KR20230154243A - 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents
불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230154243A KR20230154243A KR1020237033917A KR20237033917A KR20230154243A KR 20230154243 A KR20230154243 A KR 20230154243A KR 1020237033917 A KR1020237033917 A KR 1020237033917A KR 20237033917 A KR20237033917 A KR 20237033917A KR 20230154243 A KR20230154243 A KR 20230154243A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- solution
- solvent
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 80
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 fluorine-substituted pyridopyrazole Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 20
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 19
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 7
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 7
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 2
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
본 발명은 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공하며, 또한 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 화합물 및 이의 결정형의 응용을 포함한다.
Description
본원 발명은 다음과 같은 우선권을 주장한다:
CN202110309088.5, 출원일: 2021년 3월 23일.
본 발명은 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 또한 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 화합물 및 이의 결정형의 응용을 포함한다.
BTK는 B 세포 항원 수용체(BCR) 신호 전달 경로의 핵심 키나아제로, BTK 비가역적 억제제는 키나아제의 활성 부위인 Cys-481에 공유 결합하여 BTK 활성을 억제함으로써, B 세포의 과도한 증식을 효과적으로 억제하고 항종양 또는 항염증 효과를 달성할 수 있다.
현재 시판 중인 약물 중 파마사이클리스(Pharmacyclis)와 존슨앤드존슨(Johnson&Johnson)이 공동 개발한 비가역적 BTK 억제제인 이브루티닙(ibrutinib)이 맨틀 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 만성 이식편대숙주병 등의 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 그러나 이브루티닙은 BTK 외에 다른 키나아제에도 강력한 억제 효과가 있는데, 특히 EGFR, ITK 및 TEC 등의 키나아제를 억제하면 피진, 설사 및 출혈 등 비교적 심각한 이상반응이 나타날 수 있다. 따라서, 본 분야에서는 관련 질환 치료를 위해 높은 활성과 함께 우수한 선택성을 갖는 새로운 종류의 BTK 억제제를 개발할 필요가 있다.
본 발명은 X선 분말 회절 패턴이 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 식 (I) 화합물의 A 결정형을 제공한다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 15.0010±0.2000°, 17.0603±0.2000°, 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 23.5013±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 8.1387±0.2000°, 15.0010±0.2000°, 16.1591±0.2000°, 17.0603±0.2000°, 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 23.5013±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 8.1387±0.2000°, 13.6809±0.2000°, 15.0010±0.2000°, 16.1591±0.2000°, 17.0603±0.2000°, 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 23.5013±0.2000°, 24.0218±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 및/또는 27.4192±0.2000°, 및/또는 8.1387±0.2000°, 및/또는 9.8194±0.2000°, 및/또는 13.6809±0.2000°, 및/또는 15.0010±0.2000°, 및/또는 16.1591±0.2000°, 및/또는 17.0603±0.2000°, 및/또는 18.4386±0.2000°, 및/또는 19.5400±0.2000°, 및/또는 21.3193±0.2000°, 및/또는 23.1597±0.2000°, 및/또는 23.5013±0.2000°, 및/또는 24.0218±0.2000°, 및/또는 26.1791±0.2000°, 및/또는 26.6006±0.2000°, 및/또는 27.1199±0.2000°, 및/또는 29.1595±0.2000°, 및/또는 29.7190±0.2000°, 및/또는 30.8417±0.2000°, 및/또는 31.2196±0.2000°, 및/또는 32.2992±0.2000°, 및/또는 32.9612±0.2000°, 및/또는 33.7773±0.2000°, 및/또는 34.3779±0.2000°, 및/또는 35.1796±0.2000°, 및/또는 37.1408±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 8.1387°, 9.8194°, 13.6809°, 15.0010°, 16.1591°, 17.0603°, 17.7805°, 18.4386°, 19.5400°, 21.3193°, 22.0193°, 23.1597°, 23.5013°, 24.0218°, 26.1791°, 26.6006°, 27.1199°, 27.4192°, 29.1595°, 29.7190°, 30.8417°, 31.2196°, 32.2992°, 32.9612°, 33.7773°, 34.3779°, 35.1796°, 37.1408°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 XRPD 패턴은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1: 식 (I) 화합물 A 결정형의 XRPD 패턴 분석 데이터
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 시차 주사 열량 곡선은 107.89±3.00℃에서 하나의 흡열 피크의 시작점을 갖고, 147.76±3.00℃에서 하나의 발열 피크의 피크값을 갖는다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 DSC 패턴은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 열중량 분석 곡선은 200.0±3℃일 때 0.06%의 중량 손실에 도달한다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 TGA 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 A 결정형의 단결정 X선 회절 데이터는, 단사정계, 공간군 C2, 단위 격자 매개변수 a=22.0128(6)Å, b=12.7542(3)Å, c=16.0152(4)Å, α=γ=90°, β=90.4900(10)°, 부피 V=4496.2(2)Å3, 절대 배열 매개변수 Flack 값=0.04(3)이다.
본 발명은 식 (I) 화합물 A 결정형의 제조 방법을 더 제공하며, 상기 방법은,
1) 용매에 식 (I) 화합물을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; 및
2) 용액에 반용매를 첨가하고, 일정 온도에서 일정 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 필터 케이크를 감압 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 에스테르계 용매, 에테르계 용매 또는 알코올계 용매이고;
상기 반용매는 n-헵탄, n-헥산 또는 물이며;
상기 교반 온도는 0~40℃이고;
상기 교반 시간은 12~48시간이다.
본 발명은 식 (I) 화합물 A 결정형의 제조 방법을 더 제공하며, 상기 방법은,
1) 용매에 식 (I) 화합물을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; 및
2) 용액에 반용매를 첨가하고, 30℃에서 교반한 후, 여과하고, 필터 케이크를 감압 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 에탄올이고;
반용매는 n-헵탄, n-헥산 또는 물이며;
상기 교반 시간은 12~20시간이다.
본 발명은 BTK 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 A 결정형의 응용을 더 제공한다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 BTK 관련 질환은 혈종 또는 자가면역질환이다.
정의 및 설명
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다음 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는다. 하나의 특정된 문구 또는 용어는 특별한 정의가 없다고 해서 불확실하거나 불명확하다고 간주되어서는 아니되며, 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본 명세서에 상품명이 등장하는 경우, 대응되는 상품명 또는 활성 성분을 지칭하는 것이다.
본 발명의 중간체 화합물은 하기에 열거된 구체적인 실시형태, 이들이 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 형성된 실시형태 및 당업자에게 공지된 동등한 대체 방식을 포함하여 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법을 통해 제조될 수 있고, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되며, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화와 이에 필요한 시약 및 재료에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 당업자는 때때로 기존의 실시형태에 기초하여 합성 단계 또는 반응 절차를 수정하거나 선택할 필요가 있다.
본 발명의 화합물의 구조는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 통해 확인할 수 있으며, 본 발명에서 화합물의 절대 배열이 언급되는 경우, 상기 절대 배열은 당업계의 통상적인 기술적 수단을 통해 확증할 수 있다. 예를 들어 단결정 X선 회절법(SXRD)에서, Bruker D8 venture 회절계를 사용하여 배양된 단결정에 대한 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선이며, 스캐닝 방식은 φ/ω 스캐닝이며, 관련 데이터를 수집한 후, 직접법(Shelxs97)을 추가로 사용하여 결정 구조를 분석함으로써 절대 배열을 확증할 수 있다.
아래 실시예를 통해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되는 것으로, 추가 정제 필요 없이 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 용매는 상업적으로 입수 가능하다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명 원칙에 따르거나 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명하며, 시판 화합물은 공급업체 카탈로그 명칭을 사용한다.
본 발명의 화합물 결정형은 안정적이고 약간의 흡습성이 있으며 빛과 열의 영향을 적게 받는다. 본 발명의 화합물은 활성이 높고 우수한 선택성을 갖는 BTK 키나아제 억제제로서, 본 발명의 화합물은 우수한 EGFR, ITK 및 TEC 키나아제 선택성을 나타낸다.
본 발명의 X선 분말 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD) 방법
기기 명칭: X선 회절계
기기 모델: DX-2700BH
기기 제조업체: Dandong Haoyuan Instrument Co., Ltd.
방법 매개변수:
광 파이프: Cu, k-Alphal(λ=1.54059Å)
광 파이프 전압: 40kV, 광 파이프 전류: 40mA
발산 슬릿: 0.3mm
검출기 슬릿: 1mm
산란 방지 슬릿: 1mm
스캐닝 범위: 3-40deg
스텝 지름: 0.02deg
스텝 길이: 0.5초
테스트 방법: 샘플을 샘플 플레이트에 놓고, 샘플 플레이트의 표면이 평평하도록 확보한다. 마지막으로 샘플 플레이트를 X선 회절계에 배치하여 테스트한다.
본 발명의 시차 주사 열량 분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 방법
기기 모델: DSC1 시차 주사 열량계
테스트 방법: 샘플(2.97mg)을 취하여 DSC 고압 도가니에 넣어 타정 및 밀봉한 후 테스트하되, 샘플을 10℃/min의 승온 속도로 40℃에서 350℃까지 가열한다.
본 발명의 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA) 방법
기기 모델: Mettler TGA2SF/1100
테스트 방법: 샘플(2~5mg)을 취하여 TGA 알루미나 도가니에 넣어 테스트하되, 20mL/min N2 조건에서 샘플을 10℃/min의 승온 속도로 40℃에서 500℃까지 가열하며, 40℃에서 200℃까지의 중량 손실은 0.06%이다.
본 발명의 동적 증기 흡착 분석(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 방법
기기 모델: SMS DVS Intrinsic Plus 동적 증기 흡착기
테스트 조건: 샘플(10~20mg)을 취하여 DVS 샘플 트레이에 넣어 테스트한다.
상세한 DVS 매개변수는 다음과 같다.
온도: 25℃
평형: dm/dt=0.002%/min(최단: 10분, 최장: 180분)
건조: 0% RH에서 dm/dt≤0.002%/min 또는 최장 180분까지 건조
RH(%) 테스트 단계: 10%(0%-90%), 5%(90-95%)
RH(%) 테스트 단계 범위: 0%-95%-0%
표 2: 흡습성 평가 분류
| 흡습성 분류 | △W% |
| 조해 | 충분한 수분을 흡수하여 액체를 형성 |
| 극도의 흡습성 | △W%≥5% |
| 흡습성이 있음 | 15%>△W%≥2% |
| 약간의 흡습성 | 2%>△W%≥0.2% |
| 흡습성이 없거나 거의 없음 | △W%<0.2% |
참고: △W%는 25±1℃ 및 80±2% RH에서 시험품의 흡습 중량 증가를 나타낸다.
도 1은 식 (I) 화합물 A 결정형의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 패턴이다.
도 2는 식 (I) 화합물 A 결정형의 DSC 패턴이다.
도 3은 식 (I) 화합물 A 결정형의 TGA 패턴이다.
도 4는 식 (I) 화합물 A 결정형의 DVS 패턴이다.
도 2는 식 (I) 화합물 A 결정형의 DSC 패턴이다.
도 3은 식 (I) 화합물 A 결정형의 TGA 패턴이다.
도 4는 식 (I) 화합물 A 결정형의 DVS 패턴이다.
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위해, 아래 구체적인 실시예와 결부하여 추가로 설명하지만, 구체적인 실시형태는 본 발명의 내용을 제한하지 않는다.
실시예 1: 식 (I) 화합물의 제조
단계 1: 화합물 b의 합성
차아염소산나트륨 용액의 조제: NaHCO3(11.00g, 130.94mmol, 7.05e-2eq)을 NaClO(2.42kg, 2.60mol, 2L, 8% 순도, 1.40eq)에 용해시켰다. 화합물 a(400g, 1.86mol, 1eq) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(2.98g, 18.97mmol, 1.02e-2eq)의 디클로로메탄(1.6L) 용액에 KBr(2M, 96.00mL, 1.03e-1eq)(수용액)을 첨가하고, 아이스 배스 하에 5~35℃로 유지하며, 상기 차아염소산나트륨 용액을 적가하고, 적가 완료 후 25~35℃로 유지하여 계속해서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 방치하여 분액하고, 분리하여 얻은 수상을 디클로로메탄(1.6L)으로 추출하며, 합한 유기상을 1M 염산(KI(616.85g, 3.72mol, 2eq) 함유, 1.6L) 및 10% 티오황산나트륨 용액(1.6L)을 순차적으로 사용하여 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 화합물 b를 얻었다. LCMS(ESI):m/z(M-55)+:158.7.
단계 2: 화합물 d의 합성
드라이아이스 에탄올 배스 및 질소 보호 하에, 화합물 c(309.65g, 2.69mol, 1.02eq)의 테트라히드로푸란(2.1L) 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 1.13L, 1.07eq)을 적가하고, 적가 시 -68~-40℃로 유지하며, 적가 완료 후 -68~-40℃에서 1시간 동안 반응시키고, 화합물 b(563g, 2.64mol, 1eq)의 테트라히드로푸란(0.7L) 용액을 적가하며, 적가 시 -68~-40℃로 유지하며, 적가 완료 후 0℃로 천천히 올려 2시간 동안 반응시켰다. 교반하면서 반응액에 포화 염화암모늄 용액(1.2L)을 첨가하고, 반응액을 약 3L로 감압 하에 농축하며, 에틸아세테이트(1.2L×3)로 추출하고, 합한 유기상을 1M 염산(1.2L) 및 반포화 식염수(1.2L)를 순차적으로 사용하여 세척하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축 후 화합물 d를 얻었다. LCMS(ESI):m/z(M-55)+:272.9.
단계 3: 화합물 e의 합성
화합물 d(464g, 1.41mol, 1eq) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(2.23g, 14.16mmol, 0.01eq)의 디클로로메탄(1.8L) 용액에 KBr(2M, 74.00mL, 1.05e-1eq)(수용액)을 첨가하고, 아이스 배스 하에 10~15℃로 유지하며, NaClO(1.84kg, 1.98mol, 1.72L, 8% 순도, 1.4eq)를 적가하고 10~15℃로 유지하여 10분 동안 반응시켰다. NaHCO3(40g, 476.15mmol, 3.37e-1eq)을 추가로 첨가하고, 계속해서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 방치하여 분액하고, 분리하여 얻은 수상을 디클로로메탄(9L)으로 추출하며, 합한 유기상을 1M 염산(2.35kg KI 함유, 2eq, 9L) 및 10% 티오황산나트륨 용액(9L)을 순차적으로 사용하여 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 칼럼: Chiralpak AD-3 150×4.6mmI.D, 3μm; 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 0.05% 디에틸아민의 에탄올 용액; 구배: B는 5.5분 이내 5%에서 40%에 도달하고, 1.2분 동안 5% 유지함; 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 40℃; 파장: 220nm)로 검출 후 단일 배열 화합물로 분석되었다. 화합물 e를 얻었다. LCMS(ESI):m/z(M-55)+:271.1.
단계 4: 화합물 h의 합성
화합물 g(1kg, 7.09mol, 751.88mL, 1eq) 및 화합물 f(1.11kg, 8.50mol, 1.2eq)의 아세토니트릴(5L) 용액에 K2CO3(1.47kg, 10.63mol, 1.5eq)을 교반하면서 첨가하고, 75℃로 올려 13시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 방치 후 상청액을 50L의 물에 첨가하며, 10분 후 다량의 고체가 생성되면, 계속해서 10분 동안 교반하고; 남은 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(1L)로 세척하며, 합한 여과액을 10L의 물에 교반하면서 첨가하고, 10분 후 다량의 고체가 생성되면, 계속해서 10분 동안 교반하였다. 위의 두 현탁물을 합하여 여과하고, 필터 케이크를 물(1L)로 세척하며, 계속해서 건조될 때까지 흡인 여과하고, 필터 케이크를 수집하였다. 화합물 h를 얻었다. 1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.20-8.23(m, 2H), 7.11-7.14(m, 2H), 7.02-7.04(m, 2H), 6.96-7.01(m, 1H).
단계 5: 화합물 i의 합성
수소화 병에서 화합물 h(200g, 796.22mmol, 1eq)의 메탄올(1L) 용액에 Pd/C(4g, 10% 순도)(젖은 Pd/C)를 첨가하고, 아르곤으로 3회 치환한 후 수소로 3회 치환하며, 수소압(30psi) 하에 실온(25℃)에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고(규조토 깔림), 필터 케이크를 메탄올(1L)로 세척하며, 합한 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜 화합물 i를 얻었다. LCMS(ESI):m/z(M+1)+:222.0.
단계 6: 화합물 j의 합성
아이스워터 배스(5℃) 하에, 진한 염산(2L) 및 물(1L)에 화합물 i(350g, 1.58mol, 1eq)를 첨가하고, 얻은 현탁액에 NaNO2(218.35g, 3.16mol, 2eq)가 용해된 수용액(0.5L)을 적가하며, 적가 시 내부 온도를 5~15℃로 유지하고, ~0.5시간 동안 적가하며, 적가 완료 후 5~10℃로 유지하여 1시간 동안 반응시키고, 반응액에 SnCl2.2H2O(1.43kg, 6.33mol, 4.00eq)가 용해된 진한 염산(1L) 용액을 적가하며, 적가 시 내부 온도를 5~15℃로 유지하고, 총 약 3시간 동안 적가하며, 적가 완료 후 물(0.75L)을 추가로 첨가하여 고체를 반응 시스템에 균일하게 분포시키고, 실온(25℃)으로 천천히 올려 계속해서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 물(3L)로 세척하며, 필터 케이크를 수집하고, 필터 케이크를 4등분하여 각 부분을 메탄올(0.5L)과 디클로로메탄(4L)의 혼합 용액에 균일하게 분산시키며, 6M NaOH 용액으로 pH를 ~14로 조절하고, 방치하여 분액하였다. 얻은 수상을 디클로로메탄(2L×2)으로 추출하고, 유기상을 수집하며; 유기상을 합한 후 여과하고, 필터 케이크를 500mL의 디클로로메탄으로 세척하며, 합한 여과액을 분액하고, 수상을 디클로로메탄(1L×2)으로 추출하며, 유기상을 수집하였다. 합한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 화합물 j를 얻었다. LCMS(ESI):m/z(M+1)+:237.1.
단계 7: 화합물 k의 합성
화합물 e(1kg, 3.06mol, 1eq) 및 화합물 j(1kg, 4.23mol, 1.38eq)의 에탄올(5L) 용액에 AcOH(15.21mol, 870.00mL, 4.96eq)를 첨가하고, 실온(25℃)에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 함께 감압 하에 농축 건조시켰다. 화합물 k를 얻었다.
단계 8: 화합물 l의 합성
화합물 k(1.9kg, 3.49mol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(6.5L) 용액에 Cs2CO3(2.8kg, 8.59mol, 2.46eq)을 첨가하고, 100℃로 올려 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 오일 펌프를 사용하여 감압 하에 농축 건조시키며; 필터 케이크를 디클로로메탄(1L)으로 세척하고, 합한 여과액을 물 펌프 및 오일 펌프를 순차적으로 사용하여 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축물을 에탄올(8L)에 분산시키고, 1시간 동안 교반한 후 여과하며, 필터 케이크를 1L의 에탄올로 세척하고, 여과액을 합하여 감압 하에 농축 건조시키며, 실리카겔 칼럼(석유에테르:에틸아세테이트=1:0~4:1, 10% 디클로로메탄 첨가)으로 정제하고, 얻은 농축물을 에틸아세테이트(1.1L)에 분산시키며, 교반하면서 3.3L의 석유에테르를 첨가하고, 실온(25℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 200mL의 석유에테르로 세척하며, 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 화합물 l을 얻었다. LCMS(ESI):m/z:525.3[M+1]. 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 칼럼: Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D, 3μm; 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 0.05% 디에틸아민의 에탄올 용액; 구배: B는 5분 이내 5%에서 40%에 도달하고, 0.5분 이내 5%에 도달하며, 1.5분 동안 5% 유지함; 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 검출 후 라세미 화합물로 분석되었다.
단계 9: 화합물 m의 합성
화합물 l(1.26kg, 2.40mol, 1eq)이 용해된 메탄올(2.6L) 현탁액에 HCl(4M, 3.80L, 6.33eq)의 메탄올 용액(3.8L)을 적가하고, 적가 완료 후 실온(25℃)에서 0.5시간 동안 반응시켰는데, 이때 용액이 투명해졌다. 반응액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축물을 4L의 디클로로메탄과 400mL의 메탄올의 혼합 용액으로 용해시키고, 6M 수산화나트륨 용액으로 pH를 14로 조절하며, 계속해서 0.5시간 동안 교반하고, 방치하여 분액하며, 얻은 수상을 3L의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 칼럼: Chiralpak IG-3 50×4.6mmI.D, 3μm; 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 0.05% 디에틸아민의 에탄올 용액; 구배: B는 2분 이내 5%에서 40%에 도달하고, 0.5분 이내 5%에 도달하며, 1.2분 동안 40% 유지하고, 0.8분 동안 5% 유지함; 유속: 4mL/min; 칼럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 검출 후 라세미 화합물로 분석되었고, SFC(크로마토그래피 칼럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×50mm, 10um); 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%:50%-50%, min)로 분리 및 정제하여 m을 얻었으며, 머무름 시간은 2.584분이다. LCMS(ESI):m/z:425.2[M+1].
단계 10: 식 (I) 화합물의 합성
화합물 m(280g, 659.73mmol, 1eq)의 테트라히드로푸란(2.8L) 및 물(2.8L) 용액에 Na2CO3(105g, 990.66mmol, 1.5eq)을 첨가하고, 반응액에 아크릴로일 클로라이드(65.88g, 727.92mmol, 59.35mL, 1.1eq)가 용해된 테트라히드로푸란(0.7L) 용액을 적가하고, 실온(28℃)에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 아크릴로일 클로라이드(10.6g, 117.12mmol, 9.55mL, 1.78e-1eq)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액 및 Na2CO3(70g, 660.45mmol, 1.00eq)을 추가로 첨가한 후 계속해서 실온(28℃)에서 0.5시간 동안 반응시키고, 1N 염산으로 반응액의 pH를 6으로 조절하며, 디클로로메탄(3.5L×2)으로 추출하며, 합한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 농축물을 실리카겔 칼럼(석유에테르:에틸아세테이트=1:0~1:1, 용해를 돕기 위해 10% 디클로로메탄을 첨가함)으로 정제하였다. 얻은 조 생성물을 디클로로메탄(1L)으로 용해시키고 감압 하에 농축 건조시키는 이 조작을 3회 반복한 후, 오일 펌프에 옮겨 감압 하에 농축하여 식 (I) 화합물을 얻었으며, 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 칼럼: Cellulose 2 150×4.6mmI.D, 5μm; 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 0.05% 디에틸아민의 에탄올 용액; 구배: B는 5분 이내 5%에서 40%에 도달하고, 2.5분 동안 40% 유지하며, 5%로 돌아가 2.5분 동안 평형을 유지함; 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 검출 후 단일 배열 화합물로 분석되었고, 머무름 시간은 6.916분이다. 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ9.08(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24-7.33(m, 4H), 7.09-7.11(m, 1H), 6.80-6.7582, 1H), 6.08(t, J=16.1Hz, 1H), 5.59-5.70(m, 1H), 4.70-4.72(m, 0.5H), 4.32(t, J=12.7Hz, 1H), 4.07-4.10(m, 0.5H), 3.57-3.44(m, 0.5H), 3.33-3.15(m, 1.5H), 3.12-3.03(m, 0.5H), 3.03-2.88(m, 0.5H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.05-1.78(m, 2H), 1.68-1.49(m, 1H); LCMS(ESI):m/z(M+1)+:479.3.
식 (I) 화합물 배열의 확증:
실온에서, 식 (I) 화합물(100mg, 209.00umol, 1eq)을 DCM(0.3mL)에 용해시키고, 교반하면서 n-헵탄(1.5mL)을 적가하며, 뚜렷한 점성물이 나타나면 가열(40~50℃)하는데, 여전히 투명해지지 않았으면 실온으로 냉각시켜 황색 오일상 물질이 나타날 때까지 밤새 방치하였다. 계속해서 실온에서 7개월 동안 빛을 피해 방치하고, 시스템에 투명한 결정이 나타나면 꺼내어 단결정 회절을 측정하였으며, 그 결과 상기 배열인 것으로 확인되었다.
단결정 회절 시험:
기기 모델: 단결정 X선 회절계(SC-XRD)(D8 VENTURE)
결론: 식 (I) 화합물의 분자식: C26H21F3N4O2, 결정계: 단사정계(Monoclinic), 공간군 C2, 단위 격자 매개변수 a=22.0128(6)Å, b=12.7542(3)Å, c=16.0152(4)Å, α=γ=90°, β=90.4900(10)°, 부피 V=4496.2(2)Å3, 절대 배열 매개변수 Flack 값=0.04(3).
실시예 2: 식 (I) 화합물 A 결정형의 제조
실온(30℃)에서, 식 (I) 화합물(79.3g, 165.74mmol, 1eq)을 에틸아세테이트(80mL)에 용해시키고, n-헵탄(400mL)을 천천히 적가하며, 약 100mL 적가 후 점성 고체가 석출되면 적가 속도를 늦추고, 교반 속도를 높이며, 약 2시간 동안 적가하고, 적가 완료 후 큰 고체(병 벽에 부착됨)를 교반하여 분산시키며, 실온(30℃)에서 계속해서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 수집하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조하고, 얻은 필터 케이크를 60℃에서 밤새(16h) 진공 건조시켜 식 (I) 화합물 A 결정형을 얻었다.
식 (I) 화합물(30.00g, 62.70mmol, 1eq)이 담긴 500mL의 1구 플라스크에 에탄올(60mL)을 넣고, 80℃로 가열하여 기본적으로 투명해질 때까지 교반하며, 실온(30℃)으로 낮추고, 식 (I) 화합물 A 결정형(약 300mg)을 첨가하여 실온(30℃)에서 2시간 동안 교반하며, 물(120mL)을 적가하여 실온(30℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 큰 고체를 분산시키고, 다시 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 90℃에서 32시간 동안 진공 건조시켜 식 (I) 화합물 A 결정형을 얻었다.
실시예 3: 화합물 1의 제조
단계 1: 화합물 1-2의 제조
LDA 용액의 제조: 질소 보호 하에, -78℃의 디이소프로필아민(1.70g, 16.80mmol, 2.37mL, 1.05eq)의 무수테트라히드로푸란(30mL) 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 7.04mL, 1.1eq)을 적가하고, 얻은 혼합물을 0℃로 올려 0.5시간 동안 반응시키며, 다시 -78℃로 냉각시켜 나중에 사용하기 위해 준비하였다.
-78℃ 및 질소 보호 하에, 상기 LDA 용액을 화합물 c(1.84g, 15.99mmol, 1eq)가 용해된 무수테트라히드로푸란(5mL) 용액에 적가하고, 얻은 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 반응시키며, 반응액에 화합물 1-1(3.41g, 15.99mmol, 1eq)이 용해된 무수테트라히드로푸란(5mL) 용액을 적가하고, 얻은 혼합물을 점차적으로 실온(24℃)으로 올려 계속해서 16시간 동안 반응시켰다. 시스템에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(20mL)를 첨가하며, 분액 후 추출하고, 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하며, 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 1-2를 얻었다. LCMS: MS(ESI)m/z(M-55)+: 272.9.
단계 2: 화합물 1-3의 제조
0℃에서, 데스-마틴 산화제(7.84g, 18.47mmol, 5.72mL, 1.2eq)를 화합물 1-2(5.07g, 15.44mmol, 1eq)가 용해된 무수디클로로메탄(300mL) 용액에 첨가하고, 점차적으로 실온(26℃)으로 올려 3시간 동안 반응시켰다. 시스템에 포화 중탄산나트륨 용액(200mL), 디클로로메탄(400mL)을 첨가하고, 여과하며, 여과액을 분액하고, 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 화합물 1-3을 얻었다. LCMS: MS(ESI)m/z(M-55)+: 270.9.
단계 3: 화합물 1-4의 제조
화합물 1-3(500mg, 1.53mmol, 1eq) 및 화합물 j(1.00g, 4.23mmol, 2.76eq)의 에탄올(25mL) 용액에 아세트산(5.25g, 87.43mmol, 5mL, 57.06eq)을 첨가하고, 실온(25℃)에서 16시간 동안 반응시키며, 반응액을 감압 하에 농축하여 화합물 k를 얻었다. LCMS: MS(ESI)m/z(M-55)+: 489.1.
단계 4: 화합물 l의 제조
화합물 k(1.9g, 3.49mmol, 1eq)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 탄산세슘(3.45g, 10.57mmol, 3.03eq)을 첨가하고, 135℃로 올려 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고(규조토 깔림), 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드(30mL)로 세척하며, 여과액을 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 화합물 l을 얻었다. LCMS: MS(ESI)m/z(M+H)+: 525.3.
단계 5: 화합물 1-4의 제조
화합물 l(585mg, 1.12mmol, 1eq)의 디클로로메탄(16mL)에 트리플루오로아세트산(6.16g, 54.02mmol, 4mL, 48.44eq)을 적가하고, 실온(30℃)에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 하에 농축하여 화합물 1-4(조 생성물, 트리플루오로아세트산염)를 얻었다. LCMS: MS(ESI)m/z(M+1)+: 425.2.
단계 6: 화합물 1A 및 1B의 제조
화합물 1-4(1.36g, 2.53mmol, 1eq, 트리플루오로아세트산염)의 테트라히드로푸란(10mL) 및 물(10mL) 용액에 탄산나트륨(1.15g, 10.85mmol, 4.30eq)을 첨가하고, 반응액에 아크릴로일 클로라이드(130mg, 1.44mmol, 117.12μL, 5.69e-1eq)가 용해된 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 적가하며, 실온(25℃)에서 1시간 동안 반응시켰다. 1N 염산으로 반응액의 pH를 약 5로 조절하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하며, 합한 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하며, 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 칼럼: Cellulose 2 150×4.6mmI.D, 5μm; 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: 0.05% 디에틸아민의 에탄올 용액; 구배: B는 5분 이내 5%에서 40%에 도달하고, 2.5분 동안 40% 유지하며, 5%로 돌아가 2.5분 동안 균형을 유지함; 유속: 2.5mL/min; 칼럼 온도: 35℃; 파장: 220nm)로 검출 후 라세미 화합물로 분석되었다. 키랄 분리(크로마토그래피 칼럼: Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm, 5um); 이동상: A: 초임계 이산화탄소, B: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%:40%-40%)에 의해 키랄 이성질체 화합물 1A(머무름 시간은 6.616분임) 및 화합물 1B(머무름 시간은 6.971분임)를 얻었다.
화합물 1A: 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(d, J=9.0Hz, 2H), 7.39-7.22(m, 4H), 7.16-7.05(m, 1H), 6.92-6.76(m, 1H), 6.09(t, J=16.1Hz, 1H), 5.72-5.57(m, 1H), 4.72(d, J=12.3Hz, 0.5H), 4.31(t, J=13.7Hz, 1H), 4.17-4.00(m, 0.5H), 3.53-3.44(m, 0.5H), 3.33-3.14(m, 1.5H), 3.12-3.02(m, 0.5H), 3.01-2.89(m, 0.5H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.05-1.80(m, 2H), 1.66-1.46(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+1)+: 479.2.
화합물 1B: 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.40-7.23(m, 4H), 7.14-7.04(m, 1H), 6.94-6.75(m, 1H), 6.10(t, J=16.1Hz, 1H), 5.72-5.52(m, 1H), 4.73(d, J=12.5Hz, 0.5H), 4.32(t, J=12.7Hz, 1H), 4.09(d, J=13.1Hz, 0.5H), 3.57-3.44(m, 0.5H), 3.33-3.15(m, 1.5H), 3.12-3.03(m, 0.5H), 3.03-2.88(m, 0.5H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.05-1.79(m, 2H), 1.68-1.49(m, 1H). LCMS: MS(ESI)m/z(M+1)+: 479.2.
실시예 4: 식 (I) 화합물 A 결정형의 흡습성 연구
실험 재료:
SMS DVS Intrinsic Plus 동적 증기 흡착기
실험 방법:
샘플(10~20mg)을 취하여 DVS 샘플 트레이에 넣어 테스트하였다.
실험 결과:
식 (I) 화합물 A 결정형의 DVS 패턴은 도 4에 도시된 바와 같으며, △W=0.23%이다.
실험 결론:
식 (I) 화합물 A 결정형은 80% RH/25℃에서 0.23%의 흡습 중량 증가를 나타내므로, 샘플은 약간의 흡습성이 있다.
실시예 5: 식 (I) 화합물 A 결정형의 고체 안정성 시험
"원료 및 제제의 안정성 시험을 위한 지침 원칙"(중국 약전 2015년판 4부 통칙 9001)에 따라, 영향 요인((고온(60℃, 개구), 고습도(실온/상대 습도 92.5%, 개구) 및 강한 빛(가시광선 강도 5000lux 및 자외선 강도 90w/cm2, 개구)) 및 가속 조건((40℃/75% RH, 개구) 및 (60℃/75% RH, 개구))에서의 식 (I) 화합물 A 결정형의 안정성을 조사하였다.
약 20mg의 식 (I) 화합물 A 결정형을 각각 칭량하여 유리 샘플병의 바닥에 놓고 얇게 한 층으로 펴서 샘플을 완전히 노출시켰다. 상이한 조건에 놓인 샘플을 5일째, 10일째, 1개월째, 2개월째, 3개월째에 샘플링하여 검출하고(XRPD), 검출 결과를 0일째의 초기 검출 결과와 비교하였으며, 시험 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 3: 식 (I) 화합물 A 결정형의 고체 안정성 시험 결과
| 시험 조건 | 시점 | 결정형 |
| - | 0일 | A 결정형 |
| 고온(60℃, 개구) | 5일 | A 결정형 |
| 10일 | A 결정형 | |
| 고습도(25℃/상대 습도 92.5%, 개구) | 5일 | A 결정형 |
| 10일 | A 결정형 | |
| 강한 빛(가시광선 강도 5000lx 및 자외선 강도 90w/cm2, 개구) | 5일 | A 결정형 |
| 10일 | A 결정형 | |
| 40℃/75% RH(개구) | 1M | A 결정형 |
| 2M | A 결정형 | |
| 3M | A 결정형 | |
| 60℃/75% RH(개구) | 1M | A 결정형 |
| 2M | A 결정형 | |
| 3M | A 결정형 |
결론: 식 (I) 화합물 A 결정형은 영향 요인 및 가속 조건에서 모두 우수한 안정성을 갖는다.
생물학적 테스트 데이터:
실험예 1: EGFR, ITK, TEC 및 BTK 키나아제 테스트
1. 반응 조건:
완충 조건: 20mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/mL BSA, 0.1mm Na3VO4, 2mm DTT, 1% DMSO.
2. 반응 절차:
2.1. 새롭게 제조된 반응 완충액에서 지시 기질을 제조한다.
2.2. 필요한 보조인자를 위의 기질 용액에 전달한다.
2.3. 지시된 키나아제를 기질 용액에 전달하여 부드럽게 혼합한다.
2.4. 음향 기술을 이용하여 DMSO 중의 화합물을 키나아제 반응 혼합물(Echo550)에 전달한다.
2.5. 33P-ATP(비활성 0.01μci/μL 최종)를 반응 혼합물에 전달하여 반응을 개시한다. (ATP 최종 농도는 각각 2μM, 5μM, 5μM임).
2.6. 키나아제 반응을 실온에서 120분 동안 인큐베이션한다.
2.7. 반응을 P81 이온 교환지(Whatman#3698-915)에 기록한다.
2.8. 0.75% 인산을 광범위하게 사용하여 필터를 청소한다.
2.9. 여과지에 남아있는 방사성 인산화 기질을 측정한다.
3. 데이터 분석: 키나아제 활성 데이터는 비히클(디메틸설폭사이드)과의 반응 대비 테스트 샘플에 남아있는 키나아제 활성의 백분율로 표현하였고, Prism4 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 IC50 값과 곡선 피팅을 얻었다.
4. 실험 결론: 결과는 표 4와 같다.
표 4: EGFR, ITK 및 TEC와 BTK 키나아제의 억제 활성 비교
| 화합물 번호 |
EGFR (IC50, nM) |
ITK (IC50, nM) |
TEC (IC50, nM) |
BTK (IC50, nM) |
EGFR, ITK, TEC와 BTK 활성의 비율 |
| 1B | 829 | 5430 | 74.8 | 2.16 | 383배, 2513배, 34배 |
결론: 본 발명의 화합물은 우수한 EGFR, ITK 및 TEC 키나아제 선택성을 나타낸다.
Claims (14)
- 식 (I) 화합물의 A 결정형으로서,
X선 분말 회절 패턴은 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 27.4192±0.20°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 A 결정형.
- 청구항 1에 있어서,
X선 분말 회절 패턴은 15.0010±0.2000°, 17.0603±0.2000°, 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 23.5013±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 A 결정형.
- 청구항 2에 있어서,
X선 분말 회절 패턴은 8.1387±0.2000°, 15.0010±0.2000°, 16.1591±0.2000°, 17.0603±0.2000°, 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 23.5013±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 A 결정형.
- 청구항 3에 있어서,
X선 분말 회절 패턴은 8.1387±0.2000°, 13.6809±0.2000°, 15.0010±0.2000°, 16.1591±0.2000°, 17.0603±0.2000°, 17.7805±0.2000°, 22.0193±0.2000°, 23.5013±0.2000°, 24.0218±0.2000°, 27.4192±0.2000°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 A 결정형.
- 청구항 4에 있어서,
X선 분말 회절 패턴은 8.1387°, 9.8194°, 13.6809°, 15.0010°, 16.1591°, 17.0603°, 17.7805°, 18.4386°, 19.5400°, 21.3193°, 22.0193°, 23.1597°, 23.5013°, 24.0218°, 26.1791°, 26.6006°, 27.1199°, 27.4192°, 29.1595°, 29.7190°, 30.8417°, 31.2196°, 32.2992°, 32.9612°, 33.7773°, 34.3779°, 35.1796°, 37.1408°의 2θ 각도에서 특성 회절 피크를 갖는 A 결정형.
- 청구항 5에 있어서,
XRPD 패턴은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 A 결정형.
- 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량 곡선은 107.89±3.00℃에서 하나의 흡열 피크의 시작점을 갖고, 147.76±3.00℃에서 하나의 발열 피크의 피크값을 갖는 A 결정형.
- 청구항 7에 있어서,
DSC 패턴은 도 2에 도시된 바와 같은 A 결정형.
- 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
열중량 분석 곡선은 200.0±3℃일 때 0.06%의 중량 손실에 도달하는 A 결정형.
- 청구항 9에 있어서,
TGA 패턴은 도 3에 도시된 바와 같은 A 결정형.
- 청구항 1에 있어서,
단결정 X선 회절 데이터는,
단사정계, 공간군 C2, 단위 격자 매개변수 a=22.0128(6)Å, b=12.7542(3)Å, c=16.0152(4)Å, α=γ=90°, β=90.4900(10)°, 부피 V=4496.2(2)Å3, 절대 배열 매개변수 Flack 값=0.04(3)인 A 결정형.
- 식 (I) 화합물 A 결정형의 제조 방법으로서,
1) 용매에 식 (I) 화합물을 첨가하여 용액을 형성하는 단계; 및
2) 용액에 반용매를 첨가하고, 일정 온도에서 일정 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 필터 케이크를 감압 건조시키는 단계를 포함하되,
상기 용매는 에스테르계 용매, 에테르계 용매 또는 알코올계 용매이고;
상기 반용매는 n-헵탄, n-헥산 또는 물이며;
상기 교반 온도는 0~40℃이고;
상기 교반 시간은 12~48시간인 방법.
- BTK 관련 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 A 결정형의 응용.
- 청구항 13에 있어서,
상기 BTK 관련 질환은 혈종 또는 자가면역질환인 응용.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110309088.5 | 2021-03-23 | ||
| CN202110309088 | 2021-03-23 | ||
| PCT/CN2022/082353 WO2022199591A1 (zh) | 2021-03-23 | 2022-03-22 | 一种氟取代的吡啶并吡唑类化合物的晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230154243A true KR20230154243A (ko) | 2023-11-07 |
Family
ID=83396316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237033917A KR20230154243A (ko) | 2021-03-23 | 2022-03-22 | 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4303220A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024511614A (ko) |
| KR (1) | KR20230154243A (ko) |
| CN (1) | CN117769553A (ko) |
| AU (1) | AU2022244937A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023019299A2 (ko) |
| CA (1) | CA3214116A1 (ko) |
| WO (1) | WO2022199591A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024022234A1 (zh) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | 成都嘉葆药银医药科技有限公司 | 吡唑并吡啶类化合物在制备治疗包括中枢神经***疾病的btk相关疾病的药物中的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3082809B1 (en) * | 2013-12-20 | 2021-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
| JP6737952B2 (ja) * | 2016-08-17 | 2020-08-12 | 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． | チロシンキナーゼ活性を阻害するための縮合二環式化合物 |
| LT4036095T (lt) * | 2019-09-26 | 2024-03-25 | Jumbo Drug Bank Co., Ltd. | 4-fluor-1h-pirazolo[3,4-c]piridino dariniai kaip selektyvūs brutono tirozino kinazės (btk) inhibitoriai, skirti gydyti b ląstelių limfomą ir autoimunines ligas |
-
2022
- 2022-03-22 EP EP22774247.5A patent/EP4303220A1/en active Pending
- 2022-03-22 WO PCT/CN2022/082353 patent/WO2022199591A1/zh active Application Filing
- 2022-03-22 JP JP2023558356A patent/JP2024511614A/ja active Pending
- 2022-03-22 BR BR112023019299A patent/BR112023019299A2/pt unknown
- 2022-03-22 AU AU2022244937A patent/AU2022244937A1/en active Pending
- 2022-03-22 KR KR1020237033917A patent/KR20230154243A/ko unknown
- 2022-03-22 CN CN202280022477.2A patent/CN117769553A/zh active Pending
- 2022-03-22 CA CA3214116A patent/CA3214116A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2024511614A (ja) | 2024-03-14 |
| BR112023019299A2 (pt) | 2023-12-05 |
| EP4303220A1 (en) | 2024-01-10 |
| CA3214116A1 (en) | 2022-09-29 |
| CN117769553A (zh) | 2024-03-26 |
| AU2022244937A1 (en) | 2023-10-12 |
| WO2022199591A1 (zh) | 2022-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016127074A1 (en) | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors | |
| JP6971390B2 (ja) | 重水素化ａｚｄ９２９１の結晶形、製造方法および使用 | |
| JP6920993B2 (ja) | サイクリン依存性タンパク質キナーゼインヒビターのヒドロキシエチルスルホン酸塩、その結晶形およびその製造方法 | |
| KR20230154243A (ko) | 불소-치환된 피리도피라졸계 화합물의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| JP7351061B2 (ja) | 縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形並びにその製造方法と使用 | |
| CN110950847B (zh) | 氘代azd9291化合物的新晶型及其用途 | |
| WO2020244348A1 (zh) | 呋喃并咪唑并吡啶类化合物的合成方法、呋喃并咪唑并吡啶类化合物的晶型及其盐的晶型 | |
| EP3183252A1 (en) | Oxalate salt of ruxolitinib | |
| JP6974618B2 (ja) | Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤としての化合物の塩形態、結晶形およびその製造方法 | |
| CN107286163A (zh) | 一种依鲁替尼的新晶型及其制备方法 | |
| WO2022089604A1 (en) | New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound | |
| CZ306732B6 (cs) | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu | |
| KR20120046069A (ko) | 1-((2Ｓ)-2-아미노-4-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도(3,4-ｄ)피리미딘-7(6Ｈ)-일)-4-옥소부틸)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 타트레이트염의 수화물 | |
| CN116171156A (zh) | 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
| TWI480281B (zh) | 三環性苯并哌喃化合物的新穎結晶形態及其製造方法 | |
| CA3126175A1 (en) | Crystal form of 1,2,3-triazolo[1,5-a]pyrazines derivative and preparation method for crystal form | |
| CN114026088A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
| CN109516973A (zh) | 取代嘧啶类化合物、其制备方法及用途 | |
| WO2023179793A1 (zh) | 一种1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物的晶型及其制备方法 | |
| CN112654623B (zh) | 新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途 | |
| WO2022017448A1 (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 | |
| JP2023551892A (ja) | カゼインキナーゼ１ε阻害剤の結晶形、製造方法及びその使用 | |
| CN117466908A (zh) | 腺苷受体抑制剂的晶体形式及其制备方法和用途 | |
| AU2021359475A1 (en) | Crystal form of multi-substituted benzene ring compound maleate, and preparation method therefor and use thereof | |
| CN115702154A (zh) | 一种嘧啶类化合物的盐和晶型及其制备方法 |