CN111518229A - 一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法：将舒更葡糖钠精制品溶解于水溶液中，滴加一定量的不良溶剂，使溶液中的少部分舒更葡糖钠和大部分的元素杂质及色素析出，分离该部分析出物后，收集上层母液中所含舒更葡糖钠，通过直接浓缩或溶剂析晶法，即可得到除去大部分元素杂质的产品。所得产品颜色变浅，元素杂质含量显著降低，符合ICH关于元素杂质限度的要求，且该方法操作简便安全，具有良好的经济性，适合工业化生产。

Description

一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法

技术领域

本发明涉及医药生产及提纯技术领域，尤其涉及一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法。

背景技术

舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精八钠盐，结构式为：

舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺的神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，2018年在中国上市。

舒更葡糖钠是一个经过结构修饰的γ-环糊精，由于其中空的腔体结构，易于包裹小分子杂质在腔体中，且其结构中众多裸露的羟基、羧基等极性基团，对金属元素有较强的螯合作用。因此，如果产品生产过程中，由于设备材质、原料等因素引入了过量的元素杂质，则很难用常规手段除去。这一特性给舒更葡糖钠的元素杂质控制策略的制定带来了极大的挑战。而且，由于铁等金属元素的存在会很大程度上导致制剂产品舒更葡糖钠注射液的颜色加深，加上一些如胡敏素等色素物质也不易从舒更葡糖钠分子的螯合下从产品中除去，对产品的色度控制也带来了挑战。

元素杂质的研究和控制，是目前监管机构对药品质量研究是否充分评价的重点关注领域，也是药品生产工艺过程中需要关注的重点。目前，药品生产中常见的除去元素杂质的办法中，包括使用特定型号树脂吸附、硅胶吸附、螯合剂等，均存在成本较高、处理过程繁琐、产生固废等问题；常规的简单重结晶法由于受到舒更葡糖钠特殊分子结构的影响，很难将包裹、螯合于舒更葡糖钠分子上的杂质除去；纯化水洗涤法无法适用于舒更葡糖钠这种水溶性较好的物质。国内外关于舒更葡糖钠制备工艺和有关物质的纯化工艺报道较多，但有关对元素杂质和色素的清除的报道极少见。因此，开发一种可以高效便捷去除舒更葡糖钠中元素杂质的方法，具有重要的应用价值。

J.Med.Chem.2002,45,1806-1816PP提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到得为舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步精制纯化及去除元素杂质和色素的报道。

Chem.Asian J.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但强碱性的反应体系带来的引入元素杂质的风险问题并未做考虑。

WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，要得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高，未有进一步精制纯化及去除元素杂质和色素的报道。

CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，矿物来源的碘单质以及强碱性反应体系工业化生产时引入较多元素杂质的风险也未被考虑。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下两种基本类似的技术方案：

方案一：

一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，包括以下步骤：

步骤一：将舒更葡糖钠精制品溶解于水中，形成澄清溶液后，在室温下加入一定量的不良溶剂A，溶液变为微浑浊状；将微浑浊状溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部；分离得下层油状物B和上层清液C；

步骤二：将上层清液C转移至烧瓶中，减压浓缩至干，得除去元素杂质和色素的舒更葡糖钠成品E。

优选地，不良溶剂A具体是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF及DMSO中的任一种。

优选地，步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:0.5～1:50，水与不良溶剂A的质量比为1:0.1～1:50。

进一步地，步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:1～1:10，水与不良溶剂A的质量比为1:1～1:10。

更为优选地，步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:3～1:4，水与不良溶剂A的质量比为1:0.5～1:1。

方案二：

一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，包括以下步骤：

步骤一：将舒更葡糖钠精制品溶解于水中，形成澄清溶液后，在室温下加入一定量的不良溶剂A，溶液变为微浑浊状；将微浑浊状溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部；分离得下层油状物B和上层清液C；

步骤二：将上层清液C转移至烧瓶中，室温下搅拌，边搅拌边添加一定量的不良溶剂D，有白色固体析出，将其抽滤并烘干，得除去元素杂质和色素的舒更葡糖钠成品E。

优选地，不良溶剂A具体是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF及DMSO中的任一种，不良溶剂D具体是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF及DMSO中的任一种。

优选地，步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:0.5～1:50，水与不良溶剂A的质量比为1:0.1～1:50；步骤二中上层清液C与不良溶剂D的质量比为1:0.5～1:50。

进一步地，步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:1～1:10，水与不良溶剂A的质量比为1:1～1:10；步骤二中上层清液C与不良溶剂D的质量比为1:1～1:10。

更为优选地，步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:3～1:4，水与不良溶剂A的质量比为1:0.5～1:1；步骤二中上层清液C与不良溶剂D的质量比为1:2～1:4。

显然，方案一和方案二的区别在于步骤二的处理方式，方案一采用上层清液C的直接浓缩法，方案二则采用加入不良溶剂D析晶法，方案一的优势在于节省了有机溶剂，方案二的优势在于处理速度快，批量大；两种方案在元素杂质及色素的脱除率方面则区别较小。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明采用不良溶剂加至舒更葡糖钠水溶液中，利用具有大型空腔结构和多位点羟基、羧基的舒更葡糖分子本身与金属元素杂质及色素之间的捕捉、螯合作用，通过加入不良溶剂使得少量舒更葡糖钠和大多数元素杂质及色素从溶液中率先析出分离，再向除去元素杂质和色素的母液加入不良溶剂或母液直接浓缩干的方式获得产品，从而降低舒更葡糖钠精制品中元素杂质的含量，并使产品颜色变浅。

2、采用本发明的方法对舒更葡糖钠精制品进行处理，可有效地降低舒更葡糖钠精制品中元素杂质的含量。其中铁元素含量可至≤10ppm，1类金属元素杂质及2A类金属元素杂质可至≤1ppm，产品质量满足注射剂原料的质量要求，同样达到了欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，为舒更葡糖钠注射剂生产提供了优质的原料。

3、本发明的除去元素杂质及色素的方法工艺过程简单，成本低，工艺易于操作，具有良好的经济性，更适合工业化生产；采用该原料制成的制剂，元素杂质低，产品溶液几乎无色，安全性好，最大程度避免了铁元素对制剂颜色的影响，以及降低元素杂质带来的毒性风险，为患者带来最大益处。

附图说明

图1本发明处理前采用的原料—舒更葡糖钠精制品的HPLC图；

图2本发明处理前采用的原料—舒更葡糖钠精制品的ICP-MS报告；

图3为水/丙酮处理后的舒更葡糖钠产品HPLC图；

图4为水/丙酮处理后的舒更葡糖钠产品ICP-MS报告；

图5为水/丙酮处理后所得油状物ICP-MS报告；

图6为水/DMF处理后的舒更葡糖钠产品HPLC图；

图7为水/DMF处理后的舒更葡糖钠产品ICP-MS报告；

图8为水/乙腈/乙醇处理后的舒更葡糖钠产品HPLC图；

图9为水/乙腈/乙醇处理后的舒更葡糖钠产品ICP-MS报告；

图10为水/乙醇/甲醇处理后的舒更葡糖钠产品HPLC图；

图11为水/乙醇/甲醇处理后的舒更葡糖钠产品ICP-MS报告；

图12为水/1,4-二氧六环处理后的舒更葡糖钠产品HPLC图；

图13为水/1,4-二氧六环处理后的舒更葡糖钠产品ICP-MS报告；

图14为水/DMF/DMSO处理后的舒更葡糖钠产品HPLC图；

图15为水/DMF/DMSO处理后的舒更葡糖钠产品ICP-MS报告。

具体实施方式

下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。应该正确理解的是：本发明的是实施例中的方法仅仅用于进一步说明本发明，而不是对发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

在本发明中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品。

HPLC法测定纯度的方法：

取待测试品，置25ml容量瓶中，先加少量水振摇使溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液1ml置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照含量测定项下的色谱条件(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液为流动相A、乙腈为流动相B，进行线性梯度洗脱，检测波长为200nm)，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～25％，再精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐与6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐峰面积百分比之和为待测样品的纯度。

ICP-MS测定元素杂质的方法：

模式：KED模式，

Timing(时间控制)：Sweeps/reading(扫描/读取)20，Readings/replicate(读取/复制)1，Replicates(复制)3，Helium Flow(氦气流速)3.5。

Processing(处理)：Detector(检测器),Dual(双重)；Process spectral peak(处理谱图峰),Average(平均)；QID,On；Isotope Ratio Mode(同位素比值模式),Off；Blanksubtraction(扣除空白),After Internal Std(内标实验后)；Process signal profile(过程信号剖面),Average；Measurement Unit(测量单位),cps；Baseline Readings(基线读数),0；Apply Smoothing Factor(应用光滑因子),5。Sampling(进样)

	Time(时间)	Speed(速度)(+/-rpm)
			Sample Flush(样品冲洗)	0	-42.0
Read Delay(读取延迟)	50	-35.0
			Analysis(分析)		-35.0
Wash(冲洗)	0	-42.0

实施例中所用舒更葡糖钠精制品均为同批次产品，其HPLC纯度为：99.80％(图1)，样品浅黄色，经ICP-MS测定，其中Fe含量为113ppm，Ti含量为6.3ppm，Cr含量为6.4ppm，Co为1.1ppm(图2)。

实施例1：

取舒更葡糖钠精制品100g，加入300g水溶解至清，室温下搅拌加入190g的丙酮，加毕，溶液变为微浑浊状。将溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有橙黄色油状物沉于底部。分出油状物。上层清液转移至烧瓶中，室温下搅拌加入1300g丙酮，有白色固体析出，抽滤，烘干，得白色固体即舒更葡糖钠83g，经HPLC检测其纯度为99.78％(图3)，产品纯度未见明显变化。ICP-MS测定Fe含量为4.1ppm，其余元素杂质均小于1ppm(图4)。橙黄色油状物经检测，其Fe含量为200ppm(图5)。

实施例2：

取舒更葡糖钠精制品100g，加入200g水溶解至清，室温下搅拌加入290g的DMF，加毕，溶液变为微浑浊状。将溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部。分出油状物，上层清液转移至烧瓶中，室温下搅拌加入310g的DMF，有白色固体析出，抽滤，烘干，得白色固体即舒更葡糖钠85g，经HPLC检测其纯度为99.78％(图6)，ICP-MS测定Fe含量为7.1ppm，其余元素杂质均小于1ppm(图7)

实施例3：

取舒更葡糖钠精制品100g，加入400g水溶解至清，室温下搅拌加入750g的乙腈，加毕，溶液变为微浑浊状。将溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部。分出油状物，上层清液转移至烧瓶中，室温下搅拌加入1600g的乙醇，有白色固体析出，抽滤，烘干，得白色固体即舒更葡糖钠73g，经HPLC检测其纯度为99.78％(图8)，ICP-MS测定Fe含量为7.0ppm，其余元素杂质均小于1ppm(图9)

实施例4：

取舒更葡糖钠精制品100g，加入300g水溶解至清，室温下搅拌加入610g的乙醇，加毕，溶液变为微浑浊状。将溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部。分出油状物，上层清液转移至烧瓶中，室温下搅拌加入640g的甲醇，有白色固体析出，抽滤，烘干，得白色固体即舒更葡糖钠73g，经HPLC检测其纯度为99.79％(图10)，ICP-MS测定Fe含量为8.2ppm，其余元素杂质均小于1ppm(图11)。

实施例5：

取舒更葡糖钠精制品100g，加入300g水溶解至清，室温下搅拌加入490g的1,4-二氧六环，加毕，溶液变为微浑浊状。将溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部。分出油状物，上层清液转移至烧瓶中，直接减压浓缩至干，得舒更葡糖钠产品79g，经HPLC检测其纯度为99.78％(图12)，ICP-MS测定Fe含量为7.4ppm，其余元素杂质均小于1ppm(图13)。

实施例6：

取舒更葡糖钠精制品100g，加入200g水溶解至清，室温下搅拌加入290g的DMF/DMSO(M:M＝1:1)，加毕，溶液变为微浑浊状。将溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部。分出油状物，上层清液转移至烧瓶中，室温下搅拌加入310g的DMF/DMSO(M:M＝1:1)，有白色固体析出，抽滤，烘干，得白色固体即舒更葡糖钠81g，经HPLC检测其纯度为99.76％(图14)，ICP-MS测定Fe含量为8.5ppm，其余元素杂质均小于1ppm(图15)。

下面对于本发明实施例1-6中的实验部分进行简单的机理阐述：

1)本发明是申请人在研究中采用的一种对舒更葡糖钠超标元素杂质和色素进行处理清除的工艺。在生产过程中，经普通常规方法处理后，得到舒更葡糖钠产品仍然有可能会含有大量的超标元素杂质，如本发明实施例1-6采用的原料—舒更葡糖钠精制品，其性状为浅黄色固体粉末，经ICP-MS测定，其中Fe含量为113ppm，Ti含量为6.3ppm，Cr含量为6.4ppm，Co为1.1ppm，溶于水后形成褐红色或黄棕色澄清溶液，这种溶液无论是采用析晶还是活性炭脱色、离子交换吸附等常规处理手段，效果均较差，处理方法较复杂，成本高昂。

2)申请人通过大量实验，针对以上现状，利用舒更葡糖钠水溶液中加入不溶解舒更葡糖钠、但与水可以互溶的有机溶剂，而舒更葡糖钠在混合溶液体系中的溶解度会随着不良溶剂比例的提高而渐渐减少直到析出的特性。

3)前文实施例中所述的技术路线，简单来说，就是滴加不良溶剂反逼法。滴加不良溶剂到临界点的时候，就会有舒更葡糖钠析出。由于舒更葡糖钠的自身分子特性，它会包裹和螯合元素杂质以及色素等一同析出。当然，此时析出的是少量的舒更葡糖钠，大量产品仍留在母液中。剩余的母液继续滴加不良溶剂，会使得母液中不良溶剂的比例持续上升，舒更葡糖钠也会继续析出。

4)因此方案一或方案二的步骤一中，舒更葡糖钠精制品、水及不良溶剂A的比例范围不是一个特定的固定配比，根据溶解性特征，可总结为以下四点：

①舒更葡糖钠在水中溶解度较佳，因此水用量越大，溶液变浑浊所需的不良溶剂A的用量也需增加，但如水用量过少，则导致后续油状物的分层困难，导致舒更葡糖钠损失过大，故而选择步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:0.5～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:3～1:4的比例范围；

②不良溶剂A的用量不仅与舒更葡糖钠水溶液的浓度有关，初始时溶解舒更葡糖钠的水多，变相的增加了析出时水与不良溶剂的总体积，因此也需要滴加更多的不良溶剂；不良溶剂A的滴加比例也与其本身有关，因此最终选择水与不良溶剂A的质量比为1:0.1～1:50，优选为1:1～1:10，更优选为1:0.5～1:1的比例范围，具体地要根据各个溶剂的重复实验才能确定；

③油状物分层过程具有多个临界点，在初始的舒更葡糖钠水溶液浓度时，逐渐添加不良溶剂A，当不良溶剂A达到一定值时，溶液开始变浑浊且静置后分层，有微量油状物析出，此为初始临界点；继续添加不良溶剂A，仍会有油状物继续析出，直至油状物不再增加，此为终止临界点；如继续滴加不良溶剂A，油状物中出现固体，表明此时开始有舒更葡糖钠析晶，则不可取；

④本发明不良溶剂A的用量是位于初始临界点-终止临界点的实际用量，析出油状物时不良溶剂A的比例一定是越靠近临界点越好，这样可以更高的产率，达到分离元素杂质的目的；基于此结论，本发明实施例1-6中采用较靠近终止临界点处不良溶剂A的用量，不同溶剂具有不同的临界值；

⑤由于逐值实验的实验量过大，因此本发明也仅提出较为优选的实施例1-6进行简单示范，但不代表实施例1-6就是最佳的实验方案，其对应采用的不良溶剂A、水及不良溶剂D的含量未必就是最佳的技术方案；本发明提出以上实施例只是为了证明通过所谓“不良溶剂反逼法”，并利用舒更葡糖钠本身空腔结构具有吸附元素杂质及色素的性能，将元素杂质及色素大部分聚集至可分层的油状物中，大幅度降低舒更葡糖钠中超标元素杂质的含量，且成本较低，是一种可推广的脱除元素离子杂质方法。

5)参考图1-15，根据对舒更葡糖钠精制品及实施例1-6中得到油状物及舒更葡糖钠成品的成分分析，相比舒更葡糖钠精制品，油状物中元素杂质成分含量提升，舒更葡糖钠成品中元素杂质大幅下降，从100ppm降至≤10ppm，颜色也由淡黄色的舒更葡糖钠精制品变为纯白色的舒更葡糖钠成品固体粉末，效果显著证明本发明的方案完全可行。也可多次重复本发明方案，获得最低元素杂质和色素的产品。

6)至于油状物，其总体积相对较小，其中仍含有部分舒更葡糖钠，可将多次聚集的油状物进行集中处理，再继续采用本发明公布的方案一或方案二，继续收集油状物中大部分舒更葡糖钠以避免浪费。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员基于本专利基础上所作的任何修改、等同替换、改进等(例如通过酸碱调节使产品成游离酸再按照本专利方法处理，或对本产品生产过程的中间体、粗品等先除去元素杂质和色素再制成目标产品等方法)，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：将舒更葡糖钠精制品溶解于水中，形成澄清溶液后，在室温下加入一定量的不良溶剂A，溶液变为微浑浊状；将微浑浊状溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部；分离得下层油状物B和上层清液C；

步骤二：将上层清液C转移至烧瓶中，减压浓缩至干，得除去元素杂质和色素的舒更葡糖钠成品E。

2.根据权利要求1所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述不良溶剂A具体是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF及DMSO中的任一种或几种混合而成。

3.根据权利要求1所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:0.5～1:50，水与不良溶剂A的质量比为1:0.1～1:50。

4.根据权利要求3所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:1～1:10，水与不良溶剂A的质量比为1:1～1:10。

5.根据权利要求3所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:3～1:4，水与不良溶剂A的质量比为1:0.5～1:1。

6.一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：将舒更葡糖钠精制品溶解于水中，形成澄清溶液后，在室温下加入一定量的不良溶剂A，溶液变为微浑浊状；将微浑浊状溶液转移至分液漏斗中，静置分层，有少量油状物沉于底部；分离得下层油状物B和上层清液C；

步骤二：将上层清液C转移至烧瓶中，室温下搅拌，边搅拌边添加一定量的不良溶剂D，有白色固体析出，将其抽滤并烘干，得除去元素杂质和色素的舒更葡糖钠成品E。

7.根据权利要求6所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述不良溶剂A具体是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF及DMSO中的任一种或几种混合而成，所述不良溶剂D具体是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF及DMSO中的任一种或几种混合而成。

8.根据权利要求6所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:0.5～1:50，水与不良溶剂A的质量比为1:0.1～1:50；所述步骤二中上层清液C与不良溶剂D的质量比为1:0.5～1:50。

9.根据权利要求8所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:1～1:10，水与不良溶剂A的质量比为1:1～1:10；所述步骤二中上层清液C与不良溶剂D的质量比为1:1～1:10。

10.根据权利要求8所述的一种除去舒更葡糖钠精制品中元素杂质和色素的方法，其特征在于，所述步骤一中舒更葡糖钠精制品与水的质量比为1:3～1:4，水与不良溶剂A的质量比为1:0.5～1:1；所述步骤二中上层清液C与不良溶剂D的质量比为1:2～1:4。

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