JP6955604B2 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents
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Description
眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有する、眼科用デポ製剤。
[式中、
R1は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−6アルキル基、1個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又は1個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を示し、;
R2は水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルキルカルボニル基又は1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す]で表される化合物又はその塩である、上記(2)記載の眼科用デポ製剤。
R1がC1−6アルコキシ基又は1個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を示し、;
R2がC1−6アルキルカルボニル基又は1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す、上記(3)記載の眼科用デポ製剤。
R1が1個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を示し、;
R2が1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す、上記(3)記載の眼科用デポ製剤。
トコフェロール又はその誘導体の含有量が0.001〜10%(w/v)である、上記(14)に記載の眼科用デポ製剤。
該眼科用デポ製剤は、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドを含有し、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有する、方法。
(a2)R2はC1−6アルキルカルボニル基又は1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す。
(b2)R2は1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す。
該眼科用デポ製剤は、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドを含有し、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有する、方法である。
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 45g
PEG400 55g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 40g
PEG400 60g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 45g
ジメチルスルホキシド 55g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 40g
ジメチルスルホキシド 60g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 40g
PEG400 50g
ジメチルスルホキシド 10g
薬物 4g
ベンジルアルコール 45g
PEG400 55g
薬物 4g
ベンジルアルコール 40g
PEG400 60g
薬物 4g
ベンジルアルコール 45g
ジメチルスルホキシド 55g
薬物 4g
ベンジルアルコール 40g
ジメチルスルホキシド 60g
薬物 4g
ベンジルアルコール 40g
PEG400 50g
ジメチルスルホキシド 10g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 45g
PEG400 55g
トコフェロール 0.01g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 45g
PEG400 55g
トコフェロール 0.1g
薬物 4g
ベンジルベンゾエート 45g
PEG400 55g
トコフェロール 0.5g
薬物を含有しない本発明の眼科用デポ製剤のデポ形成を評価した。
ポリエチレングリコール400(Croda)300μLとベンジルベンゾエート(Sigma−Aldrich)700μLを混合攪拌して、実施例1の製剤を調製した。
ガラスバイアルに生理食塩水5mLを投入した。30G注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤50μLを生理食塩水中に注入した。注入後、被験製剤によるデポ形成の有無を目視にて確認した。また、生理食塩水に代えて、1%及び2%ヒプロメロース水溶液を用いて同様の試験を行った。
試験結果を表1に示す。
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤のデポ形成を評価した。
上記式(2)で表される化合物(2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド、以下、化合物Aともいう)を米国特許出願公開第2007/0149574号明細書記載の方法に準じて調製した。化合物A0.16gに、ポリエチレングリコール400(Croda)を2.75mL加えて、攪拌して化合物Aを溶解した後、ベンジルベンゾエート(Sigma−Aldrich)2.25mLを加えて、撹拌して、実施例12の製剤を調製した。
ガラスバイアルに生理食塩水5mLを投入した。30G注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤50μLを生理食塩水中に注入した。注入後、被験製剤によるデポ形成の有無を目視にて確認した。また、生理食塩水に代えて、1%及び2%ヒプロメロース水溶液を用いて同様の試験を行った。
試験結果を表5に示す。
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤のデポ形成を評価した。
実施例12の調製方法と同様の方法にて、表6に示す実施例15〜21の製剤を調製した。
ガラスバイアルに生理食塩水5mLを投入した。30G注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤50μLを生理食塩水中に注入した。注入後、被験製剤によるデポ形成の有無を目視にて確認した。
試験結果を表6に示す。
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤により形成されたデポ中の薬物保持率を確認した。
実施例12の調製方法と同様の方法にて、表7に示す組成比率の実施例22〜25及び比較例6の製剤を調製した。
ガラスバイアルに生理食塩水5mLを投入した。30G注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤20μL又は50μLを生理食塩水中に注入した。約1時間後、注入後に形成されたデポを回収し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、デポ中及び残液中の化合物Aを定量し、デポ中の化合物Aの保持率(%)を算出した。また、実施例23および比較例6については、生理食塩水に代えて、1%及び2%ヒプロメロース水溶液を用いて、同様の試験を行った。
生理食塩水中への注入試験の結果を表7、1%ヒプロメロース水溶液中への注入試験の結果を表8、2%ヒプロメロース水溶液中への注入試験の結果を表9に示す。
本発明の眼科用デポ製剤の薬物溶解能を検討した。
化合物A 0.08gに、ジメチルスルホキシド(Gaylord Chemical)を400μL加えて化合物Aを攪拌溶解した後、ベンジルベンゾエート(Sigma−Aldrich)を600μL加えて撹拌溶解し、実施例26の製剤を調製した。
被験製剤の溶解を目視にて確認した。
試験結果を表10に示す。
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤を動物の硝子体内に投与し、デポ形成をin vivoで評価した。
化合物A5gに、ポリエチレングリコール400(Croda)を55mL加えて、攪拌して化合物Aを溶解した。dl−α−トコフェロール(メルク)を0.2mL加えた後、ベンジルベンゾエート(メルク)を加えて全量を100mLとして実施例28の製剤を調製した。実施例28の調製方法と同様の方法にて、表11に示す比較例9の製剤を調製した。
30ゲージ針を用いて白色ウサギに被験製剤を20μLずつ硝子体内投与し、投与約4時間後に眼球を摘出した。摘出した眼球は毛様体扁平部を切開することで水晶体、角膜などの前眼部組織を除去し、眼内のデポの様子をカメラで撮影した。
試験結果を図1に示す。
各種シリンジに対する本発明の眼科用デポ製剤の適合性を評価した。
実施例28の調製方法と同様の方法にて、表12に示す実施例29の製剤を調製した。
23G注射針を表13に示す各シリンジに取り付けた後、実施例29の製剤を9割程度充填した。30G注射針に付け替えた後、注射針の空隙スペースを製剤で満たした。25℃または60℃で6時間保存した。6時間経過後のシリンジの状態を目視にて観察した。
試験結果を表13に示す。
表13に示すように、実施例29の製剤は、シクロオレフィンポリマー製、ポリプロピレン製及びガラス製のシリンジに使用した場合、シリンジに変化は認められなかった。一方、ポリカーボネート製のシリンジに使用した場合、シリンジにクラック(ひび割れ)が生じた。プレフィルドシリンジ中に本発明の眼科用デポ製剤を長期保存する場合には、ポリカーボネート製のシリンジより、シクロオレフィンポリマー製、ポリプロピレン製又はガラス製の方が好適であることが示唆された。
本発明の眼科用デポ製剤の薬物(化合物A)の安定性を評価した。
化合物A1.25gに、ポリエチレングリコール400(日油株式会社)を30.8g加えて、攪拌して化合物Aを溶解した。dl−α−トコフェロール(BASF)を0.5mL加えた後、ベンジルベンゾエート(Sigma−Aldrich)を加えて全量を50mLとして医薬組成物Dを調製した。2mLガラスバイアル(Wheaton、内容量2.92mL)に該医薬組成物を1.59mL充填し、ゴム栓を施して、実施例30の製剤を調製した。
実施例30〜36の製剤について、40℃、相対湿度20%で、4週間保存したときの、製剤中の化合物Aの含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。
試験結果を表14及び表15に示す。
Claims (21)
- 薬物、並びに、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシド、並びに、
任意に含有される添加剤のみからなる眼科用デポ製剤であって、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有し、
該添加剤は、界面活性化剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤及び溶媒からなる群より選択される1又は複数の添加剤である、
眼科用デポ製剤。 - トコフェロール又はその誘導体を含有し、該トコフェロール又はその誘導体は、ビタミンE、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのd体、l体、dl体からなる群より選択される1又は複数である、請求項1に記載の眼科用デポ製剤。
- トコフェロール又はその誘導体の含有量が0.001〜10%(w/v)である、請求項2に記載の眼科用デポ製剤。
- 薬物、並びに、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドのみからなる眼科用デポ製剤であって、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有する、
眼科用デポ製剤。 - 式(1)において、
R1がC1−6アルコキシ基又は1個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を示し、;
R2がC1−6アルキルカルボニル基又は1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す、請求項5記載の眼科用デポ製剤。 - 式(1)において、
R1が1個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基を示し、;
R2が1個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルカルボニル基を示す、請求項5記載の眼科用デポ製剤。 - 式(1)で表される化合物が、2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、請求項5記載の眼科用デポ製剤。
- ポリエチレングリコールの平均分子量が90から2200の範囲内である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ポリエチレングリコールがPEG400、PEG600、PEG800及びPEG1000からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が60:40〜35:65である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が50:50〜40:60である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、80%(w/w)以上含有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールの含有量が、25〜60%(w/w)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの含有量は、30〜62%(w/w)である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- 硝子体内投与又は前房内投与用の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- 薬物を、0.001〜30%(w/v)含有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- 眼疾患の予防及び/又は治療用の、請求項1〜17のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- ガラス製、シクロオレフィンポリマー製、ポリオレフィン製又はポリカーボネート製の容器に入れられた、請求項1〜18のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
- 眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体を含有させることによる眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法であって、
該眼科用デポ製剤は、該トコフェロール又はその誘導体、並びに、
薬物、並びに、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシド、並びに、
任意に含有される添加剤のみからなり、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有し、
該添加剤は、界面活性化剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤及び溶媒からなる群より選択される1又は複数の添加剤であり、
該トコフェロール又はその誘導体は、ビタミンE、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのd体、l体、dl体からなる群より選択される1又は複数である、
眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法。 - 眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体を含有させることによる眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法であって、
該眼科用デポ製剤は、該トコフェロール又はその誘導体、並びに、
薬物、並びに、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドのみからなり、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドとの体積比が、75:25〜25:75であり、
ベンジルベンゾエート及び/又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び/又はジメチルスルホキシドの合計を、50%(w/w)以上含有し、
該トコフェロール又はその誘導体は、ビタミンE、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのd体、l体、dl体からなる群より選択される1又は複数である、
眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法。
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