CN107001317A

CN107001317A - 高选择性取代嘧啶类pi3k抑制剂

Info

Publication number: CN107001317A
Application number: CN201580052094.XA
Authority: CN
Inventors: 吴永谦
Original assignee: Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2014-09-29
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2017-08-01
Anticipated expiration: 2035-09-29
Also published as: CN107001317B; WO2016050201A1

Abstract

本发明涉及式(I)所示的取代嘧啶类PI3K抑制剂、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵或R⁶如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物组合物以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。

Description

高选择性取代嘧啶类PI3K抑制剂

技术领域

本发明涉及一种新的高选择性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物、以及这些化合物在制备治疗和/或预防细胞增殖性疾病药物中的用途。

背景技术

PI3K-AKt-mTOR信号通路在生物体内众多细胞信号通路中占据相当重要的地位，参与细胞调控如增殖、代谢、生长、分化、凋亡等多种生命活动，在炎症、肿瘤、代谢类疾病和心血管疾病的发病机制中起着重要作用。该信号传导通路可以通过参与细胞自噬以及抑制细胞凋亡等机制诱导肿瘤发生(Amin等，Role of the PI3K/Akt，mTOR，and STK11/LKB1pathways in the tumorigenesis of sclerosing hemangioma of the lung.，2008，38-44.)。PI3K-AKt-mTOR信号通路中比较热门的三个蛋白是PI3K、AKt和mTOR，以这三个蛋白作为抗肿瘤靶点的肿瘤治疗方案逐渐成为研究热点。

PI3K是细胞内重要的信号转导分子，根据PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不同可将其分为三大类，其中第I类PI3K功能最为重要(下面所述PI3K指的都是第I类PI3K)。PI3K主要由催化亚基P110和调节亚基P85组成。PI3K可被细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3，4-biphosphate，PI-3，4P2)及3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PI-3，4，5P3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通过与Akt的PH(pleckstrin homology)区结合来激活Akt。肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tensin homologue)表达产物可诱导3-磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K途径进行负调节。

通过抑制PI3K-AKt-mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用的药物比较多，包括PI3K/mTOR双重抑制，例如Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409等，这些药物大多处在临床实验阶段；也有单独的mTOR抑制剂，比如Rapamycin、Everolimus、AZD8055等；然而，因mTOR抑制剂本身是一种免疫抑制剂，该抑制剂易带来真菌或其他微生物的感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制剂后，部分患者还会产生一种非特异性的肺部炎症一间质性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易对mTORC2的活性产生干扰，产生类似的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感等。PI3K-AKt-mTOR信号通路抑制剂中更优选药物是PI3K抑制剂，PI3K存在不同的亚型，不同亚型具有不同的功能，而抑制肿瘤细胞生长的最佳方案是有选择的对突变亚型进行抑制，PI3K众多亚型有基因突变发生，突变率最高的是PI3Kα，有研究报道，PI3Kα抑制剂也可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、贫血、转氨酶增高等副作用(Brana&Siu，BMC Medicine，Clinical development of phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment，2012，10-161)。但也有研究报道，只抑制PI3Kα会导致胰岛素抵抗，带来高血糖等副反应(jia S，Liu Z，Zhang S，et al，Nature，Essential roles of PI(3)K-P110βin cell growth，metabolism and tumorigenesis，2008，454：776-779.)，另有研究发现抑制PI3Kβ的突变有利于抑制由PTEN缺失引发的肿瘤(Kevin D.Courtney，Ryan B.Corcoran，and Jeffrey A.Engelman，journal of clinical oncology，2010，28，1075-1083.)，如果可以对PI3K的多种亚型同时产生抑制作用，则可以产生多重治疗效果，对于针对该领域内的药物研发产生显著影响，并为临床多重疾病，特别是肿瘤的治疗提供更多的选择。

目前已有多个处在开发和临床实验阶段的单独抑制PI3K的化合物，比如Novartis公司的处于临床III期阶段的BKM-120，用于治疗乳腺癌、***癌、黑色素瘤等肿瘤，但BKM-120对PI3Kα的体外活性最高，对其他亚型，如PI3Kβ/δ/γ的体外活性偏低。其他化合物，如XL-499、SF-2626、HS-173和A66等，都还处在临床前研究，其临床效果未知。

因此，寻找一种新的对PI3K激酶具有高选择性，且对所有亚型都具有良好的抑制活性的抗肿瘤药物尤为重要。

发明内容

本发明提供了一种高选择性PI3K激酶抑制剂、其药物组合物及在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。

本发明的一个实施方案涉及通式(I)所示的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自氢原子，卤素，氰基，硝基，羧基，任选被1-3个Q¹取代的3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、6-10元螺环基或6-10元桥环基，且所述螺环基或桥环基中的碳原子可以被1-3个O、S(O)_m、N(H)_m、NCH₃或C(O)替换；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，硝基，羟基，羧基，氨基，氰基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷基氨基，二C_1-6烷基氨基或C_1-6烷氧基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，硝基，羧基，氨基，C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基，二C_1-6烷基氨基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基，卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

R⁵选自氢原子，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-6烷基磺酰基，任选被1-3个Q³取代的C_1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-3个Q²取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基、6-10元螺环基或6-10元桥环基，所述螺环基或桥环基中的碳原子可以被1-3个O、S(O)_m、N(H)_m、NCH₃或C(O)替换；

Q¹、Q²、Q³分别独立的选自氨基，卤素，氰基，硝基，羟基，羧基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基磺酰基氨基，3-14元环烷基，3-14元杂环基，6-14元芳基或5-14元杂芳基；

m选自0、1或2。

本发明的另一实施方案涉及通式(I)所示的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，R¹选自氢原子，卤素，氰基，硝基，羧基，或任选被1-3个Q¹取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，硝基，羟基，羧基，氨基，氰基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷基氨基，二C_1-4烷基氨基或C_1-4烷氧基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，氨基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，二C_1-4烷基氨基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基，卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁹，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基磺酰基，任选被1-3个Q³取代的C_1-4烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-3个Q²取代的3-10元杂环基或5-10元杂芳基；

Q¹、Q²、Q³分别独立的选自氨基，卤素，氰基，硝基，羟基，羧基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基氨基，3-10元环烷基，3-10元杂环基，6-10元芳基或5-10元杂芳基。

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-8元环烷基、5-8元杂环基、6-8元芳基或5-6元杂芳基；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，氨基，氰基，C_1-4烷基，氟代C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，二C_1-4烷基氨基或C_1-4烷氧基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或卤代C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基磺酰基，任选被1-2个Q³取代的C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5-8元杂环基或5-6元杂芳基；

Q¹、Q²、Q³分别独立的选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，甲基或三氟甲基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或氟代C_1-4 烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；

Q²选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-6元杂环基，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别选自氢原子；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或氟代C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5-6元杂环基，

Q²选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-6元饱和杂环基，所述杂环基含有1-2个选自N和/或O杂的原子，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别选自氢原子；

R⁶选自氢原子；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子或C_1-4烷基。

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的下列基团：

吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢嘧啶基、吗啉基、1，3-噁嗪烷基、吡喃基或噻喃基，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²、R⁴和R⁶分别选自氢原子；

R³选自氢原子、卤素、氰基、甲基、甲氧基、甲基磺酰基或三氟甲基；

R⁵选自氢原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢嘧啶基、吗啉基或1，3-噁嗪烷基。

其中，R¹选自氟代吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或1，3-噁嗪烷基；

R²、R⁴和R⁶分别选自氢原子；

R³选自氢原子、卤素、氰基、甲基、甲基磺酰基或三氟甲基；

R⁵选自氢原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基或异噁唑烷基。

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的6元饱和杂环基，所述杂环基含有1-2个选自N和/或O的杂原子；

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别选自氢原子；

R⁶选自氢原子；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷和R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5元饱和杂环基，所述的杂原子分别独立的选自1-2个N和/或O；

Q²选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

Q¹选自氨基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基；

R²和R⁴分别选自氢原子；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基或三氟甲基；

R⁵选自氢原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基或二乙氨基。

发明详述

本发明所述“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。

本发明所述“C_1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C_1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实施例。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”是指前文所定义的C_1-6烷基通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“C_1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C_1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实施例，即“C_1-4烷基-O-”基团。

本发明所述的“甲基氨基”、“二甲氨基”、“C_1-6烷基磺酰基”、“C_1-6烷基磺酰基氨基”是指CH₃NH-、(CH₃)₂N-、C_1-6烷基-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-NH-。“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所示的“3-14元环烷基”指3-14个碳原子的环烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元环烷基、6-14元并环环烷基。

“3-8元环烷基”，是指3-8个碳原子的环烷烃部分去除一个氢原子衍生的饱和或部分饱和的环状烷基，3-8元饱和环烷基其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基；3-8元部分饱和环烷基，是指至少含有一个双键且不具有芳香性的环状基团，其具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。

“6-14元并环环烷基”，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元饱和或部分饱和环状基团，6-14元饱和并环环烷基其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基；6-14元部分饱和并环环烷基，是指至少含有一个双键且整个环系不具有芳香性的环状基团，其具体实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，Sa-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基、2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。

本发明所述的“3-10元环烷基”、“5-8元环烷基”、“5-6元环烷基”指的是上述实例中含有3-10个、5-8个、5-6个碳原子的具体实例。

本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元饱和或部分饱和环状基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO₂等，优选1-3个N、S和/或O原子，更优选1-2个选自N和/或O的杂原子。包括3-8元杂环基和6-14元稠杂环基。

“3-8元杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的饱和或部分饱和环状基团。3-8元饱和杂环基其具体实例包括但不仅限于：氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；3-8元部分饱和杂环基，是指至少含有一个双键且不具有芳香性的杂环基团，其具体实例包括但不仅限于：二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、2，3-二氢咪唑基、4，5-二氢咪唑基、2，3-二氢吡唑基、4，5-二氢吡唑基、2，3-二氢噁唑基、4，5-二氢噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、1，2-二氢吡啶、3，4-二氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3，4，5-四氢吡啶、1，2，-二氢嘧啶、4，5-二氢嘧啶、1，2，5，6-四氢嘧啶、1，2，3，4-四氢嘧啶、2H-吡喃基、3，4-二氢-2H-吡喃基、2H-噻喃基、3，4-二氢-2H-噻喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、异噁嗪基等；优选5-8元杂环基，更优选5-6元杂环基，进一步优选5-6元饱和杂环基。

“6-14元稠杂环基”，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的饱和或部分饱和稠环结构，优选6-10元稠杂环基，如苯并3-8元杂环基形成的结构，3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯、环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等。

本发明所述“3-10元杂环基”、“5-8元杂环基”和“5-6元杂环基”分别指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-10元、5-8元和5-6元的具体实例。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香族化合物除去氢原子得到基团，包括6-8元芳基和8-14元稠环芳基。6-8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上芳环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，包括萘基、蒽基和菲基等；

本发明所述“6-10元芳基”和“6-8元芳基”分别是指上述“6-14元芳基”中环原子数为6-10元和6-8元的具体实例。

本发明所述的“5-14元杂芳基”，是指包含一个或多个杂原子的环原子数为5-14元的环状芳香族基团，所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO₂等，优选1-3个选自N、S和/或O的杂原子，更优选1-2个选自N和/或O的杂原子。杂芳基可通过碳或杂环原子与母体键合。包括5-8元杂芳基和8-14元稠杂芳基。

5-8元杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、四唑基、噁***基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基等；优选5-6元杂芳基。

8-14元稠杂芳基，是指含有8-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上芳环(至少有一个为杂芳环)彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等；

本发明所述“5-10元杂芳基”和“5-6元杂芳基”分别是指上述“5-14元杂芳基”中环原子数为5-10元和5-6元的具体实例。

本发明所述“6-10元螺环基”指至少有两个环共享一个原子形成的环原子数为 6-10个的环状结构，包括6-10元饱和或不饱和的螺环结构。6-10元饱和螺环基的实例包括但不限于螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.5]癸烷、1-氧-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯、螺[3.4]辛-5，7-二酮等；6-10元部分饱和螺环基的实例包括但不限于螺[3.4]辛-6-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-2，7-二烯基、螺[4.5]癸-6，8-二烯基等。

本发明所述“6-10元桥环基”指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的环原子数为6-10个的环状结构，包括6-10元饱和或不饱和的桥环结构。6-10元饱和桥环基的实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、金刚烷基等；6-10元部分饱和桥环基的实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环戊二烯基等；

本发明所述的“6-10元螺环基”和“6-10元桥环基”中的任一环原子可被一个或多个杂原子替换，所述的杂原子选自N、S、O、NH、NH₂、NCH₃、C(O)、SO和/或SO₂等。

特别优选的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐包括：

本发明还提供了上述化合物的制备方法：

反应步骤

步骤1：中间体1的制备

将吗啉和/或R¹-H溶于适合的溶剂中，加入原料1的溶液，升温搅拌，分液，洗涤，干燥，纯化得中间体1。

步骤2：中间体2的制备

将中间体1、原料2和醋酸钾加入到适合的溶剂中，氮气保护下加入合适的催化剂，升温搅拌，抽滤，旋蒸，洗涤得中间2。

步骤3：中间体3的制备

将中间体2和原料3溶于适合的溶剂中，加入碳酸铯，氮气保护下加入合适的催化剂，升温搅拌，旋蒸，加入乙酸乙酯和水，分液，浓缩，纯化得中间体3。

步骤4：式(I)化合物的制备

将中间体3溶于吡啶中，加入原料4，升温搅拌，浓缩，纯化得式(I)化合物。

反应流程图中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如前文所述。

原料3来源于市购或制备。

以上步骤所述的溶剂选自有机溶剂、无机溶剂或其混合溶剂，具体包括但不限于苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基亚砜、丙酮、乙腈、吡啶、水等。所述的催化剂包括但不限于三环己基膦、正丁基二(1-金刚烷基)膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、碳酸铯、1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯等。

本发明上述通式(I)任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、天冬氨酸、甘油磷酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、新戊酸、酸性天然氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸等)等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、硝酸等的盐。

有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、碱性天然氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸等)等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。

本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体，当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。

本发明还包括通式(I)所述任一化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体组成的药物组合物。所述的药物组合物可通过常规的方法，添加药用载体如赋形剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等任何种类的制剂助剂制备成临床上或药学上可接受的任一剂型，可经过口服、肠胃外、雾化、直肠、阴道、腹膜或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者，如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。所述的肠胃外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或其他输液技术。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为但不限于0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。

本发明的上述药物组合物还可以包含一种或多种第二治疗活性剂，所述治疗活性剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨或培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼或凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀或贝伐单抗；为有丝***抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺或曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁或卡莫司汀；为金属类，选自卡铂、顺铂或奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康或依立替康；为嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤或硫唑嘌呤；为生物药，选自免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因或癌疫苗；或为HDAC抑制剂，选自SAHA、西达本胺或恩替诺特。

本发明还包括通式(I)所述任一化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗增殖性疾病药物中的用途，所述的增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病，所述的癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、乳腺导管瘤、头颈癌、子***、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管腺癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤；所述非癌性增殖性疾病选自皮肤或***的良性增生。

本发明的通式(I)化合物或其立体立体异构体或其药学上可接受的盐具有优良的PI3K抑制活性，它们除了可用于预防和/或治疗增殖性疾病之外，也用于预防和/或治疗其它由PI3K信号通路紊乱引起的疾病，例如炎性、疾病阻塞性呼吸道疾病、白细胞(特别是嗜中性粒细胞)以及B和T囊依赖性淋巴细胞功能异常的疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深层静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉局部缺血、外周血栓性阻塞和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变等疾病。

本发明通过体外药理学实验进一步阐述本发明的有益效果但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果：

下述实验中缩写所代表的含义如下：

HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；

EGTA：乙二醇二***二胺四乙酸；

EDTA：乙二胺四乙酸

CHAPS：3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐；

DTT：二硫苏糖醇；

PIP2：4，5-二磷酸磷脂酰肌醇；

ATP：三磷酸腺苷；

DMSO：二甲基亚砜；

Tween-20：吐温20；

HPC：羟丙基纤维素；

HP-β-CD：羟丙基倍他环糊精。

实验例1 化合物的体外酶学抑制活性测定

测试物化合物1、2、3、4、5，其化学名称和结构见制备实施例；

对照药 BKM120，结构式见背景技术。

mTOR酶学实验方法

1.试剂配制

1.1 1倍激酶缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5，10mM MgCl₂，1mM EGTA，3mM MnCl₂，0.01％Tween-20，2mM DTT；

1.2 4倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入mTOR激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为2.5nM或4nM；

1.3 2倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物4EBP1和ATP，配制2倍底物溶液，4EBP1终浓度为50nM，ATP终浓度为10.8μM或6μM；

1.4 4倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO 4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；

1.5 检测液的配制：配制含2倍终浓度EDTA和4EBP1磷酸化抗体的检测液，EDTA终浓度为8mM，4EBP磷酸化抗体终浓度为2nM。

2.实验步骤

2.1 往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液，复孔；

2.2 每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；

2.3 每孔加入5μL 2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；

2.4 最后加入10μL检测液终止反应，60分钟后，Envision读取数据Lance signal(665nM)。

3.数据处理

抑制率％＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100

其中“最大值”为DMSO对照孔读数，“最小值”为不加激酶的对照孔读数。

输入GraphPad Prism 5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

PI3Kα酶学实验方法

1.试剂配制

1.1 1倍激酶缓冲液：50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl₂，1mM EGTA，100mM NaCl，0.03％CHAPS，2mM DTT；

1.2 4倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kα激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为1.65nM；

1.3 2倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2终浓度为50μM，ATP终浓度为25μM；

1.5 Kinase-Glo reagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。

2.实验步骤

2.1 往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；

2.2 每孔加入2.5μL 4倍激酶溶液，震动混匀；

2.3 每孔加入5μL 2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；

2.4 最后加入10μL检测溶液终止反应，缓慢震摇15分钟后，Flexstation读取数据RLU。

3.数据处理

抑制率％＝100-(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100

其中“最大值”为不加激酶的对照孔读数，“最小值”为DMSO对照孔读数。

输入GraphPad Prism 5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

PI3Kδ酶学实验方法

1.试剂配制

1.2 4倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kδ激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为5.7nM；

2.实验步骤

2.1 往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；

2.2 每孔加入2.5μL 4倍激酶溶液，震动混匀；

2.3 每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育2小时；

3.数据处理

抑制率％＝100-(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100

输入GraphPad Prism 5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

PI3Kβ，PI3Kγ酶学实验方法

1.试剂配制

1.2 4倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中分别加入PI3Kβ或PI3Kγ激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为PI3Kβ4.8nM，PI3Kγ7.6nM；

1.5 ADP-Glo reagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。

2.实验步骤

2.1 往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；

2.2 每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；

2.3 每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；

2.4 384孔板中每孔取出5μL反应液转移至新的384孔板，新加入反应液的的384孔板中每孔加入5μL ADP-Glo reagent，缓慢震摇混匀，然后平衡40分钟。

2.5 每孔加入10μL检测溶液终止反应，震摇1分钟，平衡60分钟后，synergy读取数据RLU。

3.数据处理

抑制率％＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100

其中“最小值”为不加激酶的对照孔读数，“最大值”为DMSO对照孔读数。

输入GraphPad Prism 5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

表1.化合物的体外酶学活性(IC₅₀，nM)

由表1可知，本发明化合物对于PI3K激酶的众多亚型均具有很好的抑制活性，与mTOR激酶的抑制活性相比，本发明化合物对于PI3K激酶具有较高的选择性。

实验例2 本发明化合物的体外细胞学抑制活性

测试物本发明化合物1、3、5，其化学名称和结构见制备实施例。

对照药 BKM120，结构式见背景技术。

下述实验中所用细胞株代表的含义如下：

U87MG：人脑星形胶质母细胞瘤细胞株；

BT474：人乳腺导管瘤细胞株；

NCI-N87：人胃癌细胞株；

HCT116：人结肠癌细胞株；

PC-3：人***癌细胞株；

实验方法(CelltiterGlo assay)

1.准备细胞

1.1细胞培养：

所有细胞根据ATCC(美国模式培养物集存库)推荐的条件进行培养，细胞在对数生长期进行试验。

1.2细胞悬液制备：

移除细胞培养瓶中的培养基，磷酸缓冲液(PBS)润洗细胞，加入胰酶替代物(TrypLE)溶液离心分离，用含10％胎牛血清(FBS)的培养基重悬，计数并调整到合适浓度，只有细胞活力大于90％的细胞用于进一步实验。

表2.细胞接种数目

2.配制测试化合物

2.1配制测试化合物DMSO储备液，浓度见表3。

表3.测试化合物储备液浓度(mM)

2.2配制测试化合物工作储备液

测试化合物储备液10mM(或5mM)稀释至4mM，然后用DMSO 4倍连续梯度稀释，共10个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的100倍，DMSO浓度为1％，最高浓度为40μM)

最大值为DMSO溶剂对照，空白孔只加培养基，不接种细胞。

2.3药物处理(细胞接种24小时后)

每孔加入50μL培养基，每孔培养基的总体积为150μL。每孔加入50μL工作储备液(4倍稀释，DMSO终浓度为0.25％)。

需加入化合物3的孔，培养基体积加至199μL，然后加入1μL，2mM的化合物3的储备液(200倍稀释，DMSO终浓度0.5％)。

测试化合物的终浓度为：10000nM，2500nM，625nM，156.25nM，39.06nM，9.76nM，2.44nM，0.61nM，0.15nM，0.04nM。

NCI-N87细胞，5％CO₂细胞培养箱中培养96小时；

其他细胞，5％CO₂细胞培养箱中培养72小时。

3.检测

每孔移除80μL培养基，培养板在室温放置30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Glo assay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育10分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。

4.数据处理

1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数-测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数-空白对照孔读数)×100％；

2)输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC₅₀。

实验结果及结论

表4.本发明化合物的体外细胞学活性(IC₅₀，nM)

由表4可知道，本发明化合物对BT474、U87-MG、NCI-N87、PC-3、HCT116的抗增殖活性均优于对照药。

实验例3 本发明化合物的小鼠药代动力学实验

供试品：本发明化合物1、化合物3，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。

对照药BKM-120，自制，其结构式如背景技术所述。

(1)口服给药供试品溶液制备

对照药口服给药(po)处方均0.1％吐温80+2％HPC，配制方法如下：

2％HPC+0.1％吐温80的配制方法：称取HPC 20g缓慢加入1000mL搅拌着的水中，待HPC搅拌均匀后，加入1mL吐温80，搅拌均匀即得。

称取2.90mg对照药，加入配制好的上述溶媒并置于组织研磨器中，以1000转速/分钟的转速分散均匀，即得理论浓度为1.0mg/mL灌胃给药混悬液，实测浓度见表5。

化合物1、化合物3口服给药(po)处方为pH1.2 10％Captisol，配制方法如下：

pH1.2 10％captisol的配制：称取captisol 2g，加入少量pH1.2盐酸超声溶解，再用pH1.2盐酸定容至20mL，涡旋混匀，即得。

将6.78mg化合物1加入6.201mL 10％Captisol(pH1.2)，配成理论浓度为1mg/mL灌胃给药混悬液，实测浓度见表5。

取3.94mg化合物3，置于组织研磨器底部，加入1.897mL上述溶媒，1000rpm/min的转速研磨均匀，将研磨液转移入离心管，再用剩余1mL的上述溶媒清洗组织研磨器，将清洗液转入离心管中，涡旋混匀，即得理论浓度为1.0mg/mL灌胃给药混悬液，实测浓度见表5。

(2)静脉注射给药供试品溶液制备

对照药静脉注射(iv)给药处方为5％DMSO+20％(40％HP-β-CD)+75％灭菌注射用水，配制方法如下：

40％HP-β-CD配制：称取HP-β-CD 2g，加入少量纯化水超声溶解，再用纯化水定容至5mL，涡旋混匀即得。

取1.98mg对照药加入DMSO 99μL，超声溶解，再加入40％HP-β-CD 395μL，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20min，再加入1.478mL灭菌注射用水，涡旋混匀，即得澄清透明理论浓度为1.0mg/mL的静脉注射给药溶液，实测浓度见表5。

化合物1静脉注射(iv)给药处方为10％DMSO+10％PEG400+80％(28％Captisol)，配制方法如下：

28％captisol溶液的配制：称取captisol 1.4g，加入少量纯化水超声溶解，再用纯化水定容至5mL，涡旋混匀即得。

取2.24mg化合物1加入205μL DMSO，加热超声溶解，再加入205μL PEG400，涡旋混匀，再加入1.639mL 28％captisol，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴锅中保温20min，溶解，涡旋，混匀，即得澄清透明理论浓度为1.0mg/mL的静脉注射给药溶液，实测浓度见表5。

化合物3静脉注射(iv)给药处方为5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)，配制方法如下：

28％HP-β-CD配制：称取HP-β-CD 9.8g，加入少量纯化水，加热超声溶解，再加入纯化水定容至35mL，涡旋混匀即得。

将5.58mg的化合物3分别加入525.5μL的DMSO、1.051mL的PEG400和8.934mL的28％HP-β-CD，配成终浓度为0.5mg/mL澄清透明溶液。

实验方法

表5.供试品药液的给药信息

采血时间点设置如下：

iv/po：药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h.

每个时间点通过尾静脉采取30-60μL全血，加入到K2EDTA抗凝管里，低温离心机中8000转/分钟离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。

血浆样品分析：

对照药(iv/po)、化合物1(iv)、化合物3(po)的血浆样品分析均采用蛋白沉淀法：取10μL血浆，加入200μL含内标的乙腈溶液，1000转/分钟涡旋5min，然后12000转/分钟离心5min，取上清液150μL，再加入50μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS分析。

化合物1(po)、化合物3(iv)的血浆样品分析均采用蛋白沉淀法：10μL血浆加入10μL空白工作溶液，100μL含内标的乙腈沉淀蛋白，取出50μL上清加入100μL纯水。超出定量上限的样品用空白裸鼠血浆稀释1倍测定，LC-MS/MS分析。

表6.小鼠PK评价结果(iv)

表7.小鼠PK评价结果(po)

AUC_last代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；V_ss表示稳态表观分布容积；

T_max代表血药浓度达峰时间；C_max代表血药浓度达峰浓度；F％代表绝对生物利用度；

由表1和表2的实验结果可知，在同等剂量下，与对照药相比，本发明化合物在小鼠体内具有较高的暴露量(AUC_last)、较低的清除率(CL)，且口服生物利用度(F)高，具备良好的药代动力学性质。

实验例4 本发明化合物在U87MG人源胶质母细胞瘤异种移植模型中的药效实验

测试物化合物1，其化学名称和结构见制备实施例；

对照药 BKM120，结构式见背景技术。

实验方法

将U87MG肿瘤细胞5×10⁶+Matrigel/0.1mL(MEM∶Matrigel＝70∶30)接种于雌性裸鼠右侧前胁肋部皮下，共接种67只。待肿瘤生长到约170mm³时进行分组给药，每组8只，共6组，分别为：溶剂对照组；对照药剂量30mg/kg给药组；对照药剂量60mg/kg给药组；化合物1剂量10mg/kg给药组；化合物1剂量30mg/kg给药组；化合物1剂量90mg/kg给药组。

每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径²。根据测量结果计算相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)和相对肿瘤体积增比值(T/C)。RTV＝V_t/V₀，其中Vt为分组给药后第t天的肿瘤体积均值，V₀为分组当天的肿瘤体积均值。T/C＝TRTV/CRTV x 100％，其中TRTV为治疗组RTV，CRTV为溶剂对照组RTV。肿瘤生长抑制率(％，TGI)按如下公式计算：(1-T/C)×100％。

应用SPSS17.0统计学软件进行One-Way ANOVA检验，对肿瘤体积进行组间统计学分析。P＜0.05认为有显著性差异。

给药方案

表8.供试品的给药信息

实验结果

U87MG肿瘤细胞接种34天后，对照组(组1)肿瘤体积均值为1394mm³。

对照药剂量为30mg/kg给药组(组2)肿瘤体积均值为283mm³(T/C＝19.7％，肿瘤生长抑制率为80.3％，与溶剂对照组比较P＜0.001)；

对照药剂量为60mg/kg给药组(组3)肿瘤体积均值为64mm³(T/C＝4.6％，肿瘤生长抑制率为95.4％，P＜0.001)，有三只动物死亡。

化合物1剂量为10mg/kg给药组(组4)肿瘤体积均值为110mm³(T/C＝7.9％，肿瘤生长抑制率为92.1％，与溶剂对照组比较P＜0.001)；

化合物1剂量为30mg/kg给药组(组5)肿瘤体积均值为59mm³(T/C＝4.2％，肿瘤生长抑制率为95.8％，与溶剂对照组比较P＜0.001)；

化合物1剂量为90mg/kg给药组(组6)肿瘤体积均值为39mm3(T/C＝2.7％，肿瘤生长抑制率为97.3％，与溶剂对照组比较P＜0.001)。详见表9。

表9.本发明化合物对U87MG人源胶质母细胞瘤异种移植荷瘤裸鼠的抑瘤作用

(肿瘤接种后第34天)

注：^a.均数±标准误；^b.与对照组比较(Dunnett T3)；P^TV：肿瘤体积P值，P^TW：肿瘤重量P值。

实验结论

对于U87MG人源胶质母细胞瘤异种移植肿瘤模型实验，本发明化合物组在肿瘤细胞接种34天后，相对于溶剂对照组统计学均有显著的抑制肿瘤作用(各组P＜0.001)。

本发明化合物在剂量为10mg/kg和30mg/kg条件下，其肿瘤抑制率(TGI)分别明显高于同剂量对照药(剂量30mg/kg)。

对照药在剂量60mg/kg时，出现动物死亡，说明该药达到耐受剂量，而本发明化合物在剂量为90mg/kg条件下，仍然具有良好的抑制活性，且无动物死亡情况，说明本发明化合物相对于对照药具有较好的耐受性及较低的毒性。

实验例5 本发明化合物激酶谱实验

本实验例提供了本发明化合物1在10μM和1μM浓度下，对人体内60种激酶的体外抑制活性。

试验方法

化合物1在CHK1和MARK1激酶的筛选用ADP-Glo Luminescent的方法；

化合物1在FAK，cRAF，BRAF(V600E)的检测用Lantha Screen的方法。

化合物1在其他55种激酶的筛选用迁移率检测技术(mobility shift assay)；

实验结果表明，化合物1在10μM、1μM的浓度下，对ABL、ALK、AXL、AKT1、AURA、AURB、AMPKa1、BRAF V600E、cRAF、CDK2、CK1d、CHK1、DYRK1a、DYRK1b、CAMK2a、EGFR、ERK2、EPHA1、FGFR1、FLT3、FAK、FES、GSK3b、 IRAK4、IGF1R、JNK2、JNK3、JAK2、JAK3、cKit、KDR、LYNa、LCK、MET、MAPKAPK2、MAPKAPK5、MARK1、MSK1、MST2、P38a、PAK4、PDK1、PKD1、P70S6K、PIM1、P1M2、PAK2、PDGFRb、PKACa、PKCa、NEK2、TAKO2、ROCK1、ROCK2、RSK1、RSK2、SGK、SRC、SYK、TIE2等以上60种测试激酶无抑制活性或抑制活性非常弱，而在实验例1中，化合物1在较低浓度下即对PI3K酶产生较好的抑制活性，说明本发明化合物对PI3K激酶具有高度的选择性。

具体实施方式

下述实验中缩写所代表的含义：

PE：石油醚；

EA：乙酸乙酯；

DMSO-d₆：氘代二氯亚砜

实施例1 1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(化合物1)的制备

1)4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉的制备

将吗啉(12.6mL，144mmol)溶于甲苯(22mL)和水(8.8mL)的混合溶剂中，称取2，4，6-三氯嘧啶(4.4g，24mmol)溶于甲苯(22mL)中，室温下缓慢滴加到上述混合液中，加料完毕后升温至83℃，搅拌反应3小时，降温，分液，有机相用盐酸(10mol/L)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得标题化合物(6.3g，产率92.4％)。

2)4，4′-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二基)二吗啉的制备

将4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(5.0g，17.6mmol)、联硼酸频哪醇酯(5.8g，22.8mmol)和醋酸钾(2.59g，26.4mmol)加入到乙腈(100mL)中，氮气保护下加入三环己基膦(395mg，1.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(645mg，0.7mmol)，升温至84℃反应3小时，趁热抽滤，滤液浓缩后加入甲苯(30mL)和石油醚(100mL)，搅拌，析出沉淀，抽滤，滤饼用石油醚洗涤得标题化合物(5.3g，产率80.1％)。

3)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备

称取N-溴代丁二酰亚胺(11.2g，63mmol)加入到四氢呋喃(72.5mL)中，降温至0℃，将5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(9.7g，60mmol)溶于四氢呋喃(57.5mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，保持温度在0℃，滴加完毕后缓慢升至室温，搅拌0.5小时，加入硫代硫酸钠(2.5g)的水溶液(47.5mL)淬灭，浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得标题化合物(12.5g，产率86.8％)。

4)5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备(BKM120)

将4，4′-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二基)二吗啉(4.4g，11.7mmol)和5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.13g，4.7mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，搅拌下加入碳酸铯(4.59g，14.1mmol)，氮气保护下加入1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(308mg，0.47mmol)，缓慢升温至45℃，搅拌反应1小时，减压蒸除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1∶0.01)纯化得标题化合物(1.5g，产率77.8％)。

5)N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备

将5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，缓慢加入苯甲酰异氰酸酯(215mg，1.46mmol)，50℃封管搅拌反应16小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤得标题化合物(300mg，产率73.6％)。

6)1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲的制备

将N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(300mg，0.54mmol)加入到乙醇(8mL)中，加入碳酸钾(74.5mg，0.54mmol)，85℃反应2小时，抽滤，滤饼分别用甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥得标题化合物(200mg，产率81.7％)。

分子式：C₁₉H₂₂F₃N₇O₃ 分子量：453.2 LC-MS(m/z)：454.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.67(s，1H)，8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，6.82(s，2H)，6.30(s，1H)，3.64-3.61(m，16H).

实施例2 N-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物2)的制备

1)N-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备

将5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(具体制备方法见实施例1第(1)-(4)步，100mg，0.24mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(25mg，0.62mmol，含量60％)，搅拌10分钟，滴加1-吡咯烷羰酰氯(39mg，0.29mmol)，室温下搅拌2小时。反应混合物倒入水(5mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到白色固体标题化合物(32mg，产率26％)。

分子式：C₂₃H₂₈F₃N₇O₃ 分子量：507.5 LC-MS(m/z)：508(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.36(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，6.32(s，1H)，3.58-3.64(m，16H)，3.37-3.42(m，4H)，1.80-1.85(m，4H).

实施例3 1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物3)的制备

(1)1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基脲的制备

将5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90mg，0.22mmol)溶于吡啶(5mL)中，滴加甲氨基甲酰氯(104mg，1.1mmol)，室温下搅拌48小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到白色固体状标题化合物(20mg，产率19％)。

分子式：C₂₀H₂₄F₃N₇O₃ 分子量：467.4 LC-MS(m/z)：468(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.33(s，1H)，6.30(s，1H)，3.57-3.63(m，16H)，2.71(d，J＝4.0，3H).

实施例4 3-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，1-二甲基脲(化合物4)制备

(1)3-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基-1，1-二甲基脲的制备

将5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(482mg，2.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，冰浴冷却，加入氢化钠(96mg，4mmol)，升至室温搅拌30分钟，向体系缓慢滴加二甲氨基甲酰氯(236mg，2.2mmol)，滴加完毕后继续反应2h，加入少量水淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得标题化合物(71mg，产率11％)。

(2)4，4′-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二基)二吗啉的制备

将4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(1.43g，5.0mmol)、联硼酸频那醇酯(1.27g，5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(143mg，0.19mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)溶于1，4-二氧六环(50mL)中，80℃反应4h，浓缩反应液，加入饱和食盐水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得标题化合物(0.62g，产率33％)。

(3)3-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，1-二甲基脲制备

将4，4′-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二基)二吗啉(87mg，0.23mmol)、3-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基-1，1-二甲基脲(71mg，0.23mmol)、Pd(dppf)Cl₂(8mg，0.01mmol)和碳酸铯(114mg，0.35mmol)溶于1，4-二氧六环中，70℃反应5小时，加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水洗涤，反相色谱分离纯化(水∶乙腈＝5∶1-2∶3)，得标题化合物(40mg，产率36％)。

分子式：C₂₁H₂₆F₃N₇O₃ 分子量：481.5 LC-MS(m/z)：482(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，7.38(s，1H)，5.99(s，1H)，7.74-7.80(m，12H)，3.59-3.62(m，4H)，3.09(s，6H).

实施例5 N-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酰胺(化合物5)的制备

1)4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-2-基)二吗啉的制备

将吗啉(2.8g，32.1mmol)溶于甲苯(11mL)和水(4.4mL)的混合溶剂中，室温搅拌，然后向其缓慢滴加2，4，6-三氯嘧啶(1.0g，5.4mmol)的甲苯(11mL)溶液。加毕，升温至85℃反应2小时。反应完毕后，浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析(PE∶EA＝10∶1)分离纯化，得标题化合物(1.2g，产率78.1％)。

2)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备

将N-溴代琥珀酰亚胺(5.7g，32.0mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，体系降至0℃下，然后向其缓慢滴加4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.0g，30.9mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，加毕，升温至25℃下反应2小时。反应完毕后，浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析(PE∶EA＝5∶1)分离纯化，得标题化合物(5.0g，产率67.1％)。

3)5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备

将4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(1.2g，4.2mmol)、5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.1g，4.6mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.6g，6.3mmol)、碳酸铯(2.7g，8.3mmol)、醋酸钯(94mg，0.42mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(301mg，0.84mmol)，依次加入到甲苯(10mL)和甲醇(10mL)混合溶剂中，氮气保护下，70℃油浴反应1小时。反应完毕，浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)分离纯化，得到标题化合物(985mg，产率57.2％)。

4)N-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酰胺的制备

在0℃下将5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，0.73mmol)溶于甲酸(2mL)中，然后向其缓慢滴加醋酸酐(3mL)，加毕，升温至25℃下反应4小时。反应完毕后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相分别用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入氨水(5mL)洗涤，再次浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE∶EA＝1∶1)分离纯化，得标题化合物(102mg，产率31.9％)。

分子式：C₁₉H₂₁F₃N₆O₃ 分子量：438.4 LC-MS(m/z)：439.0(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：11.19(s，0.5H)，10.91(s，0.5H)，9.35(s，0.5H)，8.42-8.57(m，2H)，7.30(s，0.5H)，6.33(s，1H)，3.58-3.64(m，16H).

实施例6 1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)脲(化合物6)的制备

1)4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉的制备

将吗啉(6.3g，72.33mmol)溶于甲苯(11mL)和水(4.4mL)的混合溶剂中，25℃下向其中滴加2，4，6-三氯嘧啶(2.2g。12mmol)的甲苯(11mL)溶液。加毕，加热至85℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(2.5g，产率73.5％)。

将4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(2.4g，8.4mmol)和双联硼酸频那醇酯(2.7g，10.6mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入乙酸钾(1.2g，12.2mmol)、三环己基膦(0.16g，0.57mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3g，0.33mmol)，加毕，氮气保护下加热至85℃搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(1.2g，产率37.5％)。

3)4-(甲硫基)吡啶-2-胺的制备

将4-氯吡啶-2-胺(2.5g，19.44mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入甲硫醇钠水溶液(20mL，40mmol，2M)，密封加热至140℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩后，加入水(20 mL)和***(20mL)，搅拌5分钟后过滤，滤饼干燥即得白色固体状标题化合物(2.3g，产率85.2％)。

4)5-溴-4-(甲硫基)吡啶-2-胺的制备

将4-(甲硫基)吡啶-2-胺(0.6g，4.28mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.8g，4.49mmol)，25℃搅拌反应3小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(0.67g，产率71.3％)。

5)5-溴-4-(甲磺酰基)吡啶-2-胺的制备

将5-溴-4-(甲硫基)吡啶-2-胺(0.5g，2.28mmol)溶于乙酸(5mL)和丙酮(5mL)的混合溶剂中，0℃下加入高锰酸钾(0.75g，4.75mmol)的水(3mL)溶液，加毕25℃搅拌反应1小时。将反应液用氨水中和至pH＝7，加入乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(0.38g，产率66.7％)。

6)叔丁基(5-溴-4-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备

将5-溴-4-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(0.38g，1.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.35g，3.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.35g，1.6mmol)，25℃搅拌反应3小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(0.43g，产率81.1％)。

7)叔丁基(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的制备

将叔丁基(5-溴-4-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0.32g，0.91mmol)和4，4′-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二基)二吗啉(0.35g，0.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(50mg，0.077)和碳酸铯(0.6g，1.84mmol)水溶液(3mL)，加热至45℃搅拌反应1小时，将反应液过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(0.22g，产率46.8％)。

8)5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)吡啶-2-胺的制备

将叔丁基(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0.22g，0.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，20℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化即得白色固体状标题化合物(0.11g，产率61.1％)。

9)N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰)苯甲酰胺的制备

将5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(65mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入苯甲酰异氰酸酯(25mg，0.17mmol)，密封加热至50℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，加入甲醇(2mL)，搅拌5分钟后过滤，滤饼干燥即得白色固体状标题化合物(58mg，产率65.9％)。

10)1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)脲的制备

将5-((2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)吡啶-2-基)氨基甲酰苯甲酰胺(58mg，0.1mmol)溶于乙醇(1mL)中，加入碳酸钾(15mg，0.1mmol)，加热至85℃搅拌反应1小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，即得白色固体状标题化合物(30mg，产率63.8％)。

分子式：C₁₉H₂₅N₇O₅S 分子量：463.5 LC-MS(m/z)：464.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.64(s，1H)，8.30(d，J＝10Hz，2H)，6.82(s，2H)，6.26(s，1H)，3.58-3.71(m，16H)，3.49(s，3H).

实施例7 1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)脲(化合物7)的制备

1)5-溴-4-甲基吡啶-2-胺的制备

称取4-甲基吡啶-2-胺(2.16g，20.0mmol)加入到冰醋酸(20mL)中，降温至0℃，缓慢滴加溴素(3.84g，24.0mmol)，保持温度在0℃左右，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，析出大量固体，加入水(100mL)，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得标题化合物(2.65g，产率71.0％)。

2)4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺的制备

称取5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(400mg，2.1mmol)、联硼酸频哪醇酯(815mg，3.2 mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(315mg，0.43mmol)和醋酸钾(839mg，8.6mmol)加入到1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下升温至90℃反应16小时。冷却至室温，抽滤，滤液真空浓缩，粗品直接用于下一步。

3)5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-甲基吡啶-2-胺的制备

将上一步所得粗品(2.1mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，依次加入4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(340mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)钯(43mg，0.04mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)，氮气保护下升温至120℃反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(60mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得标题化合物(87mg，产率20.3％)。

4)N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备

称取5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-甲基吡啶-2-胺(60mg，0.17mmol)和苯甲酰异氰酸酯(30mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，60℃封管反应两小时。冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷(2mL)洗，真空干燥得标题化合物(48mg，产率56.6％)。

6)1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)脲的制备

将N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(46mg，0.09mmol)溶于无水乙醇(3mL)中，加入碳酸钾(15mg，0.11mmol)，升温至80℃反应2小时。冷却至室温，抽滤，所得固体依次用水洗(1mL)，甲醇洗(0.5mL)，真空干燥得标题化合物(13mg，产率36.2％)。

分子式：C₁₉H₂₅N₇O₃ 分子量：399.45 LC-MS(m/z)：400.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.14(s，1H)，8.21(s，1H)，7.30(s，1H)，7.23-6.70(brs，1H)，6.26(s，1H)，3.68-3.60(m，12H)，3.60-3.53(m，4H)，2.36(s，3H).

实施例8 1-(4-氰基-5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)脲(化合物8)的制备

1)2-氨基-4-氰基-5-溴吡啶的制备

称取N-溴代丁二酰亚胺(11.2g，63mmol)加入到四氢呋喃(72.5mL)中，降温至0℃，称取2-氨基-4-氰基吡啶(7.15g，60mmol)溶于四氢呋喃(57.5mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，保持温度在0℃左右，滴加完毕后缓慢升至室温，搅拌0.5h，加入硫代硫酸钠(2.5g)水溶液(47.5mL)淬灭，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得标题化合物(5.1g，产率42.9％)。

2)2-氨基-4-氰基-5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶的制备

将4，4′-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2，4-二基)二吗啉(1.77g，4.7mmol)和2-氨基-4-氰基-5-溴吡啶(0.93g，4.7mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，搅拌条件下加入碳酸铯(4.59g，14.1mmol)，氮气保护下加入1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(308mg，0.47mmol)，缓慢升温至45℃，反应1小时。减压蒸除四氢呋喃，加入乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶1∶0.01)纯化得标题化合物(0.7g，产率40.5％)。

3)N-((4-氰基-5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备

将2-氨基-4-氰基-5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶(500mg，1.36mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，缓慢加入苯甲酰异氰酸酯(400mg，2.72mmol)，50℃封管反应16小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤得标题化合物(510mg，产率72.9％)。

4)1-(4-氰基-5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)脲的制备

将N-((4-氰基-5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(400mg，0.78mmol)加入到乙醇(8mL)中，加入碳酸钾(107.6mg，0.78mmol)，85℃反应2小时，抽滤，滤饼分别用甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥得标题化合物(290mg，产率90.6％)。

分子式：C₁₉H₂₂N₈O₃ 分子量：410.4 LC-MS(m/z)：411.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.65(s，1H)，8.92(s，1H)，8.10(s，1H)，6.75(s，2H)，6.65(s，1H)，3.74-3.62(m，16H).

实施例9 1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-氟吡啶-2-基)脲(化合物9)的制备

1)5-溴-4-氟吡啶-2-胺的制备

将N-溴代丁二酰亚胺(1.78g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，降温至0℃，称取4-氟吡啶-2-胺(1.12g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，缓慢滴加至上述溶液中，保持温度在0℃左右，滴加完毕，缓慢升至室温继续搅拌1小时。反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得标题化合物(1.59g，产率83.2％)。

2)4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺的制备

称取5-溴-4-氟吡啶-2-胺(389mg，2.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(787mg，3.1mmol)，(1，1-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(293mg，0.4mmol)和醋酸钾(785mg，8.0mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下升温至90℃反应16小时。冷却至室温，抽滤，滤液真空浓缩，粗品直接用于下一步。

3)5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-氟吡啶-2-胺的制备

将上一步所得粗品(2.0mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，依次加入4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(285mg，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)和碳酸铯(2.61g，8.0mmol)，氮气保护下升温至120℃反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(60mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得标题化合物(239mg，产率66.4％)。

4)N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备

称取5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-氟吡啶-2-胺(227mg，0.63mmol)和苯甲酰异氰酸酯(101mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，60℃封管反应两小时。冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷(2mL)洗，真空干燥得标题化合物(210mg，产率65.1％)。

5)1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-氟吡啶-2-基)脲的制备

将N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(210mg，0.41mmol)溶于叔丁醇(8mL)中，加入叔丁醇钾(70mg，0.22mmol)，升温至80℃反应7小时。冷却至室温，抽滤，所得固体依次用水洗(5mL)，甲醇洗(3mL)，真空干燥得标题化合物(28mg，产率16.9％)。

分子式：C₁₈H₂₂FN₇O₃ 分子量：403.4 LC-MS(m/z)：404.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.48(s，1H)，8.79(d，J＝10.8Hz，1H)，7.50(d，J＝10.8Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.43(s，1H)，3.72-3.60(m，12H)，3.60-3.53(m，4H).

实施例10 1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)脲(化合物10)的制备

1)5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-胺的制备

将4，4′-(6-氯嘧啶-2，4-二基)二吗啉(1.0g，3.5mmol)和5-溴吡啶-2-胺(605mg，3.5mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(889mg，3.5mmol)、碳酸铯(2.28g，7.0mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(157mg，0.7mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(501mg，1.4mmol)，升温至70℃反应1小时。冷却至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化得标题化合物(800mg，产率66.7％)。

2)N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备

将5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(250mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，缓慢加入苯甲酰异氰酸酯(215mg，1.46mmol)，50℃封管反应16小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得标题化合物(300mg，产率84.0％)。

4)1-(5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)脲的制备

将N-((5-(2，6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(300mg，0.61mmol)加入到乙醇(8mL)中，加入碳酸钾(84.2mg，0.61mmol)，85℃反应2小时，抽滤，滤饼分别用甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥得标题化合物(210mg，产率89.4％)。

分子式：C₁₈H₂₃N₇O₃ 分子量：385.4 LC-MS(m/z)：386.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.33(s，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20-6.80(brs，2H)，6.67(s，1H)，3.70-3.62(m，16H).

实施例11 (S)-1-(5-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(化合物11)的制备

1)4-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吗啉的制备

将2，4，6-三氯嘧啶(3.0g，16.4mmol)溶解在甲醇(50mL)中，冷却至0℃，加入碳酸氢钠(5.5g，65.5mmol)，将吗啉(1.4g，16.1mmol)的甲醇(10mL)溶液逐滴加入，升至 25℃，继续搅拌16小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得标题化合物(2.0g，产率54％)。

2)(S)-4-(4-氯-6-(3-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吗啉的制备

将4-(4，6-二氯嘧啶-2-基)吗啉(1.0g，4.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.8g，6.4mmol)，冰水浴下，缓慢加入三乙胺(2.6g，25.7mmol)，升至25℃，继续搅拌5小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得标题化合物(0.8g，产率66.7％)。

3)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备

将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.0g，12.3mmol)溶于氯仿(50mL)中，然后降至0℃下，再将N-溴代琥珀酰亚胺(2.4g，13.5mmol)缓慢加入到体系中，加毕，升温至25℃反应2小时。反应完毕，浓缩反应液，剩余物经硅胶柱柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得标题化合物(2.5g，产率84.2％)。

4)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备

将5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.5g，2.1mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(0.8g，3.2mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.16g，0.22mmol)和乙酸钾(0.6g，6.1mmol)，升温至100℃，反应14小时。过滤，浓缩得标题化合物(0.6g)，直接用于下一步反应。

5)(S)-5-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备

将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.6g，2.1mmol)和(S)-4-(4-氯-6-(3-氟吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.6g，2.1mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.15g，0.20mmol)、碳酸钠(0.7g，6.6mmol)和水(3mL)，加热至100℃，反应12h。过滤，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到标题化合物(0.5g，产率58.1％)。

6)(S)-N-((5-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺的制备

将(S)-5-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.18g，0.44mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中，加入苯甲酰异氰酸酯(0.13g，0.88mmol)，加热至50℃，反应3h，过滤，固体用二氯甲烷(20mL)洗涤，干燥，得到目标化合物(160mg，产率64.0％)。

7)(S)-1-(5-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲的制备

将(S)-N-((5-(6-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(0.16g，0.28mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入碳酸钾(58.0mg，0.42mmol)，25℃下搅拌4h，过滤，固体用水(10mL)和甲醇(20mL)依次洗涤，干燥，得到标题化合物(80mg，产率63.0％)。

分子式：C₁₉H₂₁F₄N₇O₂ 分子量：455.4 LC-MS(m/z)：456.2(M+H⁺)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.09(s，1H)，6.81(s，2H)，6.03(s，1H)，5.35(s，0.5H)，5.48(s，0.5H)，3.82-3.85(m，1H)，3.59-3.65(m，10H)，3.41-3.43(m，1H)，2.12-2.28(m，2H).

Claims

通式(I)所示的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自氢原子，卤素，氰基，硝基，羧基，任选被1-3个Q¹取代的3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-14元杂芳基、6-10元螺环基或6-10元桥环基，且所述螺环基或桥环基中的碳原子可以被1-3个O、S(O)_m、N(H)_m、NCH₃或C(O)替换；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，硝基，羟基，羧基，氨基，氰基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷基氨基，二C_1-6烷基氨基或C_1-6烷氧基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，硝基，羧基，氨基，C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基，二C_1-6烷基氨基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基，卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

R⁵选自氢原子，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-6烷基磺酰基，任选被1-3个Q³取代的C_1-6烷基、3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-3个Q²取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基、6-10元螺环基或6-10元桥环基，所述螺环基或桥环基中的碳原子可以被1-3个O、S(O)_m、N(H)_m、NCH₃或C(O)替换；

Q¹、Q²、Q³分别独立的选自氨基，卤素，氰基，硝基，羟基，羧基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基磺酰基氨基，3-14元环烷基，3-14元杂环基，6-14元芳基或5-14元杂芳基；

m选自0、1或2。
如权利要求1所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自氢原子，卤素，氰基，硝基，羧基，或任选被1-3个Q¹取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，硝基，羟基，羧基，氨基，氰基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷基氨基，二C_1-4烷基氨基或 C_1-4烷氧基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，氨基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，二C_1-4烷基氨基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基，卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R^s，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基磺酰基，任选被1-3个Q³取代的C_1-4烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-3个Q²取代的3-10元杂环基或5-10元杂芳基；

Q¹、Q²、Q³分别独立的选自氨基，卤素，氰基，硝基，羟基，羧基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷基磺酰基氨基，3-10元环烷基，3-10元杂环基，6-10元芳基或5-10元杂芳基。
如权利要求2所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-8元环烷基、5-8元杂环基、6-8元芳基或5-6元杂芳基；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，氨基，氰基，C_1-4烷基，氟代C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，二C_1-4烷基氨基或C_1-4烷氧基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或卤代C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基磺酰基，任选被1-2个Q³取代的C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5-8元杂环基或5-6元杂芳基；

Q¹、Q²、Q³分别独立的选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。
如权利要求3所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别独立的选自氢原子，卤素，氰基，甲基或三氟甲基；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或氟代C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；

Q²选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。
如权利要求4所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-6元杂环基，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别选自氢原子；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或氟代C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子，C_1-4烷基，或N与R⁷、R⁸连接组成任选被1-2个Q²取代的5-6元杂环基，

Q²选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。
如权利要求5所述的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的5-6元饱和杂环基，所述杂环基含有1-2个选自N和/或O的杂原子，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²和R⁴分别选自氢原子；

R⁶选自氢原子；

R³选自氢原子，卤素，氰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基磺酰基或氟代C_1-4烷基；

R⁵选自氢原子或NR⁷R⁸，

R⁷、R⁸分别独立的选自氢原子或C_1-4烷基。
如权利要求5所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自任选被1-2个Q¹取代的下列基团：

吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋哺基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢嘧啶基、吗啉基、1，3-噁嗪烷基、吡哺基或噻喃基，

Q¹选自氨基，卤素，氰基，羟基，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²、R⁴和R⁶分别选自氢原子；

R³选自氢原子、卤素、氰基、甲基、甲氧基、甲基磺酰基或三氟甲基；

R⁵选自氢原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢嘧啶基、吗啉基或1，3-噁嗪烷基。
如权利要求7所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，R¹选自氟代吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或1，3-噁嗪烷基；

R²、R⁴和R⁶分别选自氢原子；

R³选自氢原子、卤素、氰基、甲基、甲基磺酰基或三氟甲基；

R⁵选自氢原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基或异噁唑烷基。
如权利要求8所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐和药用载体。
根据权利要求10的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨或培美曲塞二钠；为生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼或凡德他尼；为抗体，选自赫赛汀或贝伐单抗；为有丝***抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛或多柔比星；为抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺或曲普瑞林；为烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁或卡莫司汀；为金属类，选自卡铂、顺铂或奥沙利铂；为拓扑异构酶抑制剂：选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康或依立替康；为嘌呤类似物：选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤或硫唑嘌呤；为生物药，选自免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因或癌疫苗；或为HDAC抑制剂，选自SAHA、西达本胺或恩替诺特。
权利要求1-9任一项所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗增殖性疾病药物中的用途，所述的增殖性疾病为癌症或非癌性增殖性疾病，所述的癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、乳腺导管瘤、头颈癌、子***、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管腺癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤或肉瘤；所述非癌性增殖性疾病选自皮肤或***的良性增生。