CN110698461A - 第三代egfr抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及第三代EGFR抑制剂的制备方法。本发明公开了EGFR抑制剂的制备和应用。具体地，本发明涉及一种式(I)化合物结构的4‑(1‑环丙基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑N‑苯基嘧啶‑2‑胺衍生物的制备方法。本发明方法克服了现有技术中存在的缺陷，大大缩减了成本，所得产物纯度好、收率高，工艺可操作性强，工艺安全性也得到大幅提高。因此，本发明制备方法及其应用适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。
第一代小分子EGFR抑制剂，包括吉非替尼(易瑞沙TM)和厄洛替尼(特罗凯TM)，在肺癌治疗中显示出较好的疗效，已作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变的非小细胞肺癌NSCLC(New England Journal of Medicine(2008)Vol.358,1160-74，Biochemical andBiophysical Research Communications(2004)Vol.319,1-11)。
相对于野生型(WT)EGFR而言，激活突变型EGFR(包括L858R和外显子19缺失delE746_A750)对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降，而对小分子抑制剂的亲和力增加，从而导致肿瘤细胞对第一代EGFR抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，达到靶向治疗的目的(Science[2004]第304期，1497-500；New England Journalof medicine[2004]第350期，2129-39)。
然而，经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者均产生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。其中半数患者的耐药是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。
鉴于这种突变在肺癌EGFR靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研发公司(辉瑞，BI，AZ等)试图开发第二代小分子EGFR抑制剂，通过抑制EGFR T790M突变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已被FDA批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有EGFR激活突变患者的一线治疗；而对伴有EGFR T790M突变患者，由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。
因此，有必要开发第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFR T790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，保留对EGFR激活突变体(包括L858R EGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性，也很有意义。由于对野生型EGFR抑制较弱，第三代EGFR抑制剂具有比第一代EGFR抑制剂更好的安全性，有望作为第一线治疗，在治疗伴随EGFR激活突变的NSCLC同时，也可清除初始治疗患者可能存在的少量EGFRT790T突变株，以延缓耐药的发生。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有恶性肿瘤的首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例近70万。在欧美，伴有EGFR激活性突变的肺癌病例占所有NSCLC约10％；而在中国，此比例高达30％。因此，对EGFR靶点而言，中国具有更大的市场。
2015年，江苏豪森公司在专利PCT/CN2015/091189(申请日：2015.09.30)中公开了一类4-取代-2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物，其中代表性化合物化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺，制备方法如下：
该专利以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚为原料，制备N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺，但由于原料难以大规模采购，且并没有给出具体的制备条件，制备方法没有经过优化，并不适合工业化大生产。
期刊Org.Lett.2008,10(8),1653-1655公布了一种环丙基硼酸和1H-吲哚衍生物为原料制备1-环丙基-1H-吲哚衍生物，但该技术存在以下缺陷：环丙基硼酸的用量大，而环丙基硼酸价格较贵，大大提升了反应成本，不合适大规模生产；该反应使用醋酸铜和DMAP为原料，但是DMAP具有高毒性和高刺激性，不适合大规模使用并且增加了环保压力；该反应使用了甲苯为溶剂，甲苯也具有强烈的刺激性；该反应在95度的高温下进行，反应条件苛刻。
期刊Journal of Organic Chemistry,2008,73(16),6441-6444也公布了一种环丙基硼酸和1H-吲哚衍生物为原料制备1-环丙基-1H-吲哚衍生物，该技术也存在环丙基硼酸用量大的缺点。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，发明人在长期的研发过程中开发出一种新颖的制备式(Ⅰ)化合物的方法，本发明反应条件温和，工艺成熟，质量稳定，非常适于工业应用。
本发明提供了一种式(Ⅲ)化合物的制备方法，包括如下步骤：式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物
作为优选的方案，所述式(Ⅱ)化合物与吲哚的摩尔比为1:1～2，优选摩尔比为1:1～1.2。
作为优选的方案，所述步骤的反应在催化剂、碱性试剂和有机溶剂存在下进行。
作为进一步优选地方案，所述催化剂选自醋酸铜和联吡啶，优选自醋酸铜和2,2’-联吡啶。
作为进一步优选地方案，所述碱性试剂选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钠或磷酸钾。
作为进一步优选地方案，所述步骤中的式(Ⅱ)化合物、吲哚、醋酸铜、联吡啶和碱性试剂的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2：1～1.2：2～2.4。
作为进一步优选地方案，所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯或二噁烷，优选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
作为优选的方案，所述步骤的反应还包括纯化过程，还包括如下步骤：用正庚烷萃取式(III)化合物，水洗后干燥，减压浓缩，层析柱分离。
作为进一步优选的方案，所述式(II)化合物与正庚烷的质量体积比为1:4～8，优选1:6～7，正庚烷与反应溶剂的体积比为3:15:1，优选4:1，所述层析洗脱剂为石油醚。
进一步的，本发明还提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物；
2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅸ)化合物偶联反应得到式(Ⅳ)化合物；
3)从式(Ⅳ)化合物与式(Ⅹ)偶联反应得到式(Ⅴ)化合物；
4)式(Ⅴ)化合物与N,N,N'-三甲基乙二胺反应得到式(Ⅵ)化合物；
5)式(Ⅵ)化合物硝基还原得到式(Ⅶ)化合物；
6)式(Ⅶ)化合物与式(Ⅺ)反应得到式(Ⅰ)化合物；
反应式如下：
其中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的羟基、任选取代的C3-8环烷基、-SO2R5、-C(O)R6、-C(O)OR6或-P(O)R7R8；
R2选自C1-8烷氧基或C3-8环烷氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、芳基、杂环烷基的取代基所取代；
R3为卤素；
R4选自羟基或卤素；
R5选自氢、氘、任选取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环烷基或芳基；
R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、任选取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环烷基或芳基。
进一步的，本发明还提供一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物；
2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅸ)化合物偶联反应得到式(Ⅳ)化合物；
3)从式(Ⅳ)化合物与式(Ⅹ)偶联反应得到式(Ⅴ)化合物；
4)式(Ⅴ)化合物与N,N,N'-三甲基乙二胺反应得到式(Ⅵ)化合物；
5)式(Ⅵ)化合物硝基还原得到式(Ⅶ)化合物；
6)式(Ⅶ)化合物与式(Ⅺ)反应得到式(Ⅰ)化合物；
反应式如下：
其中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2R5、-C(O)R6、-C(O)OR6或-P(O)R7R8；
R2选自C1-8烷氧基或C3-8环烷氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R3为卤素；
R4选自羟基或氯；
R5选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；
R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基。
作为优选的方案，R1选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2选自甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3选自氟或氯。
作为优选的方案，步骤1)的反应在催化剂、碱性试剂和有机溶剂存在下进行。
优选反应温度为70℃～80℃；
作为进一步优选的方案，所述催化剂选自醋酸铜和联吡啶，优选自醋酸铜和2,2’-联吡啶；所述碱性试剂选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选自碳酸钠或磷酸钾；所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯或二噁烷，优选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
作为进一步优选的方案，步骤1)中的加入的式(Ⅱ)化合物、吲哚、醋酸铜、联吡啶和碱性试剂的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2：1～1.2：2～2.4。
作为优选的方案，所述步骤的反应还包括纯化过程，还包括如下步骤：用正庚烷萃取式(III)化合物，水洗后干燥，减压浓缩，层析柱分离。
作为进一步优选的方案，所述式(II)化合物与正庚烷的质量体积比为1:4～8，优选1:6～7，正庚烷与反应溶剂的体积比为3:15:1，优选4:1，所述层析洗脱剂为石油醚。
作为优选的方案，步骤2)在催化剂的存在下进行。
优选在60℃～70℃的温度下于进行，更优选在65℃～70℃的温度下进行。
作为进一步优选的方案，反应温度所述催化剂选自三氯化铝，三氯化铁或三氯化硼，优选自三氯化铝。
作为优选的方案，步骤3)的反应在酸性试剂和醇类溶剂存在下进行。
优选反应温度为100℃～120℃，优选110℃～120℃。
作为进一步优选的方案，所述酸为有机酸或无机酸；有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、邻甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲酸、醋酸或其混合物；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或其混合物，优选自甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物或邻甲苯磺酸。
作为进一步优选的方案，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇戊醇、2-戊二醇或其混合物。
作为优选的方案，步骤4)在80℃～90℃的温度下于碱性环境中进行，优选在85℃～90℃的温度下进行。
作为进一步优选的方案，所述碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、吗啉或其混合物，优选自三乙胺或二异丙基乙胺。
作为优选的方案，步骤5)在还原剂和氢气存在下进行，所述还原剂选自Pd/C、Raney-Ni、Pd(OH)2或PtO2，优选自Raney-Ni。
作为优选的方案，步骤6)包括酰胺化和消除反应，所述消除反应在碱性环境中进行，进一步的，所述酰胺化反应在低温条件下进行，优选温度为0-5℃。
作为优选的方案，步骤6)在0℃～10℃的温度下于碱性环境中进行，优选在0℃～5℃的温度下进行。
作为进一步优选的方案，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物，优选自氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明另一方面提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法在制备式(Ⅰ)化合物药学上可接受盐中的应用，所述药学上可接受盐选自甲磺酸盐。
作为优选的方案，式(Ⅰ)化合物甲磺酸盐的成盐过程在丙酮与水形成的溶剂体系中进行，或在乙酸乙酯与乙醇形成的溶剂体系中进行。
本专利以环丙基硼酸和1H-吲哚为原料，原料易得，相比现有技术，本专利环丙基硼酸用量减少，大大降低了反应成本，中间体(Ⅲ)的纯度达到98％以上，避免了使用高毒高刺激性的溶剂，减轻了环境压力，有利于大规模反应。
本发明路线各步反应后处理过程简单，通过过滤，水洗或者常用有机溶剂洗涤就可以将大部分副产物除去，工艺可操作性强。有机溶剂可以收集反复套用，大大缩减了成本。反应所得产物纯度好、收率高，工艺安全性也得到了提高。
本发明成盐反应操作简单，所得产品纯度高、质量好，有利于后续药物开发。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基。
“醇类溶剂”是指分子中含有羟基的烷烃化合物，例如甲醇、乙醇、异丙醇。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gi分钟i C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下。
实施例1
将三口瓶中加入吲哚(32.7g)、醋酸铜(50.7g)、2,2’-联吡啶(43.6g)、碳酸钠(59.2g)、DMF(250mL)，调温至70℃。环丙基硼酸(20.0g)溶于DMF(50mL)，滴入三口瓶中。加完后70℃搅拌41小时。冷却到室温，加饱和氯化铵溶液(200mL)和正庚烷(400mL)，分出有机相和水相，有机相用饱和氯化铵溶液洗(2×200mL)，水相用正庚烷洗(2×400mL)，合并上述有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。层析柱中装填硅胶，将粗品用石油醚稀释，直接上柱，石油醚洗脱，得1-环丙基-1H-吲哚(20.2g)，纯度98.8％，收率55.2％。
实施例2
25℃下，氮气保护下，依次加1-环丙基-1H-吲哚(71.2g)、2,4-二氯嘧啶(87.1g)至三口瓶(2L)中，加入1,2-二氯乙烷(720mL)，开启搅拌，30分钟后，加三氯化铝(78.5g)，内温升至30℃，调温至内温65℃回流，搅拌3小时后，降至室温25℃，将反应液缓慢加入至冰/水(500g)混合物中，搅拌15分钟后，加二氯甲烷(700mL)，搅拌5分钟，分出下层有机层，再向水层加入二氯甲烷(500Ml)，搅拌5分钟，分出下层有机层，合并有机层，加入饱和碳酸氢钠水溶液(500Ml)，搅拌30分钟，分出下层有机层，加饱和氯化钠水溶液(500Ml)，搅拌5分钟，分出下层有机层，向有机层加无水硫酸钠(75g)，搅拌30分钟后，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤，减压脱除大部分的溶剂，加乙酸乙酯(200mL)置换一遍溶剂，再加入乙酸乙酯(200mL)减压脱除溶剂至剩总体积约260mL(约含有140mL的乙酸乙酯)，升温至77℃回流，缓慢滴加石油醚(500mL)，40分钟加完，回流30分钟，3小时后，自然冷却至20℃，搅拌15小时后，调温至5℃，1小时后，过滤，滤饼用石油醚与乙酸乙酯混合溶剂洗涤(0℃的混合溶剂，石油醚:乙酸乙酯＝4:1，150mL)，再用石油醚洗涤两遍(150mL，100mL)。取出滤饼，55℃真空干燥2小时至恒重得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(95.1g)，纯度98.5％，收率77.8％。
实施例3
25℃下，氮气保护下，依次加3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(95g)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(68.8g)至三口瓶(2L)中，依次加入2-戊醇(800mL)、TsOH.H2O(80.4g)，开启搅拌，调温至内温110℃回流；搅拌4小时后，降温至30℃，过滤，滤饼用2-戊醇(200mL)浸泡并洗涤，再用石油醚洗涤两遍(300mL×2)；取出滤饼，65℃真空干燥2小时至恒重，得4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(132g)，纯度99.5％，收率89.4％。
实施例4
25℃下，氮气保护下，加二甲基乙酰胺(400mL)至三口瓶(3L)中，搅拌，依次加入化合物4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(131g)、二异丙基乙胺(121g)、N,N,N’-三甲基乙二胺(48g)，调温至85℃；搅拌3小时后缓慢加水(400mL)，保持内温80℃，2小时后，自然冷却至25℃，16小时后，缓慢加水(1200mL)，保温搅拌1小时，调温至5℃，保温1小时；过滤，滤饼用水(200mL×2)洗涤一遍，再用石油醚(200mL×2)洗涤两遍；取出滤饼，60℃真空干燥3小时至恒重，得化合物N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(138.7g)，收率88.5％，纯度99.4％。
实施例5
25℃下，加四氢呋喃(650mL)、乙醇(350mL)至三口瓶(2L)中，开启搅拌，依次加入化合物N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(138.7g)、雷尼镍(85g)，氢气置换反应体系三遍，氢气袋保护；搅拌24小时后，停止搅拌，过滤，滤饼用乙醇洗涤两遍(100mL×2)，四氢呋喃(100mL×2)洗涤两遍；向上述滤液加入活性炭(20g)，调温至70℃，搅拌2小时；趁热过滤，减压脱除溶剂，得化合物N4-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(130g)。
实施例6
25℃下，氮气保护下，加四氢呋喃(1200mL)、N4-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(130g)至三口瓶(3L)中，开启搅拌，调温至0℃，缓慢加3-氯丙酰氯(52.7g)的四氢呋喃(100mL)溶液，调温至25℃，缓慢加入正庚烷(1300mL)，搅拌30分钟；过滤，滤饼用正庚烷(500mL)洗涤，取出滤饼转移至三口瓶(3L)中，加入四氢呋喃(1300mL)，加入氢氧化钾(93.1g)的水溶液(257mL)，调温至70℃回流；搅拌25小时后，调温至25℃，分出上层四氢呋喃层，向水层缓慢加入饱和氯化铵水溶液(450mL)至水相pH＝8，加入乙酸乙酯(1.3L)萃取，搅拌5分钟后，分出上层有机层；合并上述有机层，向有机层加入饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤，向分出的有机层加入无水硫酸钠(100g)干燥，过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼，向滤液加入活性炭(13g)，回流2小时后，过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼；滤液减压除去溶剂后，得化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(129g)，收率88.8％，纯度99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.74-7.55(m,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),6.24(m,1H),5.80-5.59(m,1H),3.88(s,3H),3.55-3.34(m,1H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(t,J＝5.7Hz,2H),2.42(s,6H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.04(m,2H)；
MS m/z(ESI):526.3[M+H]+。
实施例7
25℃下，氮气保护下，加N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(111.9g)至三口瓶中(2L)，加丙酮(1000mL)和水(22.4mL)，升温至内温55℃，全部溶清，缓慢滴加含有甲磺酸(19.3g)的丙酮(110mL)溶液，滴加时保持内温55℃，保温搅拌30分钟；自然降温，3小时后降温至25℃，保温搅拌30分钟，调温至5℃，保温搅拌1小时；过滤，滤饼用丙酮洗涤两遍(300mL×2)，80℃真空干燥5小时至恒重得N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺甲磺酸盐(109g)，收率82.3％，纯度99.4％。
Claims (22)
1.一种式(Ⅲ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物，
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物与吲哚的摩尔比为1:1～2，优选摩尔比为1:1～1.2。
3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅲ)化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤的反应在催化剂、碱性试剂和有机溶剂存在下进行，所述催化剂选自醋酸铜和联吡啶，优选自醋酸铜和2,2’-联吡啶；所述碱性试剂选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选自碳酸钠或磷酸钾；所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯或二噁烷，优选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物；
2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅸ)化合物偶联反应得到式(Ⅳ)化合物；
3)从式(Ⅳ)化合物与式(Ⅹ)偶联反应得到式(Ⅴ)化合物；
4)式(Ⅴ)化合物与N,N,N'-三甲基乙二胺反应得到式(Ⅵ)化合物；
5)式(Ⅵ)化合物硝基还原得到式(Ⅶ)化合物；
6)式(Ⅶ)化合物与式(Ⅺ)反应得到式(Ⅰ)化合物；
反应式如下：
其中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的羟基、任选取代的C3-8环烷基、-SO2R5、-C(O)R6、-C(O)OR6或-P(O)R7R8；
R2选自C1-8烷氧基或C3-8环烷氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、芳基、杂环烷基的取代基所取代；
R3为卤素；
R4选自羟基或卤素；
R5选自氢、氘、任选取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环烷基或芳基；
R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、任选取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环烷基或芳基。
5.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式(Ⅱ)化合物与吲哚偶联反应得到式(Ⅲ)化合物；
2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅸ)化合物偶联反应得到式(Ⅳ)化合物；
3)从式(Ⅳ)化合物与式(Ⅹ)偶联反应得到式(Ⅴ)化合物；
4)式(Ⅴ)化合物与N,N,N'-三甲基乙二胺反应得到式(Ⅵ)化合物；
5)式(Ⅵ)化合物硝基还原得到式(Ⅶ)化合物；
6)式(Ⅶ)化合物与式(Ⅺ)反应得到式(Ⅰ)化合物；
反应式如下：
其中，R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2R5、-C(O)R6、-C(O)OR6或-P(O)R7R8；
R2选自C1-8烷氧基或C3-8环烷氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R3为卤素；
R4选自羟基或氯；
R5选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基或对甲基苯基；
R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基。
6.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，R1选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2选自甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R3选自氟或氯；
R5、R6、R7、R8如权利要求1所定义。
7.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)的反应在催化剂、碱性试剂和有机溶剂存在下进行，反应温度为70℃～80℃。
8.根据权利要求7所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述催化剂选自醋酸铜和联吡啶，优选自醋酸铜和2,2’-联吡啶；所述碱性试剂选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选自碳酸钠或磷酸钾；所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、甲苯或二噁烷，优选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中的加入的式(Ⅱ)化合物、吲哚、醋酸铜、联吡啶和碱性试剂的摩尔比为1：1～1.2：1～1.2：1～1.2：2～2.4。
10.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)在60℃～70℃的温度下于催化剂的存在下进行，优选在65℃～70℃的温度下进行。
11.根据权利要求10所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自三氯化铝，三氯化铁或三氯化硼，优选自三氯化铝。
12.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)的反应在酸性试剂和醇类溶剂存在下进行，反应温度为100℃～120℃，优选110℃～120℃。
13.根据权利要求12所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述酸为有机酸或无机酸；有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物、邻甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲酸、醋酸或其混合物；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或其混合物，优选自甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物或邻甲苯磺酸。
14.根据权利要求12所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇戊醇、2-戊二醇或其混合物。
15.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)在80℃～90℃的温度下于碱性环境中进行，优选在85℃～90℃的温度下进行。
16.根据权利要求15所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、吗啉或其混合物，优选自三乙胺或二异丙基乙胺。
17.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤5)在还原剂和氢气存在下进行，所述还原剂选自Pd/C、Raney-Ni、Pd(OH)2或PtO2，优选自Raney-Ni。
18.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤6)包括酰胺化和消除反应，所述酰胺化反应在低温条件下进行，优选温度为0-5℃；所述消除反应在碱性环境中进行。
19.根据权利要求4或5所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，步骤6)在0℃～10℃的温度下于碱性环境中进行，优选在0℃～5℃的温度下进行。
20.根据权利要求19所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠或其混合物，优选自氢氧化钠或氢氧化钾。
21.根据权利要求4-20任一所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法在制备式(Ⅰ)化合物药学上可接受盐中的应用，其特征在于，所述药学上可接受盐选自甲磺酸盐。
22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，式(Ⅰ)化合物甲磺酸盐的成盐过程在丙酮与水形成的溶剂体系中进行，或在乙酸乙酯与乙醇形成的溶剂体系中进行。
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