JP2018505166A - Irak阻害剤としてのピリダジノン大環状化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、IRAK阻害剤としての式(I)の化合物、並びに癌、及び慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むIRAK過剰発現に関連する他の疾患、の治療におけるそれらの使用を提供する。
本出願は、2015年2月6日に出願された米国仮特許出願第62/112.793号の利益を主張する。前記出願の内容は参照のためその全体が本明細書に組み込まれる。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、及び他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理学のあらゆる局面において重要な役割を果たす。特にプロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、成長因子、サイトカイン、又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して、細胞の活性化、増殖、分化、及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般にプロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリン及び/又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するものとの2つのグループに分類される。
ある態様において本発明は、式Iの化合物:
1.本発明の化合物の一般的説明
−F、−Cl、−Br、−I、重水素、
−OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護されたアミノ、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NHアルキニル、−NHシクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−複素環、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−カルボシクリル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクリル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−カルボシクリル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクリル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−カルボシクリル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクリル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−カルボシクリル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクリル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−カルボシクリル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクリル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−カルボシクリル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクリル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルキニル、−NHC(O)NH−カルボシクリル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−カルボシクリル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルキニル、−NHC(NH)NH−カルボシクリル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクリル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルキニル、−NHC(NH)−カルボシクリル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクリル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−カルボシクリル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクリル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−カルボシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクリル、−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−カルボシクリル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクリル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−カルボシクリル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクリル、
−CH2NH2、−CH2SO2CH3、
−モノ−、ジ−又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−カルボシクリル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
1つの態様によれば、本発明は、式Iの化合物:
環Aは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;これは場合により置換されている;
Xは、存在しないか、−O−、−S−、―SO2―、−SO−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−であり;又はXは、(CRR)m−O−、−(CRR)mS−、−(CRR)mSO2−、−(CRR)mSO−、−(CRR)mC(O)−、−(CRR)mCO2−、−(CRR)mC(O)N(R)−、(CRR)mOC(O)N(R)−、−(CRR)mNRC(O)−、(CRR)mNRC(O)N(R)−、−(CRR)mNRSO2−、又は−(CRR)mN(R)−であり;
Yは、場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
Zは、存在しないか、二価C3-10アリール、二価の3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価の5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又はZは、−O−、−S−、−S02−、−SO−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−であり;
Wは、CR又はNであり;
各Rは、独立して水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又は
同じ原子上の2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10アリール環、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;その各々は場合により置換されている;
各R1は、独立して−R、ハロゲン、−OR、-SR、-CN、-NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、又は-N(R)2であり;
R2は、−R、ハロゲン、−OR、-SR、-CN、-NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、又は-N(R)2であり;
R4は、−R、ハロゲン、−OR、-SR、-CN、-NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、又は-N(R)2であり;各mは独立して1又は2であり;そして
nは、0、1、2、3、4、又は5である。
薬学的に許容される組成物
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体、及び薬学的に許容される担体、補助剤、又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるIRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるIRAK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。
本発明は更に、式Iの化合物の有効量及び関連する処方をIRAK関連障害を患っている被験体に投与することを含む、前記被験体を治療する方法に関する。
甲状腺癌、メラノーマ、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液体腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は転移性癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施態様において、癌は結腸癌である。
アルキル化剤:例えば、アルテレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン:アポジコン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、TH−3024、VAL−0834;
白金化合物:例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
DNA改変剤:例えば、アムルビシン、ビスアントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラムスチン1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤:例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン;
微小管修飾物質:例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル;
代謝拮抗剤:例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボフォリネートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール; ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2,3、トリメトレキセート;
抗癌抗生物質:例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン剤/拮抗剤:例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3;
アロマターゼ阻害剤:例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤;例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レバニチブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ピリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバニチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザチニブS−マレート1、3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL−6474;
光増感剤:例えば、メトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
抗体;例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、タスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラミシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナツズマブ1,3、ラコトモマブ1、タブルマブ1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
サイトカイン:例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
薬剤コンジュゲート:例えば、デニロイキンジフチトックス、イブリツモマブチウセタン、イオベングアンI123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガミシン、アフリバーセプト;シトレデキンベスドトックス、エドトレオチド、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ 1,3、ビンタフォリド;
ワクチン:例えば、シプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)-S3、oncoVAX4、リンドペピムト3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034;及び
その他:アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル、ゲンジシン4、ピシバニール4、レオリシン4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ2,3、ビルリジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル4、ベリノスタット3、MGN-17034
(1Prop.INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name));2Rec.INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names));3USAN(米国で採択された名称(United States Adopted Name));4INNなし)。
Ac(アセチル)、BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン)、dba(ジベンジリデンアセトン)、Bu(ブチル)、tBu(tert−ブチル)、DCE(ジクロロエタン)、DCM(ジクロロメタン)、δ(化学シフト)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMA(ジメチルアセトアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMF(N、N−ジメチルホルムアミド)、Dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィンフェロセン)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、eq(当量)、g(グラム)、cHex(シクロヘキサン)、HATU(N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4、5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、h(時間)、LDA(リチウムジイソプロピルアミン)、LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、MHz(メガヘルツ)、MeOH(メタノール)、min(分)、mL/ml(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、mp(融点)、MS(質量スペクトル法)、MW(マイクロ波)、NMR(核磁気共鳴)、O/N(一晩)、PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)、RT(室温)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)。
方法:A:H2O中の0.1%ギ酸、B:ACN:
ランタイム:6.5分
流速:1.0mL/分
勾配:4.5分で5〜95%B、波長254及び215nm
カラム:Waters Sunfire C18、3.0x50mm、3.5μm、ポジティブモード
質量走査:100〜900Da
スキーム1
DMF(20ml)中のピリダジン−3,6−ジオール(2000.0mg;17.84mmol;1.0当量)、炭酸セシウム(5813.7mg;17.84mmol;1.0当量)及び3−ブロモ−プロピル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4248.8mg;17.84mmol;1.0当量)の反応混合物を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、次にこれを少量の酢酸エチルで処理した。集めた白色固体は、純粋な表題化合物(3200.0mg;収率:67%)であった。LC-MS (M+H)+: 270。
DMF(10ml)中の[3−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2000.0mg;7.43mmol;1.00当量)、炭酸セシウム(2419.7mg;7.43mmol;1.0当量)及び3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(1701.2mg;7.43mmol;1.0当量)の反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中の30〜70% ACN)により精製して、純粋な表題化合物を無色の粘性油として得た:(2680.0mg;収率86%)。 LC-MS (M-Boc+H) +: 318。
THF(5ml)及び水(5ml)中の3−[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(1580.0mg;3.78mmol;1.0当量)及び水酸化リチウム一水和物(317.6mg;7.57mmol;2.0当量)の混合物を40℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイトの固体(1600.0mg;収率:103%)として得た。 LC-MS (M+Na) +: 426。
DCM(3ml)中の3−[3−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−安息香酸(300.0mg;0.74mmol;1.0当量)及び4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(230.8mg;1.49mmol;2.0当量)の撹拌溶液に、エチルジイソプロピル−アミン(0.26ml;1.49mmol;2.0当量)及び次にビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(397.5mg;1.56mmol;2.1当量)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水、クエン酸溶液、及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(400mg:収率:100%)として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。 LC-MS (M+Na) +: 563。
メタノール(3ml)中の4−{3−[3−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(520.0mg;0.96mmol;1.0当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中の4M HCl溶液(1.92ml;7.7mmol;8.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色の固体残渣を得た。残渣を5mlの水に溶解し、炭酸ナトリウム(305.8mg;2.89mmol;3.0当量)でpH>9まで中和し、これをDCMで2回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、表題生成物(360.0mg;収率:85%)を淡黄色固体として得た。LC-MS (M+H) +: 441。
THF(2ml)及び水(2ml)中の4−{3−[3−(3−アミノ−プロポキシ)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(360.0mg;0.82mmol;1.00当量)及び水酸化リチウム一水和物(68.6mg;1.63mmol;2.0当量)の混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイトの固体(260.0mg;収率:73%)として得た。 LC-MS (M+H) +: 427。
DMF(10ml)中の4−{3−[3−(3−アミノ−プロポキシ)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(220.0mg;0.51mmol;1.0当量)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム(278.41mg;0.61mmol;1.2当量)及びエチルジイソプロピルアミン(0.13ml;0.76mmol;1.5当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中の20〜60% ACN)により精製して、表題化合物を白色固体(58.0mg;収率:28%)として得た。 LC-MS (M+H) +: 409. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.46 (s, 1H), 8.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.8, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
スキーム2
MeCN(40ml)中の6−クロロ−2H−ピリダジン−3−オン(6850.0mg;51.43mmol;1.0当量)、3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(12145.0mg;51.43mmol;1.0当量)及びDIEA(12.8ml;77.14mmol;1.5当量)の反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ACNで洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体(13000.0mg、収率:91%)として得た。LC-MS (M+H) +: 279。
ジオキサン(10ml)及び水(1ml)中の3−(3−クロロ−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(500.0mg;1.79mmol;1.0当量)、1−Boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(598.4mg;1.97mmol;1.1当量)、炭酸カリウム(272.7mg;1.97mmol;1.1当量)の脱気混合物に、パラジウムトリtert−ブチルホスファン(27.51mg;0.05mmol;0.03当量)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物中に生成したオフホワイトの沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物(400mg、収率:72%)を得た。LC-MS (M+H)+: 311。
DMF(4ml)中の3−[6−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(230.0mg;0.74mmol;1.0当量)の溶液に、水素化ナトリウム(32.61mg;0.82mmol;1.1当量)を加えた。室温で15分間撹拌後、臭化2−(Boc−アミノ)エチル(199.3mg;0.89mmol;1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クエン酸でpH2まで酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、次にTHF(2ml)及び水(2ml)中の水酸化リチウム一水和物(62.2mg;1.48mmol;2.0当量)に接触させた。得られた混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸でpH2まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を少量の食塩水で洗浄し、濃縮して、表題化合物を白色固体(325mg;収率:100%)として得た。LC-MS (M+H) +: 440。
3−{3−[1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−安息香酸(325.00mg;0.74mmol;1.0当量)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(375.6mg;0.89mmol;1.2当量)及びエチルジイソプロピルアミン(0.20ml;1.11mmol;1.5当量)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮して粗表題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した(400mg;収率:69%)。LC-MS (M-Boc+H) +: 477。
メタノール(2ml)中の粗4−(3−{3−[1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(400.00mg;0.69mmol;1.0当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中の4.0M HCl(1.73ml;6.94mmol;10.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体残渣を得て、これを分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中10〜50% ACN)により精製して、表題化合物を白色固体(230.0mg;収率:70%)として得た。LC-MS (M+H) +: 477。
THF(3ml)及び水(3ml)中の4−(3−{3−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(230.00mg;0.48mmol;1.0当量)及び水酸化リチウム一水和物(40.5mg;0.97mmol;2.0当量)の混合物を40℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物を白色固体(240.0mg;収率:106%)として得た。LC-MS (M+H)+: 463。
DMF(10ml)中の4−(3−{3−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(240.00mg;0.51mmol;1.0当量)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(280.35mg;0.61mmol;1.2当量)、及びエチルジイソプロピルアミン(0.13ml;0.77mmol;1.5当量)の混合物を室温で4時間撹拌した。DMFを除去した後、残渣を分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中20〜60% ACN)により精製して、表題化合物を白色固体(25.0mg;収率:12%)として得た。LC-MS (M+H) +: 445. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.83 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
スキーム3
ジオキサン(10ml)及び水(1ml)中の3−{3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピリジン−3−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル(460.0mg;1.0mmol)、[5−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−ピリジル]ボロン酸(497.4mg;1.97mmol;1.1当量)、炭酸カリウム(272.7mg;1.97mmol;1.1当量)の脱気混合物にパラジウムトリtert−ブチルホスファン(27.51mg;0.05mmol;0.03当量)を加えた。反応混合物を100℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(460.00mg;収率:57%)として得た。LC-MS (M+H) +: 145。
THF(5ml)及び水(5ml)中の3−{3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピリジン−3−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル(450.0mg;1.00mmol;1.0当量)及び水酸化リチウム一水和物(83.84mg;2.00mmol;2.0当量)の混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物を白色固体(440.0mg;収率:100%)として得た。LC-MS (M+H)+: 437。
DMF(3ml)中の3−{3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピリジン−3−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−安息香酸リチウム塩(240.0mg;0.54mmol;1.0当量)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム(321.5mg;0.71mmol;1.3当量)、及びエチルジイソプロピルアミン(0.14ml;0.81mmol;1.5当量)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮して、粗表題化合物をオフホワイトの固体(310.0mg、収率:100%)として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H)+: 574。
メタノール(2ml)中の粗4−(3−{3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ピリジン−3−イル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−ベンゾイルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(300mg;0.52mmol;1.0当量)の撹拌溶液に、ジオキサン中の4.0M HCl(1.3ml;5.22mmol;10.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体残渣を得て、これを分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中の10〜50% ACN)により精製して、表題化合物を白色固体(170.0mg;収率:69%)として得た。 LC-MS (M+H) +: 474。
THF(2ml)及び水(2ml)中の4−{3−[3−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(160.00mg;0.34mmol;1.0当量)及び水酸化リチウム一水和物(28.3mg;0.68mmol;2.0当量)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物を白色固体(180.00mg;収率:107%)として得た。LC-MS (M+H) +: 460。
DMF(10ml)中の4−{3−[3−(5−アミノメチル−ピリジン−3−イル)−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル]−ベンゾイルアミノ}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸リチウム塩(180.0mg;0.39mmol;1.0当量)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(211.62mg;0.46mmol;1.2当量)、及びエチルジイソプロピルアミン(0.10ml;0.58mmol;1.5当量)の混合物を室温で4時間撹拌した。DMFを除去した後、残渣を分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中20〜60% ACN)により精製して、表題化合物を白色固体(62.0mg;収率:36%)として得た。LC-MS (M+H)+: 442. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
スキーム4
ジオキサン(10ml)及び水(1ml)中の3−(3−クロロ−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(640.0mg;2.3mmol;1.0当量)、[3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸(438.3mg;2.6mmol;1.15当量)、及び炭酸カリウム(634.7mg;4.5mmol;2.0当量)の脱気混合物に、パラジウムトリtert−ブチルホスファン(117.36mg;0.23mmol;0.10当量)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄して濃縮した。白色固体を沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体(510.0mg;収率:61%)として得た。LC-MS (M+H) +: 365。
THF(5ml)中の3−{3−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル(510.00mg;1.4mmol;1.0当量)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.63ml;3.5mmol;2.5当量)、続いて塩化メタンスルホニル(0.14ml;1.75mmol;1.25当量)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、少量の食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、粗表題化合物をオフホワイトの固体(400.0mg、収率:65%)として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (M+H)+: 443。
DMF(12ml)中の3−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール(229.80mg;1.8mmol;2.0当量)の溶液に、水素化ナトリウム(90.4mg;2.26mmol;2.5当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、3−{3−[3−(2−メタンスルホニルオキシ−エチル)−フェニル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル(400.0mg;0.9mmol;1.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLC(0.1% NH4OHを含む水中の20〜80% ACN)により精製して、表題化合物(68.0mg、収率:16%)を得た。LC-MS (M+H)+: 474。
EtOH(5ml)及び水(2.5ml)中の3−(3−{3−[2−(3−メチル−5−ニトロ−ピラゾール−1−イル)−エチル]−フェニル}−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(68.0mg;0.14mmol;1.0当量)及びジクロロスズ(136.2mg;0.72mmol;5.0当量)の反応混合物を60℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をアンモニア溶液1mlでクエンチして、10分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDMSO(3ml)に溶解し、セライトパッドにより濾過した。濾液を分取HPLC精製に供して、表題化合物(40.0mg、収率:63%)を得た。LC-MS (M+H) +: 444。
3−(3−{3−[2−(5−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−フェニル}−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(35.0mg;0.08mmol;1.0当量)及び水酸化リチウム一水和物(13.2mg;0.32mmol;4.0当量)の混合物を、THF(1ml)及び水(1ml)中で室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物(40.0mg;収率:113%)を得た。LC-MS (M+H) +: 430。
IRAK4酵素アッセイ:
IRAK4は、ヒト精製組換え酵素(His−TEV−IRAK4(1〜460)である。
IRAK1は、ヒト精製組換え酵素(His−TEV−IRAK1(194〜712))である。
* IC50>5μM
** IC50は1μM〜5μMの範囲
*** IC50は100nM〜1.0μMの範囲
**** IC50<100nM
NT 試験せず
医薬製剤
(A)注射用バイアル:3リットルの2回蒸留水中の本発明の活性成分100gとリン酸水素二ナトリウム5gとの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
Claims (19)
- 式Iの化合物:
[式中、
環Aは、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;これは場合により置換されている;
Xは、存在しないか、−O−、−S−、―SO2―、−SO−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−であり;又はXは、(CRR)m−O−、−(CRR)mS−、−(CRR)mSO2−、−(CRR)mSO−、−(CRR)mC(O)−、−(CRR)mCO2−、−(CRR)mC(O)N(R)−、(CRR)mOC(O)N(R)−、−(CRR)mNRC(O)−、(CRR)mNRC(O)N(R)−、−(CRR)mNRSO2−、又は−(CRR)mN(R)−であり;
Yは、場合により置換されているC1-6脂肪族であり;
Zは、存在しないか、二価C3-10アリール、二価の3〜8員の飽和若しくは部分不飽和の炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価の5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又はZは、−O−、−S−、−S02−、−SO−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−であり;
Wは、CR又はNであり;
各Rは、独立して水素、C1-6脂肪族、C3-10アリール、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又は
同じ原子上の2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10アリール環、3〜8員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環を形成し;その各々は場合により置換されている;
各R1は、独立して−R、ハロゲン、−OR、-SR、-CN、-NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、又は-N(R)2であり;
R2は、−R、ハロゲン、−OR、-SR、-CN、-NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、又は-N(R)2であり;
R4は、−R、ハロゲン、−OR、-SR、-CN、-NO2、−SO2R、−SOR、−C(O)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−NRC(O)R、−NRC(O)N(R)2、−NRSO2R、又は-N(R)2であり;
各mは独立して1又は2であり;そして
nは、0、1、2、3、4、又は5である]。 - 環Aは、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル;1,2,5オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、又は1,3,5−トリアゾリルであり;その各々は場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 環Aはピラゾリル(これは場合により置換されている)である、請求項2に記載の化合物。
- Xは、存在しないか、−C(O)−、−CO2−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、又は−NRSO2−であり;又はXは、−(CRR)mC(O)−、−(CRR)mCO2−、−(CRR)mC(O)N(R)−、−(CRR)mOC(O)N(R)−、−(CRR)mNRC(O)−、−(CRR)mNRC(O)N(R)−、又は−(CRR)mNRSO2−である、請求項1に記載の化合物。
- Xは、存在しないか、又はXは、−C(O)N(R)−又は−(CRR)mC(O)N(R)−であり、ここで、mは1である、請求項5に記載の化合物。
- Yは、メチレン、エチレン、プロピレン、i−プロピレン、n−ブチレン、又はs−ブチレンであり;これらの各々は場合により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Zは存在しないか;又はZは、C3-10アリール、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価の3〜7員の複素環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する二価の5〜6員の単環式ヘテロアリール環であり;その各々は場合により置換されている;又は、Zは、−O−、−S−、―SO2―、−SO−、−OC(O)N(R)−、−NRC(O)−、−NRC(O)N(R)−、−NRSO2−、又は−N(R)−である、請求項1に記載の化合物。
- 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される補助剤、担体、又はビヒクルとを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、患者に投与するか、又は生物学的試料に接触させる工程を含む、前記患者又は生物学的試料中のIRAK又はその変異体の活性を阻害する方法。
- 患者に請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、治療の必要な患者のIRAK関連障害を治療する方法。
- 前記障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、高免疫グロブリン血症D及び周期性熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA(IL−1受容体アンタゴニストの欠乏症)、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選択される、請求項17に記載の方法。
- 被験体に請求項1の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、前記被験体の癌を治療する方法。
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