CN105646617A - 一种制备泰拉霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大环类兽药抗生素,尤其是涉及一种制备泰拉霉素的方法。其主要是解决现有技术所存在的正丙胺用量大的问题;本发明还解决了因正丙胺用量大带来的粗品含量不高,性状不好,需要形成磷酸盐再中和提纯的技术问题。本发明在反应器中加入环氧中间体、乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺充分搅拌均匀,然后加热搅拌反应;反应完毕后,除去溶剂,再加入丙酮,搅拌均匀后转移至压力反应器中;在压力反应器中再加入钯碳催化剂,通入氢气,搅拌反应,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去溶剂,然后加入水,过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到泰拉霉素精品。
Description
技术领域
本发明涉及一种大环类兽药抗生素,尤其是涉及一种制备泰拉霉素的方法。
背景技术
近年来,泰拉霉素作为一种重要的大环类兽药抗生素,可以用作哺乳动物以及鱼和鸟类的抗菌剂和抗原生动物剂,近年来的市场接受度和使用率大幅提高。
泰拉霉素目前主要由美国辉瑞公司生产销售,其主要生产方法也申请了相应的专利(CN1297564),在该方法中其制备得到了环氧中间体后采用正丙胺直接作为开环剂,反应得到泰拉霉素粗品,在通过形成磷酸盐后中和提纯,得到泰拉霉素精品。
该方法制备得到的产品外观形状较好,含量较高。但是为了不形成二取代产物,开环剂正丙胺的使用量非常巨大,因此在得到粗品后还需要通过形成磷酸盐,最后再中和得到精品。不仅正丙胺的用量大(且无法回收),而且也增加了工艺步骤。
发明内容
本发明是提供一种制备泰拉霉素的方法,其主要是解决现有技术所存在的正丙胺用量大的问题;本发明还解决了因正丙胺用量大带来的粗品含量不高,性状不好,需要形成磷酸盐再中和提纯的技术问题。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的:
本发明的一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的方法包括:
a.在反应器中加入环氧中间体、乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺充分搅拌均匀,其中环氧中间体与乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺的质量比为:1∶5~8∶0.19~0.24,然后加热至50-60℃搅拌反应;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮,搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入钯碳催化剂,通入氢气,保持反应液20-30℃,45-55psi压力下搅拌反应,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水,过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到泰拉霉素精品。
本发明的反应方程式为:
反应器为装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三颈瓶;压力反应器为氢化专用反应器,可承受压力至少100psi。本发明反应条件相对温和且工艺简单,各步反应均为较常规的操作,避免了大量使用正丙胺(无法回收)带来的环境问题。
本发明主要提供了一种新的环氧开环的方法,一般很难想到该化合物作为开环试剂,因此通过逆向思维想到了在目标化合物上加上苄基作为保护基,增加的基团可以保障反应的空间选择性,也可以通过最后的脱苄基纯化反应产物。
作为优选,所述的步骤b中环氧中间体与丙酮的质量比为1∶8~10。
作为优选,所述的步骤c中环氧中间体与10%钯碳催化剂的质量比为1∶0.1。
作为优选,所述的步骤a中搅拌反应时间为24~36小时,反应温度为50~60℃。
作为优选,所述的步骤c中搅拌反应的时间为20~24小时,反应温度为20~30℃。
作为优选,所述的真空干燥条件为60℃/10mmHg,干燥的时间为8小时。
因此,本发明具有采用N-苄基丙胺作为开环剂,由于N原子上仅有一个H原子可供取代,因此反应的选择性有极大的提高,同时由于反应体系中不需要大量的正丙胺,在氢化脱苄基以后,析出的泰拉霉素粗品质量也较好,仅通过常规的重结晶手段即可提纯,并且得到的最终产物外观和性状以及含量都达到国内外先进水平。
具体实施方式
下面通过实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1:本例的一种制备泰拉霉素的方法,其步骤为:
a.在反应器中加入环氧中间体(III)(747g,1.0mol)、异丙醇(5950g)、N-苄基丙胺(178.8g,1.2mol)充分搅拌均匀,然后加热至50-60℃搅拌反应36小时;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮(7450g),搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g),通入氢气,保持反应液20-30℃,50psi压力下搅拌反应24小时,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水(7470g),过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到精品621.7g,收率约77.1%。
得到的泰拉霉素精品的含量大于95%,保留时间与标准品相同(HPLC).MS(EI),m/z807(M+H)。
实施例2:本例的一种制备泰拉霉素的方法,其步骤为:
a.在反应器中加入环氧中间体(III)(747g,1.0mol)、异丙醇(3750g)、N-苄基丙胺(149g,1.0mol)充分搅拌均匀,然后加热至50-60℃搅拌反应24小时;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮(6000g),搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g),通入氢气,保持反应液20-30℃,50psi压力下搅拌反应20小时,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水(7470g),过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到精品435.6g,收率约54.0%。
得到的泰拉霉素精品的含量大于95%,保留时间与标准品相同(HPLC).MS(EI),m/z807(M+H)。
实施例3:本例的一种制备泰拉霉素的方法,其步骤为:
a.在反应器中加入环氧中间体(III)(747g,1.0mol)、异丙醇(4800g)、N-苄基丙胺(163.9g,1.1mol)充分搅拌均匀,然后加热至50-60℃搅拌反应30小时;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮(6700g),搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g),通入氢气,保持反应液20-30℃,50psi压力下搅拌反应22小时,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水(7470g),过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到精品503.8g,收率约62.5%。
得到的泰拉霉素精品的含量大于95%,保留时间与标准品相同(HPLC).MS(EI),m/z807(M+H)。
实施例4:本例的一种制备泰拉霉素的方法,其步骤为:
a.在反应器中加入环氧中间体(III)(747g,1.0mol)、乙醇(5800g)、N-苄基丙胺(178.8g,1.2mol)充分搅拌均匀,然后加热至50-60℃搅拌反应36小时;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮(7200g),搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g),通入氢气,保持反应液20-30℃,50psi压力下搅拌反应24小时,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水(7470g),过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到精品589.6g,收率约73.2%。
得到的泰拉霉素精品的含量大于95%,保留时间与标准品相同(HPLC).MS(EI),m/z807(M+H)。
实施例5:本例的一种制备泰拉霉素的方法,其步骤为:
a.在反应器中加入环氧中间体(III)(747g,1.0mol)、乙醇(4000g)、N-苄基丙胺(149g,1.0mol)充分搅拌均匀,然后加热至50-60℃搅拌反应24小时;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮(6300g),搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g),通入氢气,保持反应液20-30℃,50psi压力下搅拌反应20小时,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水(7470g),过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到精品392.4g,收率约48.7%。
得到的泰拉霉素精品的含量大于95%,保留时间与标准品相同(HPLC).MS(EI),m/z807(M+H)。
实施例6:本例的一种制备泰拉霉素的方法,其步骤为:
a.在反应器中加入环氧中间体(III)(747g,1.0mol)、乙醇(5000g)、N-苄基丙胺(163.9g,1.1mol)充分搅拌均匀,然后加热至50-60℃搅拌反应30小时;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮(6600g),搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入10%钯碳催化剂(74.7g),通入氢气,保持反应液20-30℃,50psi压力下搅拌反应22小时,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水(7470g),过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到精品506.2g,收率约62.8%。
得到的泰拉霉素精品的含量大于95%,保留时间与标准品相同(HPLC).MS(EI),m/z807(M+H)。
以上所述仅为本发明的具体实施例,但本发明的结构特征并不局限于此,任何本领域的技术人员在本发明的领域内,所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。
Claims (6)
1.一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的方法包括:
a.在反应器中加入环氧中间体、乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺充分搅拌均匀,其中环氧中间体与乙醇或异丙醇、N-苄基丙胺的质量比为:1:5~8:0.19~0.24,然后加热至50-60℃搅拌反应;
b.反应完毕后,浓缩除去大部分溶剂,再加入丙酮,搅拌均匀后转移至压力反应器中;
c.在压力反应器中再加入钯碳催化剂,通入氢气,保持反应液20-30℃,45-55psi压力下搅拌反应,反应结束后过滤回收催化剂,浓缩除去大部分溶剂,然后加入水,过滤收集析出的固体,真空干燥后得到泰拉霉素粗品,重结晶后得到泰拉霉素精品。
2.根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的步骤b中环氧中间体与丙酮的质量比为1:8~10。
3.根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的步骤c中环氧中间体与10%钯碳催化剂的质量比为1:0.1。
4.根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的步骤a中搅拌反应时间为24~36小时,反应温度为50~60℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的步骤c中搅拌反应的时间为20~24小时,反应温度为20~30℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备泰拉霉素的方法,其特征在于所述的真空干燥条件为60℃/10mmHg,干燥的时间为8小时。
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