CN103923030B - 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛为原料，与溴化乙基三苯基膦发生witting反应，得到混合物，将混合物在催化量的碘单质，光照下构型翻转，得到反式产物（I-2）；化合物（I-2）经Shi-不对称环氧化，得到化合物（I-3）；化合物（I-3）在酸性条件下，水解开环，接着在碱性条件下反应得到反式产物（I-4）；化合物（I-4）由叠氮化钠取代，并构型翻转，于Pd/C催化加氢还原为氨基，与可行性酸成盐，得到化合物（I-5）；化合物（I-5）与三光气关环得安塞曲匹的关键中间体。本工艺反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好，适合放大生产。

Description

一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种合成安塞曲匹（Anacetrapib）及的中间体的方法。
背景技术
安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化学命名为(4S,5R)-5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-3-[[2-(4- 氟-2- 甲氧基-5- 丙-2- 基苯基)-5-( 三氟甲基) 苯基] 甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2- 酮)，(CAS No: 875446-37-0)，分子式：C30H25F10NO3，分子量：637.51，结构式如下：
安塞曲匹（Anacetrapib）是由美国默克公司研发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性CETP 抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。心脑血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。近年来，随着人们生活***能减缓冠心病的进程，明显降低冠心病发病率。一系列大规模前瞻性临床试验研究证实，应用调脂药物降低血浆总胆固醇或低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，可显著降低动脉粥样硬化与冠心病的发病率和病死率。调脂有多种方法，药物治疗是最重要的手段之一。调血脂药物种类繁多，按化学结构可分为胆酸整合剂（消胆胺、降胆宁、地维烯胺等）、羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂（他汀类药物）、烟酸及其衍生物（阿西莫司）、贝特类（非诺贝特、吉非贝齐等）。目前，降低LDL 仍然是减少心血管疾病危害的主要治疗手段。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂能有效降低LDL，但其存在心血管事件高风险的弊端，使患者难以接受。在对脂类代谢途径的研究中发现了调节异常血脂新机制——胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。CETP 是一种血浆蛋白，能够促进各脂蛋白之间脂类的交换和转运，在完成和促进胆固醇逆转过程中充当着重要的角色。
专利WO2006014413报道了一条线性合成安塞曲匹（Anacetrapib）的路线，总收率低；其他文献与专利主要以会聚型合成安塞曲匹，包括关键片断A和片断B的合成，合成路线如下：
                                    
如WO2007005572 中所述的会聚型合成，合成路线如下，并显示为最有利的合成方法，其中片断B是从1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮（1） 开始制备，需要三个步骤的方法，得到1-溴-4- 氟-5-异丙基-2-甲氧基苯（5）：
其中片段A的合成多种方法见于文献报道。如WO2007005572 中所述，片段A的合成以CBZ-L-丙氨酸（7）为起始原料，与weinreb胺盐酸盐缩合得酰胺（8），与3,5-双（三氟甲基）溴苯经格氏反应，再在异丙醇铝还原并环化得片断A，合成路线如下：
该合成方法虽然简单，但其第三步还原环化步骤中，有外消旋恶唑酮产物生产，导致收率偏低。
如Takanori Ogawa等[1]，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂，不对称催化Henry反应，以e.e>99%高选择性的得到反式产物。从3,5-二碘代苯甲醛（10）出发，与硝基乙烷经过不对称Henry反应得到反式产物（11），锌粉还原、碱性条件下用三光气关环得恶唑酮（12），然后三甲基三氟甲基硅烷取代得片段A，合成路线如下所示，该合成方法存在以下缺点，催化剂没商业化、不易获得，而且在较低温度（-60℃）反应，收率较低，难以实现工业化。
如Cameron J. Smith等[2]，以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（13）为起始原料，与硝基乙烷经过Henry反应得到消旋产物（14），雷尼镍氢化把硝基还原为氨基，再三光气关环得外消旋恶唑酮产物（16），由柱层析分出顺式和反式两对对应映异构体（17和18），合成路线如下：
由上所述，目前现有技术不易满足制备高纯度合成胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂例如安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体，故而需要发展一新技术来克服上述缺点。
参考文献： 
[1]. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196 –6201；
[2]. J. Med. Chem. 2011, 54, 4880–4895。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、适合于工业化生产的安塞曲匹（Anacetrapib）的关键中间体的方法。
一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，该关键中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A），包括下列步骤：以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（I-1）为原料，与溴化乙基三苯基膦发生witting反应，因得到顺反异构比为15:85的混合产物，将混合物在催化量的碘单质，光照下构型翻转，高收率的得到化合物（I-2）；化合物（I-2）经Shi-不对称环氧化，以e.e>99%得到产物（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）；化合物（I-3）在酸性条件下，水解开环，接着在碱性条件下用对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯得到反式产物（I-4）；化合物（I-4）由叠氮化钠取代，并构型翻转，于Pd/C催化加氢还原为氨基，与可行性酸成盐，得到（1R，2S）-1-（3,5-双（三氟甲基）苯基）-2-氨基-1-丙醇酸式盐（I-5）；化合物（I-5）与三光气关环得安塞曲匹的关键中间体A：
。
上述安塞曲匹的关键中间体的合成方法的具体步骤为：
步骤a：参照文献CN 101029070，制备三苯基乙基溴化膦，备用；取三苯基乙基溴化膦溶于质量与体积比（其中，质量以g计，体积以ml计）为5~15倍的无水非质子溶剂a，冷却至-5~5℃，加入叔丁醇钾，其中避免剧烈放热，置于0~35℃下，搅拌，得深红色溶液，维持温度，滴加入化合物（I-1）的质量与体积比为5~10倍的无水非质子溶剂a，其中化合物（I-1）：三苯基乙基溴化膦：叔丁醇钾的质量比为1:1.5~3.0:0.5~1.0，反应完毕，水淬灭反应，有机溶剂b萃取，有机层依次用水、饱和NaCl洗涤、干燥，减压浓缩，所得产物溶于质量体积比为5~15的混合溶剂c，再加入催化量的单质碘，光照下构型转换，HPLC检测E/Z>99，然后用硫代硫酸钠水溶液处理，有机层水洗、饱和NaCl洗涤，干燥、减压浓缩得化合物（I-2），该化合物（I-2）为无色油状物；
；
步骤b：向反应器中，依次加入步骤a得到的化合物（I-2）、硼酸钠缓冲液、催化量的四丁基硫酸铵及D-果糖的Shi催化剂，其中化合物（I-2）:D-果糖的shi-催化剂的物质的量比为1:2.0，化合物（I-2）与硼酸钠缓冲液的质量体积比为1:40~100，冷却至-5~5℃。同时滴加浓度0.13g/mL含Oxone的硼酸钠缓冲液和浓度0.12g/mL的碳酸钾水溶液，保持滴加速度一致，其中含Oxone的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物（I-2）比为25~35，控制滴加速度，反应完毕，正庚烷淬灭，有机溶剂b萃取，合并有机层，水洗、干燥、减压浓缩，所得化合物（I-3），产物为油状物，直接投入下一步反应；
；
步骤c：将上述化合物（I-3）溶于5~15倍体积的混合溶剂d中，室温下加入与化合物（I-3）的质量比为0.05~0.15的浓硫酸，搅拌反应，完毕，向混合物中加入有机溶剂b萃取，有机层用5~10%碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗、干燥、减压浓缩，剩余物溶于干燥的有机溶剂e，冷却到-10℃~0℃，加入三乙胺，搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯或对硝基磺酰氯，滴加完毕，再于0~5℃下搅拌，TLC检测反应完全，依次用0.5M盐酸、水、5~10%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥、减压浓缩，剩余物用混合溶剂f重结晶，得产物为白色固体，即化合物（I-4）；
；
步骤d：将上一步所得化合物（I-4）溶于5~20倍体积的有机溶剂g中，加入叠氮化钠，其中叠氮化钠的质量与化合物（I-4）的质量比为0.14~0.30:1.0，升温至40~50℃搅拌反应，反应完毕，加入有机溶剂b萃取，有机层依次用水、5~10%碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl洗涤，然后将洗涤后的有机层干燥、减压浓缩，剩余物溶于甲醇，并用10%pd/C催化，15~45psi下，35~45℃加氢还原，反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物，再将无色油状物溶于无水有机溶剂h，室温下加入与化合物（I-4）等摩尔的酸L，搅拌过夜，再过滤收集固体，得白色结晶的化合物（I-5）；
；
步骤e：将上一步所得化合物（I-5）溶于10~50倍体积的有机溶剂j中，冷却至0~5℃，氩气保护下，依次加入二异丙基乙基胺和三光气，其中化合物（I-5）：二异丙基乙基胺：三光气的质量比=1：1.0~3.0:0.3~0.5保持温度，反应完毕，减压浓缩至原来体积的1/2，该混合物用水稀释，有机溶剂b萃取，合并有机层，干燥减压浓缩，剩余物用混合溶剂k重结晶，得关键中间体A：
。
进一步地，所述步骤a中非质子溶剂a为四氢呋喃或***或二氧六环或二氯甲烷，优先选用四氢呋喃；混合溶液c为正己烷、庚烷、***、四氢呋喃中的任意两种或两种以上，优选正己烷和***混合物，其比例为1\2~2\1，优选3\2。
进一步地，，所述步骤a、b、c、d、e中，有机溶剂b为乙酸乙酯或二氯甲烷或甲苯，优先选用乙酸乙酯、二氯甲烷。
进一步地，，所述步骤b中，硼酸钠缓冲液中含0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA。
进一步地，，所述步骤c中，混合溶液d为1,4-二环氧六烷、水、四氢呋喃中的任意两种或两种以上，优选1,4-二环氧六烷和水的混合物，其比例为2\1~6\1，优选4\1；混合溶剂f为乙酸乙酯、正庚烷、石油醚、异丙醇中的任意两种或两种以上，优选乙酸乙酯和正庚烷，其比例为1/10~1/1，优选1/5。
其中，所述步骤c中，有机溶剂e为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈，优选二氯甲烷。
进一步地，有机溶剂g为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺；有机溶剂h为甲醇或乙醇或异丙醇或二氯甲烷，优选甲醇、乙醇；酸L为盐酸或硫酸或草酸或甲酸或乙酸中的一种。
进一步地，所述步骤e中，有机溶剂j为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈，优选二氯甲烷；混合溶剂k为甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、正庚烷中任意的两种或两种以上，优选异丙醇和正庚烷，其比例为1/10~1/1，优选1/4。
进一步地，所述步骤a、b、c、d、e中干燥方法为用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：
1、选用廉价易得的原料，成本较低；
2、采用手性催化，可较高选择性的得到目标产物，提高了药物纯度；
3. 工艺路线更为简便，生产成本较现有工艺低，可创造显著的经济价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下述实施例中，核磁共振由Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；高效液相（HPLC）由Agilent 1100检测；TLC硅胶板GF254为青岛海洋化工厂生产，采用紫外灯显色；实施例中若未特别指出操作方法，所述减压浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述的干燥指用无水硫酸钠或硫酸镁，所述真空干燥指用真空干燥箱中真空干燥制备化合物。
实施例一
步骤a：
Ph3PEtBr的制备
三苯基膦（200g，0.76mol），溶于甲苯（600mL），加入溴乙烷（200mL，2.66mol），然后于70℃搅拌反应48小时，所得固体用石油醚洗涤，经真空干燥得白色固体（240g，85%）；
I-2的制备
称取上述制备的三苯基乙基溴化膦（74.25g，0.20mol）溶于无水四氢呋喃375mL中，冷却至0℃，加入叔丁醇钾（24g，0.21mol），避免剧烈放热。转置室温下搅拌0.5小时，得深红色溶液。搅拌下滴加入含3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（I-1）（36.3g，0.15mol）的无水四氢呋喃溶液250mL，滴加完毕，室温搅拌，TLC监测反应完毕，约40分钟。冷却下，用200mL水淬灭反应，至反应不剧烈放热。500mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用300mL水、饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得油状物，不经提纯进行下一步出来。（油状物经HPLC检测Z/E=15/85。）
将所得油状物溶于正己烷/***（3/2）500mL中，加入50mg单质碘（催化量），于光照条件下搅拌。由HPLC监控至Z/E小于1/99，向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液150mL淬灭反应。分出有机层，200mL水洗、200mL饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得标题化合物，为无色水油状物33g，收率87%；
ESI -MS: [M+H]+=255.1
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz): δ(ppm)=7.53-7.50 (m, 3H), 6.42 (d,1H, J=12.00Hz), 6.0 (q,1H), 1.72 (d,3H, J=4.2Hz)；
步骤b:
制备（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）（pH=10）氧化I-2；
向三口瓶中依次加入I-2（25.4g，0.1mol）、硼酸钠缓冲溶液（0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA，1L）、四丁基硫酸氢铵（1.35g，4.0mmol）、ketone D（51.6g，0.2mol）(Shi's D-fructosederived catalyst)冷却至0℃，同时通过两个恒压滴液漏斗向体系中滴入Oxone的硼酸钠缓冲溶液（浓度0.13g/ml）700mL和K2CO3水溶液（0.12g/mL）700mL。两个滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH维持在10，控制滴加速率为1.5小时滴完。滴加完即反应结束。正戊烷100mL淬灭反应，3×500mL二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得产物无需纯化，直接进行下一步反应。
ESI -MS: [M+H]+=271.1
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz): δ(ppm)=7.60 (m, H), 7.40(m,2H), 3.85 (d,1H, J=8.60Hz), 3.09 (q,1H), 1.32 (d,3H, J=5.6Hz)；
步骤C
I-4的制备
将（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）（51.3g，0.19mol）溶于1,4-二环氧六环/水（4/1）500mL，室温下加入5mL浓H2SO4，将混合物置于室温下搅拌，TLC监测反应完毕，约30分钟。向混合物中加入1L乙酸乙酯，有机层依次用5%碳酸氢钠200mL、水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得产物不经提纯直接进行下一程序。
将上一程序所得产物（28.8g，0.10mol）溶于干燥的二氯甲烷600mL，冷却至-10℃，缓慢加入三乙胺（18mL，0.10mol），然后搅拌下滴加对硝基苯磺酰氯（17.7g，0.08mol），滴加完毕，于0-5℃搅拌反应，TLC监测反应完毕，约2小时。依次用0.5M盐酸150mL、水200mL、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯/正庚烷=1/5的溶液500mL重结晶，得产物21.2g，收率56%；
ESI -MS: [M+H]+=474.0
核磁共振数据：1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ(ppm)=8.55 (d, 2H ,J=3.8Hz), 8.20(d,2H,J=4.2Hz), 7.56(m, H), 7.39(m,2H), 5.45 (q,1H), 4.61 (d,1H, J=8.60Hz), 1.50 (d,3H, J=8.0Hz)；
步骤d
制备2- 氨基-1-[3,5-二( 三氟甲基) 苯基]丙-1-醇草酸盐（I-5）
将I-4（61.5g，0.13mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺1L900mL中，加入NaN3(11.4g，0.175mol)。升温至45℃搅拌，TLC监控，反应完毕，加入2L乙酸乙酯，依次用1L水2次、5%碳酸氢钠1L、饱和食盐水1L洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物溶于800mL甲醇，加入10% pd/C 3.0g，于15Psi氢气下，40℃搅拌2小时。反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物。将其溶于580mL乙腈，室温下加入11.7g草酸，搅拌过夜。过滤收集晶体，得标题化合物I-5，为白色结晶26.4g，收率53.8%；
ESI -MS: [M+H]+=288.0
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz): δ(ppm)= 7.78(brs，3H)，4.36(br s，1H)，3.23(br s，1H)，2.60(br s，3H)，0.83(d，J=6.1Hz，3H)
步骤e
制备5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮 A
取2- 氨基-1-[3,5-二( 三氟甲基) 苯基]丙-1-醇草酸盐（I-5）（22.6g，0.06mol）溶于无水二氯甲烷1L中，冷却至0℃。氩气保护下，依次加入二异丙基乙胺(62g，0.48mol) 和三光气(8.9g，0.03mol)，将该反应在0℃搅拌。TLC监测反应完毕，约1小时。然后真空浓缩至约500mL 的体积。将该混合物用水(2L) 稀释，用EtOAc(3×1L) 萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物，用200mL(异丙醇/庚烷=1/4)溶液重结晶，得标题化合物14.0g，为白色固体。收率75%；
ESI -MS: [M+H]+=314.1
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz): δ(ppm)= 7.92(brs，1H)，7.80(brs，2H)，5.82(d，J=8.0Hz，1H)，5.36(brs，1H)，4.32(br ，J=7.0Hz，1H)，0.82(d，J=6.6Hz，1H).
实施例二
步骤a：
Ph3PEtBr的制备
三苯基膦（150g，0.57mol），溶于甲苯（450mL），加入溴乙烷（150mL，2.0mol），然后于70℃搅拌反应48小时，所得固体用石油醚洗涤，经真空干燥得白色固体（200g，94%）；
I-2的制备
称取上述制备的三苯基乙基溴化膦（37.1g，0.10mol）溶于无水四氢呋喃200mL中，冷却至0℃，加入叔丁醇钾（13.5g，0.12mol），避免剧烈放热。转置室温下搅拌50分钟，得深红色溶液。搅拌下滴加入含3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（I-1）（24.2g，0.10mol）的无水四氢呋喃溶液121mL，滴加完毕，室温搅拌，TLC监测反应完毕，约30分钟。冷却下，用150mL水淬灭反应，至反应不剧烈放热。200mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用100mL水、饱和食盐水100mL洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得油状物，不经提纯进行下一步出来。（油状物经HPLC检测Z/E=13/87。）
将所得油状物溶于正己烷/***（3/2）200mL中，加入30mg单质碘（催化量），于光照条件下搅拌。由HPLC监控至Z/E小于1/99，向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液100mL淬灭反应。分出有机层，100mL水洗、100mL饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得标题化合物，为无色水油状物19g，收率74.8%。
结构确证数据同实施例一
步骤b:
制备（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）（pH=10）氧化I-2；
向三口瓶中依次加入I-2（15.2g，0.06mol）、硼酸钠缓冲溶液（0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA，1L）、四丁基硫酸氢铵（814mg，2.4mmol）、ketone D（31g，0.12mol）(Shi's D-fructosederived catalyst)冷却至0℃，同时通过两个恒压滴液漏斗向体系中滴入Oxone的硼酸钠缓冲溶液（浓度0.13g/ml）532mL和K2CO3水溶液（0.12g/mL）532mL。两个滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH维持在10，控制滴加速率为1.5小时滴完。滴加完即反应结束。正戊烷100mL淬灭反应，3×300mL二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得产物无需纯化，直接进行下一步反应。
结构确证数据同实施例一
 步骤C
I-4的制备
将（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）（27g，0.10mol）溶于1,4-二环氧六环/水（4/1）300mL，室温下加入2mL浓H2SO4，将混合物置于室温下搅拌，TLC监测反应完毕，约50分钟。向混合物中加入1L二氯甲烷，有机层依次用5%碳酸氢钠100mL、水100mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得产物不经提纯直接进行下一程序。
将上一程序所得产物（17.3g，0.06mol）溶于干燥的二氯甲烷350mL，冷却至-10℃，缓慢加入三乙胺（10mL，0.07mol），然后搅拌下滴加甲基磺酰氯（5.7g，0.05mol），滴加完毕，于0-5℃搅拌反应，TLC监测反应完毕，约3小时。依次用0.5M盐酸100mL、水150mL、5%碳酸氢钠溶液100mL洗涤，有机层无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯/正庚烷=1/5的溶液300mL重结晶，得产物11.0g，收率60.0%；
ESI -MS: [M+H]+=367.1
步骤d
制备2- 氨基-1-[3,5-二( 三氟甲基) 苯基]丙-1-醇草酸盐（I-5）
将I-4（36.6g，0.10mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺486mL中，加入NaN3(9.7g，0.15mol)。升温至50℃搅拌，TLC监控，反应完毕，加入1.6L乙酸乙酯，依次用800mL水2次、5%碳酸氢钠800mL、饱和食盐水800mL洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物溶于800mL乙醇，加入10% pd/C 3.0g，于30Psi氢气下，40℃搅拌1小时。反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物。将其溶于560mL乙腈，室温下加入9.0g草酸，搅拌过夜。过滤收集晶体，得标题化合物I-5，为白色结晶24.0g，收率63.7%。
结构确证数据同实施例一
步骤e
制备5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮 (A)
取2- 氨基-1-[3,5-二( 三氟甲基) 苯基]丙-1-醇草酸盐（I-5）（37.7g，0.1mol）溶于无水二氯甲烷1.8L中，冷却至-5℃。氩气保护下，依次加入二异丙基乙胺(103.4g，0.8mol) 和三光气(14.8g，0.05mol)，将该反应在-5℃搅拌。TLC监测反应完毕，约1.5小时。然后真空浓缩至约1000mL 的体积。将该混合物用水(3L) 稀释，用EtOAc(3×1.5L) 萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物，用400mL(异丙醇/庚烷=1/4)溶液重结晶，得标题化合物23.0g，为白色固体。收率73.4%。
结构确证数据同实施例一
实施例三
步骤a：
Ph3PEtBr的制备
三苯基膦（300g，1.14mol），溶于甲苯（900mL），加入溴乙烷（300mL，4.0mol），然后于70℃搅拌反应48小时，所得固体用石油醚洗涤，经真空干燥得白色固体（370g，87%）；
I-2的制备
称取上述制备的三苯基乙基溴化膦（74.25g，0.20mol）溶于无水四氢呋喃1100mL中，冷却至5℃，加入叔丁醇钾（29g，0.26mol），避免剧烈放热。转置室温下搅拌1.0小时，得深红色溶液。搅拌下滴加入含3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（I-1）（32.2g，0.133mol）的无水四氢呋喃溶液322mL，滴加完毕，室温搅拌，TLC监测反应完毕，约60分钟。冷却下，用200mL水淬灭反应，至反应不剧烈放热。500mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用300mL水、饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得油状物，不经提纯进行下一步出来。（油状物经HPLC检测Z/E=17/83。）
将所得油状物溶于正己烷/***（3/2）600mL中，加入60mg单质碘（催化量），于光照条件下搅拌。由HPLC监控至Z/E小于1/99，向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液100mL淬灭反应。分出有机层，150mL水洗、150mL饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得标题化合物，为无色水油状物29g，收率85.7%。
结构确证数据同实施例一
步骤b:
制备（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）（pH=10）氧化I-2；
向三口瓶中依次加入I-2（5.0g，0.02mol）、硼酸钠缓冲溶液（0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA，800mL）、四丁基硫酸氢铵（339mg，1.0mmol）、ketone D（10.3g，0.04mol）(Shi's D-fructosederived catalyst)冷却至0℃，同时通过两个恒压滴液漏斗向体系中滴入Oxone的硼酸钠缓冲溶液（浓度0.13g/ml）150mL和K2CO3水溶液（0.12g/mL）150mL。两个滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH维持在10，控制滴加速率为1.5小时滴完。滴加完即反应结束。正戊烷30mL淬灭反应，3×100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得产物无需纯化，直接进行下一步反应。
结构确证数据同实施例一
 步骤C
I-4的制备
将（2R,3S）-2-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-3-甲基环丙烷（I-3）（32.4g，0.12mol）溶于四氢呋喃/水（4/1）500mL，室温下加入4mL浓H2SO4，将混合物置于室温下搅拌，TLC监测反应完毕，约50分钟。向混合物中加入750mL乙酸乙酯，有机层依次用5%碳酸氢钠150mL、水150mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得产物不经提纯直接进行下一程序。
将上一程序所得产物（28.8g，0.10mol）溶于干燥的二氯甲烷800mL，冷却至-5℃，缓慢加入三乙胺（27mL，0.15mol），然后搅拌下滴加对甲基苯磺酰氯（19.0g，0.10mol），滴加完毕，于5℃搅拌反应，TLC监测反应完毕，约3.5小时。依次用0.5M盐酸250mL、水300mL、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯/正己烷=1/5的溶液450mL重结晶，得产物33g，收率74.6%；
ESI -MS: [M+H]+=443.1
步骤d
制备2- 氨基-1-[3,5-二( 三氟甲基) 苯基]丙-1-醇草酸盐（I-5）
将I-4（20g，45.2mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺300mL中，加入NaN3(2.94g，45.2mmol)。升温至40℃搅拌，TLC监控，反应完毕，约2小时。向混合物中加入500mL乙酸乙酯，依次用300mL水2次、5%碳酸氢钠300mL、饱和食盐水300mL洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物溶于200mL甲醇，加入10% pd/C 1.0g，于30Psi氢气下，45℃搅拌3小时。反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物。将其溶于128mL乙腈，室温下加入4.0g草酸，搅拌过夜。过滤收集晶体，得标题化合物I-5，为白色结晶8.5g，收率49.8%。
结构确证数据同实施例一
步骤e
制备5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮 (A)
取2- 氨基-1-[3,5-二( 三氟甲基) 苯基]丙-1-醇草酸盐（I-5）（30.2g，0.08mol）溶于无水二氯甲烷1.5L中，冷却至5℃。氩气保护下，依次加入二异丙基乙胺(83g，0.64mol) 和三光气(11.8g，0.04mol)，将该反应于5℃搅拌。TLC监测反应完毕，约2小时。然后真空浓缩至约750mL 的体积。将该混合物用水(1.5L) 稀释，用EtOAc(3×1L) 萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物，用300mL(异丙醇/庚烷=1/4)溶液重结晶，得标题化合物18.0g，为白色固体。收率71.8%。
结构确证数据同实施例一。
实施例四
一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，包括下列步骤：
步骤a：取三苯基乙基溴化膦溶于质量与体积比为5倍的二氧六环，其中，质量以g计，体积以ml计，冷却至-5℃，加入叔丁醇钾，其中避免剧烈放热，置于0℃下，搅拌，得深红色溶液，维持温度，滴加入化合物（I-1）的质量与体积比为5倍的二氧六环，其中化合物（I-1）：三苯基乙基溴化膦：叔丁醇钾的质量比为1:1.5:0.5，反应完毕，水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层依次用水、饱和NaCl洗涤、干燥，减压浓缩，所得产物溶于质量体积比为5的庚烷，再加入催化量的单质碘，光照下构型转换，HPLC检测E/Z>99，然后用硫代硫酸钠水溶液处理，有机层水洗、饱和NaCl洗涤，干燥、减压浓缩得化合物（I-2），该化合物（I-2）为无色油状物；
；
步骤b：向反应器中，依次加入步骤a得到的化合物（I-2）、硼酸钠缓冲液（硼酸钠缓冲液中含0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA）、催化量的四丁基硫酸铵及D-果糖的Shi催化剂，其中化合物（I-2）:D-果糖的shi-催化剂的物质的量比为1:2.0，化合物（I-2）与硼酸钠缓冲液的质量体积比为1:40，冷却至-5℃。同时滴加浓度0.13g/mL含Oxone的硼酸钠缓冲液和浓度0.12g/mL的碳酸钾水溶液，保持滴加速度一致，其中含Oxone的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物（I-2）比为25，控制滴加速度，反应完毕，正庚烷淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗、干燥、减压浓缩，所得化合物（I-3），产物为油状物，直接投入下一步反应；
；
步骤c：将上述化合物（I-3）溶于5倍体积的1,4-二环氧六烷、水、四氢呋喃混合液中，室温下加入与化合物（I-3）的质量比为0.05的浓硫酸，搅拌反应，完毕，向混合物中加入二氯甲烷萃取，有机层用7%碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗、干燥、减压浓缩，剩余物溶于干燥的乙酸乙酯，冷却到0℃，加入三乙胺，搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯或对硝基磺酰氯，滴加完毕，再于2℃下搅拌，TLC检测反应完全，依次用0.5M盐酸、水、7%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥、减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯、正庚烷的混合液重结晶，得产物为白色固体，即化合物（I-4）；
；
步骤d：将上一步所得化合物（I-4）溶于5倍体积的二甲基亚砜中，加入叠氮化钠，其中叠氮化钠的质量与化合物（I-4）的质量比为0.14:1.0，升温至45℃搅拌反应，反应完毕，加入二氯甲烷萃取，有机层依次用水、7%碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl洗涤，然后将洗涤后的有机层干燥、减压浓缩，剩余物溶于甲醇，并用10%pd/C催化，15~45psi下，35℃加氢还原，反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物，再将无色油状物溶于无水异丙醇，室温下加入与化合物（I-4）等摩尔的草酸，搅拌过夜，再过滤收集固体，得白色结晶的化合物（I-5）；
；
步骤e：将上一步所得化合物（I-5）溶于10倍体积的乙酸乙酯中，冷却至2℃，氩气保护下，依次加入二异丙基乙基胺和三光气，其中化合物（I-5）：二异丙基乙基胺：三光气的质量比=1：1.0:0.3保持温度，反应完毕，减压浓缩至原来体积的1/2，该混合物用水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥减压浓缩，剩余物用乙醇、异丙醇混合液重结晶，得关键中间体A：
。
上述a、b、c、d、e中干燥方法为用无水硫酸钠干燥。
本实施例中，结构确证数据同实施例一。
实施例五
一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于包括下列步骤：
步骤a：取三苯基乙基溴化膦溶于质量与体积比为15倍的二氧六环，其中，质量以g计，体积以ml计，冷却至3℃，加入叔丁醇钾，其中避免剧烈放热，置于35℃下，搅拌，得深红色溶液，维持温度，滴加入化合物（I-1）的质量与体积比为10倍的二氧六环，其中化合物（I-1）：三苯基乙基溴化膦：叔丁醇钾的质量比为1: 3.0: 1.0，反应完毕，水淬灭反应，甲苯萃取，有机层依次用水、饱和NaCl洗涤、干燥，减压浓缩，所得产物溶于质量体积比为15的***、四氢呋喃混合液，再加入催化量的单质碘，光照下构型转换，HPLC检测E/Z>99，然后用硫代硫酸钠水溶液处理，有机层水洗、饱和NaCl洗涤，干燥、减压浓缩得化合物（I-2），该化合物（I-2）为无色油状物；
；
步骤b：向反应器中，依次加入步骤a得到的化合物（I-2）、硼酸钠缓冲液（硼酸钠缓冲液中含0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA）、催化量的四丁基硫酸铵及D-果糖的Shi催化剂，其中化合物（I-2）:D-果糖的shi-催化剂的物质的量比为1:2.0，化合物（I-2）与硼酸钠缓冲液的质量体积比为1: 100，冷却至5℃。同时滴加浓度0.13g/mL含Oxone的硼酸钠缓冲液和浓度0.12g/mL的碳酸钾水溶液，保持滴加速度一致，其中含Oxone的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物（I-2）比为35，控制滴加速度，反应完毕，正庚烷淬灭，甲苯萃取，合并有机层，水洗、干燥、减压浓缩，所得化合物（I-3），产物为油状物，直接投入下一步反应；
；
步骤c：将上述化合物（I-3）溶于15倍体积的1,4-二环氧六烷、水、四氢呋喃混合液中，室温下加入与化合物（I-3）的质量比为0.15的浓硫酸，搅拌反应，完毕，向混合物中加入甲苯萃取，有机层用10%碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗、干燥、减压浓缩，剩余物溶于干燥的四氢呋喃，冷却到0℃，加入三乙胺，搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯或对硝基磺酰氯，滴加完毕，再于5℃下搅拌，TLC检测反应完全，依次用0.5M盐酸、水、10%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥、减压浓缩，剩余物用石油醚、异丙醇混合液重结晶，得产物为白色固体，即化合物（I-4）；
；
步骤d：将上一步所得化合物（I-4）溶于20倍体积的N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠，其中叠氮化钠的质量与化合物（I-4）的质量比为0.30:1.0，升温至50℃搅拌反应，反应完毕，加入甲苯萃取，有机层依次用水、7%碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl洗涤，然后将洗涤后的有机层干燥、减压浓缩，剩余物溶于甲醇，并用10%pd/C催化，15~45psi下， 45℃加氢还原，反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物，再将无色油状物溶于二氯甲烷，室温下加入与化合物（I-4）等摩尔的乙酸，搅拌过夜，再过滤收集固体，得白色结晶的化合物（I-5）；
；
步骤e：将上一步所得化合物（I-5）溶于50倍体积的乙酸乙酯中，冷却至3℃，氩气保护下，依次加入二异丙基乙基胺和三光气，其中化合物（I-5）：二异丙基乙基胺：三光气的质量比=1：3.0：0.5保持温度，反应完毕，减压浓缩至原来体积的1/2，该混合物用水稀释，甲苯萃取，合并有机层，干燥减压浓缩，剩余物用异丙醇、己烷混合液重结晶，得关键中间体A：
。
上述a、b、c、d、e中干燥方法为用无水硫酸镁干燥。
本实施例中，结构确证数据同实施例一。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，该关键中间体为5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮(A)，其特征在于：以3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(I-1)为原料，与溴化乙基三苯基膦发生witting反应，因得到顺反异构比为15:85的混合产物，将混合物在催化量的碘单质，光照下构型翻转，高收率的得到化合物(I-2)；化合物(I-2)经Shi-不对称环氧化，以e.e>99％得到产物(2R,3S)-2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-甲基环丙烷(I-3)；化合物(I-3)在酸性条件下，水解开环，接着在碱性条件下用对硝基苯磺酰氯得到反式产物(I-4)；化合物(I-4)由叠氮化钠取代，并构型翻转，于Pd/C催化加氢还原为氨基，与可行性酸成盐，得到(1S，2R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-氨基-1-丙醇酸式盐(I-5)；化合物(I-5)与三光气关环得安塞曲匹的关键中间体A：
2.根据权利要求1所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于包括下列步骤：
步骤a：取三苯基乙基溴化膦溶于质量与体积比为5～15倍的无水非质子溶剂a，其中，质量以g计，体积以ml计，冷却至-5～5℃，加入叔丁醇钾，其中避免剧烈放热，置于0～35℃下，搅拌，得深红色溶液，维持温度，滴加入化合物(I-1)的质量与体积比为5～10倍的无水非质子溶剂a，其中化合物(I-1)：三苯基乙基溴化膦：叔丁醇钾的质量比为1:1.5～3.0:0.5～1.0，反应完毕，水淬灭反应，有机溶剂b萃取，有机层依次用水、饱和NaCl洗涤、干燥，减压浓缩，所得产物溶于质量体积比为5～15的混合溶剂c，再加入催化量的单质碘，光照下构型转换，HPLC检测E/Z>99，然后用硫代硫酸钠水溶液处理，有机层水洗、饱和NaCl洗涤，干燥、减压浓缩得化合物(I-2)，该化合物(I-2)为无色油状物；
步骤b：向反应器中，依次加入步骤a得到的化合物(I-2)、硼酸钠缓冲液、催化量的四丁基硫酸铵及D-果糖的Shi催化剂，其中化合物(I-2):D-果糖的shi-催化剂的物质的量比为1:2.0，化合物(I-2)与硼酸钠缓冲液的质量体积比为1:40～100，冷却至-5～5℃，同时滴加浓度0.13g/mL含Oxone的硼酸钠缓冲液和浓度0.12g/mL的碳酸钾水溶液，保持滴加速度一致，其中含Oxone的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物(I-2)比为25～35，控制滴加速度，反应完毕，正庚烷淬灭，有机溶剂b萃取，合并有机层，水洗、干燥、减压浓缩，所得化合物(I-3)，产物为油状物，直接投入下一步反应；
步骤c：将上述化合物(I-3)溶于5～15倍体积的混合溶剂d中，室温下加入与化合物(I-3)的质量比为0.05～0.15的浓硫酸，搅拌反应，完毕，向混合物中加入有机溶剂b萃取，有机层用5～10％碳酸氢钠水溶液洗涤、水洗、干燥、减压浓缩，剩余物溶于干燥的有机溶剂e，冷却到-10℃～0℃，加入三乙胺，搅拌下滴加硝基苯磺酰氯，滴加完毕，再于0～5℃下搅拌，TLC检测反应完全，依次用0.5M盐酸、水、5～10％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥、减压浓缩，剩余物用混合溶剂f重结晶，得产物为白色固体，即化合物(I-4)；
步骤d：将上一步所得化合物(I-4)溶于5～20倍体积的有机溶剂g中，加入叠氮化钠，其中叠氮化钠的质量与化合物(I-4)的质量比为0.14～0.30:1.0，升温至40～50℃搅拌反应，反应完毕，加入有机溶剂b萃取，有机层依次用水、5～10％碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl洗涤，然后将洗涤后的有机层干燥、减压浓缩，剩余物溶于甲醇，并用10％pd/C催化，15～45psi下，35～45℃加氢还原，反应完毕，过滤除pd/C，剩余物减压浓缩，得无色油状物，再将无色油状物溶于无水有机溶剂h，室温下加入与化合物(I-4)等摩尔的草酸，搅拌过夜，再过滤收集固体，得白色结晶的化合物(I-5)；
步骤e：将上一步所得化合物(I-5)溶于10～50倍体积的有机溶剂j中，冷却至0～5℃，氩气保护下，依次加入二异丙基乙基胺和三光气，其中化合物(I-5)：二异丙基乙基胺：三光气的质量比＝1：1.0～3.0:0.3～0.5保持温度，反应完毕，减压浓缩至原来体积的1/2，该混合物用水稀释，有机溶剂b萃取，合并有机层，干燥减压浓缩，剩余物用混合溶剂k重结晶，得关键中间体A：
3.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤a中非质子溶剂a为四氢呋喃或***或二氧六环或二氯甲烷；混合溶液c为正己烷、庚烷、***、四氢呋喃中的任意两种或两种以上。
4.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤a、b、c、d、e中，有机溶剂b为乙酸乙酯或二氯甲烷或甲苯。
5.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤b中，硼酸钠缓冲液中含0.05M硼砂水溶液，4×10-4M Na2EDTA。
6.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤c中，混合溶液d为1,4-二环氧六烷、水、四氢呋喃中的任意两种或两种以上；混合溶剂f为乙酸乙酯、正庚烷、石油醚、异丙醇中的任意两种或两种以上。
7.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤c中，有机溶剂e为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈。
8.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤d中，有机溶剂g为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；有机溶剂h为甲醇或乙醇或异丙醇或二氯甲烷。
9.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤e中，有机溶剂j为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈；混合溶剂k为甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、正庚烷中任意的两种或两种以上。
10.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤a、b、c、d、e中干燥方法为用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥。
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