2.2以上且9以下的化合物,最优选为2.5以上且8以下的化合物。作为本发明中的药物的具体例,可举出他菲替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奥罗尼(Chiauranib)、CT-53608、肉桂(Cinnamon)、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、德立替尼盐酸盐(Lucitanib hydrochloride)、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、来他替尼(Lestaurtinib)、翠雀素(Delphinidin)、司马沙尼(Semaxanib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠单抗(Alacizumab pegol)、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、布立尼布(Brivanib)、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、福他替尼二钠(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎扎替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安洛替尼(Anlotinib)、Tovetumab、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)-表没食子儿茶素((-)-Epigallocatechin)、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、奥安替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多韦替尼(Dovitinib)、XL-647、莫替沙尼(Motesanib)、利尼伐尼(Linifanib)、布立尼布(Brivanib)、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、Fedratinib、帕克替尼(Pacritinib)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、尼达尼布(Intedanib)、马赛替尼(Masitinib)、榄香烯(Elemene)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、Itranazole、来氟米特(Leflunomide)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊马替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞格非尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)及普纳替尼(Ponatinib)等酪氨酸激酶抑制剂;氢化可的松(hydrocortisone)、去炎松(triamcinolone)、氟轻松(Fluocinolone)、***(dexamethasone)、倍他米松等类固醇;异丙基乌诺前列酮(Isopropyl unoprostone)、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素等***素衍生物;环孢菌素(Cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)、FK506等免疫抑制剂;氮卓斯汀(Azelastine)等抗过敏剂;吲哚美辛(indomethacin)、溴芬酸(Bromfenac)、双氯芬酸(Diclofenac)等非甾体抗炎药;帕唑帕尼(Pazopanib)、SU5416、瓦他拉尼(Valatinib)、兰尼单抗(Ranibizumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)等血管新生抑制药;尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)等循环改善药;维生素E等抗氧化剂;乙酰唑胺(Acetazolamide)、布林佐胺(Brinzolamide)等碳酸酐酶抑制剂;噻吗洛尔(timolol)、卡替洛尔(Carteolol)等β受体阻滞剂;维生素A衍生物等视觉周期调节物(visual cyclemodulator);睫状体营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等营养因子;神经生长因子(NGF)、肝细胞生长因子(HGF)等生长因子;哌加他尼(Pegaptanib)之类的适体(aptamer);各种反义核酸、siRNA之类的核酸医药品;兰尼单抗(Lucentis)、IgG等抗体·肽制剂;日本特开2006-96739、日本特开2011-37844、日本特开2005-232149、日本特开2006-273851、日本特开2006-306861、日本特开2008-266294等中记载的VEGF抑制剂;日本特开2007-230993、日本特开2008-074829、日本特开2008-143889、日本特开2008-143890、日本特开2008-143891、日本特开2009-007344、日本特开2009-084274等中记载的具有糖皮质激素(glucocorticoid)受体结合活性的化合物;RU24858等选择性的糖皮质激素受体激动剂(agonist);氟尿嘧啶(fluorouracil)等抗癌剂;托法替尼(tofacitinib)等JAK激酶(Januskinase)抑制剂;鲁伯斯塔甲磺酸盐(Ruboxistaurin mesylate)等蛋白激酶(proteinkinase)抑制剂等。
特别地,作为本发明中的药物,优选使用式(1)表示的化合物或其盐,
[式(1)中,
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基;
R2表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基]。更优选的是,R1表示C1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基、且R2表示C1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基的上述式(1)的化合物或其盐,进一步优选的是,R1表示被1个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基、且R2表示被1个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基的上述式(1)的化合物或其盐。
“卤素原子”表示氟、氯、溴或碘。
“C1-6烷基”是指碳原子数为1~6个的直链或支链的烷基,优选碳原子数为1~4个的直链或支链的烷基。作为具体例,可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
“C1-6烷氧基”是指羟基的氢原子被上述C1-6烷基取代而得到的基团。作为具体例,可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
“C1-6烷基羰基”是指甲酰基的氢原子被上述C1-6烷基取代而得到的基团。作为具体例,可举出甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
所谓“被1个或多个卤素原子取代”,是指上述C1-6烷基被1个以上且为能够取代的数量以下的个数的卤素原子取代。各个卤素原子可以相同也可以不同,优选卤素原子的个数为2或3个的情况,特别优选卤素原子的个数为3个的情况。
“被1个或多个羟基取代”,是指上述C1-6烷基被1个以上且为能够取代的数量以下的个数的羟基取代。优选羟基的个数为1或2个的情况,特别优选羟基的个数为1个的情况。
本发明中的药物的特别优选的具体例为式(2)表示的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。美国专利申请公开第2007/0149574号说明书中记载了下述内容:式(2)表示的化合物等在使用了VEGF诱发HUVEC增殖反应评价体系的试验体系中呈现细胞增殖阻遏作用,在使用了小鼠荷癌模型的试验体系中呈现肿瘤增殖抑制作用,在使用了大鼠佐剂性关节炎模型的试验体系中呈现足肿胀抑制作用,在使用了大鼠脉络膜血管新生模型的试验体系中呈现脉络膜血管新生阻遏作用。此外,还记载了根据式(2)表示的化合物的药理作用,这些化合物作为药品是有用的,尤其可期待作为预防或治疗癌症、风湿性关节炎、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿等疾病的药剂。
此外,美国专利申请公开第2012/0116088号说明书中记载了式(2)表示的化合物的苯磺酸盐、其结晶、其多晶型及它们的制造方法,并且记载了式(2)表示的化合物的苯磺酸盐的保存稳定性优异,即使经过反复口服施予,也未在胃部观察到矿物质沉淀。
本发明的医药组合物中含有的式(2)表示的化合物或其盐可按照美国专利申请公开第2007/0149574号说明书中记载的方法等、该技术领域中的通常的方法来进行制造。
本发明中的药物也包括酯、酰胺等衍生物。作为酯的具体例,可例示药物中的羟基与乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸等羧酸缩合而成的酯。作为酰胺的具体例,可例示药物中的氨基与乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸等羧酸缩合而成的酰胺。
此外,本发明中的药物也可以采用水合物或溶剂合物的形态。
本发明中的药物中存在几何异构体、互变异构体或光学异构体的情况下,这些异构体也包含在本发明的范围内。
另外,本发明中的药物中存在多晶型的情况下,多晶型体也包含在本发明的范围内。
本发明中的药物可以是盐,只要是作为药品可接受的盐即可,没有特别限制。作为盐,可举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、季铵盐、与卤素离子形成的盐、与碱金属形成的盐、与碱土金属形成的盐、金属盐、与有机胺形成的盐等。作为与无机酸形成的盐,可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐,可举出与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、亚甲基双羟萘酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等形成的盐。作为季铵盐,可举出与溴甲烷、碘甲烷等形成的盐。作为与卤素离子形成的盐,可举出与氯离子、溴离子、碘离子等形成的盐;作为与碱金属形成的盐,可举出与锂、钠、钾等形成的盐;作为与碱土金属形成的盐,可举出与钙、镁等形成的盐;作为金属盐,可举出与铁、锌等形成的盐。作为与有机胺形成的盐,可举出与三乙二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双乙醇、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等形成的盐。
本发明中的药物的含量只要为对于发挥期望的药效而言充分的量即可,没有特别限制,优选为0.01~30%(w/v),更优选为0.1~25%(w/v),进一步优选为0.5~20%(w/v),进一步更优选为1~15%(w/v),特别优选为1~12%(w/v),最优选为1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)或12%(w/v)。
<有机溶剂>
本发明中的有机溶剂选自由聚乙二醇(PEG)、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组。
上述作为有机溶剂的聚乙二醇(PEG)为乙二醇经聚合而成的聚醚,以化学式HO(CH2CH2O)nH表示,n为聚合数。
作为上述有机溶剂的聚乙二醇的平均分子量,优选为90~2200,更优选为100~2000,进一步优选为100~1500,更优选为100~1000,更进一步优选为200~800,进一步再优选为300~660,进一步更优选为400~600,特别优选为400及600,最优选为400。作为聚乙二醇的具体例,可举出PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000等。
上述作为有机溶剂的二甲基亚砜(DMSO)为化学式CH3SOCH3表示的化合物。
上述作为有机溶剂的四氢呋喃聚乙二醇醚为由四氢呋喃和聚乙二醇形成的下述式(3)表示的化合物。式(3)中的n为聚合数,优选为1~20,更优选为1~10,进一步优选为1~6,特别优选为1~4,最优选为1~2。
上述作为有机溶剂的N-甲基吡咯烷酮为由四氢呋喃和聚乙二醇形成的下述式(4)表示的化合物。
除了上述选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的有机溶剂以外,可进一步含有水、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺等可用作医药品的添加物的溶剂。特别地,从溶解多肽A的观点考虑,优选含有水。
本发明中的医药组合物含有水的情况下,选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的有机溶剂(特别优选为聚乙二醇)与水的体积比没有特别限制,优选为99:1~60:40,更优选为97:3~70:30,进一步优选为95:5~75:25,最优选为90:10~80:20。
本发明中的医药组合物的溶剂的总含量没有特别限制,作为将本发明的医药组合物设为100质量%时的溶剂的质量%的值,优选为70~99.99%(w/w),更优选为80~99.95%(w/w),进一步优选为85~99.9%(w/w),特别优选为90~99.5%(w/w),最优选为92~99%(w/w)。
<添加剂>
本发明中的医药组合物可根据需要使用添加剂,作为添加剂,可添加表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物等。
作为可用作添加物的表面活性剂,可配合例如阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂。作为阴离子性表面活性剂的例子,可举出磷脂等,作为磷脂,可举出卵磷脂等。作为阳离子性表面活性剂的例子,可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙基胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、酰基氨基烷基型铵盐、酰基氨基烷基吡啶鎓盐、二酰氧基乙基铵盐、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基-2-烷基咪唑啉等。作为烷基二甲基苄基铵盐,可举出苯扎氯铵、西他氯铵(cetalkonium chloride)等。作为非离子性表面活性剂的例子,可举出聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、维生素E TPGS(生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯,CAS 9002-96-4)等。
作为聚氧乙烯脂肪酸酯,可举出硬脂酸聚烃氧(40)酯等。
作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯,可举出聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯等。
作为聚氧乙烯氢化蓖麻油,可使用氧化乙烯的聚合数不同的各种聚氧乙烯氢化蓖麻油,氧化乙烯的聚合数优选为10~100,更优选为20~80,特别优选为40~70,最优选为60。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的具体例,可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。
作为聚氧乙烯蓖麻油,可使用氧化乙烯的聚合数不同的各种聚氧乙烯蓖麻油,氧化乙烯的聚合数优选为5~100,更优选为20~50,特别优选为30~40,最优选为35。作为聚氧乙烯蓖麻油的具体例,可举出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯(15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等。
作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇,可举出聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作为蔗糖脂肪酸酯,可举出蔗糖硬脂酸酯等。
在本发明的医药组合物中配合表面活性剂时的表面活性剂的含量可根据表面活性剂的种类等进行适当调节,优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
作为能够用作上述添加物的缓冲剂,可举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸、氨丁三醇等。作为磷酸盐,可举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等,作为硼酸盐,可举出硼砂、硼酸钠、硼酸钾等,作为柠檬酸盐,可举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠等,作为乙酸盐,可举出乙酸钠、乙酸钾等,作为碳酸盐,可举出碳酸钠、碳酸氢钠等,作为酒石酸盐,可举出酒石酸钠、酒石酸钾等。
在本发明的医药组合物中配合缓冲剂时的缓冲剂的含量可根据缓冲剂的种类等进行适当调节,优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
作为能够用作上述添加物的等渗剂,可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。作为离子性等渗剂,可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等,作为非离子性等渗剂,可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖等。
在本发明的医药组合物中配合等渗剂时的等渗剂的含量可根据等渗剂的种类等进行适当调节,优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
作为能够用作上述添加物的稳定剂,可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠等。
在本发明的医药组合物中配合稳定剂时的稳定剂的含量可根据稳定剂的种类等进行适当调节,优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
作为能够用作上述添加物的防腐剂,可举出苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
在本发明的医药组合物中配合防腐剂时的防腐剂的含量可根据防腐剂的种类等进行适当调节,优选为0.0001~10%(w/v),更优选为0.001~5%(w/v),进一步优选为0.005~3%(w/v),最优选为0.01~2%(w/v)。
作为能够用作上述添加物的抗氧化剂,可举出抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯等抗坏血酸衍生物;生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠等。
在本发明的医药组合物中配合抗氧化剂时的抗氧化剂的含量可根据抗氧化剂的种类等进行适当调节,优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
作为能够用作上述添加物的高分子量聚合物,可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物等。
在本发明的医药组合物中配合高分子量聚合物时的高分子量聚合物的含量可根据高分子量聚合物的种类等进行适当调节,优选为0.001~10%(w/v),更优选为0.01~5%(w/v),进一步优选为0.05~3%(w/v),最优选为0.1~2%(w/v)。
能够用作上述添加物的添加剂的含量可根据添加剂的种类等进行适当调节,作为其总量,优选为0.0001~30%(w/v),更优选为0.001~25%(w/v),进一步优选为0.01~20%(w/v),特别优选为0.1~15%(w/v),最优选为1~10%(w/v)。
本发明中的医药组合物的优选的具体方式为实质上仅由药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、聚乙二醇、及水组成的医药组合物。
本发明中的医药组合物的优选的具体方式为实质上仅由以式(1)表示的化合物或其盐、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、聚乙二醇、及水组成的医药组合物。
本发明中的医药组合物的优选的具体方式为实质上仅由以式(2)表示的化合物或其盐、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、聚乙二醇、及水组成的医药组合物。
本发明中的医药组合物的优选的具体方式为实质上仅由药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、及二甲基亚砜组成的医药组合物。
本发明中的医药组合物的优选的具体方式为实质上仅由以式(1)表示的化合物或其盐、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、及二甲基亚砜组成的医药组合物。
本发明中的医药组合物的优选的具体方式为实质上仅由以式(2)表示的化合物或其盐、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、及二甲基亚砜组成的医药组合物。
本发明中的医药组合物可以通过口服施予,也可以通过非口服施予。本发明中的医药组合物的剂型只要为能够用作医药品的剂型即可,没有特别限制。作为剂型,例如,为口服制剂时,可举出液体制剂,为非口服制剂时,可举出注射剂、输液剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂等。可优选举出眼科用注射剂、滴眼剂,可更优选举出眼科用注射剂,可最优选举出用于玻璃体内施予、前房内施予或结膜下施予的注射剂。上述剂型可按照该技术领域中通常的方法进行制造。
本发明中的医药组合物可根据其剂型而适当施予。例如,眼科用注射剂的情况下,可施予至玻璃体内、后巩膜附近、眼窝周围、巩膜与结膜之间。将眼科用注射剂施予至玻璃体内或前房内时,只要为对于发挥期望的药效而言充分的量即可,对施予量没有特别限制,每次优选为1~100μL,更优选为5~70μL,进一步优选为10~60μL,特别优选为20~50μL,最优选为10μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL或50μL。药物的施予量优选为0.001~30mg/眼,更优选为0.01~10mg/眼,进一步优选为0.1~5mg/眼,特别优选为0.2~1.6mg/眼,最优选为0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼。
将本发明中的医药组合物连续施予至玻璃体内或前房内时,施予间隔只要对于发挥期望的药效而言充分即可,没有特别限制,优选以1周1次~3年1次的间隔施予,更优选以1周1次、2周1次、1个月1次、2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次、1年1次、2年1次或3年1次的间隔进行施予,最优选以2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次或1年1次的间隔进行施予。此外,施予间隔可根据药物的种类、药物的缓释性、患者的症状等进行适当变更。
本发明的组合物作为药品是有用的,尤其是可用于预防或治疗眼病的用途。作为能够利用本发明的组合物进行预防及治疗的具体的疾病,可举出老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼部肿瘤、放射性视网膜病变(radiation retinopathy)、虹膜红变、新生血管性青光眼、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜高褶型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性青光眼、高褶虹膜综合征(plateau iris syndrome)、高眼压症等。作为疾病,可更优选举出老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼、高眼压症等。
本发明的医药组合物具有缓释性,施予后的本发明的药物在体内缓缓地释放,即能够实现药物的持续释放。缓释性可通过例如经时性地测定药物的释放率来评价。释放率可利用下式求出。
释放率(%)=[药物的释放量(质量)]/[药物的初始量(施予量)(质量)]×100
作为释放率,例如经过1天后的释放率优选为60%以下,更优选为1~50%,进一步优选为1~45%。此外,6天后的释放率优选为97%以下,更优选为5~95%,进一步优选为10~90%。
在将本发明的医药组合物、后述的药物用缓释性赋予剂施予至体内的情况下,通过形成块、亦称为“贮库(depot)”,可将存在于这些医药组合物等中的药物从贮库中缓缓地释放,从而达成上述缓释性。
<药物用缓释性赋予剂>
本发明的药物用缓释性赋予剂可赋予药物缓释性,并且含有以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、和有机溶剂。该有机溶剂为选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂。关于各成分及添加的添加剂等的详细内容,可直接将上述的医药组合物的记载应用于此处的缓释性赋予剂。例如,多肽及溶剂的详细内容如上所述,在可添加上述的添加剂的方面也与上述医药组合物的说明相同。对于本发明的缓释性赋予剂:药物的比例而言,恰当的是,例如以质量比计为0.01:99.99~30:70,优选为0.1:99.9~25:75,更优选为0.5:99.5~20:80,进一步优选为1:99~15:85,特别优选为1:99~12:88。
以下,示出制剂例及试验结果,但这些制剂例及试验结果是为了更好地理解本发明,并不限定本发明的范围。
实施例
制剂例
以下示出本发明的代表性的制剂例。需要说明的是,下述制剂例中各成分的配合量为100mL组合物中的含量。
制剂例1
药物 4g
多肽A 0.1g
PEG 400/水(体积比为9/1) 适量
制剂例2
药物 4g
多肽A 0.5g
PEG 400/水(体积比为9/1) 适量
制剂例3
药物 4g
多肽A 0.1g
PEG 400/水(体积比为8/2) 适量
制剂例4
药物 4g
多肽A 0.5g
PEG 400/水(体积比为8/2) 适量
制剂例5
药物 4g
多肽A 0.1g
DMSO 适量
制剂例6
药物 4g
多肽A 0.5g
DMSO 适量
需要说明的是,将上述制剂例1~6中的药物、多肽A、溶剂的配合量进行适当调节,可得到期望的组合物。
1.溶解性评价试验
针对各种溶液的药物溶解能力进行了研究。
1-1.试验方法
将上述式(2)表示的化合物(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺,以下也称为药物A;以美国专利申请公开第2007/0149574号说明书记载的方法为基准制备)加入包含DMSO(GAYLORD)、PEG 400(Nacalai Tesque)或水的各种溶剂(总计1mL)中,通过目视确认于室温(25℃)搅拌过夜(8小时)后的性状。
1-2.试验结果及讨论
将试验结果示于表1。由表1可知,含有DMSO或PEG400的溶液能够溶解不溶于水的药物。
[表1]
2.贮库形成评价试验(1)
针对各种胶凝剂的贮库(块)的形成进行了研究。
2-1.试验方法
将各种胶凝剂配合至DMSO/水(体积比为9:1)的溶剂中,使凝胶剂为0.1%(w/v)(相对于100mL的DMSO/水而言含有0.1质量%的胶凝剂),制备组合物1~6。在杜氏磷酸缓冲液(Dulbecco’s phosphate buffer)(-)(Sigma-Aldrich制,制品编号D-5652)中溶解氯化钙二水合物及氯化镁六水合物来制备杜氏磷酸缓冲液(+)。将0.005mL各组合物加入1mL杜氏磷酸缓冲液(+)中,通过目视确认贮库的形成。关于贮库的形成,若出现了块则评价为形成了贮库。
2-2.试验结果及讨论
将试验结果示于表2。由表2可知,各种胶凝剂中,仅多肽A在以体积比计为DMSO/水(9:1)的溶液中仍然形成了贮库。因此,这表示本发明的缓释性赋予剂在被与药物一同施予至体内时可形成贮库,从而能够将该药物进行缓释。
[表2]
○:形成了贮库。
×:未形成贮库。
3.贮库形成评价试验(2)
针对多肽A的溶剂进行了研究。
3-1.试验方法
向0.09mL各种溶剂中加入0.01mL的1%(w/v)多肽A水溶液(相对于100mL水而言含有1质量%的多肽A)并搅拌,制备组合物2~6及比较例6~7。将其中的0.005mL加入1mL杜氏磷酸缓冲液(+)中,通过目视确认贮库的形成。
3-2.试验结果及讨论
将试验结果示于表3。由表3可知,将DMSO、PEG 200、PEG 400、四氢呋喃聚乙二醇醚(聚合数主要为1~4的混合物)及N-甲基吡咯烷酮用作溶剂时,多肽A形成了贮库。另一方面,将乙醇及N,N-二甲基乙酰胺用作溶剂时,未形成贮库。因此,这表示本发明的缓释性赋予剂在被与药物一同施予至体内时可形成贮库,从而能够将该药物进行缓释。
[表3]
○:形成了贮库。
×:未形成贮库。
4.缓释性评价试验
针对从贮库的药物缓释性进行了研究。
4-1.被测组合物的制备
在8mL的PEG 400(Nacalai Tesque)中加入0.25g药物A,搅拌溶解,得到组合物A。
向1.6mL组合物A中加入0.4mL水,搅拌溶解,得到组合物B。
采集1mL的1%(w/v)的多肽A水溶液(相对于100mL水而言含有1质量%的多肽A)至标准瓶中,于-35~30℃进行冷冻干燥,加入1.6mL组合物A及0.4mL水,进行搅拌混合,得到组合物C。
向0.7mL组合物C中加入0.7mL组合物B,搅拌混合,得到组合物D。
向0.2mL组合物C中加入0.8mL组合物B,搅拌混合,得到组合物E。
将25mg药物A加入1mL的PEG 400(Nacalai Tesque)中,搅拌溶解,得到组合物F。
4-2.试验方法
向10g的硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl 40 stearate)(Nikko Chemicals)和9.6g的杜氏磷酸缓冲液(Sigma-Aldrich)中加入水,使总量成为1L(释放溶剂)。
向标准瓶中分别装入20mL加热至37℃的释放溶剂,并分别装入0.01mL组合物C~F试验溶液,然后于37℃、86rpm搅拌6天。利用高效液相色谱法(HPLC)测定被释放到释放溶剂中的药物A的量,算出释放率(%)。释放率基于下式算出。
释放率(%)=[药物的释放量(质量)]/[药物的初始量(施予量)(质量)]×100
上述式中,例如,将各组合物的试验溶液加入释放溶剂中的当天设为第0天,将经过1天(24小时)后设为“1天后”,由此算出释放率的情况下,[药物的初始量(施予量)(质量)]为加入药物时(第0天)的药物的添加量,“药物的释放量(质量)”为经过1天后的药物的释放量。
4-3.试验结果及讨论
将试验结果示于表4。由表4可知,组合物C~E在加入释放溶剂中后形成贮库,经过1天~6天将药物A缓释。
[表4]
○:形成了贮库。
×:未形成贮库。
以上结果表明,本发明的医药组合物可溶解药物,并且在被施予至体内时可形成贮库从而将药物进行缓释。
序列表自由文本
(序列号1)作为PuraMatrix(注册商标)被株式会社3-D Matrix销售。
序列表
<110> 参天制药株式会社
<120> 含有多肽的医药组合物
<130> OP16025
<150> JP 2015-53757
<151> 2015-03-17
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 作为PuraMatrix(注册商标)销售的多肽。
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 酰胺化
<400> 1
Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala
1 5 10 15
Claims (14)
1.医药组合物,其含有药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、有机溶剂和水,
所述医药组合物中,所述有机溶剂为选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂,所述有机溶剂与所述水的体积比为99:1~60:40。
2.如权利要求1所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂为聚乙二醇,所述聚乙二醇的平均分子量在90至2200的范围内。
3.如权利要求1所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂为聚乙二醇,所述聚乙二醇为PEG 400。
4.如权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,其中,所述药物的含量为0.01~30%(w/v)。
5.如权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,其中,所述以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽的含量为0.001~5%(w/v)。
6.如权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,其中,所述有机溶剂的含量为70~99.99%(w/w)。
7.如权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,所述医药组合物实质上仅由药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、聚乙二醇、及水组成。
8.医药组合物,所述医药组合物实质上仅由药物、以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、及二甲基亚砜组成。
10.如权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,其中,药物为2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。
11.如权利要求1~3中任一项所述的医药组合物,其用于预防或治疗眼病。
12.如权利要求11所述的医药组合物,其用于玻璃体内施予或前房内施予。
13.如权利要求11所述的医药组合物,其用于药物缓释。
14.缓释性赋予剂,其为含有以Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2表示的多肽、有机溶剂和水的药物用缓释性赋予剂,所述缓释性赋予剂中,所述有机溶剂为选自由聚乙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚及N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少1种有机溶剂,所述有机溶剂与所述水的体积比为99:1~60:40。
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