CN106977411A - 一种n‑甲基酪胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑甲基酪胺盐酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。其包括如下步骤：将对羟基苯乙酸溶于溶剂一，并加入二氯亚砜，回流搅拌至反应完全，冷却后将反应液滴入到甲胺水溶液中，滴毕保温搅拌后过滤得中间体；将中间体溶于溶剂二，室温下先加入还原剂，再分批加入路易斯酸，加热回流搅拌过夜，反应完毕后将反应液导入酸溶液中，然后调节pH至中性，搅拌后过滤、分液，溶剂二层通入氯化氢气体至饱和且溶液pH至1，搅拌后抽滤，固体淋洗、烘干得N‑甲基酪胺盐酸盐。本发明反应条件温和，转化率高，原料价廉易得，所用的试剂均为价廉的常规试剂，合成成本低，且后处理简单易行，不会产生大量三废，产品收率、纯度高，质量好。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成中间体的合成方法，具体涉及一种N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
N-甲基酪胺盐酸盐，化学式为：
N-甲基酪胺盐酸盐为白色棱柱结晶(乙醇)，片状结晶(苯)，熔点130～131℃，沸点183～185℃(1.20kPa)微溶于水，其原料主要来源于植物提取，芸香料植物酸橙的干燥幼果，仙人掌科植物小果银毛球，豆科植物钩毛荚山蚂蟥的根。有助于促进新陈代谢，且有抑制细菌生长的作用，可广泛应用于食品或化妆品防腐剂和工业上作为杀菌。
现有技术中有关N-甲基酪胺盐酸盐的文献有中国专利申请文件(公开号：CN103755576A)公开了一种N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，该专利中具体公开的方法为
该方法以甲胺基乙腈盐酸盐为原料，经钯炭还原后得到N-甲基酪胺盐酸盐的工艺，甲胺基乙腈盐酸盐市购上千元一公斤，且还原需要贵金属催化剂钯炭，成本极高，且设备损耗和后处理成本极高，然而该方法的收率仅为64％左右。
此外，现有技术中还有以甲胺基乙腈盐酸盐为原料进行反应合成N-甲基酪胺盐酸盐的，但其危险分类为35/36/37，对眼、软组织具有致敏性，对环境和操作人员具有极大的伤害。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供一种方法简单，成本低，收率高的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法。
本发明的第一个目的在于提供一种N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：
缩合反应：将对羟基苯乙酸溶于溶剂一，并加入二氯亚砜，回流搅拌至反应完全，冷却后将反应液滴入到甲胺水溶液中，滴毕保温搅拌后过滤得中间体；
还原反应：将中间体溶于溶剂二，室温下先加入还原剂，再分批加入路易斯酸，加热回流搅拌过夜，反应完毕后将反应液导入酸溶液中，然后调节pH至中性，搅拌后过滤、分液，溶剂二层通入氯化氢气体至饱和且溶液pH至1，搅拌后抽滤，固体淋洗、烘干得N-甲基酪胺盐酸盐。
本发明由对羟基苯乙酸经二氯亚砜成酰氯，再甲胺取代得到中间体，再经催化还原得目标产物，所用原料易得且价格低廉，且所用的试剂和溶剂均为常规工业规格，适合工业化大生产，环境污染极小，操作安全性高。且本发明的合成方法后处理简单易行，不会产生大量三废，收率较高。
在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，缩合反应中对羟基苯乙酸与二氯亚砜的物质量的比为1:0.8～1.5。对羟基苯乙酸与二氯亚砜两者物质量的比例过大则二氯亚砜少，反应不完全；相反若比例小则二氯亚砜过量很多，后处理除去过量的二氯亚砜耗时且成本高。
在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，缩合反应中所述的甲胺水的溶剂为40％。在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，缩合反应中加入二氯亚砜的温度为-5～5℃。若在大于5℃的温度下加入二氯亚砜，反应容易冲料，若在低于-5℃的温度下加入二氯亚砜，则会导致反应缓慢，进而影响整个合成反应的效率。在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，缩合反应中所述的溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。作为优选，溶剂一为二氯甲烷。
在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，还原反应中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种。
在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，还原反应中所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、氯化锂、氯化钙、三氯化铁中的一种或多种。路易斯酸配合硼氢化钠使用，降低硼氢化钠的还原效果，使其还原反应更温和。如果本发明中不含路易斯酸则会导致反应不完全，且选择性差，易产生副产物，进而严重影响产率。
在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，还原反应中还原剂与路易斯酸的物质量之比为1：0.4-1.2。比例过大则路易斯酸少，会导致反应不完全；比例过小则路易斯酸多，会增大后处理的时间和成本。
在上述N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法中，还原反应中所述的溶剂二为甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚的一种或多种。作为优选，溶剂二为四氢呋喃。
在本发明中溶剂一的选择范围是能够溶解对羟基苯乙酸且不与二氯亚砜反应的溶剂，溶剂一优选为二氯甲烷，由于二氯甲烷沸点低，极性大，原料和产物均溶于二氯甲烷，加快反应进程和速度。溶剂二的选择范围是能够溶解中间体一，且不与还原剂和路易斯酸反应的溶剂，同时在成盐酸盐步骤收率高的溶剂，优选为四氢呋喃，四氢呋喃极性小，对还原剂和路易斯酸有络合作用，优于其他所选溶剂。
本发明合成方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明合成N-甲基酪胺盐酸盐的方法中所用的原料价廉易得，所用的试剂均为价廉的常规试剂，合成成本低，且后处理简单易行，不会产生大量三废。
2、本发明合成N-甲基酪胺盐酸盐的方法中反应条件温和，转化率高，最终得到的产品N-甲基酪胺盐酸盐的收率和纯度高，产品质量好。
附图说明
图1为采用本发明方法合成得到的N-甲基酪胺盐酸盐的液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
缩合反应：将153g对羟基苯乙酸溶于200mL二氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液800mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得150g黄色固体的中间体；
还原反应：于10L反应瓶中加入1000mL四氢呋喃，加入上述中间体，室温下先加入76g硼氢化钠，再分批加入133g三氯化铝，完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸2000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的四氢呋喃层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的500mL乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得160gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率91％，纯度99.9％。
实施例2
缩合反应：将76.5g对羟基苯乙酸溶于100mL丙酮中，0℃下滴加90g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液400mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得75g黄色固体的中间体；
还原反应：于5.0L反应瓶中加入500mL甲苯，加入上述中间体，室温下先加入38g硼氢化钠，再分批加入66.5g三氯化铝，完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸1000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的四氢呋喃层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的300mL乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得78gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率89％，纯度99.1％。
实施例3
缩合反应：将153g对羟基苯乙酸溶于200mL三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液800mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得150g黄色固体的中间体；
还原反应：于10L反应瓶中加入1000mL四氢呋喃，加入上述中间体，室温下先加入76g硼氢化钠，再分批加入266g三氯化铝，完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸2000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的四氢呋喃层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的500mL乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得160gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率91％，纯度99.7％。
实施例4
缩合反应：将153g对羟基苯乙酸溶于200mL三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液800mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得150g黄色固体的中间体；
还原反应：于10L反应瓶中加入1000mL四氢呋喃，加入上述中间体，室温下先加入76g硼氢化钾，再分批加入266g三氯化铁，完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸2000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的四氢呋喃层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的500mL乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得167gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率95％，纯度99.4％。
实施例5
缩合反应：将153g对羟基苯乙酸溶于200mL三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液800mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得150g黄色固体的中间体；
还原反应：于10L反应瓶中加入1000mL四氢呋喃，加入上述中间体，室温下先加入76g硼氢化钠，再分批加入222g氯化钙，完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸2000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的四氢呋喃层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的500mL乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得155gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率88％，纯度99.0％。
实施例6
缩合反应：将153g对羟基苯乙酸溶于200mL三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液800mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得150g黄色固体的中间体；
还原反应：于10L反应瓶中加入1000mL甲苯，加入上述中间体，室温下先加入78g硼氢化钾，再分批加入110g氯化锌，完毕后，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸2000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的甲苯层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的500mL甲苯淋洗一次后，60℃下烘干，得150gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率85％，纯度99.1％。
对比例1
缩合反应：将153g对羟基苯乙酸溶于200mL二氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亚砜，回流搅拌5小时至TLC检测反应完毕，冷却下滴入到40％甲胺水溶液800mL中，滴毕保温搅拌2小时，抽滤，以水淋洗滤饼，得150g黄色固体的中间体；
还原反应：于10L反应瓶中加入1000mL四氢呋喃，加入上述中间体，室温下先加入76g硼氢化钠，回流搅拌过夜。TLC检测反应完毕后，将反应液缓慢倒入6mol/L的稀盐酸2000mL中，搅拌1小时后，滴加氢氧化钠水溶液至pH＝7，搅拌1小时后过滤，分液，干燥后的四氢呋喃层通入氯化氢气体至饱和，溶液pH＝1，大量白色固体析出，0℃搅拌1小时后抽滤，固体以冷却的500mL乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得130gN-甲基酪胺盐酸盐产品，收率74％，纯度98％。
其中，物质的量＝质量/分子量，在实施例1中对羟基苯乙酸与二氯亚砜的物质量的比为(153g/152.15g/mol)：(120g/118.97g/mol)＝1.0055865:1.0086576≈1:1，其他实施例中也用这种换算方式计算。
随即抽取采用本发明方法合成得到的N-甲基酪胺盐酸盐样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5.0μl；
流动相：乙腈：0.1％磷酸水溶液＝60：40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明方法合成得到的N-甲基苯乙醇胺盐酸盐样品色谱分析结果
| 峰号 | 峰面积(μV*s) | 峰高(μV) | 纯度(％) |
| 1 | 1.2001 | 0.12 | 0.010 |
| 2 | 2.2117 | 0.24 | 0.018 |
| 3 | 3.2665 | 0.31 | 0.027 |
| 4 | 12170.9229 | 1160.02 | 99.945 |
| 总计 | 12176.4011 | 1160.69 | 100 |
从图1和表1可以看出：采用本发明方法合成得到的N-甲基酪胺盐酸盐纯度较高，达到99.945％。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (8)
1.一种N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：
缩合反应：将对羟基苯乙酸溶于溶剂一，并加入二氯亚砜，回流搅拌至反应完全，冷却后将反应液滴入到甲胺水溶液中，滴毕保温搅拌后过滤得中间体；
还原反应：将中间体溶于溶剂二，室温下先加入还原剂，再分批加入路易斯酸，加热回流搅拌过夜，反应完毕后将反应液导入酸溶液中，然后调节pH至中性，搅拌后过滤、分液，溶剂二层通入氯化氢气体至饱和且溶液pH至1，搅拌后抽滤，固体淋洗、烘干得N-甲基酪胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，缩合反应中对羟基苯乙酸与二氯亚砜的物质量的比为1:0.8～1.5。
3.根据权利要求1所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，缩合反应中加入二氯亚砜的温度为-5～5℃。
4.根据权利要求1所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，缩合反应中所述的溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，还原反应中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，还原反应中所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、氯化锂、氯化钙、三氯化铁中的一种或多种。
7.根据权利要求1或5或6所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，还原反应中还原剂与路易斯酸的物质量之比为1：0.4-1.2。
8.根据权利要求1所述的N-甲基酪胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，还原反应中所述的溶剂二为甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚的一种或多种。
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