JP5702152B2 - 眼疾患治療用組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年12月19日に出願された米国仮出願第61/139,378号及び2008年2月21日に出願された米国仮出願第61/030,457号に対して米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、双方の開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
0次放出制御製剤は、ほぼ一定濃度の薬剤を長時間にわたって患者の体内に運搬する。特に、細胞内標的に結合し、細胞内標的を阻害することによって薬剤がその活性を引き起こす場合、最大限の生物学的効果がしばしば望まれる。また、かような投与形態は、従来のバースト放出の投与形態に必要とされる投与よりも頻度を少なくすることができる。さらに、眼及び眼内の薬剤送達には特に重要とされることであるが、局所放出は、全身暴露を最小限にし、よって薬剤の副作用を最小限にする一方で、眼組織中を高い組織内濃度とすることができる。最終的には、投与の頻度を減らし、持続的に治療効果を与えることは、患者の快適性と服薬順守を増加させることとなる。
かような需要は本発明によって満たされる。米国特許第6,120,491号のある種のポリマー類、例えば、ペンダントカルボン酸基を有するチロシン由来のジフェノールモノマーのホモポリマーおよびコポリマーである、ポリカーボネート、ポリアリレート、およびこれらのポリ(アルキレンオキシド)ブロックコポリマーのような、生体適合性ジフェノール化合物のあるポリマーを有する水不溶性薬剤に対して、擬0次放出を得ることができることを見出した。米国特許第6,120,491号の全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特に、ペンダントの遊離カルボン酸基を有するジフェノールモノマーユニットを一部に含む、ジフェノール化合物モノマーユニットおよびポリ(アルキレンオキシド)ブロックのランダムブロックコポリマーが混合された水不溶性薬剤に対して、分解放出を伴う拡散のスローダウンが、ポリマー中の遊離カルボン酸モノマーおよびポリ(アルキレンオキシド)ブロックのモル量の選択により、阻害されうることを見出した。これらのユニットのモル分率が増加するほど、分解放出速度は上がる。
本発明は、ポリカーボネートまたはポリアリレートのような生体適合性ジフェノールポリマーと混合した水不溶性薬剤を含む、生体適合性分解性ポリマー組成物を提供する。生体適合性ポリマーは、生理学的条件下(例えば、37℃でpH7.4)で分解性であり、ペンダントカルボン酸を有する生体適合性ジフェノール化合物モノマーユニット、ペンダントカルボン酸エステル基を有する生体適合性ジフェノール化合物モノマーユニット、およびポリ(アルキレンオキシド)ブロックを含む。組成物中の薬剤重量パーセンテージに対する、ペンダントカルボン酸基を有する生体適合性ジフェノール化合物モノマーユニットおよびポリアルキレンオキシドブロックのポリマー中のモル分率が、生理学的条件下でドラッグデリバリーの持続放出相の間、組成物から薬剤が擬−0次放出するのに有効である。
式I:
ポリ(スベリン酸DTH)50mgおよびボクロスポリン22mgを1mlのメチレンクロライド中に溶解した。溶液をテフロン皿中でキャストし、溶媒をオーバーナイト室温で蒸発させた。半乾燥したフィルムを最低でも48時間40℃で真空オーブン中に静置した。乾燥したフィルムからおおよそ6mmのディスクをパンチし、試験前に重量を測った。
表1に記した量を用いて、メチレンクロライド[c]ml中に、ポリマー[a]グラムおよびボクロスポリン[b]グラムを溶解させて、試験サンプルを準備した。
実施例2で製造したテストサンプルを37℃、pH7.4の初期リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸した。特定の時間間隔で、サンプルを緩衝溶液から出し、新しい37℃のPBSに移した。初期PBS溶液に対して、等体積のアセトニトリルを添加し、混合物を激しく振とうした。紫外線(UV)検出器がついた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて混合物の一定量を分析した。移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなり、移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含むHPLC水からなる。分析は、開始50:50の混合物(体積比)および終止90:10の混合物(体積比)でAおよびBの勾配を使って行った。時間に対する相対ピーク強度から得られる放出された薬剤に対する曲線下面積(AUC)は、HPLCソフトウェアによって計算した。アセトニトリル希釈係数に対する補正の後、対応する薬剤濃度を標準曲線から得た。
実施例2で準備したテストサンプルを37℃、pH7.4の初期リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸した。特定の時間間隔で、サンプルを緩衝溶液から出し、新しい37℃のPBSに移した。初期PBS溶液に対して、0.5N水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で4時間維持した。4時間後、0.5Nの塩酸を添加し、混合物を室温で30分間維持した。溶液を凍結し、凍結乾燥し、次いでアセトニトリル:HPLC水:メタノール(25:50:25、体積比)中で再懸濁し、分析前に0.45ミクロンテフロンフィルターでろ過した。混合物の一定量を紫外線(UV)検出器および蒸発光散乱検出器がついた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて分析した。移動相Aは0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなり、移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含むHPLC水からなる。分析は、開始50:50の混合物(体積比)および終止90:10の混合物(体積比)でAおよびBの勾配を使って行った。時間に対する相対ピーク強度から得られる溶解モノマーのAUCは、HPLCソフトウェアによって計算した。対応するモノマー濃度は、濃度因子の補正後、標準曲線から得た。緩衝液に溶解したモノマーの重量として浸食を計算した。
実施例2で準備したテストサンプルを37℃でpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に浸した。特定の時間間隔でサンプルを緩衝液から出し、洗い、乾燥させた。0.1%トリフルオロ酢酸を含むジメチルホルムアミドに乾燥したサンプルを溶解した。屈折率(RI)検出器を備えたゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を用いてこの混合物の一定量を分析した。移動相は0.1%トリフルオロ酢酸を含むDMFである。カラム上の保持時間をポリスチレン標準に対する重量平均分子量(Mw)を計算するために用いた。ポリマーの分子量における損失は、初期分子量からの相違として計算した。
5つのベースポリアリレートに対して動的薬物放出のテストを行った:前述の実施例におけるように、ポリ(コハク酸DTE)、ポリ(セバシン酸DTE)、ポリ(スベリン酸DTH)、ポリ(コハク酸DTD)、およびポリ(アジピン酸DTO)。図4に示すように、ポリアリレートが(a)初期バースト相および(b)保持実質的0次日放出からなる二相性の放出を示した。これらの結果に基づいて、カルボキシル化されたポリアリレート、(例えば、ポリ(DTR二塩基酸−co−y% DT二塩基酸−co−z% PEGlK)またはポリ(DTR−co−y% DT−co−z% PEGlK二塩基酸))が、ポリ(DTE−co−y% DT−co−z% PEGlKカーボネート)ターポリマーのサブファミリーに対して示されるのと同様の、動的薬剤放出プロファイル、分子量分解、およびポリマー浸食を示すことを当業者であれば期待するであろう。
ポリ(DTE−co−12% DT−co−24% PEG1Kカーボネート)0.89グラムおよびボクロスポリン0.38グラムをメチレンクロライド7.5mlに溶解させた。溶液をテフロン皿中でキャストし、溶媒をオーバーナイト室温で蒸発させた。半乾燥のフィルムを最低でも48時間40℃で真空オーブン中に静置した。(付着を避けるために)パーチメント紙が裏打ちされたステンレス鋼板の間に、薬剤が負荷されたポリマーをプレスすることによって、乾燥したフィルムを60℃で圧縮成形した。200μm厚さのシムをサンプルの最終的な厚さを調整するためにスペーサーとして用いた。全加熱時間は10分であった。おおよそ6mmのディスクを圧縮成形したフィルムからパンチし、試験前に重量を測った。このサンプルからの動的薬剤放出テストは、実施例3と同様に行った。ポリマーマトリクスからの薬剤の平均日放出を図5に示すが、ポリカーボネート組成物中のPEG含量が増加することによってどのように日薬剤放出が増加しうるかということを示している。ポリ(DTE−co−12% DT−co−18% PEG1Kカーボネート)からの動的薬剤放出も比較のために図5にプロットした。両サンプルともボクロスポリン30%(重量)負荷である。ポリ(DTE−co−12% DT−co−24% PEG1Kカーボネート)マトリクスからおおよそ1ヶ月間の期間が延びた放出が観察された。
表IIに記した量を用いて、メチレンクロライド[c]ml中に、ポリマー[a]グラムおよびボクロスポリン[b]グラムを溶解させて、試験サンプルを準備した。
実施例8で準備したテストサンプルを37℃でpH7.4の初期リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に浸した。特定の時間間隔でサンプルを緩衝液から出し、新しい37℃のPBSに移した。初期PBS溶液に対して等体積のアセトニトリルを添加し、混合物を激しく振とうさせた。紫外線(UV)検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて混合物の一定量を分析した。移動相Aは0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなり、移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含むHPLC水からなる。分析は、開始70:30の混合物(体積比)および終止75:25の混合物(体積比)でAおよびBの勾配を使って行った。時間に対する相対ピーク強度から得られる放出された薬剤に対する曲線下面積(AUC)は、HPLCソフトウェアによって計算した。アセトニトリル希釈係数に対する補正の後、対応する薬剤濃度を標準曲線から得た。種々のポリカーボネート製剤からのボクロスポリン(voclosporine)の累積的分画放出を図6に示したが、これは、DTM、DT、およびPEGを含むポリカーボネートポリマー組成物中の多様性によって、いかに累積的薬剤放出が調節されるかを示している。
テストサンプルは、p(DTE−co−12% DT−co−24%PEGlK カーボネート)1.99グラム、PLGA2.01グラム、およびボクロスポリン0.70グラムをメチレンクロライド60ml中に溶解させることによって準備した。溶液をテフロン皿中でキャストし、溶媒をオーバーナイト室温で蒸発させた。半乾燥したフィルムを窒素下室温で約48時間乾燥させた。(付着を避けるために)パーチメント紙が裏打ちされたステンレス鋼板の間に、薬剤が負荷されたポリマーをプレスすることによって、乾燥したフィルムを80℃で圧縮成形した。360μm厚さのシムをサンプルの最終的な厚さを調整するためにスペーサーとして用いた。全加熱時間は5分であった。おおよそ6mmのディスクを圧縮成形したフィルムからパンチし、試験前に重量を測った。
実施例10で製造したテストサンプルを37℃、pH7.4の初期リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸した。特定の時間間隔で、サンプルを緩衝溶液から出し、新しい37℃のPBSに移した。最初のPBS溶液に対して、等体積のアセトニトリルを添加し、混合物を激しく振とうした。紫外線(UV)検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて混合物の一定量を分析した。移動相Aは、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなり、移動相Bは、0.1%トリフルオロ酢酸を含むHPLC水からなる。分析は、開始70:30の混合物(体積比)および終止75:25の混合物(体積比)でAおよびBの勾配を使って行った。時間に対する相対ピーク強度から得られる放出された薬剤に対する曲線下面積(AUC)は、HPLCソフトウェアによって計算した。アセトニトリル希釈係数に対する補正の後、対応する薬剤濃度を標準曲線から得た。製剤に混合されたポリカーボネート−PLGAからのボクロスポリン(voclosporine)の累積的分画放出を図7に示したが、これは、体温で2ヶ月を超える期間、薬剤のボクロスポリンのインビトロ放出がほぼ0次であることを示している。別に試験された混合物中の各ポリマーは、この時間間隔にわたってほぼ0次の放出は示さない。
Claims (12)
- 70〜91モル%のペンダントカルボン酸エステル基を有する生体適合性チロシン由来のジフェノール化合物モノマーユニット、3〜12モル%のペンダントカルボン酸基を有する生体適合性チロシン由来のジフェノール化合物モノマーユニット、および6〜18モル%のポリ(アルキレンオキシド)ブロックを含むコポリマーと混合された水不溶性薬剤を含む分解性ポリマードラッグデリバリー組成物であり、この際、組成物中の水不溶性薬剤の重量パーセンテージに対する、コポリマーにおけるペンダントカルボン酸基を有する生体適合性ジフェノール化合物モノマーユニットおよびポリ(アルキレンオキシド)ブロックのモル分率が、生理学的条件下でドラッグデリバリーの持続放出相の間、組成物から薬剤が擬0次放出することに有効であり、前記ポリ(アルキレンオキシド)ブロックはPEG 1Kである、組成物。
- 前記水不溶性薬剤は、ペプチド、環状ペプチド、エイコサノイド、抗炎症剤、自律神経薬、生物製剤、遺伝子治療薬、抗感染薬、レチノイド、RNAi、光感作薬、ステロイド、混合薬物、免疫調節薬、化学療法剤、Gタンパク質共役型受容体アンタゴニスト、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、成長ホルモン阻害剤、インテグリン阻害剤、Sdfl/CXCR4経路阻害剤、およびnACh受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、マクロライドまたは環状ペプチドである、請求項2に記載の組成物。
- 前記環状ペプチドが、ボクロスポリンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記水不溶性薬剤が、組成物の約0.5重量%から約80重量%の量で存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- ポリ(アルキレンオキシド)、ポリビニルアルコール、ポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、水溶性ポリアクリレート、ポリアクリル酸、ポリ(ヒドロキシメチルメタクリレート)、ポリ(L−乳酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ソルビトール、ソルビトール誘導体、ポリソルベート、多糖類、ポロゲン、酸化防止剤、可塑剤、浸透促進剤および界面活性剤からなる群から選択される一以上の追加成分をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加成分が、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)である請求項6に記載の組成物。
- 眼インプラント、涙点プラグ、コンタクトレンズ、フィルム、注入可能な粒子またはマイクロスフェア懸濁、粘膜付着製剤、in−situ形成ゲルまたはフィルム、ゲル、イオントフォレシス製剤、錠剤、ロッド、中空ロッド、ミクロスフェア、ナノスフェア、繊維マット、繊維、皮膚パッチ、皮下埋め込み、あるいは軟膏として加工されることによって特徴づけられる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ペンダントカルボン酸エステル基を有するチロシン由来のジフェノール化合物モノマーユニットは、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジルエステルからなる群から選択されるデスアミノチロシル−チロシンエステルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- (a)3〜12モル%のペンダントカルボン酸基を有するチロシン由来のジフェノール化合物モノマーユニット、70〜91モル%のペンダントカルボン酸エステル基を有するチロシン由来のジフェノール化合物モノマーユニット、および6〜18モル%のポリ(アルキレンオキシド)コポリマーブロックを含むコポリマーと水不溶性薬剤を混合する、ならびに(b)前記混合物を用いてドラッグデリバリー製品を形成することを含み、この際(i)組成物は組成物の約0.5重量%から約80重量%の薬剤を含み、(ii)組成物中の薬剤重量%に対する、前記コポリマー中のペンダントカルボン酸基を有するジフェノール化合物モノマーユニット、およびポリ(アルキレンオキシド)コポリマーブロックのモルパーセントが、生理学的条件下でドラッグデリバリーの持続放出相の間組成物から薬剤が実質的0次放出するために有効であり、前記ポリ(アルキレンオキシド)ブロックはPEG 1Kである、分解性ポリマードラッグデリバリー組成物の製造方法。
- 前記水不溶性薬剤が、マクロライドまたは環状ペプチドである、請求項10に記載の方法。
- 前記ドラッグデリバリー製品は、眼インプラント、涙点プラグ、コンタクトレンズ、フィルム、注入可能な粒子またはマイクロスフェア懸濁、粘膜付着製剤、in−situ形成ゲルまたはフィルム、軟膏、ゲルまたはイオントフォレシス製剤、錠剤、ロッド、中空ロッド、ミクロスフェア、ナノスフェア、繊維マット、繊維、皮膚パッチ、皮下埋め込み、あるいは軟膏として形成される、請求項10または11に記載の方法。
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