CN107278151A - 舒尼替尼制剂及其在治疗青光眼中的使用方法 - Google Patents
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Abstract
开发了增加舒尼替尼在聚合物基质中的包封或掺入的方法。所得制剂提供舒尼替尼或其他与DLK结合的JNK信号传导抑制剂的更持续的控释。使用碱性溶剂***实现负载量的增加。可以施用药物组合物以治疗或减少由于眼内压升高导致的神经元死亡。给药后,舒尼替尼或其他抑制剂在延长的时间内以足够高以产生治疗益处但足够低以避免不可接受的细胞毒性水平的浓度释放,并且其提供相比没有偶联物的抑制剂更长的释放。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年12月15日提交的美国临时申请第62/092,118号“舒尼替尼控释制剂”以及于2015年3月27日提交的美国临时申请第62/139,306号“预防角膜新生血管形成的方法”的优先权和权益,其公开内容通过引用整体并入本文。
参考序列表
2015年12月15日提交的在2015年12月15日生成的名称为“JHU_C13492_PCT_ST25”并且具有746字节大小的文本文件的序列表,其通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及舒尼替尼制剂及其使用方法,特别是用于治疗眼部疾病和其他神经元紊乱。
背景技术
有几种类型的青光眼。两种主要类型是开角型和闭角型。这些的特点是眼内压(IOP)或眼内压力升高。
开角型青光眼是最常见的青光眼形式,占所有青光眼病例的至少90%,是由于排水渠道缓慢堵塞引起的,导致眼压升高。虹膜和角膜之间有宽的开角,其发展缓慢且为终身病症,并且察觉不到症状和损害。“开角”是指虹膜与角膜相遇的角度应该是宽且开放的。开角型青光眼也称为原发性或慢性青光眼。它是最常见的青光眼类型,影响约三百万美国人。
闭角型青光眼是青光眼不太常见的形式:它是由排水渠道堵塞引起的,导致眼内压突然升高,虹膜和角膜之间有闭合或狭窄的角度,其发展非常快,具有通常非常明显的症状和损害,需要立即就医。也称为急性青光眼或狭角性青光眼。与开角型青光眼不同,闭角型青光眼是虹膜和角膜之间的角度闭合的结果。
正常眼压性青光眼(NTG)或低压或正常压力性青光眼,即使眼压不是很高,视神经也会受损。先天性青光眼发生在产前期间眼睛排水渠道发育不当或不完全的婴儿中。这是可能被遗传的罕见病症。不复杂时,显微手术通常可以纠正结构缺陷。其他病例均接受药物治疗和手术治疗。其他类型的青光眼包括:继发性青光眼、色素性青光眼、假性剥脱性青光眼、创伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮综合征(ICE)和葡萄膜炎并发青光眼。
开角型青光眼是最常见的青光眼形式,影响约三百万美国人。当眼睛的排水渠道随时间被堵塞时发生。内眼压(眼内压或IOP)升高,因为恰当量的流体不能从眼睛中排出。对于开角型青光眼,排水渠道的入口清晰,应恰当工作。如果开角型青光眼未被诊断和治疗,则会导致视力逐渐丧失。这种类型的青光眼发展缓慢,有时多年都没有明显的视力丧失。它通常对药物反应良好,特别是如果早期发现并接受治疗的话。
青光眼视力丧失是由视网膜神经节细胞(RGC)功能障碍和死亡导致的一种神经变性疾病,是全球范围的不可逆失明的主要原因之一。目前的疗法都通过降低眼内压(IOP)发挥作用。然而,可能难以实现减压,即使压力显著下降,RGC的损失也可能持续。因此,尽管神经保护剂尚未在临床上使用,但是一直在努力开发通过直接抑制RGC细胞死亡过程来弥补IOP降低的神经保护剂。
本发明的目的是提供将用于治疗青光眼和神经元损伤的药物以增加的负载包封或掺入聚合物基质(包括纳米和微米颗粒)的方法。
本发明的另一个目的是提供药代动力学延长的剂量改进制剂及其使用方法。
发明内容
开发了将舒尼替尼包封或掺入聚合物基质的方法。所得的制剂提供用于减少或预防由于与青光眼相关的眼内压升高而导致的神经元死亡的舒尼替尼的更持续的控释。使用碱性溶剂***实现增加的负载。
实施例表明聚酯如PEG-PLGA(PLA)和PEG-PLGA/共混物微粒显示舒尼替尼的持续释放。使用单一乳液溶剂蒸发法制备由PLGA和共价偶联于PLGA(Mw 45kDa)的PEG(PLGA45k-PEG5k)组成并负载舒尼替尼的聚合物微粒。通过增加舒尼替尼的碱度实现最大负载,与无碱性时仅达到1%相比,用PEG-PLGA时达到16.1%,这可以通过加入DMF进一步增加。
这些药物可用于形成用于药物受控递送的具有改进性能的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒或微粒。可以通过将基质中的药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合来制备含有用于控释舒尼替尼的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒、微粒或其组合的药物组合物。纳米颗粒、微粒或其组合可以由一种或多种药物或药物与一种或多种聚合物的共混物形成。
已经发现双亮氨酸拉链激酶(DLK)是舒尼替尼的关键神经保护药物靶点。支持这一发现的是,许多其他神经保护激酶抑制剂也抑制DLK。可以施用这些化合物的持续控释制剂以治疗或减少由于眼内压升高引起的神经元死亡。实施例证明,在动物模型中,舒尼替尼制剂有效预防由眼内压升高导致的视神经损伤。
附图说明
图1A是显示在培养72小时后用增加剂量的舒尼替尼处理时舒尼替尼促进体外和体内RGC的存活,即免疫RGC的存活的曲线图。图1B图示了用含有媒介(n=10)、440ng舒尼替尼(n=6)或 300ng SR8165(n=10)的玻璃体内药物洗脱微球预处理的大鼠在视神经切断后RGC的存活百分比。图1C是显示用含有媒介(n=29)、440ng舒尼替尼(n=8)或100ng(n=24)、300ng(n=26)或600ng(n=25)SR8165的玻璃体内微球预处理的大鼠在激光诱发高眼压后的视神经轴突计数的图。
图2A是大鼠青光眼模型中激光诱发高眼压的示意图。图2B是在向小梁网第一次施用二极管激光24小时后平均IOP增加的图表。图2C是第一次施用二极管激光24小时后的IOP的图,通过治疗组分开。
图3是显示在培养72小时后用增加剂量的SR8165处理的免疫RGC存活的活细胞的图。显示最有效剂量的舒尼替尼用于比较。图3B-3F是活细胞的图,显示在培养72小时后用增加剂量的各种激酶抑制剂处理的针对VEGFR2、c-Kit、FLT3和PDGFR的免疫RGC的激酶抑制剂的神经保护活性的缺乏。
图4A是通过DLK siRNA敲除DLK mRNA和蛋白质的图。用DLK或非靶向对照(NT)siRNA转染RGC。使用RT-PCR在24小时定量mRNA水平。图4B是显示用对照(虚线)或DLK siRNA(固体)转染的免疫RGC的存活的图。图4C是Dlkfl/fl小鼠(n=3)、注射AAV2-Cre(n=8)的Dlkfl/fl a小鼠或注射AAV2-Cre(n=9)的Dlk+/+小鼠中视神经压迫10天后RGC的存活百分比的图,归一化至未受伤的对照小鼠(n=6)。图4D是响应于去极化电流(左)或谷氨酸离子电渗疗法(右),用DLK siRNA和/或舒尼替尼保持的RGC的膜片钳记录。*p<0.05,#p<0.005;误差线,s.d.
图5A是显示DLK蛋白在RGC中上调以响应损伤的图,显示在培养不同时间后归一化至GAPDH的DLK mRNA水平。图5B是用表达野生型(WT)或激酶死亡(KD)DLK的腺病毒(MOI1000)转导48小时后,通过CellTiter-Glo(CTG)发光测量的免疫RGC的存活的曲线图。*P<0.05;误差线,s.d.
图6A-6G是在培养72小时后用增加剂量的指示DLK抑制剂:福雷替尼(foretinib)、来他替尼、陶扎色替、克里唑蒂尼、KW-2449、阿西替尼和博舒替尼处理的免疫RGC的存活的图。图6H是生化Kd(抑制剂结合纯化的DLK的能力)和细胞ED50之间的关系的图。图6I是显示陶扎色替保护RGC轴突免受大鼠青光眼损伤的存活曲线。图6J是用含有媒介(n=29)、82ng(n=22)或275ng(n=21)陶扎色替的玻璃体内药物洗脱微球预处理的大鼠中激光诱发高眼压后视神经轴突计数的图。显示对侧眼(n=157)用于比较。#P<0.005;误差线,s.d.
具体实施方式
I.定义
本文使用的“活性剂”是指在身体中局部和/或全身作用的生理或药理活性物质。活性剂是向患者施用用于疾病或紊乱的治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)或诊断(例如诊断剂)的物质。本文所用的“眼部药物”或“眼部活性剂”是指向患者施用以减轻、延迟其发作或预防眼睛疾病或紊乱的一种或多种症状的药剂,或用于成像或以其他方式评估眼睛的诊断剂。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指有效缓解、延迟其发作或预防一种或多种症状,特别是癌症或眼睛疾病或紊乱的药物的量。对年龄相关性黄斑变性而言,有效量的药物延迟、减少或预防患者的视力丧失。
如本文所用,术语“碱”是指能够接受酸性质子或以其他方式提高组合物的pH的化合物。
本文所用的“生物相容性”和“生物相容的”通常是指对接受者通常无毒,并且不会对接受者造成任何显著不利的影响的材料以及其任何代谢产物或降解产物。一般来说,生物相容性材料是当向患者施用时不引起显著的炎症或免疫应答的物质。
本文所用的“可生物降解聚合物”通常是指在生理条件下通过酶作用和/或水解降解或侵蚀为能够被个体代谢、消除或***的较小单元或化学物质的聚合物。降解时间是聚合物组成、形态如孔隙度、颗粒尺寸和环境的函数。
本文所用的“亲水性”是指对水具有亲和力的性质。例如,亲水性聚合物(或亲水聚合物)是基本上可溶于水溶液和/或具有吸收水的倾向的聚合物(或聚合物)。通常,聚合物亲水性越高,聚合物越倾向于溶解于水、与水混合或被水润湿。
本文所用的“疏水性”是指对水缺乏亲和力或甚至排斥水的性质。例如,聚合物(或聚合物)疏水性越高,聚合物(或聚合物)越倾向于不溶解于水、不与水混合或不被水润湿。
亲水性和疏水性可以说是相对术语,例如但不限于在一组聚合物或聚合物内的亲水性/疏水性谱。在讨论两种或多种聚合物的一些实施方案中,当与另一种更亲水的聚合物相比时,术语“疏水聚合物”可以基于聚合物的相对疏水性来定义。
本文使用的“微粒”通常是指直径例如平均直径为约1微米至约100微米,优选约1微米至约50微米,更优选约1微米至约30微米的颗粒。微粒可以具有任何形状。具有球形形状的微粒通常称为“微球”。
本文使用的“分子量”通常是指本体聚合物的相对平均链长,除非另有说明。在实践中,可以使用包括凝胶渗透色谱(GPC)或毛细管粘度测定法在内的各种方法估计或表征分子量。与数均分子量(Mn)相反,GPC分子量报告为重均分子量(Mw)。毛细管粘度测定法使用特定组的浓度、温度和溶剂条件提供了作为从稀释聚合物溶液确定的比浓对数粘度的分子量估计。
本文所用的“平均粒径”通常是指颗粒群中的颗粒的统计平均粒径(直径)。基本上为球形的颗粒的直径可以指物理或流体动力学直径。非球形颗粒的直径可以优先指流体动力学直径。如本文所用,非球形颗粒的直径可以指颗粒表面上的两个点之间的最大直线距离。可以使用本领域已知的方法例如动态光散射测量平均粒径。
“单分散”和“均匀尺寸分布”在本文中可互换使用,并描述了所有颗粒具有相同或几乎相同尺寸的纳米颗粒群或微粒群。如本文所用,单分散分布是指其中90%或更多的分布位于中值粒径的15%以内,更优选中值粒径的10%以内,最优选中值粒径的5%以内的颗粒尺寸。
本文所用的“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、载体、赋形剂、组合物和/或剂型。
在本文中通常使用的“植入物”是指结构化、尺寸化或以其他方式被配置为植入(优选通过注射或手术植入)在身体的特定区域,以便通过在植入部位在一段延长的时间内释放一种或多种活性剂而提供治疗益处的聚合物装置或元件。例如,眼内植入物是结构化、尺寸化或以其他方式被配置为放置(优选通过注射或手术植入)在眼睛中,并且通过在一段延长的时间内释放一种或多种药物来治疗眼睛的一种或多种疾病或紊乱的聚合物装置或元件。眼内植入物通常与眼睛的生理条件生物相容,不会引起不良副作用。通常,眼内植入物可以放置在眼睛中而不破坏眼睛的视力。
II.组合物
A.DLK抑制剂
已经发现双亮氨酸拉链激酶(DLK)是舒尼替尼的关键神经保护药物靶点。支持这一发现的是,许多其他神经保护激酶抑制剂也抑制DLK。这些包括SR8165、阿西替尼、博舒替尼、尼瑞替尼(neratininb)、克里唑替尼、陶扎色替、来他替尼、福雷替尼、TAE-684和KW-2449。
可以施用这些化合物的持续控释制剂以治疗或减少由于眼内压升高引起的神经元死亡。
已经提出舒尼替尼可用于治疗青光眼。舒尼替尼(由Pfizer以销售,以前称为SU11248)是口服的小分子多靶向受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,2006年1月26日经FDA批准用于治疗肾细胞癌(RCC)和伊马替尼抗性的胃肠道间质瘤(GIST)。舒尼替尼是同时批准用于两种不同适应症的首例癌症药物。
舒尼替尼通过靶向多种受体酪氨酸激酶(RTK)来抑制细胞信号传导。这些包括血小板衍生生长因子的所有受体(PDGF-Rs)和血管内皮生长因子受体(VEGFR),其在肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖中均起作用。同时抑制这些靶点导致肿瘤血管形成减少和癌细胞死亡,最终导致肿瘤萎缩。舒尼替尼凭借其激酶抑制活性也具有神经保护作用。
舒尼替尼是式(1)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1选自下组:氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9;
R2选自下组:氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基);
R3选自下组:氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13CO)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基);
R4选自下组:氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14;
R5选自下组:氢、烷基和-C(O)R10;
R6选自下组:氢、烷基和-C(O)R10;
R7选自下组:氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10;或者
R6和R7可以结合形成选自下组的基团:-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-;条件是R5、R6或R7中的至少一个必须为-C(O)R10;
R8和R9独立地选自下组:氢、烷基和芳基;
R10选自下组:羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14;
R11选自下组:氢和烷基;
R12选自下组:-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未取代的烷基、卤代烷基或芳烷基);
R13和R14独立地选自下组:氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基;或者
R13和R14可以结合形成杂环基;
R15选自下组:氢、羟基、烷氧基和芳氧基;
R16选自下组:羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14;
R17选自下组:烷基、环烷基、芳基和杂芳基;
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基;和
n和r独立地为1、2、3或4。
在某些实施方案中,式1化合物具有下式:
本文使用以下定义:
“烷基”是指包括1-20个碳原子的直链和支链基团的饱和脂族烃基(无论何时在本文中描述时数值范围例如“1-20”,这意味着该基团在烷基的情况下可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,至多并包括20个碳原子)。含有1-4个碳原子的烷基被称为低级烷基。当低级烷基缺乏取代基时,它们被称为未取代的低级烷基。更优选地,烷基是具有1-10个碳原子的中等大小的烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和戊基。最优选的是具有1-4个碳原子的低级烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。烷基可以是取代或未取代的。当取代时,取代基优选为一个或多个,更优选一个至三个,甚至更优选一个或两个独立地选自下组的取代基:卤素;羟基;未取代的低级烷氧基;任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基;任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳氧基;在环中具有1-3个氮原子的6元杂芳基,该环中的碳任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元杂芳基,该基团中的碳和氮原子任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元或6元杂脂环基,该基团中的碳和氮(如果存在)原子任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;巯基;(未取代的低级烷基)硫基;任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳硫基;氰基;酰基;硫代酰基;O-氨基甲酰基;N-氨基甲酰基;O-硫代氨基甲酰基;N-硫代氨基甲酰基;C-酰氨基;N-酰氨基;硝基;N-磺酰氨基;S-磺酰氨基;R18S(O)-;R18S(O)2-;-C(O)OR18;R18C(O)O-和-NR18R19;其中R18和R19独立地选自下组:氢,未取代的低级烷基,三卤代甲基,未取代的(C3-C6)环烷基,未取代的低级烯基,未取代的低级炔基,和任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基。
优选地,烷基被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自下组:羟基;具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元或6元杂脂环基,该基团中的碳和氮(如果存在)原子任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元杂芳基,该基团中的碳和氮原子任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;环中具有1-3个氮原子的6元杂芳基,该环中的碳任选地被一个或多个基团,优选一个、两个或三个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;或-NR18R19,其中R18和R19独立地选自下组:氢和未取代的低级烷基。甚至更优选地,烷基被一个或两个彼此独立地为羟基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、4-低级烷基哌嗪基、苯基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基和三嗪基的取代基取代。
“环烷基”是指3-8元全碳单环,全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠环(“稠合”环系意味着体系中的每个环与体系中的其他环彼此共享相邻的碳原子对)基团,其中一个或多个环可以包含一个或多个双键,但是没有一个环具有完全共轭的π电子体系。环烷基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷和环庚三烯。环烷基可以是取代或未取代的。当取代时,取代基优选为一个或多个,更优选一个或两个独立地选自下组的取代基:未取代的低级烷基;三卤代烷基;卤素;羟基;未取代的低级烷氧基;任选被地一个或多个,优选一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳基;任选地被一个或多个基团,优选一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳氧基;在环中具有1-3个氮原子的6元杂芳基,该环中的碳任选地被一个或多个基团,优选一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元杂芳基,该基团中的碳和氮原子任选地被一个或多个基团,优选一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;具有选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的5元或6元杂脂环基,该基团中的碳和氮(如果存在)原子任选地被一个或多个基团,优选一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代;巯基;(未取代的低级烷基)硫基;任选地被一个或多个基团,优选一个或两个彼此独立地为卤素、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基的基团取代的芳硫基;氰基;酰基;硫代酰基;O-氨基甲酰基;N-氨基甲酰基;O-硫代氨基甲酰基;N-硫代氨基甲酰基;C-酰氨基;N-酰氨基;硝基;N-磺酰氨基;S-磺酰氨基;R18S(O)-;R18S(O)2-;-C(O)OR18;R18C(O)O-和-NR18R19,如上所定义。
“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本文所定义的低级烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-、2-或3-丁烯基。
“炔基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本文所定义的低级烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-、2-或3-丁炔基。
“芳基”是指具有完全共轭π电子体系的1-12个碳原子的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例为苯基、萘基和蒽基,但不限于此。芳基可以是取代或未取代的。当取代时,取代基优选为独立地选自下组的一个或多个,更优选一个、两个、三个,甚至更优选一个或两个:未取代的低级烷基,三卤代烷基,卤素,羟基,未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-和-NR18R19,其中R18和R19如上定义。优选地,芳基任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、一或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
“杂芳基”是指含有选自N、O或S的一个、两个或三个环杂原子的5-12个环原子的单环或稠环(即共享相邻原子对的环)基团,其余的环原子为C,另外具有完全共轭的π电子体系。未取代的杂芳基的实例为吡唑、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤和咔唑,但不限于此。杂芳基可以是取代或未取代的。当取代时,取代基优选为独立地选自下组的一个或多个,更优选一个、两个、三个,甚至更优选一个或两个:未取代的低级烷基、三卤代烷基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-和-NR18R19,其中R18和R19如上定义。优选地,杂芳基任选被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、一或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
“杂脂环”是指环中具有5-9个环原子的单环或稠环基团,其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子(其中n是0至2的整数),其余的环原子为C。环也可以具有一个或多个双键。然而,环不具有完全共轭的π电子体系。未取代的杂脂环基团的实例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和高哌嗪基,但不限于此。杂脂环可以是取代或未取代的。当取代时,取代基优选是一个或多个,更优选一个、两个、三个,甚至更优选一个或两个独立地选自下组的取代基:未取代的低级烷基、三卤代烷基、卤素、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-和-NR18R19,其中R18和R19如上定义。优选地,杂脂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、一或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
优选地,杂脂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、一或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基的取代基取代。
“杂环”是指3-8个环原子的饱和环状基团,其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子,其余的环原子是C,其中一个或两个C原子可以任选地被羰基取代。杂环基环可以任选地被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代:任选取代的低级烷基(被1或2个独立地选自羧基或酯的取代基取代)、卤代烷基、氰基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、杂芳烷基、-COR(其中R是烷基)或-COOR(其中R是氢或烷基)。更具体地,术语杂环基包括但不限于:四氢吡喃基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代1,1-二氧化物、4-乙氧基羰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪基、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。优选地,杂环基团任选地被一个或两个独立地选自卤素、未取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、酯、羟基、一或二烷基氨基的取代基取代。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
“芳氧基”是指如本文所定义的-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基及其衍生物。
“巯基”是指-SH基团。
“烷硫基”是指-S-(未取代的烷基)和-S-(未取代的环烷基)基团。代表性实例包括但不限于例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基。
“芳硫基”是指如本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基及其衍生物。
“酰基”是指-C(O)-R”基团,其中R”选自下组:氢;未取代的低级烷基;三卤代甲基;未取代的环烷基;任选地被一个或多个,优选一个、两个或三个选自未取代的低级烷基、三卤代甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的芳基;任选地被一个或多个,优选一个、两个或三个选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团的取代基取代的杂芳基(通过环碳键合);任选地被一个或多个,优选一个、两个或三个选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR18R19基团取代的杂脂环(通过环碳键合)。代表性的酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。
“醛”是指其中R”为氢的酰基。
“硫代酰基”是指-C(S)-R”基团,其中R”如本文所定义。
“酯”是指-C(O)O-R”基团,除R”不能为氢之外R”如本文所定义。
“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。
“卤代”是指氟、氯、溴或碘,优选氟或氯。
“三卤代甲基”是指-CX3基团,其中X是如本文所定义的卤素基团。
“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(=O)2-基团,X如上所定义。
“氰基”是指-C≡N基团。
“亚甲二氧基”是指-OCH2O-基团,其中两个氧原子与相邻的碳原子键合。
“亚乙二氧基”是指-OCH2CH2O-,其中两个氧原子与相邻的碳原子键合。
“S-磺酰氨基”是指-S(O)2NR18R19基团,其中R18和R19如本文所定义。“N-磺酰氨基”是指-NR18S(O)2R19基团,其中R18和R19如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NR18R19基团,其中R18和R19如本文所定义。“N-氨基甲酰基”是指R18OC(O)NR19基团,其中R18和R19如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NR18R19基团,其中R18和R19如本文所定义。“N-硫代氨基甲酰基”是指R18OC(S)NR19基团,其中R18和R19如本文所定义。
“氨基”是指-NR18R19基团,其中R18和R19均为氢。
“C-酰氨基”是指-C(O)NR18R19基团,其中R18和R19如本文所定义。“N-酰氨基”是指R18C(O)NR19基团,其中R18和R19如本文所定义。
“硝基”是指-NO2基团。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的未取代烷基,优选未取代的如上定义的低级烷基,如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3和-CH2CCl3。
“芳烷基”是指被如上定义的芳基取代的如上定义的未取代的烷基,优选未取代的低级烷基,例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及它们的生物。
“杂芳烷基”是指如上定义的未取代的烷基,优选未取代的低级烷基,例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。
“二烷基氨基”是指基团-NRR,其中每个R独立地为如上定义的未取代的烷基或未取代的环烷基,例如二甲基氨基、二乙基氨基、(1-甲基乙基)-乙基氨基、环己基甲基氨基和环戊基甲基氨基。
“氰基烷基”是指被1或2个氰基取代如上定义的未取代的烷基,优选未取代的低级烷基。
“任选的”或“任选地”是接下来描述的事件或情况可能发生但不必须发生,并且该描述包括事件或情况发生的例子以及不发生的例子。例如,“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可以存在但不必须存在,并且描述包括杂环基团被烷基取代的情况以及杂环基团未被烷基取代的情况。
B.包封聚合物
本文描述了用于在聚合物载体中递送一种或多种药物的控释剂量制剂。聚合物基质可以由不可生物降解或可生物降解的聚合物形成;然而,聚合物基质优选是可生物降解的。聚合物基质可以形成用于递送的植入物(例如棒、盘、薄片等)、微粒、纳米颗粒或其组合。施用后,随着聚合物基质的降解、一种或多种抑制剂从聚合物基质中扩散出来或其组合,舒尼替尼在延长的时间内释放。药物可以分散或包封在聚合物中或共价结合至用于形成基质的聚合物。可以选择一种或多种聚合物的降解曲线以影响活性剂在体内的释放速率。
聚合物可以是疏水的、亲水的、亲水和疏水聚合物(即两亲性聚合物)的偶联物、嵌段共聚物及它们的共混物。
合适的疏水性聚合物的实例包括但不限于聚羟酸酯如聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物,聚己酸内酯,聚酐如聚癸二酸酐,以及任何上述的共聚物。
一种或多种亲水性聚合物可以是任何亲水的、生物相容的、无毒的聚合物或共聚物。在某些实施方案中,一种或多种亲水性聚合物含有聚(亚烷基二醇),例如聚乙二醇(PEG)。在具体实施方案中,一种或多种亲水性聚合物是直链PEG。
代表性的合成聚合物包括:聚(羟基酸),诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物;聚(丙交酯);聚(乙交酯);(丙交酯-乙交酯)共聚物;聚酸酐;聚原酸酯;聚酰胺;聚碳酸酯;聚烯,诸如聚乙烯和聚丙烯;聚亚烷二醇,诸如聚(乙二醇);聚烯烃氧化物,诸如聚(氧化乙烯);聚对苯二甲酸亚烷基酯,诸如聚(对苯二甲酸亚乙基酯);聚乙烯醇;聚乙烯醚;聚乙烯酯;聚卤乙烯,如聚(氯乙烯);聚乙烯吡咯烷酮;聚硅氧烷;聚(乙烯醇);聚乙酸乙烯酯;聚苯乙烯;聚氨酯;及它们的共聚物;纤维素,诸如烷基纤维素,羟烷基纤维素,纤维素醚,纤维素酯,硝基纤维素,甲基纤维素,乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟丁基甲基纤维素,乙酸纤维素,丙酸纤维素,乙酸丁酸纤维素,乙酸邻苯二甲酸纤维素,羧乙基纤维素,三乙酸纤维素,和硫酸纤维素钠盐(在本文统一称为“纤维素”),丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其共聚物或衍生物,包括酯,聚(甲基丙烯酸甲酯),聚(甲基丙烯酸乙酯),聚(甲基丙烯酸丁酯),聚(甲基丙烯酸异丁酯),聚(甲基丙烯酸己酯),聚(甲基丙烯酸异癸酯),聚(甲基丙烯酸十二烷基酯),聚(甲基丙烯酸苯酯),聚(丙烯酸甲酯),聚(丙烯酸异丙酯),聚(丙烯酸异丁酯),和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在本文中统一称为“聚丙烯酸”),聚(丁酸),聚(戊酸)和(丙交酯-己内酯)共聚物;以及它们的共聚物和共混物。如本文所用,“衍生物”包括具有化学基团例如烷基、亚烷基的取代、添加、羟基化、氧化和本领域技术人员常规制备的其他修饰的聚合物。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质例如白蛋白和谷醇溶蛋白,例如玉米醇溶蛋白和多糖如藻酸盐、纤维素和聚羟基链烷酸酯,例如聚羟基丁酸酯。
优选的不可生物降解聚合物的实例包括乙烯乙酸乙烯酯、聚(甲基)丙烯酸、聚酰胺以及它们的共聚物和混合物。
C.碱化剂
已经发现,通过增加在包封期间溶液中舒尼替尼的碱度可以增加舒尼替尼的负载。这可以通过选择溶剂、向溶剂中加入碱化剂或者包括舒尼替尼和碱性药物两者来实现。为此可以添加的化合物的实例包括:溶剂或溶剂添加剂,如DMA、DMTA、TEA、苯胺、铵和氢氧化钠;药物,如维生素B4、咖啡因、生物碱、尼古丁、镇痛***、抗菌小檗碱、抗癌化合物长春新碱、抗高血压剂利血平、拟胆碱能药加兰他敏、抗胆碱能药阿托品、血管扩张剂长春胺、抗心律失常复合物奎尼丁、止喘药治疗药麻黄素和抗疟药物奎宁。
III.形成微粒、纳米颗粒和植入物的方法
A.微米和纳米颗粒的形成
可以使用本领域已知的形成聚合物微米或纳米颗粒的任何合适的方法形成微粒和纳米颗粒。采用的用于颗粒形成的方法将取决于多种因素,包括存在于药物或聚合物基质中的聚合物的特征以及所需的粒径和粒度分布。当某些药物在某些溶剂存在下、在某些温度范围和/或某些pH范围内不稳定时,掺入颗粒中的药物类型也可以是一种因素。
平均粒径为10纳米至1000微米的颗粒可用于本文所述的组合物。在优选的实施方案中,颗粒的平均粒径为10纳米至100微米,更优选为约100纳米至约50微米,更优选为约200纳米至约50微米。颗粒可以具有任何形状,但通常为球形。
优选地,由一种或多种药物形成的颗粒在其表面上含有显著量的亲水性聚合物,例如PEG。在需要单分散颗粒群的情况下,可以使用产生单分散纳米颗粒群的方法形成颗粒。或者,可以使用产生多分散纳米颗粒分布的方法,并且可以使用本领域已知的方法分离颗粒,例如在颗粒形成之后进行筛分,以提供具有所需平均粒径和粒径分布的颗粒群。
用于制备微粒和纳米颗粒的常用技术包括但不限于溶剂蒸发、热熔颗粒形成、溶剂去除、喷雾干燥、相转化、凝聚和低温铸造。下面简要描述合适的颗粒形成方法。包括pH调节剂、崩解剂、防腐剂和抗氧化剂在内的药学上可接受的赋形剂可任选地在颗粒形成过程中掺入颗粒中。
1.溶剂蒸发
在该方法中,将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后将含有药物的有机溶液悬浮在含有表面活性剂如聚(乙烯醇)的水溶液中。将所得乳液搅拌直到大部分有机溶剂蒸发,留下固体纳米颗粒。将所得纳米颗粒用水洗涤并在冻干器中干燥过夜。通过该方法可以获得具有不同尺寸和形态的纳米颗粒。
含有不稳定聚合物(如某些聚酐类)的药物可能在制造过程中由于水的存在而降解。对于这些聚合物,可以使用在完全无水的有机溶剂中进行的以下两种方法。
2.溶剂去除
溶剂去除也可用于由水解不稳定的药物制备颗粒。在该方法中,将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)分散或溶解在挥发性有机溶剂如二氯甲烷中。然后通过搅拌使该混合物悬浮在有机油(如硅油)中以形成乳液。由乳液形成固体颗粒,其随后可以与上清液分离。用该技术产生的球体的外部形态高度依赖于药物的特性。
3.喷雾干燥
在该方法中,将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解于有机溶剂如二氯甲烷中。将溶液泵送通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴,并将所得气溶胶悬浮在加热的空气旋流器中,使溶剂从微滴蒸发,形成颗粒。使用该方法可以获得0.1-10微米的颗粒。
4.相转化
可以使用相转化法由药物形成颗粒。在该方法中,将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶解在“良”溶剂中,并将该溶液倒入强非溶剂中以使药物在有利条件下自发产生微粒或纳米颗粒。该方法可用于制备尺寸范围宽的纳米颗粒,包括例如约100纳米至约10微米,且其通常具有窄的粒径分布。
5.凝聚
使用凝聚的颗粒形成技术是本领域已知的,例如GB-B-929406;GB-B-929 401;美国专利3,266,987、4,794,000和4,460,563。凝聚包括将药物(或聚合物基质和一种或多种药物)溶液分离成两个不混溶的液相。一个相是稠密的凝聚相,其含有高浓度的药物,而第二个相含有低浓度的药物。在稠密的凝聚相内,药物形成纳米级或微米级的液滴,其硬化成颗粒。可以通过温度变化、加入非溶剂或加入微盐(简单凝聚)或通过加入另外的聚合物诱导凝聚,从而形成互聚物复合物(复合凝聚)。
6.低温铸造
控释微球的极低温铸造方法描述于Gombotz等人的美国专利5,019,400中。在该方法中,将药物(或聚合物基质和舒尼替尼)溶解在溶剂中。然后将混合物在低于冻结药物液滴的药物溶液的凝固点的温度下雾化进入含有液体非溶剂的容器。随着对药物的液滴和非溶剂的加热,液滴中的溶剂解冻并被萃取到非溶剂中,使微球硬化。
D.植入物
可以形成将药物包封和/或分散在其中的植入物。在优选的实施方案中,植入物是眼内植入物。合适的植入物包括但不限于棒、盘和薄片。尽管可生物降解的聚合物是优选的,但基质可以由上述任何一种不可生物降解的或可生物降解的聚合物形成。聚合物基质的组成基于体内稳定性所需的时间(即分配到需要递送的部位所需的时间)以及递送所需的时间来选择。
植入物可以是任何几何形状,例如纤维、片材、膜、微球、球体、圆盘、棒或斑块。植入物尺寸由诸如植入物的耐受性、植入物的位置、鉴于所提出的植入物***方法的尺寸限制、便于处理等因素决定。
在使用片材或薄膜的情况下,为了便于处理,片材或薄膜将在至少约0.5mm×0.5mm,通常约3-10mm×5-10mm的范围内,厚度为约0.1-1.0mm。当使用纤维时,纤维直径通常在约0.05-3mm的范围内,并且纤维长度通常在约0.5-10mm的范围内。
植入物的尺寸和形状也可用于控制释放速率、治疗时间和植入部位的药物浓度。越大的植入物将递送比例越大的剂量,但是取决于表面与质量比,可能具有较慢的释放速率。选择植入物的特定尺寸和几何形状以适合植入部位。
眼内植入物可以是球形或非球形的。对于球形植入物,植入物可以具有约5μm至约2mm的最大尺寸(例如,直径),或者在用于针施用时为约10μm至约1mm,用于通过手术植入施用时为大于1mm,或大于2mm,如3mm或高达10mm。如果植入物是非球形的,那么植入物具有约5μm至约2mm的最大尺寸或最小尺寸,或者在用于针施用时为约10μm至约1mm,用于通过手术植入施用时为大于1mm,或大于2mm,如3mm或高达10mm。
人体中的玻璃体腔室能够容纳具有例如1-10mm长度的不同几何形状的较大植入物。植入物可以是尺寸约2mm×直径0.75mm的圆柱形丸粒(例如,棒)。植入物可以是长度为约7mm至约10mm,直径为约0.75mm至约1.5mm的圆柱形丸粒。在某些实施方案中,植入物是直径为约0.5mm、长度约6mm、重量约1mg的挤出细丝的形式。在一些实施方案中,该尺寸是或类似于已经被批准用于经由针的眼内注射的植入物:直径为460微米且长度为6mm,以及直径为370微米且长度为3.5mm。
眼内植入物也可以被设计成至少有些柔性,以便促进植入物在眼睛例如玻璃体中的***以及随后的植入物的容纳。植入物的总重量通常为约250-5000μg,更优选为约500-1000μg。在某些实施方案中,眼内植入物具有约500μg、750μg或1000μg的质量。
2.制造方法
植入物可以使用本领域已知的任何合适的技术制造。用于制备植入物的合适技术的实例包括溶剂蒸发方法、相分离方法、界面方法、模塑方法、注射成型方法、挤出方法、共挤出方法、切割机压制法、模切方法、热压缩及它们的组合。考虑到许多因素,包括植入物中存在的一种/多种聚合物的性质、植入物中存在的一种或多种药物的性质以及植入物的期望形状和尺寸,可以选择用于制造植入物的合适方法。用于制备植入物的合适方法描述于例如美国专利号4,997,652和美国专利申请公开号US2010/0124565中。
在某些情况下,可以使用挤出方法来避免在植入物制造期间对溶剂的需要。当使用挤出方法时,选择一种/多种聚合物和药物以在制造所需的温度通常至少约85℃下稳定。然而,取决于聚合物组分和一种或多种药物的性质,挤出方法可以采用约25℃至约150℃,更优选约65℃至约130℃的温度。植入物可以共挤出以提供包覆植入物的全部或部分表面的包衣。这种包衣可以是可侵蚀的或不可侵蚀的,并且可以是对药物、水或其组合不渗透、半渗透或可渗透的。这样的包衣可用于进一步控制药物从植入物的释放。
压缩方法可用于制造植入物。压缩方法通常产生比挤出方法具有更快释放速率的植入物。压缩方法可以使用约50-150psi、更优选约70-80psi、甚至更优选约76psi的压力,并且使用约0℃至约115℃、更优选约25℃的温度。
IV.药物制剂
A.药用赋形剂
药物制剂含有舒尼替尼与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。代表性的赋形剂包括溶剂、稀释剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、悬浮剂、润湿剂、粘度调节剂、张力剂、稳定剂及其组合。合适的药学上可接受的赋形剂优选选自通常被认为是安全(GRAS)的,并且可以施用于个体而不引起不希望的生物学副作用或不需要的相互作用的材料。
在一些情况下,药物制剂仅含有一种类型的用于药物控释的偶联物或聚合物颗粒(例如含有药物颗粒的制剂,其中掺入药物制剂中的药物颗粒具有相同的组成)。在其他实施方案中,药物制剂含有用于药物控释的两种或更多种不同类型的偶联物或聚合物颗粒(例如,药物制剂含有两种或更多种药物颗粒群,其中药物颗粒群具有不同的化学组成、不同的平均粒径和/或不同的粒径分布)。
由药物形成的颗粒优选配制成用于注射到眼睛或组织如肿瘤中的溶液或悬浮液。
用于眼部给药的药物制剂优选为由舒尼替尼形成的颗粒的无菌水溶液或悬浮液形式。可接受的溶剂包括例如水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和等渗氯化钠溶液。制剂还可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇中的无菌溶液、悬浮液或乳液。
在一些情况下,制剂以液体形式分布或包装。或者,用于眼部给药的制剂可以包装为固体,例如通过冻干合适的液体制剂而获得。在施用之前,可以用合适的载体或稀释剂重新配制固体。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液可用维持适合于眼部给药的pH所需的有效量的缓冲剂缓冲。合适的缓冲剂是本领域技术人员熟知的,有用的缓冲剂的一些实例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液还可含有一种或多种张力剂以调节制剂的等渗范围。合适的张力剂是本领域公知的,一些实例包括甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠和其他电解质。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液还可以含有一种或多种防腐剂以防止眼用制剂的细菌污染。合适的防腐剂是本领域已知的,包括聚六亚甲基双胍(PHMB)、苯扎氯铵(BAK)、稳定的氧氯复合物(或称为)、乙酸苯汞、氯丁醇、山梨酸、洗必泰、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、硫柳汞及它们的混合物。
用于眼部给药的溶液、悬浮液或乳液还可含有本领域已知的一种或多种赋形剂,例如分散剂、润湿剂和悬浮剂。
B.另外的活性剂
除了存在于聚合物颗粒中的舒尼替尼之外,制剂还可以含有一种或多种另外的治疗剂、诊断剂和/或预防剂。活性剂可以是小分子活性剂或生物分子,例如酶或蛋白质、多肽或核酸。合适的小分子活性剂包括有机化合物和有机金属化合物。在一些情况下,小分子活性剂的分子量小于约2000g/mol,更优选小于约1500g/mol,最优选小于约1200g/mol。小分子活性剂可以是亲水的、疏水的或两亲性的化合物。
在一些情况下,一种或多种另外的活性剂可以被包封、分散在颗粒中或以其他方式与颗粒结合。在某些实施方案中,一种或多种另外的活性剂也可以溶解或悬浮在药学上可接受的载体中。
对于用于治疗眼部疾病的药物组合物来说,制剂可以含有一种或多种眼部用药。在具体实施方案中,眼部用药是用于治疗、预防或诊断眼后段的疾病或紊乱的药物。眼部用药的非限制性实例包括抗青光眼药物、抗血管生成剂、抗感染剂、抗炎剂、生长因子、免疫抑制剂、抗过敏剂及其组合。
代表性的抗青光眼药物包括:***素类似物(如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素)、β-肾上腺素能受体拮抗剂(如噻吗洛尔、倍他洛尔、左旋比妥洛尔和卡替洛尔)、α-2肾上腺素能受体激动剂(如溴莫尼定和安普乐定)、碳酸酐酶抑制剂(如布林佐胺、乙酰唑胺和多佐胺)、缩瞳剂(即副交感神经药、如毛果芸香碱和碘可依酯(ecothiopate))、血清素激活的毒蕈碱(seretonergics muscarinics)、多巴胺能激动剂和肾上腺素能激动剂(如安普乐定和溴莫尼定)。
代表性的抗血管生成剂包括但不限于针对血管内皮生长因子(VEGF)的抗体,如贝伐单抗和rhuFAb V2(雷珠单抗,)和其他抗VEGF的化合物,包括:阿柏西普 (哌加他尼钠,抗VEGF适体或EYE001)(EyetecHPPharmaceuticals);色素上皮衍生因子(PEDF);COX-2抑制剂如塞来昔布和罗非考昔α-干扰素、白细胞介素-12(IL-12);沙利度胺及其衍生物,如来那度胺角鲨胺;内皮抑素;血管抑素;核酶抑制剂,如(Sirna Therapeutics);多功能抗血管生成剂,如(AE-941)(Aeterna Laboratories,QuebeCCity,Canada);受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂如舒尼替尼酪氨酸激酶抑制剂,如索拉非尼和厄洛替尼针对表皮生长因子受体的抗体,如帕尼单抗和西妥昔单抗以及本领域已知的其他抗血管生成剂。
抗感染剂包括抗病毒剂、抗菌剂、抗寄生虫剂和抗真菌剂。代表性的抗病毒剂包括更昔洛韦和阿昔洛韦。代表性的抗生素包括:氨基糖苷类,如链霉素、阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素;安曲霉素,如格尔德霉素和除草霉素;碳头孢烯类;碳青霉烯类;头孢菌素类;糖肽类,如万古霉素、替考拉宁和特拉万星;林可酰胺类;脂肽类,如达托霉素;大环内酯类,如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和红霉素;单环内酰胺类;硝基呋喃类;青霉素类;多肽类,如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B;喹诺酮类;磺胺类和四环素类。
在某些情况下,活性剂是抗过敏剂,如奥洛他定和依匹斯汀。
抗炎剂包括非类固醇和甾体抗炎剂。合适的甾体活性剂包括糖皮质激素、孕激素、盐皮质激素和皮质类固醇。
眼部用药可以其中性形式或以药学上可接受的盐的形式存在。在一些情况下,由于盐的一个或多个有利的物理性质,例如增强的稳定性或希望的溶解度或溶解曲线,可能需要制备含有活性剂的盐的制剂。
通常,药学上可接受的盐可以通过将活性剂的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备;通常,非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。药学上可接受的盐包括衍生自无机酸、有机酸、碱金属盐和碱土金属盐的活性剂的盐以及通过药物与合适的有机配体(例如季铵盐)反应形成的盐。例如,在Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2000,第704页中记载了合适的盐的列表。有时以药学上可接受的盐形式给药的眼部用药的实例包括马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定和双氯芬酸钠。
在某些情况下,活性剂是成像或以其他方式评估眼睛的诊断剂。示例性的诊断剂包括顺磁分子、荧光化合物、磁分子和放射性核素、x射线成像剂和造影剂。
在某些实施方案中,药物组合物含有一种或多种局部麻醉剂。代表性的局部麻醉剂包括丁卡因、利多卡因、地卡因、丙美卡因、利诺卡因和布比卡因。在一些情况下,还可以将一种或多种另外的试剂如透明质酸酶加入制剂中以加速和改善局部麻醉剂的分散。
V.使用方法
有几种类型的青光眼。两种主要类型是开角型和闭角型。这些的特点是眼内压(IOP)或眼内压力升高。
开角型青光眼是最常见的青光眼形式,占所有青光眼病例的至少90%,是由于排水渠道缓慢堵塞引起的,导致眼压升高。虹膜和角膜之间有宽的开角,其发展缓慢且为终身病症,并且察觉不到症状和损害。“开角”是指虹膜与角膜相遇的角度应该是宽且开放的。开角型青光眼也称为原发性或慢性青光眼。它是最常见的青光眼类型,影响约三百万美国人。
闭角型青光眼是青光眼不太常见的形式:它是由排水渠道堵塞引起的,导致眼内压突然升高,虹膜和角膜之间有闭合或狭窄的角度,其发展非常快,具有通常非常明显的症状和损害,需要立即就医。也称为急性青光眼或狭角性青光眼。与开角型青光眼不同,闭角型青光眼是虹膜和角膜之间的角度闭合的结果。
正常眼压性青光眼(NTG)或低压或正常压力性青光眼,即使眼压不是很高,视神经也会受损。先天性青光眼发生在产前期间眼睛的排水渠道发育不当或不完全的婴儿中。这是可能被遗传的罕见病症。当不复杂时,显微手术通常可以纠正结构缺陷。其他病例均接受药物治疗和手术治疗。其他类型的青光眼包括:继发性青光眼、色素性青光眼、假性剥脱性青光眼、创伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮综合征(ICE)和葡萄膜炎并发青光眼。
开角型青光眼是最常见的青光眼形式,影响约三百万美国人。当眼睛的排水渠道随时间被堵塞时发生。内眼压(眼内压或IOP)上升,因为恰当量的流体不能从眼睛中排出。对于开角型青光眼,排水渠道的入口清晰,应恰当工作。如果开角型青光眼未被诊断和治疗,则会导致视力逐渐丧失。这种类型的青光眼发展缓慢,有时多年都没有明显的视力丧失。它通常对药物反应良好,特别是如果早期发觉并接受治疗。
青光眼视力丧失是由视网膜神经节细胞(RGC)功能障碍和死亡导致的一种神经变性疾病,是全球范围不可逆失明的主要原因。目前的疗法都通过降低眼内压(IOP)发挥作用。然而,可能难以实现减压,即使压力显著下降,RGC的损失也可能持续。因此,尽管神经保护剂尚未在临床上使用,但是一直在努力开发通过直接抑制RGC细胞死亡过程来弥补IOP降低的神经保护剂。
如实施例所述,使用基于原代RGC培养物的高含量表型筛选,意外地发现FDA批准的药物舒尼替尼强烈促进啮齿动物青光眼和创伤性视神经病变模型中的RGC存活。为了鉴定舒尼替尼促进RGC存活的分子靶点,开发了基于RNA干扰的高通量测定法,并用于筛选完整的小鼠蛋白激酶组。该筛选确定了双亮氨酸拉链激酶(DLK)为舒尼替尼的关键神经保护药物靶点。支持这一发现的是,许多其他神经保护激酶抑制剂也抑制DLK。这些包括SR8165、阿西替尼、博舒替尼、尼瑞替尼、克唑替尼、陶扎色替、来他替尼、福雷替尼、TAE-684和KW-2449。
虽然本文主要针对舒尼替尼进行了描述,但是应当理解,可以使用这些其他化合物代替舒尼替尼。此外,显示DLK响应于对RGC细胞死亡必需且足够的损伤而经历强的转录后上调。总之,该结果在青光眼中确立了药物/药物靶点组合,为RGC损伤提出了可能的生物标志物,为开发用于治疗青光眼和其他形式的视神经疾病的更特定的神经保护性DLK抑制剂提供了起点。
该制剂提供了舒尼替尼和类似化合物更持续的控释,用于减少或预防由于与青光眼相关的眼内压升高而导致的神经元死亡。给药后,舒尼替尼或其他药物在延长的时间下以足够高以产生治疗益处但足够低以避免细胞毒性的浓度释放。
当施用于眼睛时,颗粒在延长的时间段,优选在长于3、7、10、15、21、25、30或45天,释放低剂量的一种或多种活性剂。可以调整药物的结构或聚合物基质的组成、颗粒形态和施用颗粒的剂量,以在延长的时间段向眼睛施用治疗有效量的一种或多种活性剂,同时使副作用最小化,例如暗视ERG b波幅度和/或视网膜变性的减少。
含有用于控释的颗粒的药物组合物可以施用于有需要的患者的眼睛,以治疗或预防一种或多种眼睛疾病或紊乱。在某些情况下,眼睛的疾病或紊乱会影响眼睛的后段。如本文所用,眼睛的后段是指眼睛的后三分之二,包括前部透明膜和其后面的所有光学结构,例如玻璃体液、视网膜、脉络膜和视神经。
1.施用方法
本文所述的制剂可以通过玻璃体内注射(例如,前、中、后玻璃体注射)、结膜下注射、前方内注射、经由颞叶注射入前房、基质内注射、注射入脉络膜下空间、角膜内注射、视网膜下注射和眼内注射而进行局部施用。在优选的实施方案中,药物组合物通过玻璃体内注射施用。
本文所述的植入物可以使用本领域已知的合适的植入方法施用于眼睛。在某些实施方案中,使用诸如22号针的针玻璃体内注射植入物。考虑到植入物尺寸、植入物形状和待治疗的疾病或紊乱,植入物在玻璃体内的放置可以变化。
在一些实施方案中,本文所述的药物组合物和/或植入物与一种或多种另外的活性剂共同施用。本文所用的“共同施用”是指将一种或多种药物的控释制剂与一种或多种另外的活性剂在相同剂型内一起施用,以及同时或基本上同时使用不同剂型施用。本文所用的“基本上同时”通常是指在十分钟内,优选在五分钟内,更优选在两分钟内,最优选在一分钟内。
在一些实施方案中,本文所述的药物组合物和/或植入物与用于眼睛的新生血管疾病或紊乱的一种或多种另外的治疗共同施用。在一些实施方案中,本文所述的药物组合物和/或植入物与一种或多种抗血管生成剂如贝伐单抗雷珠单抗、或者阿柏西普共同施用。
b.剂量
优选地,颗粒将在延长的时间段释放有效量的舒尼替尼。在优选的实施方案中,颗粒在至少两周的时间段,更优选在至少四周的时间段,更优选在至少六周的时间段,最优选在至少八周的时间段释放有效量的舒尼替尼。在一些实施方案中,颗粒在三个月或更长的时间段释放有效量的舒尼替尼,以减少或预防神经元细胞死亡,特别是由于眼内压升高导致的视神经细胞死亡。
虽然参考眼睛进行描述,但是应当理解,可以将制剂施用于其他部位以保护神经元细胞,包括脑。
通过参考以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
实施例1.包封舒尼替尼的微粒的制备和体外表征
材料和方法
包封舒尼替尼的微粒的制备
使用单一乳液溶剂蒸发法制备PLGA的聚合物微粒和/或PLGA与共价偶联至PLGA(PEG 45kDa)的PEG的二嵌段共聚物(PLGA45k-PEG5k)的聚合物微粒,其具有或不具有苹果酸舒尼替尼。简言之,首先将PLGA和/或PLGA-PEG溶解在二氯甲烷(DCM)中,并将苹果酸舒尼替尼以预定浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。将聚合物溶液和药物溶液混合以形成均匀溶液(有机相)。将有机相加入到1%聚乙烯醇(PVA)(Polysciences,Mw 25kDa,88%水解)的水溶液中,并使用L5M-A实验室混合器(Silverson Machines Inc.,East Longmeadow,MA)以5000rpm均质化1分钟以得到乳液。
然后通过在室温下搅拌2小时使DCM蒸发,使乳液中溶剂负载的微粒硬化。微粒通过沉降和离心收集,在水中洗涤三次并通过冻干干燥。
将阳离子表面活性剂和离子表面活性剂,十二烷基硫酸钠(“SDS”)和十六烷基三甲基铵(“HDTA”),都加入到溶剂中以制备颗粒。用非离子溶剂聚乙烯醇(“PVA”)代替这些。舒尼替尼游离碱结晶但不能被利用。将DMSO单独或与表面活性剂组合加入到溶剂中。
颗粒通过离心收集、洗涤并冷冻干燥成粉末,其在施用前重新配制。使用CoulterMultisizer测定平均粒径和粒径分布。测定在37℃下PBS和玻璃体溶液模拟物中无限漏槽条件下的药物释放动力学。
载药量的测定
通过UV-可见分光光度法测定载药量。将含有舒尼替尼的微粒(10mg总重量)溶于无水DMSO(1mL)中,并进一步稀释至药物浓度在药物的UV吸光度的标准曲线的线性范围内。通过将UV吸光度与标准曲线进行比较来确定药物的浓度。载药量定义为药物与微粒的重量比。
体外药物释放
将含有舒尼替尼(10mg总重量)的微粒悬浮在6mL玻璃小瓶中的4mL含有1%20的PBS中,并在37℃下以150rpm摇动孵育。在预定的时间点,在颗粒沉降到小瓶底部后,取出3mL上清液,并用3mL新鲜的释放介质代替。通过UV-可见分光光度法或HPLC测定上清液中的药物含量。
测定微粒的平均粒径和粒径分布
首先将数毫克的微粒悬浮在水中并分散在稀释剂中。使用COULTERMULTISIZER IV(Beckman Coulter,Inc.,Brea,CA)测定平均粒径和分布。
结果
将阳离子表面活性剂和离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠(“SDS”)和十六烷基三甲基铵(“HDTA”)都加入到溶剂中以制备颗粒。负载量极低(SDS为0.20%,HDTA为0.27%)。用非离子溶剂如聚乙烯醇(“PVA”)代替时,负载量增加至1.1%。舒尼替尼游离碱结晶,但不能用于获得更高的负载。使用DMSO时负载增加更多,高至约5%。
实施例2.水相pH对舒尼替尼包封率的影响
材料和方法
由于舒尼替尼在水溶液中的溶解度显示为pH依赖性的,因此在各种pH值的水相中制备包封舒尼替尼的微粒制剂,以研究水相pH对药物包封的影响。
结果
如表2所示,当水相pH从4增加到7.4时,负载量和包封率显著提高。然而,当将pH调节至10并且水溶液变得更加碱性时,许多颗粒的形态从球形变为不规则形状,并且一些颗粒形成聚集体,这表明高pH的水溶液也不利于生产高负载舒尼替尼和高质量的颗粒。
表2:水相pH对舒尼替尼包封效率的影响
实施例3:舒尼替尼的青光眼治疗测试
材料和方法
试剂
舒尼替尼、来他替尼、克唑替尼、阿昔替尼、博舒替尼、伊马替尼、坦度替尼、凡德他尼、索拉非尼和瓦他拉尼均购自LC实验室,福雷替尼(Forentinib)、KW-2449购自Selleckchem,陶扎色替购自Biovision life science。
PLGA微球
使用单一乳液溶剂蒸发法制备载有舒尼替尼、SR8165或陶扎色替的聚合物微粒。简言之,通过将溶于4mL二氯甲烷的200mg(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA 50:50,2A,0.15-0.25dL/g,MW15K-17K,Lakeshore Biomaterials,Birmingham,AL)与溶于DMSO的各种药物(40mg舒尼替尼在1mL DMSO中,40mg SR8165在0.5mL DMSO中,40mg陶扎色替在1mL DMSO中)之一混合来制备溶液。将混合物在在含有1%聚乙烯醇(PVA,MW=25KDa,Polysciences,Warrington,PA)的水溶液中以4000rpm(Silverson Homogenizer,型号L4RT,CheshamBucks,England)均质化1分钟。然后将颗粒搅拌2小时以允许硬化,通过在5000g下离心5分钟收集,用去离子水洗涤3次,并冷冻干燥成粉末,其可在施用前重新配制。使用CoulterMultisizer IIe(Beckman-CoulteRInc.,Fullerton,CA)测定微粒粒径。为了确定体外的药物释放速率,将5mg负载药物的颗粒悬浮于2mL磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中,并在37℃下在旋转器上温育。在选定的时间点,通过离心沉淀微粒,除去上清液并用2mL新鲜磷酸盐缓冲剂代替。通过分光光度法在420nm下分析上清液的舒尼替尼和SR8165,在252nm下分析上清液的陶扎色替。
统计分析
所有的统计学分析用不配对的Mann-Whitney-Wilcoxon检验进行。
RGC纯化、培养、筛选和成像
所有动物的使用均符合ARVO动物使用声明,所有实验程序均按照约翰霍普金斯大学IACUC批准的动物方案进行。从出生后0-5天的小鼠中分离视网膜,并用木瓜蛋白酶解离。小胶质细胞用缀合磁珠(Dynabead)的抗CD11b免疫消耗。视网膜细胞的悬浮液在室温(RT)下在预缀合抗Thy1.2抗体(Serotec,MCA028)和抗小鼠IgM的平板上免疫淘洗。洗涤后,RGC通过细胞铲从板上释放,计数,并以10,000/孔的密度接种在96孔板中由Neurobasal、B27、N2补充剂、L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素组成的培养基中。在37℃培养72小时后,用钙黄绿素AM、乙锭同源二聚体和Hoechst 33342对RGC染色。用Cellomics Kinetscan从各孔的部分获取图像,并用Cellomics Neuroprofiling包中的算法对细胞存活进行定量和计算。如图所示,通过CellTiter-Glo发光仪(Promega)替代地测量RGC活力。
对于基于siRNA的筛选,将来自Sigma Mission Mouse Kinome库的siRNA与NeuroMag(Oz Biosciences)以20nM的终浓度复合。然后将RGC反向转染在固定磁铁上,72小时后测定其存活。赋予超过非靶向siRNA 3SD的存活的寡核苷酸被认为是神经保护性的(106siRNA,5.4%)。验证性siRNA获自Dharmacon和Ambion。对于基于小分子的筛选,通过23nL pintool阵列(Kalypsys,San Diego,CA)将DMSO中的连续稀释的化合物转移到1536孔测定平板,每种化合物浓度的终浓度为0.057%DMSO。将RGC培养48小时,并使用生物发光CellTiterGlo(Promega)测定法在平板阅读器(ViewLux,Perkin Elmer)上分析细胞活力。使用CurveFit(NIHNCATS)创建浓度响应曲线。筛选的库包括改进的Tocriscreen(1395种化合物)集合、FDA批准的药物(2814种化合物)、LOPAC(1208种化合物)和PTL2/PTL3(基于蝶啶、嘧啶和喹唑啉支架;2319种化合物)。
大鼠玻璃体内注射
将6周龄的雄性Wistar大鼠用***/赛拉嗪麻醉。进行局部环状切开术(periotomy)以暴露巩膜。注射部位在锯齿缘后方约1mm处,并且注射玻璃移液管与视神经盘成角度以避免晶状体损伤。用玻璃移液管和Hamilton注射器注射5μL(10μg)PLGA微球。
大鼠视神经切断
视神经通过局部环状切开术和眼外肌眶内解剖暴露,然后用25号针头切断。然后将4-Di-10-ASP应用于近端神经残端。在切断过程中注意避免血管损伤,并且在神经切断后检查视网膜灌注。切断后两周,处死大鼠并摘除。平铺视网膜,用共焦显微镜成像,并定量具有RGC形态的4-Di-10-ASP标记细胞的数量。以掩蔽方式进行RGC存活的成像和定量。
大鼠激光诱发高眼压症
通过如前所述的小梁网的激光处理单侧提高眼内压(IOP)7。简言之,将6周龄的Wistar雄性大鼠用***/赛拉嗪麻醉。连续两周,将40-50 532nm二极管激光斑点施加到缘前(prelimbal)区域(直径50μm,600mW功率和0.6秒持续时间)。在麻醉下,激光处理后一天和三天用TonoLab测量激光处理的眼睛和对侧眼睛的IOP。激光处理4周后,用磷酸缓冲剂中的4%多聚甲醛灌注大鼠。分离视神经,用1%四氧化锇后固定处理(postfixed),嵌入环氧树脂中,用1%甲苯胺蓝染色。采用100倍油相反差物镜采集10个随机和非重叠视野的图像。整个视神经横截面的面积用10倍放大成像,并与来自10个视野的轴突计数一起使用以得出每个神经的轴突数。以掩蔽方式进行激光处理和视神经图像的获取。
小鼠玻璃体内注射和视神经压迫
将3个月大的雄性C57BL/6和Dlkfloxed小鼠(BL/6背景)用***/甲苯噻嗪麻醉,并将1010个衣壳突变体(Y444,500,330F)AAV2的含DNA颗粒向玻璃体内注射,所述AAV2从鸡β-肌动蛋白启动子表达Cre重组酶。7天后,将视神经手术性暴露,并用Dumont N5自闭合镊子在球体后1毫米处压迫3秒钟。神经压迫后10天,摘除眼睛,固定,并用βIII-微管蛋白和Brn3的平板免疫染色法测定RGC存活。以掩蔽方式进行玻璃体内注射、视神经压迫、免疫荧光法和RGC计数。
蛋白质印迹、免疫荧光和RT-PCR
按照标准方案进行Western印迹。以下抗体来自Cell Signaling Technology:Phospho-JNK,Thr183/Tyr185(4671);JNK(9258);Phospho-MKK7(4171)和MKK7(4172)。单克隆抗-α-微管蛋白抗体(T6074)购自Sigma。DLK兔多克隆由S.Hirai提供。
按照标准方案进行视网膜免疫荧光。使用以下抗体:小鼠神经元βIII类微管蛋白(克隆TUJ1,1:500,Covance),兔多克隆抗DLK(1:200,S.Hirai)和山羊多克隆Brn3(C-13,1:100),兔抗Cre(1:100,Novus)。
使用以下引物组:5'-ATTCCTCAGCCATCATCTGG-3'(SEQ ID NO:1)和5'-ATTTCGTGGTTTGCTGTTCC-3'(SEQ ID NO:2),用RT-PCR测定Dlk mRNA水平。
电生理学
使用AxopatcH200B,在电流和电压钳位模式下使用全细胞膜片钳技术进行记录。数据在1kHz(Bessel)下低通滤过,并以10kHz采样。已经校正了-2mV的液接电位,并且静息电位估计为-62±2.2mV(平均值±SEM,n=13)。记录移液管装有以下细胞内溶液(以mM计):100K葡萄糖酸盐,50KCl,20HEPES,10EGTA,5MgCl2,2ATP,0.1GTP,用KOH调节pH至7.33。细胞用以下(mM)连续灌注:140NaCl,5KCl,1MgCl2,2.5CaCl2,10葡萄糖,10HEPES,用NaOH调节至pH 7.4。
AAV载体的产生
通过改进的2质粒共转染方法制备AAV载体制剂23。简言之,将约109HEK 293细胞在含有5%胎牛血清和抗生素的DMEM中培养。通过CaPO4沉淀进行两种载体质粒的DNA转染,然后在37℃下在7%CO2中孵育60小时。然后收获细胞,通过三次冷冻/解冻循环裂解,通过离心澄清粗裂解物,并将得到的含载体的上清液在不连续的碘克沙醇步长梯度上运行。使用Pharmacia AKTA FPLC***通过在5-ml HiTrap Q Sepharose柱上的柱层析进一步纯化并浓缩含载体的级分。使用215mM NaCl(pH8.0)从柱上洗脱载体,收集AAV峰,浓缩并将缓冲剂更换为有0.014%吐温20的Alcon BSS。释放前,通过负生物负载试验银染SDS-PAGE和内毒素试验在可接受的范围内评估载体纯度。最后,通过相对于参考AAV载体标准的实时PCR滴定用于DNase抗性载体基因组的载体。
结果
高含量、高通量表型筛选
以多个剂量5重复筛选6000多种独特化合物,确定舒尼替尼和相关的羟吲哚类似物为高度神经保护性的。舒尼替尼处理导致原始RGC的活力的剂量依赖性增加,最大活性在0.5μM和1μM之间(图1A)。增加的存活与凋亡标志物的相应降低有关,包括半胱天冬酶活化、核固缩和片段化(fragmentation)。
响应于视神经切断的RGC死亡的挽救
测试了舒尼替尼响应于视神经切断在体内挽救RGC死亡的能力。将舒尼替尼或其媒介对照包装在基于(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)的缓慢洗脱的微球中,并玻璃体内注射入Wistar大鼠。七天后,切断视神经并通过将4-Di-10-ASP应用于近端神经残端逆行标记RGC。切断后两周,与对照动物相比,舒尼替尼处理的动物显示存活RGC增加3-4倍(图1B)。为了评估青光眼模型中舒尼替尼的神经保护活性,用玻璃体内媒介或舒尼替尼的洗脱微球预处理大鼠,然后对小梁网进行二极管激光处理以增加IOP(图2A-2C)。在注射对照微球的眼睛中,一个月时视神经轴突减少58%。然而,在用舒尼替尼洗脱微球处理的眼睛中,轴突损失减少40%(p<0.05,图1C)。发现舒尼替尼类似物SR8165在体外具有更大的功效(图5A),在从PLGA微球递送时赋予相似的神经保护作用(图1C)。这些结果一起确定舒尼替尼和相关的羟吲哚类似物为青光眼的神经保护剂。
为了证实激酶抑制介导这些羟吲哚激酶抑制剂的神经保护活性,将SU6656(舒尼替尼的神经保护性类似物)的活性与SR8020的活性进行比较,SR8020是在其它方面相同的衍生物,其中氢被甲基取代被预期会破坏激酶ATP结合口袋的结合。SR8020未能显示生存促进活性,因此表明舒尼替尼及其类似物的神经保护活性通过ATP竞争激酶抑制而介导。在神经保护浓度下,舒尼替尼抑制近200种激酶。
表3:粒径,负载量,释放
在有效抑制的激酶中有血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、c-Kit、FLT3和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。然而,已知抑制一种或多种相同受体酪氨酸激酶的其他小分子(包括伊马替尼、索拉非尼、坦度替尼、凡德他尼和瓦他拉尼)都缺乏神经保护活性(图3B-3F)。这些结果以及体外神经保护所需的相对高的浓度一起表明其抑制会促进RGC存活的激酶是舒尼替尼的一个或多个低亲和力靶点。为了鉴定相关的激酶,主要RGC平台适用于整个小鼠蛋白激酶组的基于无偏差RNA干扰的筛选。据推测,其敲除会增加RGC存活的激酶代表神经保护激酶抑制的可能的相关靶点。由于传统的转染方法导致最小的RGC转染或有毒性,开发了基于磁性纳米颗粒的高通量方法,为培养的原代RGC提供了有效的siRNA递送。然后筛选出针对623种激酶的1869个siRNA的阵列文库,提供了小鼠蛋白激酶组的三倍覆盖范围。
具有显著神经保护的所有三种siRNA的仅两种激酶是丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶12/双亮氨酸拉链激酶(Map3k12/Dlk)及其唯一已知的底物丝裂原活化蛋白激酶激酶7(Map2k7/Mkk7)。随后在二次筛选中使用一组独立的siRNA确认了两种激酶的参与。MKK7及其同源物MKK4是c-Jun N-末端激酶(JNK1-3)(其为RGC细胞死亡的关键介体)的典型激活剂。结果表明,DLK可能是RGC中JNK激活和细胞死亡的尚未识别的触发因子。事实上,已经证明DLK可以介导外周运动神经元和感觉神经元的发育凋亡,但是已坚定地确立其在成人中枢神经***神经变性中没有任何作用。
为了探讨DLK介导RGC死亡的作用,用DLK siRNA或非靶向对照转染免疫RGC,随后跟踪其随时间的存活。如预期,DLK siRNA敲低DLK mRNA和蛋白质的水平,并抑制JNK(JNK下游信号传导的激活标志物)的磷酸化(图4A)。虽然非靶向siRNA转染的细胞在72小时内死亡,但用DLK siRNA转染的RGC存活超过3周(图4B)。为了确定使用DLK siRNA或舒尼替尼处理延长时间后保持存活的RGC是否保持功能,在培养两周时进行膜片钳记录。与持久性功能一致,RGC响应于去极化电流执行动作电位,并对外源性施用的谷氨酸有反应。为了测试DLK体外响应于轴突损伤的作用,将具有表达P1噬菌体重组酶Cre的衣壳修饰的腺相关病毒2(AAV2)玻璃体内注射到携带Dlk1的混合等位基因的小鼠。在Cre介导的Dlk缺失足够的时间后,眼睛受到视神经压迫。与注射AAV2-Cre或不存在Cre的Dlk+/+小鼠相比,注射AAV2-Cre的Dlkfl/fl小鼠的RGC损失减少75%(图4C和4D)。
由于DLK在体外和体内似乎是RGC细胞死亡的关键介体,因此检查了DLK调节机制。令人惊讶的是,与JNK级联的其他成员不同,DLK蛋白在体外和体内未受损的RGC中都检测不到(图5A)。然而,体外免疫(当RGCs必须被解剖和受伤时)、视神经压迫或体内切断后,存在DLK蛋白的稳定上调。相比之下,Dlk转录水平在损伤后保持相对恒定(图5A),表明增加的翻译和/或降低的蛋白质周转作为介导DLK上调的机制。
为了直接验证增加的DLK蛋白可以触发RGC细胞死亡的假设,腺病毒用于过表达GFP、DLK或DLK的激酶死亡(KD)版本(K185R)。感染原代RGC并在48小时后测量其存活。与模型一致,野生型DLK过表达加速了细胞死亡,而K185RDLK的过表达作为显性失活,如JNK磷酸化评估,实际上增加了存活(图5B)。
鉴于舒尼替尼处理和DLK敲低促进RGC存活,舒尼替尼的神经保护活性至少部分由DLK途径抑制介导。为了评估舒尼替尼对RGC中DLK信号传导的影响,在增加量的舒尼替尼存在下培养免疫细胞。增加RGC存活的相同浓度会导致DLK下游靶点包括MKK7和JNK的磷酸化降低。
SR8165是具有扩宽的治疗窗口的舒尼替尼类似物,其降低DLK毒性。测试了被报道结合DLK的9种其他化合物(阿西替尼、博舒替尼、尼瑞替尼、克唑替尼、陶扎色替、来他替尼、福雷替尼、TAE-684和KW-2449)。除了在纳摩尔剂量受到毒性限制的尼瑞替尼和TAE-684外,其余的激酶抑制剂均促进培养中原代RGC的存活,神经保护剂量与纯化DLK的生化亲和力大致相关(图6A-6H)。为了在体内证实这些发现,测试了缓释制剂中的玻璃体内陶扎色替,发现它在视神经切断和青光眼模型中保护RGC(图6I和6J)。
高通量筛选鉴定了舒尼替尼作为能够在体外和体内促进RGC存活的新神经保护剂,包括在青光眼的啮齿动物模型中。尽管最初是一个矛盾的发现,鉴于药物对生长受体信号传导的抑制和细胞凋亡的刺激,通过DLK途径抑制JNK信号传导可能介导舒尼替尼的神经保护活性的发现为其神经保护活性提供了机理解释。这些结果确立了治疗青光眼和相关视神经病变的治疗策略,并且还可能与其他CNS神经退行性疾病有关。
舒尼替尼制剂及其使用方法的修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的,并且旨在落入所附权利要求的范围内。
Claims (9)
1.一种减少眼睛中由于眼内压升高导致的神经元损伤的方法,包括通过以控释或缓释制剂施用有效量的通过结合DLK的JNK信号传导抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述抑制剂选自下组:舒尼替尼、SR8165、阿西替尼、博舒替尼、尼瑞替尼、克唑替尼、陶扎色替、来他替尼、福雷替尼、TAE-684和KW-2449。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述抑制剂是在至少一周的时间段释放的缓释制剂。
4.根据权利要求1所述的方法,其中将所述制剂通过在包封或掺入聚合物基质中时在溶液中增加抑制剂的碱度来制备。
5.根据权利要求4所述的方法,其中将所述抑制剂被配制成聚合物纳米颗粒或微粒。
6.根据权利要求5所述的方法,其中将所述抑制剂以大于5重量%、10重量%或15重量%的负载量掺入所述聚合物中。
7.根据权利要求1所述的方法,其中将所述抑制剂掺入聚合物植入物中。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述制剂包含选自下组的聚合物:聚(羟基酸),诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物;聚(丙交酯);聚(乙交酯);(丙交酯-乙交酯)共聚物;聚酸酐;聚原酸酯;聚酰胺;聚碳酸酯;聚烯烃,诸如聚乙烯和聚丙烯;聚亚烷二醇,诸如聚(乙二醇);聚氧化烯,诸如聚(氧化乙烯);聚对苯二甲酸亚烷基酯,诸如聚(对苯二甲酸亚乙基酯);聚乙烯醇;聚乙烯醚;聚乙烯酯;聚卤乙烯,如聚(氯乙烯);聚乙烯吡咯烷酮;聚硅氧烷;聚(乙烯醇);聚乙酸乙烯酯;聚苯乙烯;聚氨酯;及它们的共聚物;纤维素,诸如烷基纤维素,羟烷基纤维素,纤维素醚,纤维素酯,硝基纤维素,甲基纤维素,乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羟丁基甲基纤维素,乙酸纤维素,丙酸纤维素,乙酸丁酸纤维素,乙酸邻苯二甲酸纤维素,羧乙基纤维素,三乙酸纤维素,和硫酸纤维素钠盐(在本文统一称为“纤维素”),丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其包括酯的共聚物或衍生物,聚(甲基丙烯酸甲酯),聚(甲基丙烯酸乙酯),聚(甲基丙烯酸丁酯),聚(甲基丙烯酸异丁酯),聚(甲基丙烯酸己酯),聚(甲基丙烯酸异癸酯),聚(甲基丙烯酸十二烷基酯),聚(甲基丙烯酸苯酯),聚(丙烯酸甲酯),聚(丙烯酸异丙酯),聚(丙烯酸异丁酯),和聚(丙烯酸十八烷基酯)(在本文中统一称为“聚丙烯酸”),聚(丁酸),聚(戊酸)和(丙交酯-己内酯)共聚物;以及它们的共聚物和共混物。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述抑制剂是式(1)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1选自下组:氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9;
R2选自下组:氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基);
R3选自下组:氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13CO)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基);
R4选自下组:氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14;
R5选自下组:氢、烷基和-C(O)R10;
R6选自下组:氢、烷基和-C(O)R10;
R7选自下组:氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10;或者
R6和R7可以结合形成选自下组的基团:-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-;条件是R5、R6或R7中的至少一个必须为-C(O)R10;
R8和R9独立地选自下组:氢、烷基和芳基;
R10选自下组:羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14;
R11选自下组:氢和烷基;
R12选自下组:-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未取代的烷基、卤代烷基或芳烷基);
R13和R14独立地选自下组:氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基;或者
R13和R14可以结合形成杂环基;
R15选自下组:氢、羟基、烷氧基和芳氧基;
R16选自下组:羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14;
R17选自下组:烷基、环烷基、芳基和杂芳基;
R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基;和
n和r独立地为1、2、3或4。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (18)
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EA201791337A1 (ru) * | 2014-12-15 | 2017-11-30 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Составы сунитиниба и способы их применения в лечении глазных нарушений |
AU2016326564A1 (en) | 2015-09-22 | 2018-04-26 | Graybug Vision, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of ocular disorders |
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CN110946858A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-03 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 吲哚满酮衍生物在治疗肥胖及其相关疾病中的应用 |
WO2020069353A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Graybug Vision, Inc. | Compounds and compositions for ocular delivery |
KR102322429B1 (ko) * | 2018-10-31 | 2021-11-08 | 주식회사 삼양홀딩스 | 수니티닙을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조 방법 |
KR102308227B1 (ko) * | 2018-10-31 | 2021-10-05 | 주식회사 삼양홀딩스 | 수니티닙을 함유하는 경구용 정제 조성물 |
TW202031292A (zh) * | 2018-11-15 | 2020-09-01 | 美商灰色視覺公司 | 改良的聚集微粒 |
WO2020222541A1 (ko) * | 2019-04-30 | 2020-11-05 | 주식회사 엘지화학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
US11471412B1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-10-18 | University Of South Florida | Nanoparticles and nanogel drug compositions for treatment of age-related macular degeneration |
KR20240025990A (ko) * | 2022-08-19 | 2024-02-27 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 무정형 수니티닙, 그 제조방법 및 이를 포함한 의약 조성물 |
KR20240028815A (ko) | 2022-08-25 | 2024-03-05 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 약리 활성 물질의 신규 분자회합체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
WO2024095026A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Semmelweis Egyetem | In vivo targeting of therapeutic molecules to the retina via the optical system of the eye |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103127096A (zh) * | 2011-12-02 | 2013-06-05 | 杨子娇 | 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用 |
WO2013177367A2 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
CN103848985A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 杨子剑 | 含有舒尼替尼类似物结构的新化合物以及制备方法和用途 |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB929405A (en) | 1958-12-22 | 1963-06-19 | Upjohn Co | Processes for the encapsulation of particles |
GB929401A (en) | 1958-12-22 | 1963-06-19 | Upjohn Co | Encapsulated emulsions and processes for their preparation |
GB969808A (en) | 1962-06-08 | 1964-09-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anthelmintic compositions and compounds |
IT1148784B (it) | 1980-04-09 | 1986-12-03 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido |
US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4991920A (en) | 1988-12-27 | 1991-02-12 | Andrzej Peczalski | Optical converter |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
US5441722A (en) | 1994-02-18 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Short synthesis of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-[C3 H3 ]-4[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide and related non radioactive compounds |
GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
CA2207961A1 (en) | 1995-01-05 | 1996-07-11 | Robert J. Levy | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
US5624677A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6841617B2 (en) | 2000-09-28 | 2005-01-11 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution |
US6632457B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
US6703047B2 (en) | 2001-02-02 | 2004-03-09 | Incept Llc | Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use |
US6818018B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-11-16 | Incept Llc | In situ polymerizable hydrogels |
CA2353642C (en) | 1998-12-04 | 2009-11-10 | Amarpreet S. Sawhney | Biocompatible crosslinked polymers |
US20040258763A1 (en) | 1999-02-03 | 2004-12-23 | Bell Steve J.D. | Methods of manufacture and use of calcium phosphate particles containing allergens |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6287588B1 (en) | 1999-04-29 | 2001-09-11 | Macromed, Inc. | Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof |
US6589549B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
WO2002036169A2 (en) | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules |
GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
US7060299B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-06-13 | Battelle Memorial Institute | Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins |
WO2004084819A2 (en) * | 2003-03-19 | 2004-10-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Poly(acryloyl-hydroxyethyl starch)-plga composite microspheres |
GB0307011D0 (en) | 2003-03-27 | 2003-04-30 | Regentec Ltd | Porous matrix |
TWI377958B (en) | 2003-06-26 | 2012-12-01 | Control Delivery Sys Inc | In-situ gelling drug delivery system |
US20090148527A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
EP1713514B1 (en) | 2004-01-28 | 2021-11-24 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
WO2005110374A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-24 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component |
US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US8685435B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
US7501179B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
US20070149593A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Alcon, Inc. | PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
US8663674B2 (en) | 2006-01-13 | 2014-03-04 | Surmodics, Inc. | Microparticle containing matrices for drug delivery |
US20080166411A1 (en) | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
DE602007012559D1 (de) | 2006-09-08 | 2011-03-31 | Univ Johns Hopkins | H die schleimhaut |
GB0619869D0 (en) | 2006-10-07 | 2006-11-15 | Regentec Ltd | Porous particles |
PL2091514T3 (pl) | 2006-11-09 | 2014-03-31 | Alcon Res Ltd | Nierozpuszczalna w wodzie matryca polimerowa do dostarczania leku |
GB0701896D0 (en) | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Regentec Ltd | Composition |
EP2121057A4 (en) | 2007-02-06 | 2012-10-10 | Incept Llc | POLYMERIZATION WITH PRECIPITATION OF PROTEINS FOR ELUTION IN A PHYSIOLOGICAL SOLUTION |
US8492334B2 (en) | 2007-06-21 | 2013-07-23 | Yale University | Sustained intraocular delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles |
CN101081206A (zh) * | 2007-06-29 | 2007-12-05 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种含酪氨酸激酶抑制剂的抗癌药物组合物 |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
WO2009054006A2 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | National Institute Of Immunology | Biodegradable polymer scaffold and process for preparation thereof |
US20090203709A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
CN101959503A (zh) | 2008-02-29 | 2011-01-26 | 财团法人名古屋产业科学研究所 | 眼后节到达用脂质体和眼后节疾病用医药组合物 |
CN101336890A (zh) | 2008-05-30 | 2009-01-07 | 济南基福医药科技有限公司 | 一种抗癌缓释凝胶注射剂 |
US8993615B2 (en) * | 2008-08-08 | 2015-03-31 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease |
US20100063135A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Abbott Laboratories | Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof |
US9095506B2 (en) | 2008-11-17 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof |
US9669136B2 (en) | 2009-01-12 | 2017-06-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Tissue regeneration membrane |
PL2391419T3 (pl) | 2009-01-29 | 2019-12-31 | Forsight Vision4, Inc. | Dostarczanie leku do tylnego odcinka |
US20120052041A1 (en) | 2009-02-04 | 2012-03-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof |
WO2010093873A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Incept, Llc | Drug delivery through hydrogel plugs |
EP2403335B1 (en) | 2009-03-03 | 2014-08-20 | Alcon Research, Ltd. | Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (rtki) compounds to the eye |
GB0903810D0 (en) | 2009-03-05 | 2009-04-22 | Regentec Ltd | Delivery system |
WO2010114770A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
CN102844054B (zh) | 2009-12-15 | 2016-04-20 | 因赛普特有限责任公司 | 植入物和能生物降解的基准标记物 |
EP2538929A4 (en) * | 2010-02-25 | 2014-07-09 | Univ Johns Hopkins | PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT |
WO2011109384A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
EP2550263A4 (en) * | 2010-03-23 | 2013-07-24 | Univ Johns Hopkins | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE |
WO2011119995A2 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
WO2012039979A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-29 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
CA3054532C (en) | 2010-11-05 | 2022-07-12 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion |
US9327037B2 (en) | 2011-02-08 | 2016-05-03 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
WO2012112674A2 (en) * | 2011-02-15 | 2012-08-23 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
EP3613413A1 (en) | 2011-12-05 | 2020-02-26 | Incept, LLC | Medical organogel processes and compositions |
CA2859046C (en) | 2011-12-14 | 2019-10-22 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation |
AU2013209452B2 (en) | 2012-01-19 | 2015-11-05 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration |
US10159743B2 (en) | 2012-03-16 | 2018-12-25 | The Johns Hopkins University | Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents |
EP2825206A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | The Johns Hopkins University | Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors |
US20140107025A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-04-17 | Jade Therapeutics, Llc | Ocular drug delivery system |
AU2013256092B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-23 | Alcon Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
AU2013256130B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-12-21 | Alcon Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
JP6392209B2 (ja) | 2012-05-04 | 2018-09-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア |
US9533068B2 (en) | 2012-05-04 | 2017-01-03 | The Johns Hopkins University | Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application |
CA2876311A1 (en) * | 2012-06-25 | 2013-12-19 | Bayer Healthcare Llc | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sunitinib |
CA2885022A1 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same |
EP2981248B1 (en) | 2013-04-01 | 2020-09-02 | Allergan, Inc. | Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release |
CN104208715B (zh) | 2013-05-31 | 2016-12-28 | 天津键凯科技有限公司 | 具有提高的药物生物活性的低分子量聚乙二醇药物结合物 |
JP5698882B1 (ja) | 2013-06-18 | 2015-04-08 | 昭和電工株式会社 | コンデンサ陽極体およびその製造方法 |
US10646027B2 (en) | 2013-08-29 | 2020-05-12 | Sayeeda Mazed | Multifunctional personal care devices/apparatuses and compositions for hair or skin |
CA2933900A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Georgia Tech Research Corporation | Formulations and methods for targeted ocular delivery of therapeutic agents |
KR101564401B1 (ko) | 2014-04-10 | 2015-11-02 | 한국화학연구원 | 브린졸아마이드의 제조방법 |
MX2017001863A (es) | 2014-08-13 | 2017-07-17 | Univ Johns Hopkins | Nanoparticulas cargadas con glucocorticoides para prevencion de rechazo de aloinjerto corneal y neovascularizacion. |
WO2016060925A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Incept, Llc | Ocular gels or hydrogels and microinjectors |
US10550187B2 (en) | 2014-10-24 | 2020-02-04 | Incept, Llc | Extra luminal scaffold |
CN107205922A (zh) | 2014-12-10 | 2017-09-26 | 因赛普特有限责任公司 | 水凝胶药物递送植入物 |
EA201791337A1 (ru) * | 2014-12-15 | 2017-11-30 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Составы сунитиниба и способы их применения в лечении глазных нарушений |
JP6479485B2 (ja) | 2015-01-15 | 2019-03-06 | 大内新興化学工業株式会社 | 眼疾患治療用ナノ粒子製剤 |
EP3247406A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-29 | The Johns Hopkins University | Compositions for the sustained release of anti-glaucoma agents to control intraocular pressure |
CN107530334A (zh) | 2015-05-05 | 2018-01-02 | 普西维达公司 | 可注射贮库制剂 |
US11369591B2 (en) | 2015-05-12 | 2022-06-28 | Incept, Llc | Drug delivery from hydrogels |
KR20180034541A (ko) | 2015-07-22 | 2018-04-04 | 인셉트, 엘엘씨 | 코팅된 눈물점마개 |
US10420724B2 (en) | 2015-11-25 | 2019-09-24 | Incept, Llc | Shape changing drug delivery devices and methods |
-
2015
- 2015-12-15 EA EA201791337A patent/EA201791337A1/ru unknown
- 2015-12-15 BR BR112017012706-7A patent/BR112017012706A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-12-15 EP EP15831100.1A patent/EP3233058A1/en active Pending
- 2015-12-15 AU AU2015362621A patent/AU2015362621B2/en active Active
- 2015-12-15 SG SG10201903210WA patent/SG10201903210WA/en unknown
- 2015-12-15 SG SG11201704869VA patent/SG11201704869VA/en unknown
- 2015-12-15 MX MX2017007873A patent/MX2017007873A/es unknown
- 2015-12-15 CN CN201580074390.XA patent/CN107205940A/zh active Pending
- 2015-12-15 JP JP2017550467A patent/JP6847848B2/ja active Active
- 2015-12-15 US US15/032,986 patent/US20170273901A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-15 KR KR1020177019613A patent/KR20170094793A/ko unknown
- 2015-12-15 KR KR1020177019614A patent/KR20170094794A/ko unknown
- 2015-12-15 EP EP15820019.6A patent/EP3233056B1/en active Active
- 2015-12-15 CN CN201580074275.2A patent/CN107278151A/zh active Pending
- 2015-12-15 NZ NZ733130A patent/NZ733130A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-12-15 US US15/536,272 patent/US10525034B2/en active Active
- 2015-12-15 CA CA2972075A patent/CA2972075C/en active Active
- 2015-12-15 RU RU2017123358A patent/RU2729731C2/ru active
- 2015-12-15 WO PCT/US2015/065894 patent/WO2016100392A1/en active Application Filing
- 2015-12-15 WO PCT/US2015/065878 patent/WO2016100380A1/en active Application Filing
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103127096A (zh) * | 2011-12-02 | 2013-06-05 | 杨子娇 | 吡咯基取代的吲哚类化合物在治疗青光眼病的应用 |
WO2013177367A2 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | The Johns Hopkins University | Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders |
CN103848985A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 杨子剑 | 含有舒尼替尼类似物结构的新化合物以及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HERRERO-VANRELL, ROCIO; BRAVO-OSUNA, IRENE; ANDRES-GUERRERO, VA: "The potential of using. biodegradable microspheres in retinal diseases and other intraocular pathologies", 《PROGRESS IN RETINAL AND EYE RESEARCH》 * |
孙美丽等: ""PLGA 微球载药量和包封率的影响因素及控制"", 《广东药学院学报》 * |
梅兴国: "《微载体药物递送***》", 30 November 2009, 华中科技大学出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110833425A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-02-25 | 佛山科学技术学院 | 一种用于鸡胚采血的血管托持器 |
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