CN105884695A - 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中Y、W、Q、m、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物作为酪氨酸激酶抑制剂用于制备预防和/或治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的应用。

Description

杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及嘧啶杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药物组合物，以及这些化合物作为酪氨酸激酶抑制剂用于制备预防和/或治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的应用。
2、背景技术
癌症，又称恶性肿瘤，已严重威胁着人类的健康和生命。2004年，全球有740万人死于癌症。2008年，中国进行了第三次全国死因情况调查，表明中国癌症死亡率在过去30年间增长了八成左右，每年死于癌症的人接近200万，形势非常严峻。
肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均列恶性肿瘤之首。从组织病理学角度，肺癌分为两种类型：小细胞肺癌(small cell lung cancer SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等SCLC以外的肺癌，占肺癌总数的80-85％。70％的NSCLC在确诊时已属于晚期，很难通过手术或放疗进行根治性治疗。另外，超过50％的早期患者尽管经过手术、放疗以及辅助化疗等积极治疗后仍出现局部复发或远处转移。因而以化疗为主的全身治疗在NSCLC的治疗中具有重要意义。
近年来，随着对肿瘤细胞信号传导途径的深入研究，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)分子靶向药物在NSCLC的治疗中取得了较好的成果。EGFR是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶(ERBB)家族，其家族有四种亚型：EGFR(ERBB1或HER-1)、HER-2(ERBB2)、HER-3(ERBB3)和HER-4(ERBB4)，在肿瘤的转化和增长中发挥着主要作用。FDA已先后快速批准两个可逆单靶点小分子EGFR TKI，即吉非替尼(efitinib，Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib，Tarcewa)，用于治疗一线治疗失败的晚期NSCLC。2013年，FDA又批准了第一个不可逆多靶点的EGFR TKI，阿法替尼，更好的治疗NSCLC。
已上市的EGFR TKI仅对EGFR突变型的NSCLC人群治疗敏感，该突变超过90％为外显子19的缺失和外显子21的L858R突变，常见于亚洲、不吸烟、女性患者。患者在应用EGFRTKI初期，疗效较明显，无疾病进展期(progression-free survival,PFS)延长，客观反映率(objective response rate,ORR)提高，生活质量得到极大改善，但大部分患者在平均治疗10个月后会出现对此类药物的耐药。另外，因为已有EGFR TKI同时作用于野生型EGFR，会产生皮疹、腹泻 等副作用，制约其临床，研发选择性更强并可以抗耐药的EGFR TKI，更好的治疗NSCLC。
在出现耐药的患者中，50％包含由外显子20编码的T790M突变，其它突变(如D761Y，L747S，T845A)只占不到5％；另外还有20％包含MET肿瘤基因扩增导致的耐药，其中一半也存在着T790M突变。说明T790M突变是EGFR TKI产生耐药的主要原因。T790M突变是EGFR790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代，其引起耐药的机制还不完全清楚。可能的机制为，甲硫氨酸比苏氨酸空间占位大，形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞杀伤作用，产生耐药。
迄今为止，仍没有针对T790M突变的EGFR TKI药物上市。WO2012061299A1(公开日2012.05.10)公开了由Avila Therapeutics公司开发的处于临床实验Ⅱ期的药物CO-1686，针对T790M突变，治疗发生EGFR TKI耐药的NSCLC，并可以选择性地抑制突变型EGFR，具有较高的安全性。这一技术已在临床上得到了一定的验证。CO-1686具体结构如下：
因此，开发不同结构的针对T790M突变的EGFR TKI，使其具有更高的选择性、更强的药理活性、更高的安全性或更好的理化性质，对于治疗NSCLC具有非常重要的意义，且市场巨大。
3、发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种嘧啶杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，用于制备预防和/或治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
方案1.下述式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，
其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O、S、S(O)或S(O)2；
m选自0-5的整数；
L选自不存在、O、NR8′、S、S(O)或S(O)2；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团、3-14元环状基团-C1-6烷基、3-14元环状基团-O-、3-14元环状基团-NH-或3-14元环状基团-S-；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-14元环状基团；
R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团或3-14元环状基团-C1-6烷基。
方案2.上述方案1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，
Y选自C或N；
X、V分别独立地选自C、N或O；
W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O或S；
m选自0-4的整数；
L选自不存在、O或NR8′；
R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-10元环状基团、3-10元环状基团-C1-6烷基、3-10元环状基团-O-、3-10元环状基团-NH-或3-10元环状基团-S-；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-10元杂环基；
R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-C1-6烷基。
方案3.上述方案2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自NH或O；
m选自2或3；
L选自不存在；
R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基、5-6元杂环基、5-6元杂环基-C1-4烷基或5-6元杂环基-O-；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-4烷基或5-6元杂环基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰氨基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
方案4.上述方案3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，
R3选自氢原子、氯原子、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、丙基磺酰基或异丙基磺酰基；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶酮 基、二氢吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基选自氯原子、氟原子、甲基、乙基、乙酰基、甲磺酰基、丙磺酰基或甲磺酰氨基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
方案5.上述方案2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自NH或O；
m选自2或3；
L选自O或NH；
R3选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基或5-6元杂环基-O-；
R4选自任选被取代基取代的C1-4烷基或5-6元杂环基，所述取代基选自卤素原子、C1-4烷基羰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或5-6元杂环基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
方案6.上述方案5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体，其中，
R3选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或四氢呋喃基-O-；
R4选自任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基选自氯原子、氟原子、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、丙磺酰基、甲磺酰氨基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
本发明还提供含有所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物。
本发明还提供含有所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体以及药用载体和/或稀释剂的药物制剂。
本发明还提供所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体以及含有所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物作为治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物。
本发明还提供所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体以及含有所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物方面的应用。
本发明还提供治疗EGFR突变引发的癌症疾病及EGFRT790M突变引起的耐药性疾病的方法，包括给予有需要的对象有效量的所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体或者含有所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物的步骤。
化合物选自：
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，包括例如“C2-4炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷 基-SO2-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-NH-SO2-NH-、C1-6烷基-C(O)-NH-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷氧基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷氧基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“3-14元环状基团”是指含有3-14个环原子的环状基团，包括3-14元杂环基、3-14元环烷基、3-14元芳基、3-14元杂芳基、3-14元稠环基、3-14元桥环基、3-14元螺环基、3-14元稠杂环基、3-14元桥杂环基、3-14元螺杂环基、6-8元芳基、6-14元稠芳基、3-8元环烷基、3-10元杂环基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基、5-14元稠杂芳基。本发明所述的“3-10元环状基团”是指“3-14元环状基团”中含有3-10个环原子的具体实例。
6-8元芳基是指含有6-8个碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等。
6-14元稠芳基是指含有6-14个环碳原子、由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的不饱和的具有芳香性的稠环基团，具体实例包括但不仅限于：萘、蒽、菲等。所述的“6-10元芳基”是指上述实例中环原子个数为6-10个的环状结构。
3-8元环烷基是指含有3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括例如“3-6元环烷基”、“4-6元环烷基”等。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。
3-14元稠环基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有3-14个碳原子或/和杂原子的环状结构，包括例如“4-11元稠环烷基”、“6-11元稠环烷基”、“5-10元稠环烷基”、“7-10元稠环烷基”、“3-12元稠环烷基”、“9-10元稠环烷基”等。其实例包括但不限于： 等。
3-14元螺环基是指含有3-14个碳原子由两个或两个以上环状结构彼此共用一个碳原子连接起来形成的螺环结构，同时包括碳原子可以被氧代，包括例如“4-11元螺环基”、“6-11元螺环基”、“5-10元螺环基”、“7-10元螺环基”、“7-9元螺环基”、“7-8元螺环基”、“9-10元螺环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。
3-14元桥环基是指含有3-14个碳原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻碳原子连接起来形成的桥环结构，同时包括碳原子可以被氧代，包括例如“5-11元桥环基”、“6-11元桥环基”、“5-10元桥环基”、“7-10元桥环基”、“7-9元桥环基”、“7-8元桥环基”、“9-10元桥环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。
3-10元杂环基是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如“3-8元杂环基”、“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“6-8元杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢吡啶酮基、哌嗪基、吗啉基基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等，优选为“5-6元杂环基”。
3-14元稠杂环基是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原 子可以被氧代，包括例如“4-12元稠杂环基”、“6-11元稠杂环基”、“5-10元稠杂环基”、“7-10元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”、“3-10元含氮稠杂环基”、“9-10元含氮稠杂环基”等。具体实例包括但不仅限于：四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、苯并咪唑烷基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑、六氢呋喃并咪唑、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、4H-1,3-苯并噁嗪等。
3-14元螺杂环基是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子连接起来形成的螺环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如“5-11元螺杂环基”、“6-11元螺杂环基”、“5-10元螺杂环基”、“7-11元螺杂环基”、“7-10元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“7-8元螺杂环基”、“9-10元螺杂环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。
3-14元桥杂环基是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子连接起来形成的桥环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如“5-10元桥杂环基”、“6-11元桥杂环基”、“6-9元桥杂环基”、“6-10元桥杂环基”、“7-10元桥杂环基”、“7-9元桥杂环基”、“7-8元桥杂环基”、“8元桥杂环基”、“9-10 元桥杂环基”等。具体实例包括但不仅限于： 等。
5-8元杂芳基是指含有5-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的具有芳香性环状基团，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”等。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等，优选为“5～6元杂芳基”。
5-14元稠杂芳基是指含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括例如“5-10元稠杂芳基”、“7-10元稠杂芳基”、“9-10元稠杂芳基”等。具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
本发明所述的L不存在时为键，苯基直接与取代基R4连接。
本发明所述的“EGFR”是指表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor)，其是一种属于受体酪氨酸激酶(ERBB)家族的跨膜蛋白，在肿瘤的转化和增长中发挥着主要 作用。EGFR的氨基酸序列是本领域技术人员已知的，并且可见于各种公共数据库，例如NCBI数据库。
本发明所述的野生型EGFR是指大自然中获得的个体(也就是非人工诱变的个体)所携带的就是野生型的EGFR。
本发明所述的突变型EGFR是指直接或间接地由野生型基因通过突变产生的称为突变型EGFR。
本发明所述的EGFR的T790M突变是指，EGFR的第790位氨基酸残基由T突变成M，即EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代。
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，但不仅限于下列方法：
本发明中缩写词所代表的含义如下：
DCE为1,2-二氯乙烷，TEA为三乙胺，THF为四氢呋喃，DCM为二氯甲烷，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，DIPEA为N,N-二异丙基乙胺，EA为乙酸乙酯。
反应方程式：
其中，上述反应方程式中的Y、W、Q、m、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、R8 如前文所述。
反应步骤：
1、中间体1、中间体3和中间体5的制备
中间体1、中间体3和中间体5分别购买或制备。
2、中间体2的制备
将原料1溶于适当的有机溶剂中，冰浴下加入适当的路易斯酸溶液(优选氯化锌***溶液)，搅拌1小时后，加入中间体1。将合适的有机碱(优选TEA)溶解于适当的有机溶剂中，滴加至反应液中，升至室温反应至结束。反应液浓缩，粗品经适当方法(如柱层析)分离得到中间体2。所述有机溶剂优选DCE和叔丁醇混合溶剂。
3、中间体4的制备
将中间体2和中间体3溶于适当的有机溶剂(如1,4-二氧六环)中，加入适量酸(如盐酸)，加热至反应结束后，浓缩，粗品经适当方法(如柱层析)分离得到中间体4。
4、中间体6的制备
将中间体4、中间体5和适当的碱(优选DIPEA)溶于适当的有机溶剂(如DMF)中，加热至反应结束后，加入水和适当有机溶剂(如DCM)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经适当方法(如柱层析)分离得到中间体6。
5、中间体7的制备
将中间体6溶于适当有机溶剂(如甲醇)中，加入适当催化剂(如钯炭)，通入氢气，室温反应。反应结束后滤除催化剂，滤液浓缩得到中间体7。
6、中间体8的制备
将中间体7溶于适当的有机溶剂(如THF)和水的混合溶剂中，加入3-氯丙酰氯，室温反应，反应结束后得到中间体8的溶液，不经处理直接用于下一步反应。
7、通式(Ⅰ)所示的化合物的制备
向中间体8的溶液中，加入适当的碱(如NaOH溶液)，加热至反应结束，冷却至室温，加入水，用适当的有机溶剂(如EA)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，粗品经适当方法(如柱层析)分离得到通式(Ⅰ)所示的化合物。
本发明式(I)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(I)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸、与有机羧酸。
本发明通式(I)所示化合物的“酯”表示当式(I)所示化合物存在羧基时，可与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)所示化合物存在羟基时，可与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明通式(I)所示化合物的“立体异构体”分为构象异构体和构型异构体，而构型异构体还分为顺反异构体和旋光异构体。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明进一步要求保护包括式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，可以经口服、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下或直肠等)、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。药物制剂中本发明的化合物的含量为相对于单个制剂为0.01至约100％的重量。剂量根据给药对象、给药途径、疾病、病症等而变化，例如本发明的化合物(作为活性成分)可以以下列剂量口服给药于糖尿病病人(体重约60kg)：约0.01-30mg每天，优选约0.1-20mg每天，更优选约1-20mg每天。该剂量可以一天一次给予或者分成几次给予。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体可以单独给药，或者与其他治疗剂联合用药，特别是与选自抗肿瘤剂和/或免疫抑制剂的第二治疗剂组合用药，所述第二治疗剂选自：抗代谢物，包括但不仅限于例如卡培他滨、吉西他滨等；生长因子抑制剂，包括但不仅限于例如帕唑帕尼、伊马替尼等；抗体，包括但不仅限于例如赫赛汀、贝伐单抗等；有丝***抑制剂，包括但不仅限于例如紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星 等；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于例如来曲唑、他莫西芬、氟维司群等；烷化剂类，包括但不仅限于例如环磷酰胺、卡莫司汀等；金属铂类，包括但不仅限于例如卡铂、顺铂、奥沙利铂等；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于例如拓扑特肯等；免疫抑制类，包括但不仅限于例如依维莫司等。待组合的各成分可同时给药或依次顺序地分开用药，以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病，过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经***肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、***癌或甲状腺癌；非癌性疾病为例如皮肤或***的良性增生。
本发明还提供药物组合物，它含有上面所述的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其酯或它们的立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂。所述组合物可以通过将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与一种或多种常规药用载体和/或稀释剂混合来制备。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、经肺或者局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
实验证明，本发明化合物具有优异的抗肿瘤作用，预期对过度增生疾病和慢性阻塞性肺病具有优良的治疗效果；并减少了耐药性的产生；另外，本发明化合物制备工艺简单，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照药：CO-1686，按照WO2012061299A1(公开日2012.05.10)中的方法制备。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
EDTA：乙二胺四乙酸
DMSO：二甲基亚砜
SD：标准差
实验方法：利用Mobility Shift Assay的方法在Km ATP的情况下，在激酶EGFR和EGFR_T790M上对化合物进行筛选。
1试剂配制
(1)1倍激酶缓冲液(For EGFR and EGFR_d746-750and EGFR(d746-750/T790M))
50mM HEPES(pH 7.5)、0.0015％Brij-35、10mM MgCl2、10mM MnCl2、10mM MnCl2、2mM DTT；
(2)1倍激酶缓冲液(For EGFR T790M and EGFR_L858R and EGFR_T790M/L858R)
50mM HEPES(pH 7.5)、0.0015％Brij-35、5mM MgCl2、2mM DTT
(3)终止液
100mM HEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent#3、50mM EDTA
(4)2.5倍多肽溶液
1倍激酶缓冲液加入FAM-标记的肽和ATP
(5)2.5倍酶溶液
1倍激酶缓冲液加入酶
2化合物配制
用DMSO将化合物配制成50倍母液，然后取100μL母液加到新的96孔板中，1:4倍用DMSO进行梯度稀释，共计10个梯度。然后每个浓度取10μL放在一个新的96孔板中，每孔加90μL的1倍激酶缓冲液，混匀。
3实验方法
(1)将上述96孔板中配好的化合物溶液转移到384孔板中，每孔加入5μL，两复孔。即96孔板的A1加到384孔板的A1和A2，96孔板的A2加到384孔板的A3和A4，以此类推；
(2)准备2.5倍酶溶液，将激酶加入到1倍激酶缓冲液；
(3)准备2.5倍多肽溶液，将FAM-标记的肽和ATP加入到1倍激酶缓冲液r；
(4)取2.5倍酶溶液，加入到事先准备好的盛有5μL化合物溶液的384孔板中，每孔10μL；
(5)室温孵育10min；
(6)取2.5倍多肽溶液，加入到上述的384孔板中，每孔10μL；
(7)28℃孵育一段时间；
(8)加入25μL终止液终止反应；
(9)Caliper进行读数。
4数据处理
5抑制率计算
1)将酶活力变化的数据从Caliper program里拷贝出来；
2)将酶活力变化的数据转变为酶活力的抑制率数据，公式如下：
抑制率(％)＝(最大值-测得的值)/(最大值-最小值)×100。“最大值”：DMSO对照；“最小值”：空白对照。
3)将数据输出到XLFit excel里，然后获得IC50值。公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
6实验结果和结论：
表1本发明化合物对EGFR及EGFR T790M的IC50值
表2本发明化合物对EGFR及EGFR T790M的IC50值
表3本发明化合物对EGFR及EGFR T790M的IC50值
表4本发明化合物对EGFR及EGFR T790M的IC50值
实验结论：
本发明化合物对EGFR_T790M的选择性抑制优于对照药。
实验例2本发明化合物的体外细胞学活性实验
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
对照药：CO-1686，按照WO2012061299A1(公开日2012.05.10)中的方法制备。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
PBS：磷酸盐缓冲液
DMSO：二甲基亚砜
1.细胞培养
1.1细胞悬液的制备
①去除培养瓶中的培养基；
②加入PBS润洗细胞；
③加胰酶消化离心收集；
④用含10％胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到2×104/mL(H1975)或3×104/mL(A431)浓度(细胞活力必须大于90％)；
⑤将细胞悬液加入96孔板，每孔100μL，即H1975细胞2000/孔；A431细胞3000/孔；
⑥37℃,5％CO2培养箱中培养过夜。
2.化合物的制备
用DMSO将化合物配成10mM(XZP-3613)或5mM(XZP-3778)的母液。使用前，首先用DMSO将母液稀释到4mM，然后1:4倍用DMSO进行梯度稀释，共计10个梯度。最后用相应培养基做100倍的稀释(即2μL稀释好的化合物加198μL培养基)。
3.对照组设置
溶媒对照：0.25％DMSO；
空白对照：没有细胞的培养基。
4.化合物处理细胞(细胞铺板后24小时加化合物)
ⅰ.每孔补50μL含10％FBS的生长培养基，然后加50μL稀释好的化合物到孔中。检测化合物终浓度为：
测试化合物浓度：10000,2500,625,156.25,39.06,9.76,2.44,0.61,0.15,0.04[nM]
ⅱ.将细胞板放置培养箱72小时，CTG方法检测
将待测板放置室温平衡30分钟，弃掉80μL培养基。加60μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，放置快速振荡器振荡2min再在室温放10min。用Envision仪器读值。
5.数据分析
IC50计算：抑制率(％)＝(溶媒对照孔读值－测试化合物孔读值)/(溶媒对照孔读值－空白值)×100，采用GraphPad Prism 5软件进行曲线拟合，得出IC50值。
溶媒对照孔读值：不加化合物只加0.25％DMSO的值，空白值：空白对照值。
％inhibition(抑制率)＝100×(HC-测试化合物孔读值)/(HC-LC)
6.实验结果
表5本发明化合物对H1975，A431细胞的IC50值
表6本发明化合物对H1975，A431细胞的IC50值
实验结论：
本发明化合物的特点是对具有EGFR突变酶的细胞(H1975)、野生型EGFR的细胞(A431)均具有较好的抑制作用，抑制效果明显优于对照药CO-1686。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
制备例1叔丁基(4-溴-3-硝基苯基)氨基甲酸酯的制备
将3-硝基-4-溴苯胺(5.0g,23mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.6g,35mmol)、三乙胺(2.32g,23mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，60℃加热反应2小时。旋干溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得产物(5.8g,产率79％)。
制备例2叔丁基4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(4-溴-3-硝基苯基)氨基甲酸酯(5.8g,18.3mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙基-1,2-二胺(3.73g,36.6mmol)、碳酸钾(5.05g,36.6mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(75mL)中，100℃油浴8小时。加入乙酸乙酯(500mL)，用饱和食盐水(500mL)洗涤，分液，有机相干燥，浓缩，柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(1.87g,产率30％)。
制备例3叔丁基(3-氨基4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-苯基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基甲酸酯(1.87g,5.5mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入钯碳催化剂(187mg)，置换氢气，室温搅拌2小时。抽滤，用少量甲醇洗涤，有机相浓缩，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(1.4g,产率82％)。
制备例4叔丁基(3-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(3-氨基4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-苯基)氨基甲酸酯(1.4g,4.54mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(459mg,4.54mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(493mg,5.45mmol)，升至室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠饱和溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(1.19g,产率72％)。
制备例5 N-(5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将叔丁基(3-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(1.19g,3.28mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(25mL,V/V＝1:1)的混合溶液中，室温搅拌30分钟，旋干溶剂，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物(803mg,产率93％)。
制备例6 4-氟-2-甲氧基苯胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(15.00g,87.67mmol)加入到甲醇(200mL)中，氮气保护下加入钯碳(200mg)，氢气氛围下反应16小时，抽滤，滤液浓缩，得标题化合物(11.67g,产率94.3％)。
制备例7 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备
冰浴下，将4-氟-2-甲氧基苯胺(6.5g,46mmol)分批溶于浓硫酸(50mL)中，冰浴下搅拌30分钟后，分批加入硝酸钾(5.2g,51mmol)，加毕，升至室温，搅拌反应12小时。反应完毕，将反应液倒入冰块中，滴加氨水调至pH至8，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得标题化合物(6.9g,产率80％)。
制备例8叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯的制备
将4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(8.0g,42.6mmol)和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(13.2g,42.6mmol)溶解于DMF(50mL)和水(10mL)混合溶剂中，向该体系中加入碳酸钾(11.8g,85.3mmol)和Pd(PPh3)4(986mg,0.85mmol)，氮气保护下，在90℃下搅拌反应16小时。反应完毕，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(10.0g,收率70.0％)。
制备例9 4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备
将叔丁基4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H-甲酸酯(1.08g,3.23mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸(15mL,V/V＝1:1)的混合溶液中，室温搅拌30分钟，旋干溶剂，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得产物(728mg,产率96％)。
制备例10 1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基-1-酮的制备
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(6.8g,29.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下缓慢加入三乙胺(5.87g,58.1mmol)，然后加入乙酰氯(4.56g,58.1mmol)，0℃下搅拌1小时，室温搅拌2小时。反应完毕，用水(50mL×2)洗涤，干燥，过滤，浓缩， 得到标题化合物(7.7g,收率96.0％)。
制备例11 1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制备
将1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基-1-酮(7.7g,27.9mmol)溶于甲醇(100mL)中，氮气保护下向该体系中加入Pd/C(200mg)，然后体系在氢气环境下室温搅拌反应16小时。反应完毕，过滤，浓缩滤液，得到标题化合物(6.5g,产率94.0％)。
制备例12 4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
0℃下，将氯化锌***溶液(22mL,20mmol,1M)滴入到2,4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.0g,9.22mmol)的叔丁醇和1,2-二氯乙烷的溶液(80mL,1:1)中，0℃下搅拌1小时。然后将2-甲氧基苯胺(1.14g,9.22mmol)和三乙胺(1.03g,10.14mmol)依次加入到反应体系中，室温搅拌16小时。减压蒸干溶剂，固体用甲醇重结晶得到标题化合物(2.1g,产率75.0％)。
制备例13 N4-(4-溴-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺制备
将4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.2g,7.24mmol)和4-溴-3-硝基苯胺(2.36g,10.87mmol)加入到二氧六环(60mL)中，再滴入浓盐酸(2mL)。然后将反应液加热到100℃反应2小时。反应完毕，将反应液蒸干，残渣用乙酸乙酯洗涤，干燥得标题化合物(3.2g,产率91.2％)。
制备例14 1-(4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制备
将1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(560mg,2.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(228mg,2.26mmol)，缓慢加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(588mg,2.71m mol)，室温搅拌2小时，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，反相色谱分离(水:乙腈＝10:1-3:2)得产物(212mg,产率22％)。
制备例15 4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.3g,9.8mmol)和三乙胺(2.47g,24.5mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(1.68g,14.7mmol)，滴加完毕后升至室温反应12小时。浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得标题化合物(2.5g，产率81.7％)。
制备例16 2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺的制备
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.5g,8.0mmol)溶解到甲醇(100mL)中，加入钯炭(400mg)，氢气环境下室温搅拌16小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(2.1g，产率92.3％)。
制备例17 4-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
将2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺(753mg,2.65mmol)加入到1,2-二氯乙烷(20mL)和叔丁醇(20mL)的混合溶剂中，冰浴下加入氯化锌***溶液(1mol/L,5.83mL,5.83mmol)，搅拌1小时后，加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(575mg,2.65mmol)。将三乙胺(293mg,2.9mmol)溶解到1,2-二氯乙烷(10mL)和叔丁醇(10mL)的混合溶剂中，慢慢滴加至上述溶液中，自然升至室温，搅拌16小时。反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物(700mg，产率56.8％)。
制备例18 3-甲氧基-4-硝基苯酚的制备
将氢氧化钠溶液(39mL,117mmol,3M)加入到4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(10.0g,58.4mmol) 的二氯亚砜(100mL)溶液中，然后油浴80℃反应20小时。反应完毕后，用浓盐酸调pH＝5，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(9.0g,产率90.1％)。
制备例19 4-氟-2-甲氧基苯胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.13g,30mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳催化剂(513mg)，置换氢气，室温搅拌30分钟，抽滤，有机相旋干得产物(3.60g，产率85％)。
实施例1 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((2-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物1)的制备
(1)4-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
将2-(异丙基磺酰基)苯胺(1.99g,10mmol)、2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.6g,12mmol)和催化量的三氟乙酸(80mg)加入到四氢呋喃(30mL)中，60℃加热1.5小时。旋干溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)，用的饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，有机相干燥，浓缩，柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)得产物(188mg,产率5％)。
(2)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((2-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将4-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(188mg,0.495mmol)、N-(5-氨基-(2-((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(196mg,0.75mmol)、碳酸钾(138mg,1.0mmol)、Pd2(dba)3(18mg)和X-Phos(36mg)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护，100℃加热5小时。旋干溶剂，加入氯化钠饱和溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，反相色谱分离(水:乙腈＝10:1-1:1)得产物(12mg,产率4％)。
分子式:C28H34F3N7O3S分子量:606LC-MS(m/z):303(M+H+)/2
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.80(s,1H),9.35(s,1H),8.49(d,1H,J＝2.4Hz),8.42(d,1H,J＝8.0Hz),8.35(s,1H),7.82(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz),7.50-7.53(m,2H),7.11-7.16(m,2H),6.94(s,1H),6.39-6.44(m,1H),5.90-6.20(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.00-3.30(m,4H),2.74(s,6H),2.70(s,3H),1.31(d,6H,J＝8.8Hz).
实施例2 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物2)的制备
(1)N4-(4-溴-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺制备
将4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.2g,7.24mmol)和4-溴-3-硝基苯胺(2.36g,10.87mmol)加入到二氧六环(60mL)中，再滴入浓盐酸(2mL)。然后将反应液加热到100℃反应2小时。反应完毕，将反应液蒸干，残渣用乙酸乙酯洗涤，干燥得标题化合物(3.2g,产率91.2％)。
(2)N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-溴-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(3.0g,6.2mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(6.33g,62.0mmol)加入到DMA(50mL)中，然后将反应液加热到115℃反应16小时。反应完毕，将反应液用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取，减压蒸干乙酸乙酯层，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1-3:1)得标题化合物(2.5g,产率7.98％)。
(3)N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯基-1，2，4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(0.4g,0.79mmol)和Pd/C(100mg,10％)加入到甲醇(30mL)中，然后体系在氢气环境下室温搅拌反应1小时。反应完毕，过滤，浓缩得到标题化合物(300mg,产率79.7％)。
(4)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将丙烯酰氯(114mg,1.26mmol)室温滴入到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺(300mg,0.63mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，25℃搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液浓缩，再加入二氯甲烷(20mL)并依次用碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残余物经TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离得标题化合物(98mg,产率29.3％)。
分子式:C26H30F3N7O2分子量:529.6LC-MS(m/z):530.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.19(s,1H),8.55(s,1H),8.27(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.89–6.94(m,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.43(s,1H),6.37–6.42(m,1H),5.90(s.,1H),5.70(d,J＝5.2Hz,2H),2.94(t,J＝4.8Hz,2H),2.71–2.75(m,7H),2.47(s.,2H),2.34(s.,6H),1.93(s,3H).
实施例3 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物3)的制备
(1)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(149mg,0.8mmol)和4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(250mg,0.8mmol)，溶于二氧六环(10mL)中，滴加浓盐酸(0.1mL)，100℃反应4小时，反应完毕，冷却至室温，蒸干溶剂，加入饱和NaHCO3溶液调pH至8，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化，得到标题化合物(240mg,产率66％)。
(2)N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(200mg,0.4mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(61mg,0.6mmol)溶于DMF(10mL)中，滴加DIEA(78mg,0.6mmol)，加热至85℃反应8小时。冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(160mg,产率68％)。
(3)N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧 啶-4-基)-N1甲基苯-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(150mg,0.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(10％,15mg)置换氢气后，室温下反应4小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(120.0mg,产率85％)。
(4)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
冰浴下，将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1甲基苯-1,2,4-三胺(120.0mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，缓慢滴加3-氯丙酰氯(38.0mg,0.3mmol)，升至室温反应2小时，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到标题化合物(130mg,产率92％)。
(5)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(130mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，滴加氢氧化钠溶液(1mL,50％)，升至65℃反应10小时，反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1) 纯化，得到标题化合物(94mg,产率77％)。
分子式:C27H32F3N7O3分子量:559.6LC-MS(m/z):560.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.00(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,1H,J＝7.6Hz),7.03(s,1H),6.87-6.94(m,2H),6.62-6.63(m,1H),6.45(brs,1H),6.21(dd,1H,J1＝16.8Hz,J2＝14.8Hz),5.71-5.74(m,1H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),2.95(brs,2H),2.72(s,3H),2.26-2.43(m,8H).
实施例4 N-(5-((2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物5)的制备
(1)1-(4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制备
将1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(560mg,2.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(228mg,2.26mmol)，缓慢加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(588mg,2.71m mol)，室温搅拌2小时，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，反相色谱分离(水:乙腈＝10:1-3:2)得产物(212mg,产率22％)。
(2)N-(5-((2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将1-(4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(212mg,0.49mmol)、N-(5–氨基-2((2-(二甲基氨基)乙基(甲基))氨基)苯基)丙烯酰胺(196mg,0.75mmol)、碳酸钾(138mg,1.0mmol)、Pd2(dba)3(21mg)和X-Phos(42mg)加入1,4-二氧六环(10mL)中，氮 气保护，100℃油浴加热5小时。旋干溶剂，加入氯化钠饱和溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，反相色谱分离(水:乙腈＝10:1-3:2)得产物(40mg,产率12％)。
分子式：C33H41F3N8O3分子量：654LC-MS(m/z)：655(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.34(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz),7.11(d,1H,J＝8.8Hz),6.89(d,1H,J＝1.6Hz),6.71(d,1H,J＝8.0Hz),6.55(dd,1H,J1＝10.0Hz,J2＝16.8Hz),6.35(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝16.8Hz),5.78(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝10.0Hz),4.64-4.68(m,2H),3.98-4.08(m,1H),3.87(s,3H),3.15-3.25(m,1H),2.95(t,2H,J＝10.0Hz),2.63-2.67(m,2H),2.63(s,3H),2.40(t,2H,J＝10.0Hz),2.25(s,6H),2.13(s,3H),1.93-1.87(m,2H),1.57-1.70(m,2H).
实施例5 N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物6)的制备
(1)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(8.55g,49.97mmol)、N,N-二异丙基乙胺(12.90g,100.00mmol)和吗啉(4.79g,54.99mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中溶解，升温至85℃反应6小时。冷却至室温，倒入到水中(400mL)，过滤，滤饼用水洗，干燥得粗品，将所得粗品，加入到乙酸乙酯(250mL)中，升温至85℃使其全部溶解，冷却至室温，析出大量固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，真空干燥得标题化合物(7.83g,产率65.8％)。
(2)2-甲氧基-4-吗啉代苯胺的制备
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)吗啉(7.78g,32.66mmol)溶于甲醇(250mL)中，加入钯碳(300mg)，室温反应6小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(6.51g,产率95.7％)。
(3)4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2.17g,10.00mmol)加入到1,2-二氯乙烷(20mL)和叔丁醇(20mL)混合溶液中，冰浴下加入氯化锌***溶液(1mol/L,22mL)，搅拌1小时后，加入2-甲氧基-4-吗啉代苯胺(2.08g,9.99mmol)，将三乙胺(1.11g,11.00mmol)溶解到1,2-二氯乙烷(10mL)和叔丁醇(10mL)溶液中，慢慢滴加至上述溶液中，自然升至室温，搅拌16小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(1.53g,产率39.4％)。
(4)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氯-N-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(760mg,1.95mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(363mg,1.95mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，滴入盐酸(0.3mL)，升温至100℃反应16小时。反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得标题化合物(700mg,产率66.7％)。
(5)N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(677mg,1.26mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(142mg,1.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(325mg,2.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至85℃反应6小时，加入二氯甲烷(90mL)和水(50mL)，萃取，有机相用饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得标题化合物(660mg,产率84.1％)。
(6)N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基) 嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(660mg,1.06mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入钯碳(100mg)，氢气氛围下室温反应6小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(570mg,产率91.05％)。
(7)3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(376mg,0.64mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入3-氯丙酰氯(81mg,0.64mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液浓缩得粗品(436mg)，直接用于下一步反应。
(8)N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(436mg粗品)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入的氢氧化钠溶液(6mol/L,2mL)，升温至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得标题化合物(180mg,两步总收率43.8％)。
分子式:C31H39F3N8O4分子量:644.7LC-MS(m/z)：645.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.50(brs,1H),9.40(brs,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.70(m,1H),7.60-7.40(m,1H),6.74(s,1H),6.50-6.41(m,4H),5.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.89-3.85(m,11H),3.10(s,6H),2.70(s,3H),2.68-2.10(m,7H).
实施例6 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物8)的制备
(1)4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-溴吡啶-2(1H)-酮(3.0g,17.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入氢化钠(质量分数60％,0.69g,17.2mmol)，升至室温搅拌15分钟，缓慢滴加碘甲烷(3.30mL,53.0mmol)，滴加完毕后室温搅拌16小时，加入水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物(2.85g,产率88.2％)。
(2)叔丁基(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(2.5g,8.3mmol)、联硼酸频那醇酯(2.32g,9.1mmol)和醋酸钾(1.63g,16.6mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氮气保护下加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(410mg,0.50mmol)，升温至80℃反应16小时，降至室温后加入水和二氯甲烷，分液，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)纯化，得标题化合物(1.75g,产率60.3％)。
(3)叔丁基(2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(1.2g,3.4mmol)、4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.64g,3.4mmol)和碳酸钾(0.94g,6.8mmol)加入到1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)中，氮气保护下加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(249mg,0.34mmol)，升温至90℃反应6小时，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(1.1g,产率98.2％)。
(4)叔丁基(2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯(1.1g,3.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入二氧化铂(0.55g,质量比50％)，氢气环境下室温搅拌16小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(1.1g,产率99.8％)。
(5)4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制备
将叔丁基(2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯(1.1g,3.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)中，室温下搅拌0.5小时，减压浓缩得产物(750mg,产率97.3％)。
(6)4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制备
0℃下，将氯化锌***溶液(1mol/L,4.0mL,4.0mmol)滴加到2,4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(868mg,4.0mmol)的叔丁醇和1,2-二氯乙烷混合溶液(40mL,1:1)中，0℃下搅拌1小时，然后将4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(750mg,3.2mmol)和三乙胺(404mg,4.0mmol)依次加入到反应体系中，25℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂，粗品经反相柱色谱(甲醇/水,0-70％,加0.4％三氟乙酸)纯化，得标题化合物(190mg,产率14.3％)。
(7)4-(4-((4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制备
将4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(190mg,0.46mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(85.6mg,0.46mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，滴入浓盐酸(0.5mL)，反应液加热到100℃反应2小时。反应完毕，将反应液蒸干，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(240mg,产率92.4％)。
(8)4-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制备
将4-(4-((4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(240mg,0.43mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(66mg,0.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(166mg,1.29mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加热到85℃反应16小时。反应完毕，将反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)纯化，得标题化合物(235mg,产率84.5％)。
(9)4-(4-((4-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮的制备
将4-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲 基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(235mg,0.36mmol)和钯碳(24mg,质量比10％)加入到甲醇(30mL)中，氢气环境下25℃反应1.5小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩得到标题化合物(210mg,产率94.6％)。
(10)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将3-氯丙酰氯(43mg,0.34mmol)在25℃下滴入到4-(4-((4-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(210mg,0.34mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，25℃反应2小时。反应液直接用于下一步反应。
(11)N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
向上步反应液中加入氢氧化钠溶液(质量分数33％,0.2mL,1.65mmol)，65℃搅拌7小时，浓缩，粗品经反相柱色谱(甲醇/水,0-60％,加0.4％三氟乙酸)纯化，得标题化合物(45mg,两步产率19.7％)。
分子式:C33H41F3N8O4分子量:670.7LC-MS(m/z):671.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.02(s,1H),8.92(s,1H),8.30(s,2H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.01(s,1H),6.95(s,1H),6.57(s,1H),6.48-6.32(m,1H),6.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.71(d,J＝10.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),2.96-2.85(m,4H),2.84(s,3H),2.73(s,3H),2.39-2.29(m,4H),2.20(s,6H),1.99-1.86(m,2H).
实施例7 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物9)的制备
(1)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.3g,9.8mmol)和三乙胺(2.47g,24.5mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(1.68g,14.7mmol)，滴加完毕后升至室温反应12小时。浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得标题化合物(2.5g，产率81.7％)。
(2)2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺的制备
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2.5g,8.0mmol)溶解到甲醇(100mL)中，加入钯炭(400mg)，氢气环境下室温搅拌16小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(2.1g，产率92.3％)。
(3)4-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
将2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺(753mg,2.65mmol)加入到1,2-二氯乙烷(20mL)和叔丁醇(20mL)的混合溶剂中，冰浴下加入氯化锌***溶液(1mol/L,5.83mL,5.83mmol)，搅拌1小时后，加入2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(575mg,2.65mmol)。将三乙胺(293mg,2.9mmol)溶解到1,2-二氯乙烷(10mL)和叔丁醇(10mL)的混合溶剂中，慢慢滴加至上述溶液中，自然升至室温，搅拌16小时。反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物(700mg，产率56.8％)。
(4)N4-(4-氟-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(700mg,1.50mmol)和4-氟-3-硝基苯胺(234mg,1.50mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，滴入盐酸(0.3mL)，升温至100℃反应12小时。反应液减压抽滤，所得滤饼为标题化合物(658mg，产率75.0％)。
(5)N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(320mg,0.55mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(67mg,0.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(177mg,1.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至85℃反应6小时，加入二氯甲烷(90mL)和水(50mL)，分液，有机相饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得褐色固体状标题化合物(620mg，产率82.6％)。
(6)N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(620mg,0.93mmol)溶解于甲醇(40mL)中，加入钯炭(100mg)，氢气环境下室温搅拌反应6小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(504mg， 产率85.1％)。
(7)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(2-((2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(230mg,0.36mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中，加入3-氯丙酰氯(137mg,1.08mmol)，室温搅拌反应2小时。反应液直接用于下一步。
(8)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((2-((2-甲氧基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
向上一步所得反应液中加入氢氧化钠溶液(6mol/L,2mL)，升温至70℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:40)纯化得标题化合物(100mg，两步总收率40.2％)。
分子式:C32H41F3N8O4S分子量:690.8LC-MS(m/z)：691.8(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),8.23-8.16(m,2H),7.71(s,1H),7.46-7.44(m,1H),6.86(s,1H),6.69(s,1H),6.68-6.60(m,1H),6.49-6.31(m,2H),5.75-5.73(m,1H),3.95-3.93(m,2H),3.88(s,3H),2.91-2.73(m,10H),2.60-2.50(m,1H),2.36-2.29(m,8H),1.97-1.91(m,2H),1.87-1.72(m,2H).
实施例8 N-(5-((2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物11)的制备
(1)2-氯-N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺的制备
将4-氟-3-硝基苯胺(1.0g,6.41mmol)和2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(2.36g,7.69mmol)和碳酸铯(4.17g,12.81mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，在N2保护下向该体系中加入Pd2(dba)3(283mg,0.31mmol)和Xantphos(359mg,0.62mmol)，油浴加热110℃反应16小时。反应完毕，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物(1.0g,产率46.5％)。
(2)1-(4-(4-((4-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制备
将1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(0.75g,3.02mmol)，2-氯-N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺(0.85g,2.53mmol)和碳酸铯(1.65g,5.06mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在N2保护下向该体系中加入Pd2(dba)3(283mg,0.31mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(359mg,0.62mmol)，油浴110℃反应16小时。反应完毕，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物(0.6g,产率43.3％)。
(3)1-(4-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制备
将1-(4-(4-((4-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(0.6g,1.1mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.35g,3.43mmol) 加入到乙腈(20mL)中，油浴85℃反应16小时。反应完毕，将反应液用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得标题化合物(0.59g,产率85.5％)。
(4)1-(4-(4-((4-((3-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮的制备
将1-(4-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(0.59g,0.94mmol)和钯碳(100mg,10％)加入到甲醇(20mL)中，然后在氢气环境下25℃搅拌反应1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(400mg,产率71.2％)。
(5)N-(5-((2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将丙烯酰氯(60mg,0.66mmol)在25℃下滴入到1-(4-(4-((4-((3-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙基-1-酮(100mg,0.17mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，25℃反应1小时。反应完毕，将反应液浓缩，再加入二氯甲烷(20mL)，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离，得标题化合物(50mg,产率45.9％)。
分子式：C34H42F3N7O3分子量：653.8LC-MS(m/z)：654.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.38(s,1H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.91(m,2H),6.66(s,2H),6.44-6.52(m,2H),6.29-6.36(m,2H),5.74(d,J＝9.6Hz,1H),4.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.90(d,J＝12.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.14(t,J＝12.8Hz,1H),2.84(s,1H),2.72(s,3H),2.56–2.64(m,2H),2.28–2.32(m,6H),2.13(s,3H),2.00(s,2H),1.80–1.88(m,2H),1.54–1.57(m,2H).
实施例9 N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基) 乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物12)的制备
(1)3-甲氧基-4-硝基苯酚的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g,29.22mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，加入氢氧化钠水溶液(30mL,60mmol,2M)，加热至80℃搅拌反应16小时。将反应液用1M稀盐酸调节pH＝6，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)即得淡黄色固体状标题化合物(3.9g,产率79.6％)。
(2)4-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-1-硝基苯的制备
将3-甲氧基-4-硝基苯酚(1.9g,11.24mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(3g,21.71mmol)和1,2-二溴乙烷(2.5g,13.3mmol)，加热至80℃搅拌反应16小时。将反应液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)即得淡黄色固体状标题化合物(1.8g,产率58.1％)。
(3)(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)(甲基)硫烷的制备
将4-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-1-硝基苯(1.5g,5.43mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入甲硫醇钠水溶液(3.5mL,7mmol,2M)，25℃搅拌反应3小时。将反应液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体状标题化合物(1g,产率76.9％)。
(4)2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)-1-硝基苯的制备
将(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(0.9g,3.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(85％,2g,9.85mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)淬灭，分液，有机相用饱和碳酸钠水溶液(5mL)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)即得淡黄色固体状标题化合物(0.8g,产率78.4％)。
(5)2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯胺的制备
将2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)-1-硝基苯(0.8g,2.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g),氢气加压下25℃搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液旋干即得淡黄色固体状标题化合物(0.65g,产率91.5％)。
(6)4-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
将2,4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.53g,2.44mmol)溶于叔丁醇和1,2-二氯乙烷(5mL,1:1)的混合溶剂中，冷却至0℃，加入氯化锌***溶液(2.9mL,2.9mmol,1M),搅拌反应1小时。加入2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯胺(0.6g,2.44mmol)的叔丁醇和1,2-二氯乙烷(5mL,1:1)混合溶液，再加入三乙胺(0.28g,2.77mmol)，加毕25℃搅拌反应16小时。将反应液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)即得黄色固体状标题化合物(0.7g,产率67.3％)。
(7)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氯-N-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.5g,1.17 mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.22g,1.18mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入稀盐酸(5mL,4M)，加热至100℃搅拌反应2小时。将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)即得淡黄色固体状标题化合物(0.53g,产率77.9％)。
(8)N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(0.42g,0.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N,N'-三甲基乙二胺(0.1g,0.98mmol)和二异丙基乙胺(0.18g,1.39mmol)，加热至80℃搅拌反应16小时。将反应液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得棕黄色固体状标题化合物(0.36g,产率75.0％)。
(9)N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲苯-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(0.36g,0.55mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(50mg)，氢气加压下25℃搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液旋干即得淡黄色固体状标题化合物(0.3g,产率88.2％)。
(10)3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲苯-1,2,4-三胺(0.2g,0.32mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和 水(1mL)的混合溶剂中，冷却至0℃，加入3-氯丙酰氯(60mg,0.47mmol)，升温至25℃搅拌反应3小时。加入乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得淡黄色固体状标题化合物(0.19g,产率82.6％)。
(11)N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(0.13g,0.18mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(0.2mL,0.2mmol,1M)，加热至60℃搅拌反应1小时。加入乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)即得淡黄色固体状标题化合物(56mg,产率46.7％)。
分子式:C30H38F3N7O6S分子量:681.7LC-MS(m/z):682.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.92(brs,1H),8.28(s,1H),8.18-8.19(m,1H),7.73(brs,1H),7.38(brs,1H),6.69(s,1H),6.35-6.49(m,3H),5.69(d,J＝11.6Hz,1H)4.43-4.44(m,2H),3.85(s,6H),3.40-3.49(m,2H),3.18-3.03(m,5H),2.41-2.82(m,11H).
实施例10 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物13)的制备
(1)3-甲氧基-N-(2-(甲硫基)乙基)-4-硝基苯胺的制备
将2-氨基乙硫醇盐酸盐(4.5g,40mmol)和碘甲烷(5.7g,40mmol)溶于水(20mL)中，30℃下缓慢加入氢氧化钠(1.6g,40mmol)的水(20mL)溶液，滴加完毕，30℃下继续搅拌1小时后，加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(3.0g,17.5mmol)和三乙胺(5mL)，100℃反应4小时，反应完毕，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得标题化合物(3.0g,产率70.8％)。
(2)3-甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-硝基苯胺的制备
将3-甲氧基-N-(2-(甲硫基)乙基)-4-硝基苯胺(3.0g,12.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，慢慢加入间氯过氧苯甲酸(4.3g,24.9mmol)，25℃下反应1小时。反应完毕，加入硫代硫酸钠溶液(150mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得标题化合物(2.7g,产率79.4％)。
(3)3-甲氧基-N1-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯-1,4-二胺的制备
将3-甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-硝基苯胺(2.7g,9.8mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(270mg)，氢气环境下25℃反应12小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(2.0g,产率83.3％)。
(4)N1-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯-1,4-二胺的制备
冰浴下，将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(890mg,4.1mmol)溶于叔丁醇和1,2-二氯乙烷(30mL,V/V＝1:1)的混合溶液中，滴加1M的氯化锌***溶液(8.2mL)，滴加完毕，冰浴下继续搅拌1小时后，滴加3-甲氧基-N1-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯-1,4-二胺(1.0g,4.1mmol)的叔丁醇和1,2-二氯乙烷的混合溶液(20mL,V/V＝1:1)，滴加完毕，25℃反应12小时，反应完毕，蒸干溶剂，得标题化合物(700mg,产率40.2％)。
(5)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(307mg,1.65mmol)和N1-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基N4-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯-1,4-二胺(700mg,1.65mmol)溶于二氧六环(20mL)中，滴加浓盐酸(0.1mL)，100℃反应4小时，反应完毕，冷却至室温，蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化，得到标题化合物(400mg,产率42.2％)。
(6)N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(400mg,0.7mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(100mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，滴加N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.0mmol)，加热至85℃反应8小时。冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(280mg,产率60.9％)。
(7)N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基 -4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(280mg,0.43mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(30mg)，氢气环境下25℃反应4小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(200mg,产率74.3％)。
(8)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
冰浴下，将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(200mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，缓慢滴加3-氯丙酰氯(51mg,0.4mmol)，升至25℃反应2小时，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到标题化合物(60mg,产率26.2％)。
(9)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(60mg,0.08mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，滴加氢氧化钠溶液(1mL,50％)，升至65℃反应10小时，反应完毕，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物(25mg,产率43.9％)。
分子式:C30H39F3N8O5S分子量:680.7LC-MS(m/z):681.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.75(s,2H),7.58(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(s,1H),6.35-6.39(m,1H),6.05-6.12(m,1H),5.57(d,J＝10.4Hz,1H),4.20-4.24(m,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.40-3.48(m,2H),3.19(m,2H),3.07(s,3H),2.85(m,2H),2.70(s,3H),2.59(s,6H).
实施例11 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物14)的制备
(1)叔丁基(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5g,29.2mmol)和(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.71g,29.2mmol)溶于甲苯(250mL)中，加入氢氧化钾(3.28g,58.4mmol)、水(50mL)和四丁基溴化铵(0.94g,2.92mmol)，加热至回流反应16小时。降至室温，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得目标化合物(4.2g，产率46％)。
(2)2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙胺的制备
将叔丁基(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(4g,12.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，25℃搅16小时，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物(2.5g，产率92％)。
(3)N-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙胺(2.5g,11.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(3.58g,35.4mmopl)，冰浴下滴加甲基磺酰氯(1.63g,14.2mmol)，25℃反应16小时，加水(100mL)，二氯甲烷萃取(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标化合物(3.3g，产率96.5％)。
(4)N-(2-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(3g,10.3mmol)，溶于甲醇(50mL)中，加入钯炭(300mg)，通氢气反应16小时，滤去钯炭，滤液浓缩得目标化合物(2.5g，产率93％)。
(5)N-(2-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.83g,3.84mmol)溶于1,2-二氯乙烷/叔丁醇的混合溶剂(1:1,20mL)中，冰浴下加入氯化锌***溶液(1mol/L,7.68mL,7.68mmol)，搅拌1小时，加入N-(2-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(1.0g,3.84mmol)，滴加三乙胺(1.16g,11.52mmol)，升至25℃搅拌16小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得目标化合物(600mg,产率35.5％)。
(6)N-(2-(4-((4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(200mg,0.454mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(84.6mg,0.454mmol)和浓盐酸(0.05mL)，升温至100℃搅拌16小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得目标化合物(150mg,产率56％)。
(7)N-(2-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(4-((4-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(150mg,0.254mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(98.5mg,0.762mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26mg,0.254mmol)，升温至100℃反应16小时，加水，析出固体，抽滤得目标化合物(85mg,产率49.7％)。
(8)N-(2-(4-((4-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(4-((4-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(85mg,0.126mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入钯碳(8.5mg)，氢气氛围下室温反应16小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(77mg,产率95％)。
(9)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将N-(2-(4-((4-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(77mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃/水 (10:1,10mL)中，加入3-氯丙酰氯(45.7mg,0.36mmol)，25℃搅拌1小时，反应液直接用于下一步。
(10)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
向上一步的反应液中加入氢氧化钠溶液(5mol/L,10mL)，65℃搅拌1小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:50)纯化得目标化合物(35mg,两步收率41.9％)。
分子式:C30H39F3N8O6S分子量:696.7LC-MS(m/z)：349.2(M/2+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.1(brs,1H),8.27(s,2H),8.08-8.01(m,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝5.8Hz，1H),6.99(s,1H),6.55(s,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.73(d,J＝12.0Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.76(s,7H),3.30-3.25(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.91(s,4H),2.67(s,4H),2.60-2.30(m,5H).
实施例12 N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物15)的制备
(1)(3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基)(甲基)硫烷的制备
将3-甲氧基-4-硝基苯酚(1.7g,10.05mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入3-(甲硫基)丙-1-醇(1.07g,10.08mmol)和3-正丁基膦(3.25g,16.06mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(4.06g,16.09mmol)，25℃下反应12h。反应完成，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到标题化合物(2.1g,产率81.2％)。
(2)2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1-硝基苯的制备
将(3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基)(甲基)硫烷(2.0g,7.77mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入过氧苯甲酸(2.0g,11.59mmol)，25℃下反应3小时。反应完成，加入水(100mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到标题化合物(1.5g,产率66.7％)。
(3)2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯胺的制备
将2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1-硝基苯(1.5g,5.18mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入雷尼镍，通氢气，25℃下反应过夜。反应完成，过滤，滤液浓缩，剩余物直接用于下一步(1.0g,产率74.6％)。
(4)4-氯-N-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.84g,3.87mmol)溶解在叔丁醇(10mL)和1,2-二氯乙烷(10mL)的混合溶液中，冰水浴下，加入氯化锌***溶液(1N,8.5ml,8.50mmol)，搅拌1h，再将三乙胺(0.43g,4.26mmol)滴加至反应液中，继续搅拌20min。，将2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯胺(1.0g,3.86mmol)溶于叔丁醇(2mL)和1,2-二氯乙烷(2mL)，缓慢滴加至反应液中，25℃下反应12h。将溶液旋干，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(500mg,产率29.5％)。
(5)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氯-N-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(170.0mg,0.386mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(72.0mg,0.387mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入3滴浓盐酸，加热至100℃，反应12h。将溶液旋干，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(180mg,产率79.1％)。
(6)N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(180.0mg,0.305mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N1，N1，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(47.0mg,0.460mmol)和N,N-二异丙基乙胺(118.0mg,0.913mmol)，加热至85℃，反应3h。加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得到标题化合物(140mg,产率68.4％)。
(7)N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(140mg,0.208mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入钯碳(50mg)，通入氢气，25℃下反应12h，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(110mg,产率82.4％)。
(8)3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(110.0mg,0.171mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入3-氯丙酰氯(47.0mg,0.37mmol)，25℃下反应2h。将溶液旋干，加入乙酸乙酯(20mL)，饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物直接进行下一步反应(125.2mg,产率100％)。
(9)N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(125.2mg,0.171mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠溶液(5N,1.0mL)，加热至60℃，反应12h。加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得标题化合物(65mg,产率57.1％)。
分子式:C31H40F3N7O6S分子量:695.8LC-MS(m/z):696.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.10(s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(brs,1H),7.55(brs,1H),6.80(s,1H),6.29-6.47(m,4H),5.69(d,J＝10.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.89(s,2H),2.73(s,3H),2.28-2.32(m,10H).
实施例13 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物16)的制备
(1)3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)四氢呋喃的制备
将3-甲氧基-4-硝基苯酚(1.0g,5.91mmol)、3-羟基四氢呋喃(0.52g,5.91mmol)和三苯基膦(1.86g,7.09mmol)的溶解于无水THF(40mL)中，将反应液氮气保护并降至0℃，再缓慢滴入偶氮二甲酸二乙酯(1.5g,8.8mmol)，加毕，将反应液移至25℃反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物柱层析(PE:EA＝8:1)纯化，得标题化合物(1.2g,产率84.8％)。
(2)2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯胺的制备
将3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)四氢呋喃(1.2g,5.02mmol)溶于MeOH(20mL)中，随后加入钯碳(0.2g,10％)并通入氢气，室温反应2小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(0.9g,产率85.8％)。
(3)4-氯-N-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
0℃下，将氯化锌***溶液(8.6mL,8.6mmol,1M)滴入到2,4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.94g,4.33mmol)的tBuOH和DCE的混合溶液(40mL,tBuOH:DCE＝1:1)中，0℃下搅拌1小时，然后将2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯胺(0.9g,4.3mmol)和三乙胺(0.53g,5.24mmol)依次加入到反应体系中，25℃搅拌16小时。减压浓缩，固体用甲醇(50mL)重结晶，得到标题化合物(1.0g,产率59.6％)。
(4)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺制备
将4-氯-N-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(1.0g, 2.57mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.57g,3.06mmol)加入到二氧六环(30mL)中，再滴入浓盐酸(1mL,36％)，然后将反应液加热到100℃反应2小时。反应完毕，将反应液浓缩，残渣用乙酸乙酯(50mL)洗涤，干燥得标题化合物(0.9g,产率65.0％)。
(5)N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(0.9g,1.67mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.52g,5.09mmol)加入到乙腈(20mL)中，加热到85℃反应2小时。反应完毕，将反应液用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得标题化合物(0.7g,产率67.5％)。
(6)N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯基-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(0.6g,0.96mmol)和钯碳(100mg,10％)加入到甲醇(30mL)中，然后在氢气环境下25℃搅拌反应1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(500mg,产率87.6％)。
(7)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将丙烯酰氯(30.6mg,0.34mmol)在25℃下滴入到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基 苯基-1,2,4-三胺(100mg,0.17mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，25℃反应1小时。反应完毕，将反应液浓缩，再加入二氯甲烷(10mL)并依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)分离，得标题化合物(50mg,产率45.8％)。
分子式：C31H38F3N7O5分子量：645.7LC-MS(m/z)：646.4(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.22(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.54–6.60(m,2H),6.30–6.40(m,2H),5.81(d,J＝10.0Hz,1H),4.97(s,1H),3.87–3.98(m,7H),3.83(s,3H),3.25(s,2H),2.84(s,2H),2.71(s.,3H),2.55(s,6H),2.19–2.25(m,1H),2.06–2.10(m,1H).
实施例14 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物17)的制备
(1)N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(3.93g,23.0mmol)、3-氨基四氢呋喃(2.0g,23.0mmol)，三乙胺(2.32g,23.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。100℃加热8小时。加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得产物(3.89g,产率71.1％)。
(2)3-甲氧基-N1-(四氢呋喃-3-基)苯-1,4-二胺的制备
将N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺(3.89g,16.3mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入钯 碳催化剂(389mg)，置换氢气，室温搅拌2小时，抽滤，用少量甲醇洗涤，旋干溶剂，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(2.78g，产率82.0％)。
(3)N1-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-(四氢呋喃-3-基)苯-1,4-二胺的制备
将3-甲氧基-N1-(四氢呋喃-3-基)苯-1,4-二胺(2.78g,13.4mmol)溶于的叔丁醇和1,2-二氯乙烷的混合溶液(1:1,30mL)中，加入的氯化锌的***溶液(1.0mol/L,13.4mL,3.4mmol)，搅拌30分钟后依次加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(2.91g,13.4mmol)，三乙胺(1.35g,13.4mmol)室温搅拌2小时，加入水(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取，旋干溶剂，用甲醇重结晶得产物(2.72g，产率52.1％)。
(4)4-氟-2-甲氧基苯胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.13g,30mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳催化剂(513mg)，置换氢气，室温搅拌30分钟，抽滤，有机相旋干得产物(3.60g，产率85％)。
(5)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备
将4-氟-2-甲氧基苯胺(3.60g,25.5mmol)溶于浓硫酸(25mL)中，冰浴下缓慢加入浓硝酸(65％,1.77mL,25.5mmol)，室温搅拌30分钟，缓慢加入水(150mL)，抽滤，固体用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物(1.94g，产率41％)。
(6)N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺的制备
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(372mg,2.0m mol)、N1-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-(四氢呋喃-3-基)苯-1,4-二胺(778mg,2.0m mol)、盐酸(74mg)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护，100℃油浴2小时。旋干溶剂，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得产物(699mg，产率65％)。
(7)N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺制备
将N4-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(699mg,1.30mmol)、N,N,N-三甲基乙二胺(133mg,1.30mmol)、二异丙基乙胺(168mg,1.30mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，100℃搅拌2小时，冷至室温，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(371mg,产率46％)。
(8)N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
将N4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N2-(2-甲氧基-4-((四氢 呋喃-3-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(371mg,0.60mmol)溶于甲醇(10mL)，加入钯碳催化剂(37mg)，置换氢气，室温搅拌30分钟，抽滤，有机相旋干得产物(323mg，产率91.5％)。
(9)3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺的制备
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(323mg,0.546mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中。冰浴下缓慢滴加3-氯丙酰氯(69.3mg,0.546mmol)，滴加完毕升至室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠(5mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得产物(200mg,产率53.8％)。
(10)N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(200mg,0.294mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入的氢氧化钠水溶液(1.0mol/L,0.29mL,0.29mol)，升温至60℃搅拌1小时。冷至室温，加入氯化钠饱和溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，反相色谱分离(水:乙腈＝10:1-3:2)得产物(41mg，产率21.7％)。
分子式:C31H39F3N8O4分子量:644.7LC-MS(m/z):645.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.15(s,1H),7.50(s,1H),6.94(s,1H),6.81-6.86(m,1H),6.25-6.45(m,3H),6.13(s,1H),5.80(d,1H,J＝9.2Hz),4.01-4.10(m,1H),3.92-3.95(m,2H),3.92(s,3H),3.80-3.83(m,1H),3.78(s,3H),3.63-3.65(m,1H),3.33-3.40(m,2H),3.07-3.15(m,2H),2.68-2.80(m,9H),2.20-2.30(m,1H),1.82-1.92(m,1H).
实施例15 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((2-((2-甲氧基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)的制备
(1)叔丁基4-乙酰基哌嗪-1-羧酸酯的制备
将N-Boc-哌嗪(3.70g，20mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.02g，20mmol)，冰浴下加入乙酰氯(1.57g，20mmol)，升至25℃搅拌30分钟，加入碳酸氢钠饱和溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物白色固体(3.82g，产率83.8％)。
(2)N-乙酰基哌嗪的制备
将4-乙酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.82g,16.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)的混合溶液中，25℃搅拌30分钟，减压旋干溶剂，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得黄色油状物(1.91g，产率88.8％)。
(3)N-乙酰基-N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪的制备
将4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(2.55g，14.9mmol)、N-乙酰基哌嗪(1.91g，14.9mmol)、碳酸 钾(2.47g，17.9mmol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中。加热到120℃反应5小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相干燥，旋干，柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得产物白色固(体1.87g，产率45.0％)。
(4)1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
将N-乙酰基-N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪(1.87g，6.7mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入钯碳催化剂(187mg)，置换氢气，25℃搅拌2小时，抽滤，用少量甲醇(5mL)洗涤，旋干溶剂，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得棕色固体(1.4g，产率83.9％)。
(5)2-氯-N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-胺的制备
将2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(2.36g，7.68mmol)、4-氟-3-硝基苯胺(1.0g，6.41mmol)、碳酸铯(4.2g，12.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(236mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(236mg)加入到1,4-二氧六环(30mL)中。氮气保护，加热至100℃反应6小时。反应完毕后减压蒸干溶剂，柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得淡黄色固体(1.0g，产率46.5％)。
(6)1-(4-(4-((6-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
将2-氯-N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶基-4-胺(671mg，2.0mmol)、1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(498mg，2.0mmol)、碳酸铯(652mg，2.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(67mg)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(67mg)加入到1,4-二氧六环(30mL)中。氮气保护，加热至100℃反应6小时。反应完毕后减压蒸干溶剂，柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-4:1)分离得淡黄色固体(275mg，产率25.1％)。
(7)1-(4-(4-((6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
将1-(4-(4-((6-((4-氟-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(275mg，0.50mmol)、N,N,N-三甲基乙二胺(51mg，0.50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加热到100℃反应5小时。加入氯化钠饱和溶液(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用水洗涤三次(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得产物淡黄色油状液体(238mg，产率75.4％)。
(8)1-(4-(4-((6-((3-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
将1-(4-(4-((6-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(238mg，0.38mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳催化剂(24mg)，置换氢气，25℃搅拌2小时，抽滤，用少量甲醇(5mL)洗涤，旋干溶剂，得淡黄色油状产物(183mg，产率80.7％)。
(9)N-(5-((6-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-3-氯丙酰胺的制备
将1-(4-(4-((6-((3-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(183mg，0.304mmol)、三乙胺(31mg，0.307mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入3-氯丙酰氯(39mg，0.307mmol)，加完后升至25℃搅 拌30分钟，旋干溶剂，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得淡黄色油状产物(139mg，产率66.2％)。
(10)N-(5-((6-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将N-(5-((6-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)-3-氯丙酰胺(139mg，0.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1.0mol/L，0.20mL，0.20mol)，升温至60℃搅拌1小时。冷至25℃，加入氯化钠饱和溶液(20mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，反相色谱分离(水:乙腈＝10:1-3:2)得产物白色固体(85mg，产率64.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.27-7.29(m,2H),7.07(dd,1H,J 1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz),6.72-6.79(m,1H),6.60(d,1H,J＝1.6Hz),6.41-6.46(m,2H),6.15(s,1H),5.86(dd,1H,J 1＝6.4Hz,J2＝1.6Hz),3.80(s,3H),3.56-3.65(m,4H),3.25-3.28(m,2H),2.76(s,3H),3.12-3.15(m,2H),3.05-3.12(m,4H),2.74(s,6H),2.68(s,3H),2.16(s,3H)。

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O、S、S(O)或S(O)2；
m选自0-5的整数；
L选自不存在、O、NR8′、S、S(O)或S(O)2；
R3选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团、3-14元环状基团-C1-6烷基、3-14元环状基团-O-、3-14元环状基团-NH-或3-14元环状基团-S-；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-10元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-14元环状基团；
R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-14元环状基团或3-14元环状基团-C1-6烷基。
2.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自C(R7R7′)、NR8′、O或S；
m选自0-4的整数；
L选自不存在、O或NR8′；
R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-10元环状基团、3-10元环状基团-C1-6烷基、3-10元环状基团-O-、3-10元环状基团-NH-或3-10元环状基团-S-；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-6烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基或3-8元杂环基；
R1、R2、R5、R6、R7、R7′、R8、R8′分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-C1-6烷基。
3.权利要求2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自NH或O；
m选自2或3；
L选自不存在；
R3选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基、5-6元杂环基、5-6元杂环基-C1-4烷基或5-6元杂环基-O-；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的C1-4烷基或5-6元杂环基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰氨基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
4.权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R3选自氢原子、氯原子、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、丙基磺酰基或异丙基磺酰基；
R4选自氢原子，任选被取代基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶酮基、二氢吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基选自氯原子、氟原子、甲基、乙基、乙酰基、甲磺酰基、丙磺酰基或甲磺酰氨基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
5.权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合物选自：
6.权利要求2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
Y选自C或N；
W、Q分别独立地选自NH或O；
m选自2或3；
L选自O或NH；
R3选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基或5-6元杂环基-O-；
R4选自任选被取代基取代的C1-4烷基或5-6元杂环基，所述取代基选自卤素原子、C1-4烷基羰基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或5-6元杂环基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
7.权利要求6中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R3选自氢原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或四氢呋喃基-O-；
R4选自任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶酮基、哌啶酮基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述取代基选自氯原子、氟原子、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、丙磺酰基、甲磺酰氨基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢原子、氯原子、氟原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R7、R7′选自氢原子、甲基或乙基；
R8选自氢原子、甲基或乙基。
8.权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合物选自：
9.药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
10.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防EGFR突变引发的癌症疾病及EGFR T790M突变引起的耐药性疾病的药物中的用途，所述癌症选自非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、***癌、卵巢癌或他们的任意组合。
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