BR102020000561A2 - Implante polimérico biodegradável revestido por nanofibras poliméricas para administração intraocular de fármacos, processo e uso - Google Patents

Abstract

implante polimérico biodegradável revestido por nanofibras poliméricas para administração intraocular de fármacos, processo e uso. a presente tecnologia diz respeito a um implante polimérico biodegradável revestido por nanofibras poliméricas para administração intraocular de fármacos. o implante polimérico biodegradável pode compreender o copolímero poliácido lático-co-ácido glicólico (plga) revestido por nanofibras de polímero álcool polivinílico (pva). o plga pode conter o anti-inflamatório corticosteróide acetato de dexametasona e as nanofibras podem conter o inibidor de angiogênese bevacizumabe. o implante polimérico biodegradável da presente tecnologia pode ser usado para preparar um medicamento para tratar e controlar doenças oculares associadas à angiogênese, tal como a degeneração macular relacionada à idade (dmri). a presente tecnologia também diz respeito ao processo de revestimento dos implantes poliméricos com nanofibras.

Description

IMPLANTE POLIMÉRICO BIODEGRADÁVEL REVESTIDO POR NANOFIBRAS POLIMÉRICAS PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAOCULAR DE FÁRMACOS, PROCESSO E USO

[001] A presente tecnologia diz respeito a um implante polimérico biodegradável revestido por nanofibras poliméricas para administração intraocular de fármacos. O implante polimérico biodegradável pode compreender o copolímero poliácido lático-co-ácido glicólico (PLGA) revestido por nanofibras de polímero álcool polivinílico (PVA). O PLGA pode conter o anti-inflamatório corticosteróide acetato de dexametasona e as nanofibras podem conter o inibidor de angiogênese bevacizumabe. O implante polimérico biodegradável da presente tecnologia pode ser usado para preparar um medicamento para tratar e controlar doenças oculares associadas à angiogênese, tal como a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI). A presente tecnologia também diz respeito ao processo de revestimento dos implantes poliméricos com nanofibras.

[002] A tecnologia aqui descrita pertence ao campo da oftalmologia e visa proporcionar uma nova e eficaz opção terapêutica capaz de promover maior conforto para o paciente pela redução da frequência de administração de medicamentos, quando comparado ao tratamento atualmente disponível.

[003] A DMRI é uma doença ocular crônica degenerativa que causa danos à área central da retina, região responsável pela alta resolução da visão. É a principal causa mundial de cegueira irreversível em adultos. Em estágio avançado, a doença afeta mais de 2,4% da população adulta acima de 50 anos e 12% acima de 80 anos (Chichagova V, Hallam D, Collin J, Zerti D, Dorgau B, Felemban M, Lako M, Steel DH. Cellular regeneration strategies for macular degeneration: past, present and future. Eye(Lond),v.32(5)946- 971,2018.Doi: 10.1038/s41433-018-0061-z). O número estimado de pessoas no mundo com a doença é de 196 milhões no ano de 2020 e 288 milhões em 2040 (Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta- analysis. Lancet Glob Health, V, 2: p. 106-16, 2014.
DOI:10.1016/S2214- 109X(13)70145-1). Trata-se de uma patologia irreversível e, portanto, os tratamentos disponíveis visam, principalmente, à interrupção da evolução da doença.

[004] A DMRI pode ser classificada em dois tipos: seca ou exsudativa (neovascularizada). A forma neovascular da DMRI é caracterizada por um crescimento de vasos sanguíneos no espaço sub-retiniano, denominado neovascularização da coroide.

[005] Apesar da existência de várias pesquisas básicas e clínicas, a patogenia da DMRI exsudativa não é totalmente conhecida devido à complexidade multifatorial da doença. Sabe-se, no entanto, que a perda da acuidade visual está relacionada com a redução de fluxo sanguíneo em nível macular, com depósitos de resíduos de metabólitos que são conhecidos por drusas e com o aparecimento de novos e anormais vasos sanguíneos, isto é, envolvem além do processo angiogênico/neovascularização, processos inflamatórios, imunológicos, envelhecimento, danos oxidativos, mutações genéticas entre outras (NOWAK, Jerzy Z., Age-relate macular degeneration: pathogenesis and therapy. Pharmacological Reports, v.58, p.353-363, 2006; Edelhauser, Henry F et al. “Ophthalmic drug delivery systems for the treatment of retinal diseases: basic research to clinical applications.” Investigative ophthalmology & visual Science, v. 51, p. 5403-5420, 2010: 5403-20. doi:10.1167/iovs.10-5392).

[006] O principal mecanismo relatado de formação de novos vasos pode ser resumido da seguinte forma: um estímulo inicial causador de hipóxia dos tecidos induz um efeito compensatório de produção de fatores de crescimento endoteliais, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), pelos tecidos envolvidos, levando ao surgimento de vasos anormais (Witmer NA, Vrensen GF, Van Noorden CJ, Schlingemann RO. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Progress in retinal and eye research, v. 22, n. 1, p. 1-29, 2003). Esses novos vasos formados podem crescer em local próximo aos tecidos oculares e afetar a córnea, a íris, a retina e o nervo óptico. Por serem estruturalmente fracos, esses vasos apresentam vazamento de fluídos e ausência de integridade estrutural, resultando em hemorragia, exsudatos, fibrose e, consequentemente, cegueira (Chichagova V, Hallam D, Collin J, Zerti D, Dorgau B, Felemban M, Lako M, Steel DH. Cellular regeneration strategies for macular degeneration: past, present and future. Eye(Lond), v.32(5), p.946-971, 2018. Doi:10.1038/s41433- 018-0061-z.; Villegas et al. Current advances in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Expert Opinion on Drug Delivery, v.14:2, p.273-282, 2016. DOI: 10.1080/17425247.2016.1213240).

[007] Um dos fatores pró-angiogênicos mais importantes já identificados é o VEGF (do inglês Vascular endothelial growth factor), sendo considerado o principal mediador da angiogênese retiniana. É uma glicoproteína de 46 kDa com atividades angiogênica e de permeabilidade vascular, sendo produzida no olho pelas células do epitélio pigmentado da retina. Esse fator se liga com alta afinidade aos receptores de membrana com atividade tirosina quinase e sua expressão é induzida principalmente em condições de hipóxia (Shima DT, Adamis AP, Ferrara N, Yeo TK, Allende R. Hypoxic induction of endothelial cell growth factors in retinal cells: identification and characterization of vascular endothelial growth factor (VEGF) as the mitogen, Molecular Medicine, v. 1, p. 182-193, 1995; Das A, Mcguire PG. Retinal and choroidal angiogenesis:pathophysiology and strategies for inhibition. Progress in Retinal and Eye Research, v. 22, p.721–748, 2003). Além de ser um potente mitógeno de células endoteliais, possuir ação próinflamatória e neuroprotetora, o VEGF aumenta a expressão celular de metaloproteinases, degradando a matriz extracelular e facilitando a penetração dos neovasos no tecido, ao mesmo tempo em que diminui a expressão endotelial de inibidores de metaloproteinases (Damico FM. Angiogênese e doenças da retina. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, v. 70, p. 547-553, 2007).

[008] A caracterização de diferentes processos envolvidos na patogênese de doenças da retina, tais como retinopatia diabética e DMRI, constitui um pré-requisito para o desenvolvimento de terapias para o tratamento e eventualmente prevenção da perda da visão e cegueira (Witmer NA, Vrensen GF, Van Noorden CJ, Schlingemann RO. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Progress in retinal and eye research, v. 22, p. 1-29, 2003). Considerando que o VEGF é a proteína envolvida no início e na progressão dessas doenças, juntamente com seus receptores, tornam-se potenciais alvos para intervenção farmacológica (Griffioen AW, Molema G. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases and chronic inflammation. Pharmacological Reviews, v. 52, p. 237-268, 2000).

[009] As formas farmacêuticas oftálmicas convencionais são relativamente simples: fármacos solúveis em água são formulados na forma de soluções e fármacos pouco solúveis em água são formuladas nas formas de suspensão ou pomada. Entretanto, essas formulações apresentam os inconvenientes de baixa biodisponibilidade corneal, exposição sistêmica devido à drenagem nasolacrimal e reduzida eficácia no segmento posterior do olho (Behar-Cohen F. Drug delivery systems to target the anterior segment of the eye: fundamental bases and clinical applications. Journal Français d’Ophthalmologie, v. 25, p. 537-544, 2002; Bourges JL, Bloquel C, Thomas A, Froussart F, Bochot A, Azan F, et al. Intra-ocular implants for extended drug delivery: Therapeutic applications. Advanced drug delivery reviews, v. 58, p. 1182-1202, 2006.; Bourges JL, Touchard E, Kowalczuk L, Berdugo-Polak M, Thomas-Doyle A, Bochot A, et al. Dispositifs de délivrance de principes actifs pour des applications ophtalmologiques. Journal Français d’Ophthalmologie, v. 30, p. 1070-1088, 2007).

[010] O tratamento de doenças oculares no vítreo e na retina tem sido um problema devido à dificuldade de acesso a essas estruturas. A administração ocular na forma de colírios, embora seja o método mais empregado, resulta em concentrações mais elevadas nos tecidos anteriores (córnea, conjuntiva, esclera, humor aquoso e corpo ciliar) e apresenta efeito terapêutico mínimo na região posterior do olho (lente, vítreo e retina), o qual, geralmente, é mantido com aplicações frequentes da formulação. A administração direta no espaço subconjuntival apresenta algumas vantagens sobre a terapia tópica para o tratamento de doenças do segmento anterior do olho, mas não proporciona concentração efetiva do fármaco no segmento posterior. A via sistêmica pode ser utilizada com essa finalidade, mas se observa baixa penetração no olho em virtude da existência da barreira hematorretiniana, que dificulta a entrada de substâncias da circulação sanguínea para a retina. Para que se obtenha uma concentração do fármaco dentro da faixa terapêutica utilizando essa via, é necessária a administração de concentrações elevadas durante um período prolongado, podendo ocasionar sérios efeitos adversos (Kuppermann BD, Blumenkranz MS, Haller JA, Williams GA, Weinberg DV, Chou C, et al. Randomized Controlled Study of an Intravitreous Dexamethasone Drug Delivery System in Patients With Persistent Macular Edema. Archives of Ophthalmology, v. 25, p. 309-317, 2007; Lajavardi L, Bochot A, Camelo S, Goldenberg B, Naud M. C.; BeharCohen F. Downregulation of endotoxininduced uveitis by intravitreal injection of vasoactive intestinal Peptide encapsulated in liposomes. Investigative Ophthalmology & Visual Sciences, v. 48, p. 3230-3238, 2007.; Iyer, Shwetha & Radwan, Ahmed & Hafezi- Moghadam, Ali & Malyala, Padma & Amiji, Mansoor. Long-acting intraocular Delivery strategies for biological therapy of age-related macular degeneration. Journal of Controlled Release, v.296,2019. Doi: 10.1016/j.jconrel.2019.01.007).

[011] A injeção intravítrea é uma alternativa para a obtenção da concentração adequada de fármacos no vítreo e na retina. Essa via era restrita ao tratamento de endoftalmite, mas, atualmente, tem sido utilizada para tratamento de casos de vitreorretinopatia proliferativa, retinite viral e uveíte. Entretanto, a rápida circulação sanguínea no local promove uma redução da meia-vida dos fármacos administrados, diminuindo, rapidamente, sua concentração a níveis sub-terapêuticos. Para que os níveis se mantenham dentro da faixa terapêutica, são necessárias, então, injeções repetidas intravítreo, as quais podem causar desconforto para o paciente e ocasionar complicações oculares (Peyman G.A, Ganiban G.J. Delivery systems for intraocular routes. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 16, p. 107- 123, 1995.; Okabe J, Kimura H, Kunou N, Okabe K, Kato A, Ogura Y. Biodegradable intrascleral implant for sustained intraocular delivery of betamethasone phosphate. Investigative ophthalmology and visual science, v. 44, p. 740-744, 2003; Nair L. S, Laurencin C. T. Biodegradable polymers as biomaterials. Progress in Polymer Science, v. 32, p. 762-798, 2007).

[012] Além dos problemas relativos à obtenção e manutenção da concentração terapêutica necessária no vítreo e retina, injeções intravítreas podem apresentar complicações tais como endoftalmite, inflamação ocular, aumento da pressão intraocular e deslocamentos de retina.

[013] Por causa das razões acima descritas, diversos estudos têm sido realizados visando ao desenvolvimento de sistemas que sejam capazes de manter a concentração dos fármacos no segmento posterior do olho, dentro da faixa terapêutica, por um período mais prolongado. Esses sistemas devem ser biocompatíveis com o organismo e, portanto, os componentes nele presentes devem ser não-carcinogênicos, hipoalergênicos, e não-causadores de resposta inflamatória no local de aplicação. Eles podem ser preparados a partir de polímeros biodegradáveis ou não-biodegradáveis. Sistemas compostos por polímeros não-biodegradáveis, embora apresentem uma taxa de liberação relativamente constante, precisam ser removidos posteriormente, o que requer processos cirúrgicos. Já os biodegradáveis podem apresentar vantagens sobre os anteriores, pois são totalmente absorvidos pelo organismo, não necessitando remoção subsequente, e proporcionando melhor adesão e aceitação do paciente ao tratamento. Polímeros biodegradáveis sintéticos, representados por poliamidas, poliaminoácidos, polialquilcianacrilatos, poliésteres, poli(orto-ésteres), poliuretanos e poliacrilamidas, têm apresentado crescente interesse na aplicação como sistemas de liberação de fármacos (Einmahl S, Ponsart S, Bejjani RA, D’Hermies F, Savoldelli M, Heller J, et al. Ocular biocompatibility of a poly(ortho ester) characterized by autocatalyzed degradation. Journal of biomaterials research, v. 67, p. 44-53, 2003.; Herrero- Vanrell R, Refojo MF. Biodegradable microspheres for vitreoretinal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 52, p. 5-16, 2001; Einmahl S, Savoldelli M, D’Hermies F, Tabatabay C, Gurny R, Behan-Cohen F. Evaluation of a Novel Biomaterial in the Suprachoroidal Space of the Rabbit Eye, Investigative Ophthalmology & Visual Sciences, v. 43, p. 1533-1539, 2002; Fialho SL, Rego MGB, Cardillo JA, Siqueira RC, Jorge R, Cunha-Junior AS. Implantes biodegradáveis destinados à administração intra-ocular. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, v. 66, p. 891-896, 2003).
O tratamento de escolha da degeneração macular neovascular relacionada à idade incorpora injeções intraoculares de agentes anti-VEGF que ocasionalmente podem ser combinadas com outras modalidades (Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration. Lancet, v.379, p.1728-38, 2012). Sendo assim, as terapias anti-inflamatórias podem ser uma opção de escolha de associação farmacológica à terapia antiVEGF, principalmente quando ocorre o edema macular ou a obstrução da veia retiniana.

[014] O anti-inflamatório corticosteróide, quando injetado no olho, bloqueia a formação de edema (líquido sob a mácula), sendo capaz de combater o edema macular e potencializar tratamentos convencionais com anti-VEGF. Os principais efeitos dos corticosteróides nos tecidos oculares incluem: a redução da resposta imune celular; a redução da permeabilidade vascular inflamatória; a estabilização da barreira hemato-aquosa; a inibição da proliferação epitelial; a inibição da neovascularização corneal inflamatória; a redução do tempo de cicatrização; a elevação da pressão intraocular; e a indução de catarata (Sherif, Z, Pleyer, U. Corticosteroids in ophthalmology: past-present-future. Ophthalmology, Chicago, v.133, n.6, p.845-847, jun. 2002).

[015] A dexametasona e seus derivados, utilizados em oftalmologia desde a década de 60, são os fármacos mais empregados no tratamento de inflamações oculares, devido à sua segurança e à sua potência antiinflamatória (Leopold, IH.; Nonsteroidal and steroildal anti-inflamatory agentes. In: Sear, ML, Tarkkanen, A. Surgical pharmacology of the eye. New York: Raven Press, 1958; Baeyens et al., Optimized release of dexamethasone and gentamicin from a soluble ocular insert for treatment of external ophthalmic infections. Journal of controlled release, Amsterdam, V. 52, n.1-2, p.215-220, 1998).

[016] A substância ativa acetato de dexametasona pertence ao grupo de medicamentos antiinflamatórios conhecidos como corticosteroides. Atua entrando nas células e bloqueando a produção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e de prostaglandinas, substâncias envolvidas na inflamação e no inchaço. A dexametasona suprime a inflamação através da inibição de múltiplas citocinas inflamatórias, resultando em redução do edema, da deposição de fibrina, da dilatação capilar e da migração de células inflamatórias. O VEGF é uma citocina que é expressa em concentrações aumentadas no local do edema macular. Os corticosteróides impedem a liberação de prostaglandinas, algumas das quais foram identificadas como sendo mediadoras do edema macular. O desenvolvimento de um sistema para a liberação lenta e prolongada de corticosteróides intravítreo permitiu que a atividade antiinflamatória do fármaco fosse associada a um efeito terapêutico mais prolongado, com maior tempo de permanência no interior do olho, aumentando as possibilidades de indicações para o tratamento de diferentes doenças inflamatórias que acometem o corpo vítreo e a retina (Fialho SL, Cunha-Junior AS. Manufacturing Techniques of biodegradable implants intended for intraocular application. Drug Delivery, V.12, p.109-116, 2005. DOI:10.1080/10717540590921432).

[017] Diante disso, duas formulações de implante intraocular contendo corticosteróides, sendo uma com o acetonido de fluocinolona e outra com a dexametasona foram disponibilizadas no mercado.

[018] Comercializado pela Allergan, o Orzudex® é um implante intravítreo biodegradável, na forma de bastão, que contém 0,7 mg de dexametasona. Sua indicação terapêutica abrange o tratamento de edema macular e de processos inflamatórios da região posterior dos olhos. A implantação do Orzudex®, apesar de requerer procedimento cirúrgico, não apresenta necessidade de sutura pós aplicação, que é facilitada pelo aplicador de uso único que acompanha o produto.

[019] O Retisert® é também um implante intravítreo de 0,58 mg de acetonida de fluocinolona comercializado pela Bausch & Lomb, indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa crônica. A grande desvantagem desse produto está no fato de ter uma matriz não biodegradável e assim, após a liberação do fármaco, requer procedimento cirúrgico para a sua remoção. Outra desvantagem é que, devido ao seu formato de comprimido, a sua implantação também requer um procedimento cirúrgico de maior dimensão do que o Orzudex®, necessitando inclusive de sutura pós procedimento.

[020] No entanto, ambos os produtos, devido ao uso prolongado de altas doses de corticosteroides, apresentam complicações, tais como ocorrência de catarata subcapsular posterior, aumento da pressão intraocular, glaucoma, além da possibilidade de intensificar a instalação de infecções oculares secundárias por bactérias, fungos ou vírus.

[021] Além dos produtos que são comercializados, há alguns estudos descritos na literatura com relação à aplicação intravítrea de sistemas de liberação prolongada de dexametasona. Como por exemplo, o estudo clínico de fase I, realizado por Cunha e colaboradores, com implante biodegradável contendo 0,350 mg para o tratamento de edema macular. Esse estudo demonstrou a viabilidade e segurança da aplicação intravítrea do implante usando uma cânula de 25-Gauge, além do resultado promissor do produto testado, atentando para a vantagem de sua dosagem ser correspondente à metade da atualmente comercializada pela Allergan, o que pode resultar na ocorrência de menos reações adversas. Outro aspecto de grande interesse desse estudo está em um subgrupo de pacientes que receberam, além do implante de dexametasona, injeção intravítrea do fármaco anti-VEGF ranibizumabe, demonstrando uma influência positiva nos resultados dos testes de melhora da acuidade visual e espessura central do subcampo inferindo a essa associação de fármacos uma maior duração dos efeitos observados (Cunha R, B., Siqueira R, C., Messias A., Scott I.U., Fialho S.L., Cunha-Junior A.S., Jorge R., Safety and feasibility of a novel 25-gauge biodegradable implant of dexamethasone for treatment of macular edema associated with retinal vein occlusion: a phase I clinical trial. Retin Cases Brief Rep., 2016. DOI:10.1097/ICB.0000000000000413).

[022] Há cerca de 20 anos, a degeneração macular relacionada à idade era impossibilitada de tratamento. No entanto, novos produtos farmacêuticos baseados na supressão do fator de crescimento endotelial vascular (anti- VEGF) mudaram a perspectiva do paciente ao introduzir uma terapêutica (Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration. Lancet, v.379, p.1728-38, 2012).

[023] Em 2006, estudos clínicos de referência mostraram que injeções intravítreas mensais de ranibizumabe evitaram a perda de visão em quase 95% dos pacientes e melhoraram significativamente a visão em 40%. Dados recentes baseados na população mostraram que a cegueira legal atribuível à degeneração macular relacionada à idade foi reduzida em 50% em alguns países desde a introdução de antagonistas do VEGF (Bloch SB, Larsen M, Munch IC. Incidence of legal blindness from age-related macular degeneration in denmark: year 2000 to 2010. Am J Ophthalmol; v.153 p.209-13,2012.; Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration. Lancet, v.379, p.1728-38, 2012).

[024] Os fármacos inibidores de VEGF, tais como pegaptanibe sódico (Macugen®, EyeTech, EUA), ranibizumabe (Lucentis®, Genentech, EUA), bevacizumabe (Avastin®, Genentech, EUA) e aflibercepte (Eylia®, Bayer S.A, Brasil) tornaram-se terapias estabelecidas para o tratamento de neovascularização ocular (Falavarjani KG, Nguyen QD. Adverse events and complications associated with intravitreal injection of anti-VEGF agents: a review of literature. Eye, v. 27, p. 787-794, 2013; Hanout M, Ferraz D, Ansari M, Maqsood N, Kherani S, Sepah YJ, et al. Therapies for neovascular agerelated macular degeneration: current approaches and pharmacologic agents in development. BioMed Research International, 2013:830837, 2013).

[025] Dentre esses fármacos, o bevacizumabe tornou-se uma opção mundialmente popular devido a seu baixo custo e eficácia semelhante aos outros da mesma classe terapêutica (Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration. Lancet, v.379, p.1728–38, 2012, Hanout M, Ferraz D, Ansari M, Maqsood N, Kherani S, Sepah YJ, et al. Therapies for neovascular age-related macular degeneration: current approaches and pharmacologic agents in development. BioMed Research International, 2013:830837, 2013; Schmidt-Erfurth U, Chong V, Loewenstein A, Larsen M, Souied E, Schlingemann R, et al. Guidelines for the management of neovascular age- related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA), British Journal of Ophthalmology, v. 98, p. 1144-1167, 2014).

[026] O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado constituído por 214 aminoácidos e tem uma massa molar de aproximadamente 149 kDa. Ele liga-se ao VEGF, inibindo desta forma sua ligação aos seus receptores Flt-1 (VEGFR-1), KDR (VEGFR-2) e Flt-4 (VEGFR-3) na superfície das células endoteliais. A neutralização da atividade biológica do VEGF diminui a vascularização (Rodrigues EB, Farah ME, Maia M, Penha FM, Regatieri C, Melo GB, Pinheiro MM, Zanetti CR. Therapeutic monoclonal antibodies in ophthalmology, Progress in Retinal and Eye Research, v. 28, n. 2, p. 117-144, 2009).

[027] Comercializado com o nome de Avastin® (Genentech, São Francisco, CA, USA), o bevacizumabe foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMEA) e está registrado na ANVISA para o tratamento intravenoso de câncer colorretal metastático e outros tipos de câncer (Prasad OS, Schwartz SD, Hubschman JP. Age-related macular degeneration: Current novel therapies. Maturitas, v. 66, p. 46-50, 2010; Hanout M, Ferraz D, Ansari M, Maqsood N, Kherani S, Sepah YJ, et al. Therapies for neovascular age-related macular degeneration: current approaches and pharmacologic agents in development, BioMed Research International, 2013:830837, 2013; Schmidt-Erfurth U, Chong V, Loewenstein A, Larsen M, Souied E, Schlingemann R, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA), British Journal of Ophthalmology, v. 98, p. 1144-1167, 2014).

[028] Além da sua aplicação no tratamento de vários tipos de câncer, devido ao seu efeito inibidor da angiogênese, o fármaco vem sendo utilizado frequentemente de forma off-label por meio de injeções intravítreas para tratamento de doenças oculares causadoras de angiogênese, com resultados satisfatórios (Krohne TU, Eter N, Holz FG, Meyer CH. Intraocular Pharmacokinetics of Bevacizumab After a Single Intravitreal Injection in Humans. American Journal of Ophthalmology, v. 146, p. 508-512, 2008; Conselho Brasileiro De Oftalmologia. Diretrizes em foco. Degeneração macular relacionada à idade. Revista da associação médica brasileira, v. 59, p. 106- 111, 2013). O esquema de tratamento utilizando injeções intravítreas de bevacizumabe geralmente requer a aplicação de cerca de 3 injeções, sendo uma por mês, no olho afetado e, após 30 dias, o paciente é reavaliado, podendo ou não necessitar injeções subsequentes (Ministério da Saúde. Portaria Conjunta n.°18. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Degeneração Macular Relacionada com a Idade (forma neovascular), 2018).

[029] Diante das opões de formulações farmacêuticas comercialmente disponíveis para o tratamento da DMRI, estudos descritos na literatura buscam melhoria na atual formulação, com o objetivo de obtenção de sistemas de liberação prolongada de bevacizumabe.

[030] Abrishami e colaboradores desenvolveram lipossomas contendo bevacizumabe pelo método de desidratação-reidratação (Abrisham M, Zarei Ghanavati S, Soroush D, Rouhbakhsh M, Jaafari M.R, Malaekeh-Nikouei B. Preparation, characterization, and in vivo evaluation of nanoliposomesencapsulated bevacizumab (Avastin) for intravitreal administration. Retina, v. 29, p. 699-703, 2009). A formulação foi aplicada por injeção intravítrea em olhos de coelhos e comparada a uma solução do mesmo anticorpo. A concentração de bevacizumabe livre nos olhos dos animais que receberam a formulação de lipossomas foi 1 e 5 vezes superior à solução do anticorpo nos tempos de 28 e 42 dias, respectivamente.

[031] Nanopartículas de ácido polilático (PLA) revestidas de bevacizumabe foram encapsuladas em micropartículas porosas de PLGA por infusão supercrítica e pressão (Yandrapu SK, Upadhyay AK, Petrash JM, Kompella UB. Nanoparticles in porous microparticles prepared by supercritical infusion and pressure quench technology for sustained delivery of bevacizumab. Molecular Pharmacology, v. 10, p. 4676-4686, 2013.). O estudo de liberação in vitro mostrou uma liberação do bevacizumabe por um período de 4 meses, sem alteração da estrutura e atividade do anticorpo. O bevacizumabe foi detectado in vivo durante 2 meses após aplicação intravítrea em ratos.

[032] Em um trabalho realizado por Hu e colaboradores, foi desenvolvido um hidrogel termosensível utilizando copolímeros em bloco contendo bevacizumabe (Hu CC, Chaw JR, Chen CF, Liu HW. Controlled release bevacizumab in thermoresponsive hydrogel found to inhibit angiogenesis. Biomedical Materials Enginnering, v. 24, p. 1941-1950, 2014). Após um mês de aplicação intravítrea do sistema não foi observada nenhuma alteração na retina dos coelhos. Em cultura de células, a atividade do bevacizumabe incorporado no hidrogel foi mantida durante todo o período do estudo de liberação.

[033] O perfil de liberação in vivo do bevacizumabe incorporado em uma formulação de hidrogel também foi estudado por Rauck e colaboradores (Rauck BM, Friberg TR, Medina Mendez CA, Park D, Shah V, Bilonick RA, et al. Biocompatible reverse thermal gel sustains the release of intravitreal bevacizumab in vivo. Investigative Ophthalmology and Visual Science, v. 55, p. 469-476, 2014.). A formulação foi aplicada por injeção intravítrea e foi bem tolerada em olhos de coelhos. O hidrogel foi capaz de promover a liberação do bevacizumabe por um período de 9 semanas e a concentração do fármaco foi mantida 4,7 vezes superior à concentração dos olhos que receberam apenas injeção de solução de bevacizumabe.

[034] Em nosso grupo de pesquisa, um sistema polimérico de poliuretano biodegradável contendo bevacizumabe foi desenvolvido e a atividade antiangiogênica do anticorpo monoclonal foi estudada em modelo de neovascularização da córnea. O bevacizumabe liberado a partir do sistema desenvolvido foi capaz de promover a redução do número de vasos na córnea e a expressão do VEGF, sem causar toxicidade para os tecidos (Ferreira ERA, Castro BFM, Vieira LC, Cassali GD, Souza CM, Fulgêncio GO, Ayres E, Oréfice RL, Jorge R, Fialho SL, Silva-Cunha A. Antiangiogenic activity of a bevacizumab-loaded polyurethane device in animal neovascularization models. Journal Francais D’Ophtalmologie, p. 202-208, 2017).

[035] Nanofibras poliméricas estão entre os tópicos de grande interesse em função das propriedades associadas a esses materiais, bem como do grande número de possíveis aplicações, como nas áreas de eletrônica, física, química, medicina, biologia e a engenharia de materiais (Chronakis IS. Novel nanocomposites and nanoceramics based on polymer nanofibers using electrospinning process - A review. Journal of Materials Processing Technology, v. 167, p. 283-293, 2005.; Chew SY, Wen Y, DzenisY, Leong KW. The Role of Electrospinning in the Emerging Field of Nanomedicine. Current Pharmaceutical Des, v. 12, p. 4751-4770, 2006).

[036] Motivada pelas aplicações nessas áreas, a comunidade científica tem revelado especial interesse na fabricação de nanofibras poliméricas nos últimos anos, visando a liberação de fármacos para tecidos alvo (Song JH, Kim HE, Kim HW. Production of electrospun gelatin nanofiber by water-based co-solvent approach. Journal of Materials Science: Materials in Medicine, v. 19, p. 95-102, 2008).

[037] Nanofibras produzidas a partir do processo de eletrofiação apresentam vantagens, tais como extensas áreas superficiais, flexibilidade para uma grande variedade de formas e tamanhos, além de permitir o encapsulamento de substâncias bioativas frágeis e hidrossolúveis, como o bevacizumabe (Huang ZM, Zhang YZ, Kotaki M, Ramakrishna S. A review on polymer nanofibers by electrospinning and their applications in nanocomposites. Composites Science and Technology, v.63, p. 2223-2253, 2003; Bhardwaj N, Kundu SC. Electrospinning: A fascinating fiber fabrication technique. Biotechnology Advances, v.28, p325-347, 2010).

[038] Em nosso grupo de pesquisa, um sistema de nanofibras coaxial contendo bevacizumabe em seu núcleo foi desenvolvido e a atividade antiangiogênica do anticorpo monoclonal foi estudada em modelo de neovascularização da córnea. O bevacizumabe, a partir do sistema desenvolvido, foi liberado de forma prolongada e foi capaz de promover a redução do número de vasos na córnea, apresentando sua potencialidade para uso em tratamento de doenças que envolvem angiogênese (Lamas, SSO; Guerra, MCA; Dias LGH; de Oliveira, CR; Fialho SL, Silva-Cunha A.; Orefice, RL. Biodegradable core-shell electrospun nanofibers containing bevacizumab to treat age-related macular degeneration. Journal of Materials in Medicine, 29, v173, 2018).

[039] Considerando que, atualmente, o tratamento de escolha para a forma exsudativa da DMRI é a administração intravítrea de fármacos antiVEGF e que este pode ser associado a um anti-inflamatório da classe dos corticosteroides, visando assim a uma ação supressora da inflamação através da inibição de múltiplas citocinas inflamatórias, podendo potencializar tratamentos convencionais com anti-VEGF, a presente tecnologia foi desenvolvida.

[040] Embora os estudos clínicos tenham demonstrado a eficácia dos agentes anti-VEGF na melhora da acuidade visual, as injeções intravítreas frequentes, necessárias para o tratamento e controle da progressão das doenças, podem apresentar complicações oculares. Além disso, uma alternativa ao uso de injeções intravítreas é o uso de sistemas de liberação prolongada de fármacos implantados dentro do olho, por serem capazes de mantê-los em níveis terapêuticos eficazes, por longos períodos de tempo, minimizando a possibilidade de efeitos colaterais.

[041] Dessa forma, o desenvolvimento de dispositivos intraoculares, como uma opção terapêutica às injeções intravítreas, torna-se uma necessidade e uma alternativa para o tratamento da DMRI e outras doenças oculares que envolvem o segmento posterior do olho.

[042] A presente tecnologia apresenta-se, portanto, como uma opção vantajosa ao desenvolvimento de um dispositivo de administração intravítrea cuja constituição seja um fármaco de ação anti-VEGF associado a outro de ação anti-inflamatória, sendo que o corticosteróide constituinte apresenta uma dosagem menor do que o produto atualmente comercializado, evitando assim as complicações geradas pelo uso prolongado de altas doses.

[043] A presente tecnologia se refere a um implante de aplicação intravítrea, preparado a partir da técnica de moldagem, constituído por polímero biodegradável poliácido lático-co-ácido glicólico (PLGA), o qual tem incorporado o fármaco acetato de dexametasona. Esse implante é revestido por nanofibras preparadas a partir da técnica de eletrofiação e são compostas pelo polímero biodegradável álcool polivinílico (PVA) contendo o anticorpo monoclonal bevacizumabe.

[044] A presente tecnologia visa proporcionar ao paciente um novo tratamento para DMRI ou para outra doença ocular associada à angiogênese. A formulação proposta pode proporcionar uma administração com menor frequência, consequentemente maior conforto para o paciente, melhorando a adesão ao tratamento. Além disso, a associação da terapêutica anti-VEFG com o anti-inflamatório em uma única formulação farmacêutica pode proporcionar um tratamento mais eficaz, visto que esse fármaco potencializa a ação do anti- VEGF e ainda trata os sintomas inflamatórios da DMRI. Além disso, a dexametasona em uma dosagem menor do que a comercialmente disponível permite a redução dos efeitos colaterais gerados pelo uso prolongado de altas doses do fármaco.

[045] Outra vantagem da tecnologia proposta está no fato de seu revestimento ser constituído por nanofibras capazes de promover uma liberação mais prolongada do fármaco, além da alta reatividade da substância nela incorporada devido à sua dimensão nanométrica.

[046] Até o momento não foi descrita a existência de um implante polimérico revestido por nanofibra. Portanto, essa plataforma de implante revestido com nanofibra poderá também ser utilizada pela indústria farmacêutica para outras doenças oculares.

[047] Até o atual momento, nenhuma formulação contendo bevacizumabe incorporado em nanofibra polimérica encontra-se descrito (BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Disponível em: <http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto /Medicamentos /frmConsultaMedicamentosPersistir.asp> Acesso em: set. 2019).

[048] Um pedido de patente depositado, pertencente ao nosso grupo de pesquisa, descreve o preparo e uso de nanofibras poliméricas com a incorporação de bevacizumabe. O documento de patente BR 10 2017 013337 0 A2, intitulado “Dispositivo de liberação ocular de fármacos, nanofibras poliméricas contendo bevacizumabe e processo de obtenção”, demonstra que o bevacizumabe, a partir do sistema desenvolvido, foi liberado de forma prolongada e foi capaz de promover a redução do número de vasos na córnea. No entanto, esse sistema de liberação modificada como descrito não permite sua administração em seu local de ação (intravítrea) sendo para isso necessária a criação de um dispositivo ou de uma formulação para sua administração (Lamas, SSO; Guerra, MCA; Dias LGH; de Oliveira, CR; Fialho SL, Silva-Cunha A.; Orefice, RL. Biodegradable core-shell electrospun nanofibers containing bevacizumab to treat age-related macular degeneration. Journal of Materials in Medicine, 29, v173, 2018).

[049] Existem outros documentos de patentes referentes ao preparo e uso de nanofibras poliméricas, porém as mesmas não tratam de sistemas de liberação modificada de fármacos para uso ocular, especificamente em doenças causadoras de angiogênese.

[050] Por exemplo, o documento de patente US20100055154A1 intitulado “Fibras de eletrofiação coaxial e estruturas e métodos de formação das mesmas” descreve nanofibras e microfibras que apresentam um núcleo recoberto por uma parede polimérica (Liao I-C, Leong KW, Chew S-Y. Coaxial electrospun fibers and structures and methods of forming the same. United States Patent Application Publication US20100055154A1; 04 mar. 2010). O núcleo é composto de canais que ligam a superfície da parece polimérica ao núcleo e também por uma ou mais substâncias que podem ser fármacos, proteínas, vírus, plasmídeos DNA, células bacterianas e nanopartículas com fármaco encapsulado.

[051] O documento de patente US20140227340A1 intitulado “Fibras contendo drogas pouco solúveis e/ou proteínas” descreve fibras obtidas por eletrofiação que apresentam estrutura casca-núcleo que contém drogas pouco solúveis e/ou proteínas (Freyman T, Pham Q, Mulligan RF, Picard NA, Yan X. Fibers Comprising Poorly Soluble Drugs and/or Proteins. United States Patent Application Publication US20140227340A1; 14 ago. 2014).

[052] O documento de patente US20160038611A1 intitulado “Nanofibra e composições bioativas e métodos relacionados” descreve uma composição em nanofibra contendo uma ou mais substância bioativa, que quando exposta à umidade, as nanofibras dissolvem liberando a substância bioativa incorporada. (Vile GF, Hosie IC, Feasey SV. Nanofibre and bioactive compositions and related methods. United States Patent Application Publication US20160038611A1; 11 fev. 2016).

[053] O documento de patente US 9,375,516 intitulada “Suporte de nanofibra polimérica para liberação de fator de crescimento baseado em heparina/fibrina” descreve um suporte de transporte de fator de crescimento que combina um sistema de liberação baseado em heparina/fibrina com a cadeia composta por nanofibras poliméricas para regeneração de tecido (Thomopoulos S, Sakiyama-Elbert S,Silva M, Gelberman R, Xia Y, Schwartz A, Xie J. Polymer nanofiber scaffold for a heparin/fibrin based growth factor delivery system. United States Patent Application Publication US 9,375,516; 28 jun. 2016). O suporte pode transportar fatores de crescimento de maneira controlada, pode ser implantado, é biocompatível, não citotóxico e pode ser empregado em cirurgias para reparo de ossos, músculos, cartilagem e outros tecidos.

[054] São encontrados documentos de patente referentes ao preparo e uso de implantes biodegradáveis, porém os mesmos não tratam de um implante revestido por nanofibra contendo um segundo fármaco especificamente para o tratamento de doenças causadoras de angiogênese.

[055] Por exemplo, o documento de patente BR 122015016901-1 B1, intitulado “Implante de biooerosão para tratamento de uma condição médica do olho humano compreendendo dexametasona” descreve implante biodegradável contendo dexametasona para tratamento de condições médicas.

[056] Outro exemplo, o documento de patente BR 11 2017 000774 6 A2, intitulado “Dispositivo e método de distribuição de implante ocular”, descreve um sistema de implante ocular dimensionado e formado para ser inserido em um olho.

[057] Ainda como exemplo, o documento de patente PI 0406692-8 A, intitulado “Implante ocular biodegradável”, se refere a um implante biodegradável formado a partir de uma mistura de PLGA contendo um agente ativo disperso que pode ser a dexametasona para tratamento de condições médicas.

[058] Não existem, no estado da técnica, formulações ou documentos de patente referentes a um implante polimérico revestido por nanofibras poliméricas para administração intraocular de fármacos. O implante polimérico pode ser usado para carrear, por exemplo, acetato de dexametasona o, e as nanofibras poliméricas que o revestem podem conter, por exemplo, bevacizumabe. O implante polimérico revestido por nanofibras poliméricas carregado com fármacos pode ser utilizado para aplicação em doenças oculares causadoras de angiogênese.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[059] Na Figura 1 estão apresentadas imagens de microscopia eletrônica de varredura do implante de acetato de dexametasona revestido por nanofibras de PVA contendo bevacizumabe: imagem longitudinal, corte transversal com ângulo mostrando a lateral do implante, corte transversal, nanofibra na superfície do implante.

[060] A Figura 2 é o aparato desenvolvido e utilizado para revestir o implante com a nanofibra durante o processo de eletrofiação.

[061] A Figura 3 se refere a imagens de vasos na membrana corioalantóica (CAM) após aplicação das amostras. Os resultados foram comparados ao grupo controle negativo que não recebeu tratamento e ao grupo controle positivo que foi tratado com uma solução de bevacizumabe.

[062] A Figura 4 é um gráfico que mostra o percentual de vasos na (CAM) após aplicação das amostras. Os resultados foram comparados ao grupo controle negativo e ao grupo controle positivo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[063] A presente tecnologia diz respeito a um implante polimérico biodegradável revestido por nanofibras poliméricas para administração intraocular de fármacos.

[064] Implante polimérico biodegradável da presente tecnologia pode compreender o copolímero poliácido lático-co-ácido glicólico (PLGA) revestido por nanofibras de polímero álcool polivinílico (PVA).

[065] O PLGA pode conter o anti-inflamatório corticosteróide acetato de dexametasona e as nanofibras podem conter o inibidor de angiogênese bevacizumabe.

[066] Implante polimérico biodegradável pode possuir 0,45±0,02 mm de diâmetro, 6,0±0,2 mm de comprimento e peso médio de 1,2±0,2 mg; e o revestimento de nanofibras poliméricas pode apresentar diâmetro médio de 468±102 nm.

[067] O implante polimérico biodegradável da presente tecnologia pode ser usado para preparar um medicamento para tratar e controlar doenças oculares associadas à angiogênese, tal como a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI).

[068] Processo de revestimento do implante polimérico biodegradável apresenta as seguintes etapas:

• a. moldagem do polímero biodegradável, incorporando um composto ativo;
• b. revestimento do polímero da etapa "a" por nanofibras poliméricas biodegradáveis, contendo um composto ativo, através da técnica de eletrofiação.

[069] O polímero biodegradável da etapa “a” pode ser o PLGA, e o composto ativo da etapa “a” pode ser o acetato de dexametasona.

[070] As nanofibras da etapa “b” podem ser nanofibras de polímero álcool polivinílico (PVA) e o composto ativo pode ser o bavacizumabe.

[071] A presente tecnologia pode ser mais bem compreendida através dos seguintes exemplos, não limitantes da tecnologia.

Exemplo 1: Preparo dos implantes contendo acetato de dexametasona

[072] Nesse exemplo, o PLGA 50:50 foi utilizado como matriz polimérica e o acetato de dexametasona como fármaco. O sistema desenvolvido apresenta 27,7 % p/p de acetato de dexametasona, equivalente a 25% p/p de dexametasona, e 72,3 % p/p de polímero. Primeiramente, o polímero e o fármaco são dissolvidos em uma mistura de acetonitrila e água purificada. A solução resultante é liofilizada para a obtenção de uma mistura homogênea.

[073] A mistura é então utilizada para o preparo dos implantes pelos métodos de moldagem a quente. Na técnica de moldagem a quente, a mistura de pós previamente obtida é moldada em bastões utilizando uma placa metálica com superfície antiaderente aquecida na temperatura de 100 a 120°C.

Exemplo 2: Preparo das nanofibras poliméricas contendo bevacizumabe

[074] Como componente polimérico, foi empregado o álcool polivinílico (PVA) 98-99% hidrolisado. A técnica de eletrofiação foi empregada para o preparo das nanofibras poliméricas.

[075] A solução de PVA, na concentração de 12% p/v, foi preparada dissolvendo o polímero em água purificada na temperatura de 60º C, durante 2 horas.

[076] O bevacizumabe foi adicionado à solução de PVA em temperatura ambiente na concentração de 2,7% p/p de bevacizumabe em PVA.

[077] Para o preparo das nanofibras, as soluções preparadas contendo PVA foram transferidas para seringa de vidro, a qual foi acoplada a um dispositivo de ejeção. Para ejeção da solução foram empregadas agulhas com diâmetros internos e externos de 0,55mm. A vazão foi de 1,7 mL/h para solução. A voltagem aplicada foi de +29kV entre o dispositivo seringa e o disco coletor. O dispositivo foi posicionado a uma distância de 15 cm da ponta da agulha.

Exemplo 3: Revestimento do implante de acetato de dexametasona com a as nanofibras

[078] Os implantes de PLGA e dexametasona foram encaixados em um aparato rotativo (Figura 4). Esse dispositivo foi posicionado no equipamento de eletrofiação, permanecendo girando em torno do seu próprio eixo e acima do disco coletor, sendo assim, esse obstáculo entre a agulha e o disco coletor é capaz de coletar a nanofibra envolvendo-a ao entorno do implante. O dispositivo giratório foi regulado na velocidade de 30 RPM. O aparato é composto por um motor de corrente contínua, de tensão de 24V com controlador de velocidade que permite seu uso de 30 a 60 RPM. A este motor foi acoplado um adaptador que permite o encaixe do implante sua extremidade. O motor deve ser isolado em revestimento plástico a fim de não atrair as nanofibras para si, competindo com o disco coletor.

Exemplo 4: Caracterização do Implante de dexametasona revestido por nanofibras poliméricas contendo bevacizumabe

[079] As nanofibras poliméricas de PVA contendo bevacizumabe foram caracterizadas por meio de diferentes técnicas, as quais estarão descritas a seguir.

[080] Microscopia eletrônica de varredura. Para obtenção das imagens, as nanofibras poliméricas foram inicialmente cortadas no tamanho de 1 cm x 1 cm, foram também avaliadas imagem do implante sem revestimento e revestido pela nanofibra. Os implantes foram dispostos transversal e longidutinalmente (Figura 1). Em seguida, foram metalizados com ouro e analisados utilizando microscópio eletrônico de varredura na voltagem de 15 kV. O diâmetro das nanofibras foi determinado utilizando o software Image J pela medida de 100 fibras de cada uma das imagens obtidas (Figura 2). As fibras de PVA contendo bevacizumabe que revestem o implante apresentaram diâmetro médio de 468±102 nm e sua distribuição segue padrão gaussiano conforme demosntrado pelo gráfico (Figura 3).

[081] Avaliação da atividade antiangiogênica dos implantes de dexametasona revestidos com nanofibras poliméricas contendo bevacizumabe em membrana corioalantóica (CAM) de ovos de galinha. Essa avaliação foi realizada utilizando a membrana corioalantóica (“chorioallantoic membrane”, CAM) de ovos de galinhas fertilizados. Para realização do teste, os ovos fertilizados foram incubados a temperatura e umidade controladas (37°C / 60% UR). No 3° dia de incubação, uma abertura de cerca de 1cm foi realizada na casca do ovo evidenciando a membrana interna da casca, que foi retirada cuidadosamente, expondo a membrana corioalantóica. No quinto dia, as amostras (nanofibras poliméricas, nanofibras poliméricas contendo bevacizumabe, implantes de dexametasona sem revestimento e implantes de dexametsona revestidos com nanofibras com bevacizumabe) foram aplicadas diretamente sobre a CAM e o ovo foi selado com uma fita adesiva transparente e retornando para a incubadora. Como controle negativo, os ovos não receberam nenhum tratamento; e como controle positivo foi aplicado uma solução contendo bevacizumabe. O aspecto da CAM foi avaliado no sétimo dia.

[082] Os resultados obtidos mostraram uma redução significativa (p <0,05) dos vasos nos grupos (G1, G4 e G5) cuja composição contém bevacizumabe (manta, implante revestido e solução controle positivo), em relação ao grupo (G6) controle negativo (Figura 5 e 6). Não houve diferença significativa na resposta obtida entre o placebo do implante revestido (G2) em relação ao controle (G6).

Claims (9)

1. Implante polimérico biodegradável para administração intraocular de fármacos, caracterizado por ser revestido por nanofibras poliméricas.
2. Implante polimérico biodegradável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender o copolímero poliácido lático-co-ácido glicólico (PLGA) revestido por nanofibras de polímero álcool polivinílico (PVA).
3. Implante polimérico biodegradável para administração intraocular de fármacos, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo PLGA conter o anti-inflamatório corticosteróide acetato de dexametasona e pelas nanofibras conterem o inibidor de angiogênese bevacizumabe.
4. Implante polimérico biodegradável, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo implante possuir 0,45±0,02 mm de diâmetro, 6,0±0,2 mm de comprimento e peso médio de 1,2±0,2 mg.
5. Implante polimérico biodegradável, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo revestimento de nanofibras poliméricas apresentar diâmetro médio de 468±102 nm.
6. Uso do implante polimérico biodegradável definido nas reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar e controlar doenças oculares associadas à angiogênese, tal como a Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI).
7. Processo de revestimento do implante polimérico biodegradável definido nas reivindicações 1 a 6, caracterizado pelas seguintes etapas:

   • a. moldagem do polímero biodegradável, preferencialmente PLGA, incorporando um composto ativo, como o acetato de dexametasona;
   • b. revestimento do polímero da etapa “a” por nanofibras poliméricas biodegradáveis, preferencialmente nanofibras compostas pelo polímero álcool polivinílico (PVA), contendo um composto ativo, como bevacizumabe, através da técnica de eletrofiação.
8. Processo de revestimento do implante polimérico biodegradável, de acordo com a reivindicação 7, etapa “a”, caracterizado pelo polímero biodegradável ser o PLGA, e o composto ativo da etapa “a” ser o acetato de dexametasona.
9. Processo de revestimento do implante polimérico biodegradável, de acordo com a reivindicação 7, etapa “b”, caracterizado pelas nanofibras serem nanofibras de polímero álcool polivinílico (PVA) e o composto ativo ser o bavacizumabe.

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