KR101832238B1 - 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법 - Google Patents

신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스제로 개발 중인 하기 화학식 1의 뉴클레오타이드 유사체를 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트 화합물을 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용하게 사용되는 화학식 3의 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112010036523611-pat00040

[화학식 2]
Figure 112010036523611-pat00041

[화학식 3]
Figure 112010036523611-pat00042

상기 식에서 R’및 R은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법 {Novel sulfonyloxymethylphosphonate derivatives and process for preparing diisopropyl ((1-(trityloxymethyl)-cyclopropyl)oxy)methylphosphonate using the same}
본 발명은 항바이러스제로 개발 중인 하기 화학식 1의 뉴클레오타이드 유사체를 합성하는데 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트 화합물을 합성하는 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 제조하는데 중간체로서 유용하게 사용되는 화학식 3의 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112010036523611-pat00001
[화학식 2]
Figure 112010036523611-pat00002
[화학식 3]
Figure 112010036523611-pat00003
상기 식에서
R’는 피복실(pivoxyl) 또는 아이소프록실(isoproxyl)을 나타내고,
R은 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 나이트로에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 펜옥시에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸을 나타내거나, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타낸다.
화학식 1의 화합물은 새로운 항바이러스 치료제, 특히 B형 간염 치료제로 개발되고 있는 물질이다. 또한, 화학식 2의 화합물은 보호기 제거 및 이탈기 도입 등 몇 단계의 화학 반응을 거친 후 하기 화학식 4의 퓨린 화합물과 커플링시키고 다시 할로겐 제거 등의 반응 단계를 거쳐 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어 중요한 중간체이다.
[화학식 4]
Figure 112010036523611-pat00004
화학식 1의 화합물을 합성함에 있어 중요한 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물을 합성하는 방법은 본 출원인의 출원들인 한국 특허 출원 제2002-0003051호 (WO 02/057288) 및 한국 특허 출원 제2004-0051558호 (WO 06/004330)에 개시되어 있다. 이들 개시된 방법 중 출원 제2002-0003051호 (WO 02/057288) 의 방법을 하기 반응식 1에 도시하고,　출원 제2004-0051558호 (WO 06/004330)의 방법을 하기 반응식 2에 도시하였다.
[반응식 1]
Figure 112010036523611-pat00005
[반응식 2]
Figure 112010036523611-pat00006
반응식 1의 방법에서는 에틸 글라이콜레이트(5)를 t-부틸다이페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl)와 반응시켜 실릴 보호기를 가진 화합물(6)을 제조하고, 화합물(6)을 에틸마그네슘 할라이드와 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드와 함께 반응시켜 사이클로프로필알코올 화합물(7)을 제조한다. 얻어진 화합물(7)을 리튬 t-부톡사이드(LTB) 및 다이아이소프로필 브로모메틸포스포네이트와 반응시켜 화합물(8)를 제조한다.
또한, 반응식 2의 방법에서는 에틸 글라이콜레이트(5)를　t-부틸다이페닐실릴 클로라이드 대신 트라이페닐메틸 클로라이드(TrCl)와 반응시켜 화합물(9)를 제조하고, 화합물(9)를 에틸마그네슘 할라이드 및 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드와 함께 반응시켜 사이클로프로필알코올 화합물(10)을 제조한다. 얻어진 화합물(10)을 리튬 t-부톡사이드(LTB) 및 다이아이소프로필 브로모메틸포스포네이트와 반응시켜 화합물(2)을 제조한다.
상기 반응식 1의 방법에서는 얻어진 화합물(8)의 근본적인 물성으로 인하여 정제가 불가능하고 실릴 화합물 자체의 안정성이 확보되지 않는 단점이 있기 때문에 화합물(8)을 고순도로 얻기 힘들다. 이러한 문제를 해결하기 위해 반응식 2에서는 개선안으로서 트라이페닐메틸기(Tr)를 사용하고 있으며, 이에 따라 제조되는 화합물(2)는 좋은 결정성의 고체로 얻어지므로 정제 작업이 용이해지고 순도의 상승 효과를 기대할 수 있다.　
그러나, 포스포네이트 기본 골격을 형성하기 위하여 반응식 1 및 2의 방법에서 공히 사용하고 있는　다이아이소프로필 브로모메틸 포스포네이트는 UV로 검출이 불가능하므로 화학식 2의 화합물의 합성시 UV 검출기가 장착된 HPLC 등을 통한 반응 모니터링이 어려우며 이에 따라 반응의 최적화를 위한 당량, 온도 등의 파라미터 설정에 매우 어려운 점이 있다. 따라서, 열과 수분 및 사용되는 염기에 안정하며 반응의 과정 추적이 용이한 중간체의 개발과　이를 통한 화학식 2　화합물의 새로운 합성 방법 개발이 매우 절실하게 된다. 또한 기존에 사용된 다이아이소프로필 브로모메틸포스포네이트를 합성하기 위하여 일반적으로 사용되는 다이브로모메탄(CH2Br2)은 환경 및 인체에 미치는 유해성이 클 것으로 사료되며 이의 사용을 최대한 억제하는 노력이 필요하다.
이에 본 발명자들은 화학식 1의 항바이러스 약물을 제조하는데 중간체로서 유용한 화학식 2의 화합물에 대한 새로운 제조방법을 개발하기 위하여 예의 연구하였으며, 그 결과 KR 2004-0051558에서와 같이 에틸 글라이콜레이트(5)의 보호기를 트라이페닐메틸기(Tr)로 한정하는 한편, 한국 특허 출원 제2002-0003051호 및　한국 특허 출원 제2004-0051558호 방법에서 공히 사용된 다이아이소프로필 브로모메틸포스포네이트 대신에 화학식 3의 화합물을　반응물질로 사용하면 상기 종래 방법의 문제가 해소되어　고수율과 고순도로 목적하는 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트 화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 유용한 중간체로 사용되는 화학식 3의 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 화합물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 화학식 3의 설포닐옥시메틸포스포네이트 화합물을 화학식 10의 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여　화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112010036523611-pat00007
[화학식 10]
Figure 112010036523611-pat00008
[화학식 2]
Figure 112010036523611-pat00009
상기 식에서
R은 앞에서 정의한 바와 같고
Tr은 트리틸을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 화학식 2 화합물의 제조방법을 도식화하여 나타내면 하기 반응식 3과 같으며, 이하 반응식 3의 방법을 좀더 구체적으로 설명한다.
[반응식 3]
Figure 112010036523611-pat00010
반응식 3에 따라, 화학식 10의 3차 알코올 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올에 포스포네이트 그룹을 도입시켜 화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트를 제조하는 단계에서 반응 용매로는 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAC), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP)를 사용하고,　염기로는 리튬 t-부톡사이드(LTB)를 사용함으로써 높은 수율과 순도로 목적하는 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, 화합물(3) 1.0~5.0 당량을 NMP에 녹인 후　화합물(10) 1.0 당량과　LTB 1.0~5.0 당량을 투입하고 0~80℃ 에서 교반하고, 반응이 완료되면 추출 및 세척과정을 거친 후 정제하여 목적하는 화합물(2)을 얻는다.
상기 본 발명에 따른 화학식 2 화합물의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 3의 설포닐옥시메틸포스포네이트 화합물은 신규하다. 따라서 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제조하는 과정에서 유용한 중간체로 사용되는 신규한 화학식 3의 화합물을 제공함을 또 다른 목적으로 한다.
화학식 3의 화합물은 화학식 11의 다이아이소프로필 하이드록시메틸포스포네이트 화합물을 화학식 12의 설포닐클로라이드 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다:
[화학식 11]
Figure 112010036523611-pat00011
[화학식 12]
Figure 112010036523611-pat00012
상기 식에서 R은 앞에서 정의한 바와 같다.
신규한 화학식 3 화합물의 제조방법을 도식화하여 나타내면 하기 반응식 4와 같다:
[반응식 4]
Figure 112010036523611-pat00013
구체적으로 화학식 3의 화합물은 1.0 당량의 다이아이소프로필 하이드록시메틸포스포네이트(11)에 설포닐 클로라이드 유도체(12) 1.0~5.0 당량과 트리에틸아민(Et3N) 1.0~5.0 당량을 투입하고 용매 존재 하에　0~80℃에서 교반하여 제조한다. 사용되는 용매의 종류는 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계에서 사용가능한 것과 동일하다. 반응종료 후　유기용매로 추출하여 목적하는 화학식 3의 화합물을 얻는다.
본 발명의 제조방법에 따라 화학식 3의 포스포네이트 유도체를 사용하여　화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트를 제조하면 UV 검출기를 장착한　HPLC에 의한 반응의 모니터링이 가능하여 반응에 영향을 주는 반응물 당량 및 온도 등의 요소들을 정확히　파악할 수 있다. 이에 따라 목적하는 화학식 2의 화합물을 효율적으로 합성할 수 있고 순도와 안정성을 떨어뜨렸던 종래 방법의 문제들을 해결할 수 있다. 다만, 화학식 3의 포스포네이트 화합물 중에서 R이 알킬인 경우 UV 검출기가 장착된 HPLC에 의한 반응의 모니터링은 어렵지만　여전히 좋은 수율로 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있으므로 유리하다.
한편, 기존 방법에서 사용된 다이아이소프로필 브로모메틸포스포네이트 대신에 화학식 3의 포스포네이트를 사용하면 다이아이소프로필 브로모메틸포스포네이트를 제조하기 위하여 일반적으로 사용되는 다이브로모메탄의 사용을 피할 수 있으므로 이에 의한 환경 및 인체에 미치는 유해성의 문제를 해결할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
먼저, 하기 실시예에서 반응의 완결여부를 판단하기 위한 HPLC 조건은 다음과 같다.
[HPLC 조건]
칼럼: Capcell pak C18 (Type: UG 5㎛; Size: 4.6mm I.D x 150mm)
파장(λ): 230 nm
유속: 1.0 ㎖/min
구배 조건: 초기: 35/65 (H2O/CH3CN), 15분: 35/65, 20분: 5/95, 25분: 5/95
체류시간(Retention time): 화합물(3) 3.1min / 화합물(6) 6.8min /　화합물(2) 12.8min
실시예 1: 다이아이소프로필 2- 메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3a)의 제조
화합물(11) 0.9 g에 다이클로로메탄(CH2Cl2) 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 2-메틸벤젠설포닐 클로라이드 1.0 g을 투입하고 TEA 0.6 g을 천천히 투입한 후 온도를 실온으로 상승시켜 실온에서 20시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을　0℃로 냉각시키고 트리에틸암모늄 바이카보네이트 수용액을 투입한 후 2시간동안 교반시키고, 다이에틸에테르 6.5 ㎖로 추출하였다. 추출한 유기층을 감압 증류하여 다이아이소프로필 2-메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 1.7 g을 얻었다 (수율 99%).
Figure 112010036523611-pat00014

실시예 2: 다이아이소프로필 3- 메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3b)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고　0℃로 냉각시켰다. 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드 2.0 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 3-메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.6 g을 얻었다 (수율 99%).

실시예 3: 다이아이소프로필 4- 메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3c)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 2.0 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 4-메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 2.8 g을 얻었다 (수율 80%).

실시예 4: 다이아이소프로필 4-프로필벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3d)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 4-프로필벤젠설포닐 클로라이드 2.2 g을 투입한 후　실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 4-프로필벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트　2.7 g을 얻었다 (수율 72%).
Figure 112010036523611-pat00017

실시예 5: 다이아이소프로필 2,5-다이메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트( 3e)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 2,5-다이메틸벤젠설포닐 클로라이드 2.1 g을 투입한 후　실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 2,5-다이메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.5 g을 얻었다 (수율 97%).
Figure 112010036523611-pat00018

실시예 6: 다이아이소프로필 1- 나프탈렌설포닐옥시메틸포스포네이트(3f)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 2.3 g을 투입한 후　실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 1-나프탈렌설포닐옥시메틸포스포네이트 3.4 g을 얻었다 (수율 90%).　
Figure 112010036523611-pat00019

실시예 7: 다이아이소프로필 2- 나프탈렌설포닐옥시메틸포스포네이트(3g)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 2.3 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 2-나프탈렌설포닐옥시메틸포스포네이트 3.2 g을 얻었다 (수율 84%).
Figure 112010036523611-pat00020

실시예 8: 다이아이소프로필 2-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3h)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드 2.6 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 2-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.1 g을 얻었다 (수율 75%).
Figure 112010036523611-pat00021

실시예 9: 다이아이소프로필 3-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트( 3i)의 제조
화합물(11) 0.7 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 1.0 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 3-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 1.3 g을 얻었다 (수율 89%).　
Figure 112010036523611-pat00022

실시예 10: 다이아이소프로필 4-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트( 3j)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 2.6 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 4-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.1 g을 얻었다 (수율 75%).　
Figure 112010036523611-pat00023

실시예 11: 다이아이소프로필 3-메톡시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트( 3k)의 제조
화합물(11) 0.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 1.0 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 3-메톡시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 1.7 g을 얻었다　 (수율 99%).
Figure 112010036523611-pat00024

실시예 12: 다이아이소프로필 4-메톡시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3l)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 2.1 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 4-메톡시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.5 g을 얻었다 (수율 96%).
Figure 112010036523611-pat00025

실시예 13: 다이아이소프로필 4-펜옥시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트( 3m)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 4-펜옥시벤젠설포닐 클로라이드 2.8 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜　다이아이소프로필 4-펜옥시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.8 g을 얻었다 (수율 90%).
Figure 112010036523611-pat00026

실시예 14: 다이아이소프로필 2-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3n)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 2-나이트로벤젠설포닐 클로라이드 2.3 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 2-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.7 g을 얻었다 (수율 97%).
Figure 112010036523611-pat00027

실시예 15: 다이아이소프로필 3-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3o)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 3-나이트로벤젠설포닐 클로라이드 2.3 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 3-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.7 g을 얻었다 (수율 98%).
Figure 112010036523611-pat00028

실시예 16: 다이아이소프로필 4-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3p)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 4-나이트로벤젠설포닐 클로라이드 2.3 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 4-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.2 g을 얻었다 (수율 85%).
Figure 112010036523611-pat00029

실시예 17: 다이아이소프로필 클로로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트(3q)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 클로로메탄설포닐 클로라이드 1.5 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 클로로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 2.8 g을 얻었다 (수율 91%).
Figure 112010036523611-pat00030

실시예 18: 다이아이소프로필 메탄설포닐옥시메틸포스포네이트(3r)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 1.2 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 메탄설포닐옥시메틸포스포네이트 2.6 g을 얻었다 (수율 95%).
Figure 112010036523611-pat00031

실시예 19: 다이아이소프로필 벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3s)의 제조
화합물(11) 1.9 g에 다이클로로메탄 3.0 ㎖을 투입하고 0℃로 냉각시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드 1.8 g을 투입한 후 실시예 1과 동일하게 반응시켜 다이아이소프로필 벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트 3.1 g을 얻었다 (수율 94%).
Figure 112010036523611-pat00032

실시예 20:　 다이아이소프로필 2-메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3a)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 1에서 감압 농축하여 얻어진 화합물(3a) 1.7 g에 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP) 4.0 ㎖와 화합물(10) 0.8 g을 투입하였다. 반응용액의 온도가 45℃가 넘지 않도록 조절하면서　리튬 t-부톡사이드(LTB) 0.3 g을 투입하고 반응용액을　 교반하였다. 실온에서 약 15 시간 교반 후 HPLC로 반응 완결을 확인하고 NH4Cl 수용액 5.0 ㎖를 투입하였다. 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 4.0 ㎖를 사용하여　추출하고　NaCl 포화수용액 104.0 ㎖로 세척하였다. 유기층을 감압 농축한 후 n-헵탄 4.0 ㎖를 투입하고 온도를 -10℃로 냉각한 후 약 3시간 교반하고 여과하여 고체상의 화합물(2) 1.0 g을 얻었다 (수율 79%).
Figure 112010036523611-pat00033

실시예 21: 다이아이소프로필 3-메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3b)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 2에서 얻어진 화합물(3b) 3.6 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.7 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.7 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 2.1 g을 얻었다 (수율 81%).
실시예 22: 다이아이소프로필 4-메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3c)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 3에서　얻어진 화합물(3c) 2.8 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.3 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.5 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.4 g을 얻었다 (수율 70%).
실시예 23: 다이아이소프로필 4-프로필벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3d)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 4에서 얻어진 화합물(3d) 2.7 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.2 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.4 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.6 g을 얻었다 (수율 88%).
실시예 24: 다이아이소프로필 2,5-다이메틸벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3e)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 ( 2)의 제조
실시예 5에서 얻어진 화합물(3e) 3.5 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.6 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.9 g을 얻었다 (수율 80%).
실시예 25: 다이아이소프로필 1-나프탈렌설포닐옥시메틸포스포네이트(3f)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 6에서 얻어진 화합물(3f) 3.4 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.4 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.9 g을 얻었다 (수율 85%).
실시예 26: 다이아이소프로필 2-나프탈렌설포닐옥시메틸포스포네이트(3g)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 ( 2)의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물(3g) 3.2 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.3 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.5 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.6 g을 얻었다 (수율 77%).
실시예 27: 다이아이소프로필 2-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3h)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 8에서 얻어진 화합물(3h) 3.1 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.2 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.5 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일한 조건으로 반응하여 화합물(2) 1.1 g을 얻었다 (수율 58%).
실시예 28: 다이아이소프로필 3-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3i)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 9에서 얻어진 화합물(3i) 1.3 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 0.5 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.2 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 0.6 g을 얻었다 (수율 78%).
실시예 29: 다이아이소프로필 4-브로모벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3j)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 10에서 얻어진 화합물(3j) 3.1 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.2 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.5 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.2 g을 얻었다 (수율 65%).
실시예 30: 다이아이소프로필 3-메톡시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3k)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 11에서 얻어진 화합물(3k) 1.7 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 0.8 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.3 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 0.7 g을 얻었다 (수율 60%).
실시예 31: 다이아이소프로필 4-메톡시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3l)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 12에서 얻어진 화합물(3l) 3.5 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.5 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 2.0 g을 얻었다 (수율 84%).
실시예 32: 다이아이소프로필 4-펜옥시벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3m)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 13에서 얻어진 화합물(3m) 3.8 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.4 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.8 g을 얻었다 (수율 79%).
실시예 33: 다이아이소프로필 2-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3n)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 14에서 얻어진 화합물(3n) 3.7 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.6 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.7 g을 얻었다 (수율 69%).
실시예 34: 다이아이소프로필 3-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3o)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 15에서 얻어진 화합물(3o) 3.7 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.6 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.9 g을 얻었다 (수율 76%).
실시예 35: 다이아이소프로필 4-나이트로벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3p)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 16에서 얻어진 화합물(3p) 3.2 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.4 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.5 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.6 g을 얻었다 (수율 73%).
실시예 36: 다이아이소프로필 클로로메탄설포닐옥시메틸포스포네이트(3q)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 17에서 얻어진 화합물(3q) 2.8 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.5 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 0.8 g을 얻었다 (수율 35%).
실시예 37: 다이아이소프로필 메탄설포닐옥시메틸포스포네이트(3r)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 18에서 얻어진 화합물(3r) 2.6 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.5 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.9 g을 얻었다 (수율 82%).
실시예 38: 다이아이소프로필 벤젠설포닐옥시메틸포스포네이트(3s)로부터 다이아이소프로필 ((1-( 트리틸옥시메틸 )- 사이클로프로필 ) 옥시 ) 메틸포스포네이트 (2)의 제조
실시예 19에서 얻어진 화합물(3s) 3.1 g에 NMP 4.0 ㎖와 화합물(10) 1.5 g을 투입하였다. 반응 혼합물에 LTB 0.6 g을 투입한 이후 실시예 20과 동일하게 반응시켜 화합물(2) 1.8 g을 얻었다 (수율 77%).

Claims (6)

  1. 화학식 3의 설포닐옥시메틸포스포네이트 화합물을 화학식 10의 1-트리틸옥시메틸-사이클로프로판올 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여　화학식 2의 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸포스포네이트 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112010036523611-pat00034

    [화학식 10]
    Figure 112010036523611-pat00035

    [화학식 2]
    Figure 112010036523611-pat00036

    상기 식에서
    R은 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 나이트로에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 펜옥시에 의해 치환된 페닐을 나타내거나, 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸을 나타내거나, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타내고,
    Tr은 트리틸을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 1-메틸-2-피롤리딘온(NMP), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAC) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 중에서 선택된 1종 이상의 용매에서 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기로 리튬 t-부톡사이드(LTB)를 사용하여 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 화학식 11의 다이아이소프로필 하이드록시메틸포스포네이트 화합물을 화학식 12의 설포닐클로라이드 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 제조된 것인 방법:
    [화학식 11]
    Figure 112010036523611-pat00037

    [화학식 12]
    Figure 112010036523611-pat00038

    상기 식에서 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 트리에틸아민(Et3N)의 존재하에 수행되는 방법.
  6. 삭제
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