CN107652273A - 嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域，涉及一类新型嘧啶类衍生物，以及所述衍生物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其在制备治疗剂特别是制备PAK抑制剂中的用途。本发明所述的衍生物如通式(I)或(II)所示，各取代基定义如权利要求书所述。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及一类新型嘧啶类衍生物，以及所述衍生物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其在制备治疗剂特别是制备PAK抑制剂中的用途。
背景技术
蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白质超家族，自1954年发现蛋白激酶的活性以来，这一领域的研究获得了飞速的发展，目前已发现的蛋白激酶约有538种，其编码基因约占人类基因组的2％左右。如下所示：
蛋白激酶在体内催化将ATP的末端磷酸基转移到底物的特定氨基酸上使底物磷酸化，根据底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类，可将它们分为5类：丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶、酪氨酸(Tyr)蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶、天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶，蛋白激酶在信号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应，蛋白质的磷酸化是很多信号传导通路的活化步骤。研究表明，蛋白激酶对体内许多重要的生理过程起着关键性的调节作用，蛋白激酶磷酸化活性的异常会导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生，此外，蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、血管生成及化疗耐药性密切相关，因此，蛋白激酶抑制剂的研究已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。目前正在进行临床研究的150余个激酶抑制剂主要涉及约42种激酶靶标，约有50％的在研抑制剂是以已有上市药物的激酶作为靶标，从这个角度来说，对目前研究较少的激酶或尚无上市药物的激酶进行研究更容易产生突破性的进展，蛋白激酶抑制剂类药物的研究仍有巨大的发展空间。
p21活化激酶(p21-activated kinases，PAK)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是小G蛋白Rho家族的下游靶蛋白，1994年由Manser等人首次发现，目前为止PAKs家族共有6个家族成员：PAK1-6，根据它们的结构特点和序列同源性，可分为两大类：I类PAK(PAK1-3)和II类PAK(PAK4-6)。
研究发现PAK能够与细胞内的多种蛋白产生相互作用，说明PAKs是一类多功能激酶，通过参与细胞内的多条信号通路，调节控制许多生物学功能，如细胞骨架重组、细胞迁移运动、细胞凋亡、有丝***等，除了参与调节细胞正常的生理活动外，PAK还被发现与多种疾病的发生发展密切相关，特别是与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系，因此，PAK已经成为抗肿瘤药物研究的新的靶点。目前已经公开了一系列PAK抑制剂(Joachim R,James J.C,Klaus P.H,et al.J.Med.Chem.,2015,58(1),111–129)，例如Staurosporine、PF3758309，KY04031等，其中KY04031是由韩国的SeongHwan Kim和SangYoung Park课题组于2014年报道的通过高通量筛选技术发现的一个含有吲哚、三嗪及吲唑结构片段的PAK4抑制剂(PAK4IC50为790±50nM)(Ryu B J.,Kim S.,Min B.,et al.Cancer letters,2014,349,45-50.)。研究表明，KY-04031可抑制***癌细胞的增殖和侵袭。尽管目前已经公开了一系列PAK抑制剂，但是目前尚无PAK抑制剂药物上市，仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物。本发明设计具有通式(I)和(II)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的的PAK4抑制活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
Z1、Z2独立选自C或N，且Z1、Z2至少一个为C。
A环选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环。所述芳香杂环含有1-3个N、O或S的杂原子。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
X、Y选自N、O、S,当X、Y选自N时，可以被-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基进一步取代。
B环选自Rx取代或未取代的5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱脂肪环。所述芳香杂环含有1-3个N、O或S的杂原子。
n为0-3之间的整数。
M选自N、C-Ra，Ra选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基、卤素。
C环可被R进一步取代，R选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基、(C1-C6)含氟环烷基、-[(C1-C3)亚烷基]-[(C3-C6)环烷基]、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)杂芳基、-[(C1-C3)亚烷基]-[(C5-C7)芳基]-、[(C1-C3)亚烷基]-[(C5-C7)杂芳基],且芳基和杂芳基任选1-3个Rx取代。
Rx为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
其中，
Z1、Z2独立选自C或N，且Z1、Z2至少一个为C。
A环选自苯环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
X、Y选自N、O、S,当X、Y选自N时，可以被-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)含氟烷基进一步取代。
B环选自Rx取代或未取代的苯环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱脂肪和环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。
n为0-3之间的整数。
M选自N、C-Ra，Ra选自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)含氟烷基、卤素。
C环可被R进一步取代，R选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基。
Rx为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
Z1、Z2独立选自C或N，且Z1、Z2至少一个为C。
A环选自苯环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
当X、Y选自N，可以被-H、(C1-C6)烷基进一步取代。
B环选自Rx取代或未取代的苯环、5-6元芳香杂环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。
n为1或2的整数。
M选自N、C-Ra，Ra选自-H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤素。C环可被R进一步取代，R选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基。
Rx为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选通式(I)和(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
Z1、Z2独立选自C或N，且Z1、Z2至少一个为C。
A环选自苯环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
当X、Y选自N，可以被-H、甲基进一步取代。
B环选自Rx取代或未取代的苯环、5-6元芳香杂环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。
n为1或2的整数。
M选自N、C-Ra，Ra选自-H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、-F、-Cl、-Br、-I。C环可被R进一步取代，R选自-H、-F、-Cl、-Br、甲基。
Rx为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明优选通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
Z1、Z2独立选自C或N，且Z1、Z2至少一个为C。
A环选自苯环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
当X、Y选自N，可以被-H、甲基进一步取代。
B环选自Rx取代或未取代的苯环、5-6元芳香杂环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环。
n为1或2的整数。
M选自N、C-Ra，Ra选自-H、(C1-C6)烷基、三氟甲基、-F、-Cl、-Br、-I。C环可被R进一步取代，R选自-H、-F、-Cl、-Br、甲基。
Rx为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明通式(I)或(II)所示化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-呋喃并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8–四氢喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)--6,7-二氢-5H-环戊并[d]喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-5,6,7,8–四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-N4-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-N2-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-碘-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-呋喃并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5,6,7,8–四氢喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-甲基-5,6,7,8–四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-碘-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)和(II)的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(I)和(II)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘取代基；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“脂肪环”是指环状饱和烃基，可以为单环，并且如果允许，可以为双环或者多环。脂肪环可以任选倍至少一个取代基取代。“不饱和脂肪环”是指环状不饱和烃基，其中可以包含一个或者多个双键，但环中不具有完全共轭的π电子体系。不饱和脂肪环可以任选被至少一个取代基取代。“芳香环”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“芳香杂环”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-***基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；杂环烷基是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环的环状体系，如四氢吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡唑烷基、四氢咪唑烷基和四氢噻唑啉基等。
本发明可以含有通式(I)或(II)的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式I的化合物，可按照路线1的方法制备得来，本发明的式II的化合物，可按照路线2的方法制备得来，这些流程中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
路线1
如路线1所示，部分化合物的合成主要有两个步骤：
步骤1以合成的片段1-A为原料,M1和M2可以为-Cl或者-Br，优选-Cl，与稠合C环或者非稠合的吡咯取代胺发生取代反应，反应溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF等，优选DMF，反应温度为-40-100℃，优选-20-30℃；步骤2为以合成的片段2-A为原料,与C环片段发生取代反应，取代反应条件可以为质子酸或者碱催化，优选HCl，反应溶剂可为四氢呋喃、乙醇、甲醇、DMF等，优选乙醇，反应温度为60-150℃，优选80-130℃。
路线2
如路线2所示，部分化合物的合成主要有两个步骤：
步骤1以合成的片段1-A为原料,M1和M2可以为-Cl或者-Br，优选-Cl，与C环片段发生取代反应，反应溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、DMF等，优选DMF，反应温度为-40-100℃，优选-20-30℃；步骤2为以合成的片段2-A为原料,与稠合C环或者非稠合的吡咯片段发生取代反应，取代反应条件可以为质子酸或者碱催化，优选HCl，反应溶剂可为四氢呋喃、乙醇、甲醇、DMF等，优选乙醇，反应温度为60-150℃，优选80-130℃。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1实施例1-27的结构式
A-B稠合嘧啶环母核的制备
(方法A)
2,4-二羟基-6-氯喹唑啉(M1)的制备
将2-氨基-5-氯苯甲酸(15.0g，0.087mol)与尿素(52.3g，0.87mol)混合，加热至熔融200℃反应3小时，停止加热，放冷加入300ml水，搅拌加热回流1小时，趁热抽滤，固体干燥，得淡黄色固体13.77g，收率80.5％。
ESI-MS(m/z)：197[M+H]+.
2,4,6-三氯喹唑啉(M2)的制备
将2,4-二羟基-6-氯喹唑啉(M1)(16.0g，0.081mol)加入反应瓶中，加入三氯氧磷(47ml，0.515mol)，室温搅拌下滴加N,N-二甲基苯胺(31ml，0.243mol)加热回流反应3小时，停止加热，放冷倾入500ml冰水中，析出棕黑色固体，抽滤，干燥，柱层析(石油醚-乙酸乙酯)得淡黄色固体8.74g，收率46.2％。
ESI-MS(m/z)：233[M+H]+.
按上述方法制备：
2,4,7-三氯喹唑啉的制备
以2-氨基-4-氯苯甲酸为起始原料，制备方法同上。ESI-MS(m/z)：233[M+H]+.
2,4–二氯-6-甲氧基喹唑啉的制备
以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸为起始原料，制备方法同上。ESI-MS(m/z)：229[M+H]+.
2,4–二氯-7-甲氧基喹唑啉的制备
以2-氨基-4-甲氧基苯甲酸为起始原料，制备方法同上。ESI-MS(m/z)：229[M+H]+.
(方法B)
2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)的制备
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(5.5g，0.035mol)与75ml氰酸钠(4.55g)水溶液混合，滴加到150ml的50％冰醋酸水溶液中，室温搅拌5小时，出现白色固体，抽滤，固体溶于75ml的2N氢氧化钠溶液中，冷却至0℃反应，盐酸调酸，析出固体，得类白色固体3.20g，收率54.2％。
ESI-MS(m/z)：169[M+H]+.
2,4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(M2)的制备
将2,4-二羟基噻吩并[3,2-d]嘧啶(M1)(3.38g，0.020mol)加入反应瓶中，加入三氯氧磷(11.6ml，0.127mol)，室温搅拌下滴加N,N-二甲基苯胺(7.44ml，0.058mol)加热回流反应3小时，停止加热，放冷倾入100ml冰水中，析出棕黑色固体，抽滤，干燥，柱层析(石油醚-乙酸乙酯＝3:1)得淡黄色固体2.10g，收率51.2％。
ESI-MS(m/z)：205[M+H]+.
按上述方法制备：
2,4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶的制备
以2-氨基-3-噻吩甲酸甲酯为起始原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：205[M+H]+.
2,4-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶的制备
以3-氨基-2-呋喃甲酸甲酯为起始原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：189[M+H]+.
2,4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶的制备
以2-氨基-3-呋喃甲酸甲酯为起始原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：189[M+H]+.
2,4–二氯喹唑啉的制备
以2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：199[M+H]+.
2,4–二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉的制备
以2-氨基-1-环己烯-1-甲酸乙酯为原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：203[M+H]+.
2,4–二氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶的制备
以2-氨基-1-环戊烯-1-甲酸乙酯为原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：189[M+H]+.
2,4–二氯-6吡啶并[3,2-d]嘧啶的制备
以3-氨基吡啶-2-羧酸甲酯为原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：200[M+H]+.
2,4–二氯-7-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶的制备
以5-氨基-1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-甲酸乙酯为原料，制备方法同上。
ESI-MS(m/z)：218[M+H]+.
实施例1：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺的制备
步骤A-1 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氯喹唑啉-4-胺的制备(1)
将2,4-二氯喹唑啉1.98g(0.01mol)、色胺1.76g(0.0011mol)分散于DMF 50ml中，冰浴搅拌下向溶液中缓慢加入DIEA 0.32g(0.025mol)，滴毕在反应温度0℃反应2小时后，倾入300ml冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，干燥，得到淡黄色固体2.70g，收率83.4％，ESI-MS(m/z)：323[M+H]+。
步骤A-2 N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺的制备
将中间体(1)0.32g(0.001mol)、5-氨基吲唑0.27g(0.002mol)加入封管中，加入无水乙醇中10ml和盐酸10uL,120摄氏度反应10小时，降温至室温，蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷-甲醇＝20:1)得淡黄色固体0.21g，收率50.0％，ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
按照实施例1的方法，分别使用取代的稠合的二氯嘧啶为原料，与取代的C环片段胺经过第一次芳香亲核加成消除反应制备得到中间体1，再与取代的D环片段胺经过第二次芳香亲核加成消除反应制备得到产物2即实施例2-15。
实施例2：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
实施例3：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
实施例4：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：426[M+H]+。
实施例5：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：426[M+H]+。
实施例6：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：410[M+H]+。
实施例7：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-呋喃并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：410[M+H]+。
实施例8：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：454[M+H]+。
实施例9：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：454[M+H]+。
实施例10：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
实施例11：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8–四氢喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：424[M+H]+。
实施例12：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)--6,7-二氢-5H-环戊并[d]喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：424[M+H]+。
实施例13：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-5,6,7,8–四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
实施例14：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-N4-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例15：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-N2-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例16：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：440[M+H]+。
实施例17：N4-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：404[M+H]+。
实施例18：N4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：472[M+H]+。
实施例19：N4-(2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
实施例20：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
实施例21：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：488[M+H]+。
实施例22：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：532[M+H]+。
实施例23：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-碘-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：580[M+H]+。
实施例24：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例25：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例26：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：472[M+H]+。
实施例27：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
表2实施例28-54的结构式
实施例28：N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺的制备
步骤A-1 N-2-(1H-吲唑-5-基)-2-氯喹唑啉-4-胺的制备(1)
将2,4-二氯喹唑啉1.98g(0.01mol)、5-氨基吲唑1.46g(0.0011mol)分散于DMF50ml中，冰浴搅拌下向溶液中缓慢加入DIEA 0.32g(0.025mol)，滴毕在反应温度0℃反应2小时后，倾入300ml冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，干燥，得到淡黄色固体2.30g，收率71.8％，ESI-MS(m/z)：295[M+H]+。
步骤A-2 N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺(2)的制备
将中间体(1)0.30g(0.001mol)、色胺0.32g(0.002mol)加入封管中，加入无水乙醇中10ml和盐酸10uL,120摄氏度反应10小时，降温至室温，蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷-甲醇＝20:1)得淡黄色固体0.17g，收率40.4％，ESI-MS(m/z)：420[M+H]+。
按照实施例28的方法，分别使用取代的稠合的二氯嘧啶为原料，与取代的D环片段胺经过第一次芳香亲核加成消除反应制备得到中间体1，再与取代的C环片段胺经过第二次芳香亲核加成消除反应制备得到产物2即实施例29-54。
实施例29：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
实施例30：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：450[M+H]+。
实施例31：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：426[M+H]+。
实施例32：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：426[M+H]+。
实施例33：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：410[M+H]+。
实施例34：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-呋喃并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：410[M+H]+。
实施例35：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：454[M+H]+。
实施例36：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：454[M+H]+。
实施例37：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：421[M+H]+。
实施例38：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5,6,7,8–四氢喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：424[M+H]+。
实施例39：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：424[M+H]+。
实施例40：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-甲基-5,6,7,8–四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：439[M+H]+。
实施例41：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例42：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例43：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：440[M+H]+。
实施例44：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：404[M+H]+。
实施例45：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：472[M+H]+。
实施例46：N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
实施例47：N4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：455[M+H]+。
实施例48：N4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：488[M+H]+。
实施例49：N4-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：532[M+H]+。
实施例50：N4-(7-碘-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：580[M+H]+。
实施例51：N4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例52：N4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例53：N4-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：472[M+H]+。
实施例54：N4-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
ESI-MS(m/z)：468[M+H]+。
实施例55：本发明部分产物的体外酶抑制活性研究
实验材料：
TecanF500酶标仪。
KinEASETM-STK试剂盒(包含生物素化的多肽底物S2，Eu3+标记的只针对特异性磷酸化位点的单抗，Sa-XL665标记的链霉亲和素，KinEASE酶反应缓冲液)，384浅孔板，PAK4全长蛋白。PAK4蛋白浓度0.0256ng/μl，MgCl2，乙二胺四乙酸(EDTA)，二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol，DTT)，DMSO。
实验方法：
第一步：激酶反应。首先将化合物样品用DMSO配成20mM的溶液，之后根据测试需要，再用激酶反应缓冲溶液稀释成100μM、10μM、1μM等浓度。然后将PAK4激酶(浓度为0.0256ng/μl)、ATP(4μM)、生物素标记的多肽底物S2(1μM)和化合物样品(4μl)在)和)加入到10μl激酶反应缓冲溶液(含有MgCl25mM和DTT 1mM)中，在室温下孵育40分钟，激酶将底物S2磷酸化。之后加入10μl的含有EDTA的检测试剂，来检测磷酸化产物。
第二步：检测磷酸化产物。稀土元素铕(Eu3+)标记的抗体识别磷酸化底物，XL665标记的链霉亲和素与底物上的生物素结合。Eu3+是荧光供体，XL665是荧光受体，当Eu3+与XL665接近，Eu3+能量转移给XL665，产生HTRF信号。
结果评定方法：荧光信号是由Eu3+的620nm和XL665的665nm荧光吸收信号产生的。所以每一个孔板反应的HTRF信号(665/620)比值被计算。
计算IC50：在加入化合物的情况下，激酶活性的DF％被绘制成Y-轴，化合物的浓度对数值被绘制成X-轴。IC50值是通过数据拟合成计量反应曲线获得。
表3部分实施例化合物在1μM、10μM浓度下体外PAK4抑制活性百分比
| 实施例 | 1μM抑制率 | 10μM抑制率 |
| 实施例1 | 93.75％ | 100％ |
| 实施例2 | 72.60％ | 90.27％ |
| 实施例3 | 81.59％ | 95.20％ |
| 实施例4 | 84.30％ | 87.63％ |
| 实施例5 | 80.17％ | 89.59％ |
| 实施例8 | 94.10％ | 99.47％ |
| 实施例9 | 94.37％ | 100％ |
| 实施例20 | 92.90％ | 99.13％ |
| 实施例21 | 93.42％ | 99.37％ |
| 实施例22 | 88.52％ | 90.82％ |
| 实施例23 | 85.81％ | 98.84％ |
| 实施例28 | 52.70％ | 68.93％ |
| 实施例29 | 52.67％ | 65.77％ |
| 实施例30 | 51.39％ | 57.42％ |
| 实施例31 | 50.27％ | 68.39％ |
| 实施例32 | 50.11％ | 63.27％ |
| 实施例35 | 84.24％ | 94.40％ |
| 实施例36 | 67.39％ | 85.10％ |
实施例56：本发明部分产物对肿瘤细胞周期和凋亡的影响
取人源A549肿瘤细胞对数生长期细胞，24h后加入不同浓度的实施例化合物8(给药组)及0.1％DMSO(对照组)。作用24h后收集细胞，胰酶消化离心后弃上清，加入预冷的PBS洗涤1-2次，吹悬转移至离心管，离心10min，弃上清液，加70％冷乙醇1mL固定，-20℃过夜。使用冷的PBS洗1次，离心10min，弃固定液，PBS洗涤，加入RNase A，摇匀，37℃温育1h，加入碘化丙锭(PI,500μL)，4℃暗染1h，FACSCalibur流式细胞仪检测，CellQuest软件分析细胞周期。如表4所示，实施例化合物8可对人源A549肿瘤细胞的细胞周期产生显著影响。
表4实施例化合物8可对人源A549肿瘤细胞的细胞周期的影响
| DMSO | 2μmol化合物8 | 3μmol化合物8 | 4μmol化合物8 | |
| G1期细胞数 | 68.83％ | 73.84％ | 78.23％ | 83.65％ |
| s期细胞数 | 29.70％ | 22.09％ | 16.34％ | 12.20％ |
实施例57：本发明部分产物对肿瘤细胞增殖抑制活性
人源A549肿瘤细胞接种于含10％胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基中，将培养瓶置于37℃，5％CO2饱和湿度培养箱培养，每1-2天换培养液一次。当细胞生长到足以覆盖瓶底壁的大部分表面时，贴壁细胞用0.25％胰蛋白酶消化，传代。
对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μL(大约含3000个肿瘤细胞)，置37℃，5％CO2温箱中培养。次日，给药组加入含有不同浓度的化合物，每种细胞设9-10个剂量组，每组至少设三个平行孔。对照组加入与给药组等体积的溶剂，置37℃，5％CO2温箱中培养。48h后弃培养液，每孔加1mg/mL的MTT溶液50μL(培养基配制)。37℃孵育4h，弃上清液，每孔加入DMSO 150μL溶解甲簪颗粒，轻度振荡溶解。用酶标仪在波长490nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的细胞为对照组，用下面公式计算药物对细胞的抑制率，根据计算得到各浓度的抑制率。实验表明，实施例化合物8和化合物35在2μmol浓度下可对人源A549肿瘤细胞的增殖产生明显抑制作用。
本发明中通式(I)和(II)的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例58：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例59：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例60：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例61：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例62：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例63：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例64：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例35化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例65：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例8化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例66：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例35化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。
Claims (10)
1.通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
Z1、Z2独立选自C或N，且Z1、Z2至少一个为C。
A环选自5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环。所述芳香杂环含有1-3个N、O或S的杂原子。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
X、Y选自N、O、S,当X、Y选自N时，可以被-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基进一步取代。
B环选自Rx取代或未取代的5-6元芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱脂肪环。所述芳香杂环含有1-3个N、O或S的杂原子。
n为0-3之间的整数。
M选自N、C-Ra，Ra选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基、卤素。
C环可被R进一步取代，R选自-H、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)含氟烷基、(C1-C6)含氟环烷基、-[(C1-C3)亚烷基]-[(C3-C6)环烷基]、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C5-C7)芳基、(C5-C7)杂芳基、-[(C1-C3)亚烷基]-[(C5-C7)芳基]-、[(C1-C3)亚烷基]-[(C5-C7)杂芳基],且芳基和杂芳基任选1-3个Rx取代。
Rx为-H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
2.权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
A环选自苯环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。A环可进一步被一个或者多个Rx所取代。
3.权利要求1或2所述的通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
B环选自Rx取代或未取代的苯环、5-6元芳香杂环。芳香杂环选自呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、三嗪环。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
X、Y选自N，且可以被-H、甲基进一步取代。
5.权利要求1-4任何一项所述的通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为1或2的整数。
6.通式(I)或(II)所示的新型嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-呋喃并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8–四氢喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)--6,7-二氢-5H-环戊并[d]喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-5,6,7,8–四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-N4-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-N2-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-碘-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-(1H-吲唑-5-基)喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-甲氧基喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-呋喃并[2,3-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5,6,7,8–四氢喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-7-甲基-5,6,7,8–四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N2-甲基-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)甲基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-碘-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺
N4-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氯喹唑啉-2,4-二胺。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任何一项所述的嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项所述的嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.权利要求1-6中任何一项所述的嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的组合物在制备p21活化激酶抑制剂中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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