CN1067077C - 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途 - Google Patents

新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1067077C
CN1067077C CN95121426A CN95121426A CN1067077C CN 1067077 C CN1067077 C CN 1067077C CN 95121426 A CN95121426 A CN 95121426A CN 95121426 A CN95121426 A CN 95121426A CN 1067077 C CN1067077 C CN 1067077C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
definition
erythromycin
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN95121426A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1133291A (zh
Inventor
C·阿古里达斯
J·F·尚托特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of CN1133291A publication Critical patent/CN1133291A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1067077C publication Critical patent/CN1067077C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式(Ⅰ)的新的红霉素衍生物及其酸加成盐，其制备方法和它们作为药物的用途。

Description

新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途
本发明涉及新的红霉素衍生物，其制备方法和它们作为药物的用途。
本发明主题为式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐：其中R和R1代表羟基或含有2-20个碳原子的O-酰基，R2是氢原子或甲基，R3是：-(CH2)mR4基团，其中m为1-6的整数；
或者R3是：
Figure 9512142600052
基团，其中n和p相同或不
同并且为0-6的整数，且A和B相同或不同并且代表氢原子或
卤原子或含有至多8个碳原子的烷基，双键的几何构型为E或
Z、或E+Z混合物，
或A和B与连接它们的碳原子形成三键；
或者R3是：-N-(CH2)qR4基团，其中q代表0-6的整数，
R4是任意取代的单或多环基、杂环基。
作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的酸加成盐的实例，可以提到的包括与下列酸形成的盐，所述酸为：乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸特别是硬脂酸，乙基琥伯酸和月桂基磺酸。
酰基优选乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，正-戊酰基，异戊酰基，叔戊酰基，新戊酰基或苯基甲氧羰基。
杂环基优选含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。杂环基可以是具有5元的基团，优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基或***基。
杂环基可以是具有6元的基团，优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
杂环基也可以是稠合的基团例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
当杂环基被取代时，优选被一个或多个选自卤原子、羟基，含有至多18个碳原子的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基取代。
本发明具体的主题是如上述定义的式(Ⅰ)化合物，其中R和R1代表羟基、R2代表甲基的化合物；R3代表(CH2)mR4基团、m和R4如上述定义的化合物；特别是m代表4的化合物。
本发明另一个具体的主题是其中R3是-N-(CH2)qR4基团，q和R4如上述定义，特别是q代表3的式(Ⅰ)化合物。
本发明更具体的主题是其中杂环基R4至少含有一个氮原子的式(Ⅰ)化合物，特别是杂环基是任意取代的咪唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基或氮杂苯并咪唑基的式(Ⅰ)化合物，更特别是4-苯基1H-咪唑基或4-喹啉基的式(Ⅰ)化合物。
本发明另一个主题是在后面实验部分制备的式(Ⅰ)化合物特别是实施例1,2,3和4的产物。
本发明进一步的主题是制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于将式(Ⅱ)化合物：
其中R2如上述定义，Bn代表苄氧羰基及Ac是如上述定义的酰基，与式(Ⅲ)化合物R3NH2(其中R3如上述定义)反应以得到式(Ⅳ)化合物：
Figure 9512142600081
如果需要，将其与解离2′-位酯基的试剂反应以得到其中R1是OH基的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，将这样得到的化合物与还原剂反应以除去4″-位的苄氧羰基并且得到其中R是OH基的式(Ⅰ)产物，然后如果需要，将式(Ⅰ)化合物与酸反应以形成相应的盐。
作为起始原料的式(Ⅱ)化合物是在欧洲专利0,248,279中所述的已知产品。
式(Ⅲ)的胺在现有技术中是已知的并且可根据J.Med.Chem.(1982)Vol.25,p.947或Tetrahedron Letters Vol.32 No.14,p.1699,1702(1991)中所述方法进行制备。
解离2′-位的乙酸酯用甲醇或盐酸水溶液进行。
除去4″-位的苄氧羰基用还原反应进行，例如用氢在钯催化剂存在下进行。
盐化根据标准方法用酸进行。
其中R3是-N-(CH2)qR4基团的式(Ⅰ)化合物通过水合肼与式(Ⅱ)的产物反应得到式(P)化合物来制备，即式(Ⅰ)的产物，其中R3代表NH2，将其与醛R4(CH2)q-1CHO反应以便得到相应的式(Ⅰ)化合物。式(P)化合物作为新的化学产品是本发明的产物。
本发明通式(Ⅰ)化合物对***如葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌具有非常好的抗菌活性。
因此本发明化合物可用作治疗由易感病菌特别是葡萄球菌引起的感染的药物，如脸部或皮肤的葡萄球菌败血症、恶性葡萄球菌感染、脓皮病、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮；葡萄球菌感染如急性原发性或流行性感冒后的咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓；链球菌如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热；肺炎球菌感染如肺炎、支气管炎、布鲁菌病、白喉；***感染。
本发明产物对于由病菌如流感嗜血杆菌、卡他摩拉克菌、立克次体族、肺炎支原体、依原体、军团杆菌属、尿素原体属、弓形虫属和分支杆菌属引起的感染也有活性。
因此本发明的主题还是将如上述定义的式(Ⅰ)化合物及其与药学上可接受的无机或有机酸加成盐作为药物特别是抗菌药物。
本发明更进一步的主题是将前述定义的优选的式(Ⅰ)产物即实施例1,2,3和4的产物及其药学上可接受的盐作为药物特别是抗菌药物。
本发明的另一个主题是含有至少一种上述定义的药物作为活性成分的药物组合物。
这些组合物可以通过颊，直肠，非肠道途径给药或在皮肤和粘模上局部使用，但是优选的给药途径是颊部位。
该组合物可以是固体或液体并且可以常规药物形式用于人药中，例如普通片剂或糖衣片剂、胶囊、颗粒剂、悬浮剂、可注射制剂、软膏、乳膏、凝胶；它们可根据常规方法制备。可将一种或多种活性成分与通常用于这些组合物中的赋形剂如滑石、***树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可乳脂、水或非水载体、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂混合。
这些组合物也可以一种粉末形式存在，该粉末在使用前用一种适当的载体例如无热源灭菌水立即溶解。
给药剂量根据治疗的疾病、患者的状态、给药途径和所用产品而变化。例如，对于成人使用实施例4或2的产物，其口服剂量为每天50mg-300mg。
下列实施例用于说明本发明但是并不限制它。
实施例1：11，12-二脱氧-6-O-甲基12，11-(氧羰基-((4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)亚氨基)红霉素
a)缩合
将3g10,11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑-1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，8.5ml乙腈和0.85ml水溶液与2.5g 4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁胺在室温搅拌5分钟然后在80℃搅拌16小时，用二氯甲烷稀释后，将有机相用水洗涤，干燥，过滤并将滤液蒸发至干，得到2.4g缩合产物。
b)脱乙酰化
将2.4g步骤a)得到的产物在50ml甲醇中连续搅拌16小时。蒸发至干后得到2g 2′-位上脱乙酰基的产物。
c)氢解
将步骤b)的产物溶解在60ml甲醇中并在500mg 10％钯-活性炭的存在下氢化，接着过滤，用甲醇冲洗并浓缩，得到1.9g产物，将其在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(95-5)洗脱，得到988mg所需产物。元素分析    计算值    实测值C％         64.31     64.2H％         8.51      8.4N％         5.77      5.7质谱971+=MH+158+=德糖胺IR：CHCl3OH区                 3610-3548cm-1               1732-1710cm-1共轭体系+芳基        1605-1553-1500cm-1NMR：CDCl3300MHzppmCH3-CH2            0．81(t)CH3-CH              1.01(d)-1.11(d)-1.14(d)
              约 1.22(m)-1.30(d)           1.26(s)-1.40(s)×2N(CH3)2            2.28(s)H′3             约 2.40(m)H8                  2.60(m)H2                     2.92(m)O-CH3    位置6         3.01(s)H″4                约 3.05H10                    3.11(wq)H′2                   3.18(dd)O-CH3    位置3″       3.33(s)H′5                   3.48(m)H11                    3.63(s)H3,H5和CH2NC=O      3.60到3.85H″5                约 4.00(m)CH2NC=                 4.02(t)H′1                   4.43(d)H″1                   4.90(d)H13                    4.95(dd)H         对位          7.20H         间位          7.34        苯基H         邻位          7.76H2                     7.52(d)     咪唑H5                     7.26(d)
实施例2：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基-((4-(4-喹啉基)丁基)亚氨基)红霉素(产物A)和
实施例3：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基-(4-(1,2,3,4-四氢)4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素(产物B)
a)缩合
将3g 10,11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，8.5ml乙腈和0.85ml水溶液与2.4g 4-(4-喹啉基)丁胺在室温搅拌5分钟然后在80℃搅拌24小时，接着用二氯甲烷稀释，洗涤，干燥，过滤并蒸发至干，得到4g产物，将其用色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(98-2)洗脱。用这种方法得到2g缩合产物。
b)脱乙酰化
将2g步骤a)得到的产物溶解在200ml甲醇中。将该混合物连续搅拌16小时。接着蒸发至干以便得到脱乙酰基粗产物。
c)氢解
将2g步骤b)的产物溶于甲醇中在1g10％巴-活性炭的存在下氢化4小时，接着过滤，用甲醇冲洗并浓缩至干。将其在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(95-5-0.3)洗脱，回收两个级分：712mg产物A和320mg以1,2,3,4-四氢-喹啉形式的产物B。
级分A：
将712mg产物A从甲醇-水混合物中结晶。分离后，用甲醇-水混合物洗涤并在60℃干燥，得到490.6mg所需产物A：M.p.=230℃元素分析    计算值    实测值C％         65.32     65.1H％         8.54      8.7N％         4.39      4.4质谱956.3=MH+NMR：CDCl3 300MHz ppmCH3-CH2                 0.78(t)CH3-CH                   1.01(d)-1.11(d)-1.13(d)
                      1.23(d×2)-1.32(d)
  CH3-C-             1.27(s)-1.39(s×2)N(Me)2                   2.29(s)H′3                  约 2.38H8                       2.59(m)6-OMe                     2.96(s)H10,H′2,H″4,CH2C=  3.00到3.253″-OMe4                 3.33(s)H′5(过量)               3.48(m)H11                      3.63(s)H3,H5和CH2NC=O        3.6到3.85H″5                     4.01(m)H′1                     4.43(d)H13                      4.93(dd)H″1                  约 4.96H6和H7                  7.53-7.67(dt)H3                    约 7.26            喹啉H5和H8               约 8.07(d)H2                       8.78(d)
级分B：
将320mg产物B悬浮在30ml甲醇中接着过滤，用甲醇洗涤并在50℃干燥，得到113.8mg产物。将其溶解在二氯甲烷中，过滤然后浓缩至干．得到70mg所需产物B.M.p.>260℃。元素分析         计算值    实测值C％              65.04     65.OH％              8.92      9.1N％              4.38      4.2质谱960.8=MH+NNm：CDCl3 300MHzppmCH3-CH2                            O.83(Mt)CH3-CH                              1.02(d)-1.11(d)-1.13(d)约 1.23-1.31(d)
Figure 9512142600151
                        1.26-1.39-1.40N(Me)2                              2.29(s)H＇3，                           约 2.39(m)H8                                  2.59(m)H2,H10,H＇2                       2.65到3.356-OMe                                3.02到3.033＂-OMe                              3.33(s)H＇S                                 3.49(m)H11                                 3.64(s)H3,H5和CH2NC=O       3.60到3.80H″5                   4.00(m)H′1                   4.43(d)H″1                   4.91(d，消失)H13                    4.98(dd，消失)H5                     6.46(d)H8                     7.04(d)H6和H7                6.60(m)和7.94(t)
实施例4：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基-(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素
步骤A：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基-(2-亚肼基))红霉素的制备(产物P)
a)缩合
将3g 10,11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，3ml水合肼，30ml乙腈和492mg碳酸铯的混合物在80℃浴中浸渍10分钟，浓缩至干，溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。
b)脱乙酰化
将所得产物(3g)溶解在30ml甲醇中并在室温搅拌15小时，将反应物浓缩至干，得到2.7g脱乙酰基产物。
c)氢解
将步骤b)的产物溶解在100ml甲醇中。在600mg 10％钯-活性炭的存在下进行氢化，接着过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗然后将滤液浓缩至干，得到2.52g产物。将其用色谱纯化用异丙醚-甲醇-三乙胺混合物(80-10-10)洗脱。得到941.8mg产物。将其再用色谱纯化用异丙醚-甲醇-三乙胺混合物(80-10-1O)洗脱．用这种方法得到761mg6-O-甲基-12,11-(氧羰基)(2-亚肼基)红霉素。元素分析         计算值     实测值C％              59.45      58.8H％              8.83       8.5N％              5.33       5.2质谱788+=MH+810+=MNa+NMR：CDCl3 300MHz ppmCH3-CH2       0.84(DCH3-CH         1.08(d)-1.11(d)-1.14(d)1.16(d)-1.21(d)-1.23(d)
Figure 9512142600171
   1.26(s)-1.38(s)-1.41(s)N(Me)2         2.28(s)H＇3        约 2.40(M)H2             2.88(m)H8             2.66(m)H＂4        约 3.006-OMe           3.02(s)H10         约 3.08H＇2           3.18(dd)3″-OMe4          3.33(s)H′5              3.48(m)H11               3.60(s)H3和H5           3.65(d)H″5              4.00(m)H′1              4.43(d)H12               4.50(dd)H″1              4.91(d0H13               5.02(dd)
步骤B：11,12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基-(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素
将230mg上述步骤A得到的产物，5ml甲醇，0.3g喹啉4-丙醛，0.055ml乙酸的混合物在室温搅拌15小时。加0.065g氰基硼氢化钠接着在室温搅拌24小时。蒸除甲醇，接着用乙酸乙酯萃取，分别周苏打溶液和用水洗涤，干燥，过滤并蒸发至干，得到220mg产物。将其在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-三乙胺混合物(95-5)洗脱，得到80mg所需产物。元素分析          计算值    实测值C％               63.99     64.1H％               8.42      8.3N％               5.85      5.7质谱158+=OH在位置2′957+=(M+H)+979+=(M+Na)+NMR：CDCl3 400MHz ppmCH3-15                   0.78(c)CH3-10                   1.07(d)CH3-4                    1.11(d)CH3-8                    1.16(d)CH3-5’和CH3-2          1.22(d)CH3-5＂                  1.32(d)             1.26(s)-1.38(s)-1.40(s)CH2-14                   1.52(m)-约1.90(m)CH2-2＂                  1.62(dd,J=15和5)2.38(d,J=15)H4                    约 1.87(m)OH-4＂                    2.20(宽，游动的d)N(CH3)2                 2.29(s)H＇3                     2.42(m)H8                       2.65(m)H2                       2.94(m)OCH3-6                   2.99(s)H＂4                     3.03(m)H10和H＇2            约 3.17(m)OCH3-3＂                 3.33(s)CH2-O和CH2-N            2.90到3.35(m)H＇5                     3.49(m)H5                    3.67(d,J=7)H3                    3.70(d,J=10)H11                   3.76(s)H″5                  4.01(m)H′1                  4.43(d,J=7)H″1                  4.94(wd,J=5)H13                   4.98(dd,J=11和2)NH-CH2                5.63(m,游动的)H3                    7.30(d,J=4)H2                    8.78(d,J=4)H6,H7                7.52(dt)-7.66(dt)H5,H8                8.07(wd)-8.12(wd)
实施例5：11，12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基-((4-(3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-3-基)丁基)亚氨基))红霉素
a)缩合
将3g 10,11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)3′-(苯甲基碳酸酯)，和2.2g 4-(3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-3-基)丁胺，8.42ml乙腈和0.85ml水的混合物在室温搅拌5分钟然后在80℃搅拌16小时。用50ml二氯甲烷稀释反应物，用盐水洗涤，过滤并蒸发至干，得到4.1g产物。将其在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(95-5-0.4)洗脱。
b)脱乙酰化
将步骤a)的产物与50ml甲醇在室温搅拌16小时。蒸发至干后，得到2.26g脱乙酰基产物．
c)氢解
将步骤b)的产物溶解在100ml甲醇中．在lg 10％钯-活性炭的存在下进行氢化，接着过滤，冲洗并浓缩至干，得到1.589产物。将其用色谱纯化用二氯甲烷一甲醇一氢氧化铵混合物(95-5-0.5)洗脱。得到1.39所需产物。rf=0.4
IR在CHCl3中OH                     约 3610cm-1-3550cm-1                   1740-1709cm-1杂原子                    1601-1584-1501cm-1质谱946+/=(M+H)+952+/=(M+Na)+NMR：CDCl3 300MHz ppmCH3-CH2                 O.83(t)CH3-CH                   1.00(d)-1.10(d)-1.13(d)1.23(d)×2-1.32(d)
Figure 9512142600212
            1.27(s)-1.39(s×2)N(Me)2                   2.28(s)H＇3                  约 2.39(m)H8                    约 2.59(m)H2                       2.89(m)6-OMe                     2.92(s)H10和H＂4            约 3.06H′2                3.18(dd)3″-OMe4            3.33(s)H′5                3.48(m)H11                 3.62(s)H3,H5和CH2-NC=O  3.6到3.85H″5                4.01(m)CH2-NC=          约 4.37(m)H″1和H13       约 4.93H5                  7.21(dd)H4                  8.04(dd)H6                  8.38(dd)H2                  8.12(s)
实施例6：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基-((4-(1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素
a)缩合
将10,11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯12-(1H-咪唑1-羧酸酯)4″-(苯甲基碳酸酯)，和1.2g 4-(1H-咪唑-1-基)丁胺的10ml 乙腈和1ml水的混合物在50℃加热15小时，接着用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥并蒸发至干得到5.2g产物，将其在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇混合物(95-5)洗脱。得到1.19g产物。
b)脱乙酰化和氢解
将1.1g前面得到的产物溶解在110ml预先通过鼓入氮气脱气的甲醇中。加入550mg 10％钯-活性炭并将所得悬浮液在1600mb氢气压力下剧烈搅拌。35分钟后在clarcel上进行过滤接着用甲醇冲洗并蒸发至干，得到930mg产物．将其溶解在甲醇中并在室温放置16小时。蒸发至干后在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2 95,MeOH5,Ni4OH 0.5洗脱，得到587mg纯化产物，将其溶解在二氯甲烷中。过滤溶液然后减压蒸除溶剂，得到1.139所需产物。
Rf=0.2(乙酸乙酯90,MeOH5,TEA5)。元素分析              计算值    实测值C％                   61.72     61.4H％                   8.78      9.0N％                   6.26      6.0NMR：CDCl3 300MHz ppmCH3-CH2              0.83(t)CH3-CH                1.00(d)-1.11(d)-1.13(d)1.23(d)×2-1.32(d)          1.26-1.39-1.41N(Me)2                2.28(s)H＇3               约 2.38(m)H8                 约 2.60(m)H2                    2.92(m)6-OMe                  3.00(s)H＂4               约 3.03(t)H10                   3.03(wq)H＇2                  3.19(dd)3＂-OMe                3.33(s)H11                   3.62(s)H3,H5,H′5和CH2-NC=O  3.55到3.80CH2-NC=                   3.99(t)H″5                      4.04(m)H′1                      4.43(d)H″1和H13                4.93(m)H4和H5                   6.93(t)-7.02(ws)    咪唑H2                        7.48(ws)
用如上述实施例中的操作，制备下列产物：
实施例7：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基((4-(4-(3-吡啶基)1H-咪唑-1-基)丁基)亚氨基))红霉素。
实施例8：11,12-二脱氧6-O-甲基12,11-(氧羰基(2-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亚肼基))红霉素。
rf=0.1(异丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
实施例9：6-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(3H-咪唑并(4,5-b)-吡啶-3-基)丙基)亚肼基))红霉素。
rf=0.2(异丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
实施例10：6-0-甲基12,11-(氧羰基(2-(3-(2-苯基4-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素。
rf=0.14(异丙醚-甲醇-三乙胺80-10-10)。
药物组合物实施例
制备中包含的化合物：
实施例1产物…………………………………… 150mg
赋形剂(下述)……………………………………1g
赋形剂：淀粉，滑石，硬脂酸镁
实施例2A产物……………………………………150mg
赋形剂(下述)……………………………………1g
赋形剂：淀粉，滑石，硬脂酸镁
实施例4产物…………………………………… 150mg
赋形剂(下述)……………………………………1g
赋形剂：淀粉，滑石，硬脂酸镁
本发明产物的药物学研究
在液体介质中稀释的方法
将等量无菌营养介质装入一组试管用于制备。将要研究的产物增量装入每个试管，然后将每个试管培养一个菌株。
在37℃加热箱中培养24小时后，用透射法评价生长的抑制水平，该方法允许确定最小抑制浓度(M.I.C.)，用微克/cm3表示。
得到下列结果：
GRAM+菌株
产     物         实施例1  实施例2  实施例3  实施例4金黄色葡萄球菌011UC4  0.15     0.15     0.6      0.3化脓链球菌A02A1UC1    0.04     0.04     0.04     0.08无乳链球菌B02B1HT1    ≤0.02   ≤0.02   ≤0.02   ≤0.02粪链球菌D02D2UC1      0.04     0.04     0.04     0.08屎链球菌D02D3HT1      0.04     0.04     0.04     0.08链球菌spG02G0GR5      0.04     0.04     0.04     0.08无乳链球菌B02B1SJ1    0.6      0.6      0.3      5

Claims (10)

1．式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐：
Figure 9512142600021
其中
R和R1代表羟基，
R2是甲基，
R3是-(CH2)mR4基团，其中m为1-6的整数；或者R3是-N-(CH2)qR4基团，其中q代表0-6的整数，R4是任意取代的单或多环基、至少含有一个氮原子的杂环基。
2．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其中m代表4。
3．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其中q代表3。
4．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其中杂环基团选自任意取代的咪唑基、噻唑基和喹啉基。
5．权利要求4定义的式(Ⅰ)化合物，其中R4代表4-苯基-1H-咪唑基或4-喹啉基。
6．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，它是：
11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁基)亚氨基))红霉素，
11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基((4-(4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素，
11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(4-(1，2，3，4-四氢)4-喹啉基)丁基)亚氨基))红霉素，
11，12-二脱氧6-O-甲基12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素。
7．权利要求1-6中任一权项定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，
Figure 9512142600031
其中R2的定义同前，Bn代表苄氧羰基，Ac为含有2-20个碳原子的酰基，
        R3NH2    (Ⅲ)
其中R3的定义同前，得到式(Ⅳ)化合物，
如果需要，将其与能解离2′位上酯官能团的试剂反应，得到其中R1为OH的式(Ⅰ)化合物；然后，如果需要，将所得化合物与还原剂反应以除去4″位上的苄氧基羰基并得到其中R代表OH的式(Ⅰ)产物；然后，如果需要，将式(Ⅰ)化合物与酸反应形成相应的盐。
8．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物在制备药物中的应用。
9．权利要求6定义的式(Ⅰ)化合物在制备药物中的应用。
10．含有至少一种权利要求1定义的化合物作为活性成分的药物组合物。
CN95121426A 1994-12-09 1995-12-08 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途 Expired - Lifetime CN1067077C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9414807 1994-12-09
FR9414807A FR2727969B1 (fr) 1994-12-09 1994-12-09 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1133291A CN1133291A (zh) 1996-10-16
CN1067077C true CN1067077C (zh) 2001-06-13

Family

ID=9469625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95121426A Expired - Lifetime CN1067077C (zh) 1994-12-09 1995-12-08 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5786339A (zh)
EP (1) EP0716093B1 (zh)
JP (1) JP4083824B2 (zh)
KR (1) KR100371473B1 (zh)
CN (1) CN1067077C (zh)
AT (1) ATE172467T1 (zh)
AU (1) AU697876B2 (zh)
CA (1) CA2164798C (zh)
DE (1) DE69505487T2 (zh)
DK (1) DK0716093T3 (zh)
ES (1) ES2123934T3 (zh)
FR (1) FR2727969B1 (zh)
HU (1) HU215192B (zh)
ZA (1) ZA9510447B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE38520E1 (en) * 1996-02-28 2004-05-18 Aventis Pharma S.A. Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs
FR2745290B1 (fr) * 1996-02-28 1998-04-03 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE19652362A1 (de) 1996-12-17 1998-06-18 Thomson Brandt Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Kompensation der durch die Verarbeitung von Chrominanz-Signalen entstehenden Luminanzdefekte
US5955440A (en) * 1998-03-27 1999-09-21 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US5972898A (en) * 1998-03-27 1999-10-26 Abbott Laboratories 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists
US6020521A (en) * 1998-08-26 2000-02-01 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US6387885B1 (en) * 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
ES2243066T3 (es) 1998-09-22 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
ES2273964T3 (es) 1998-12-10 2007-05-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
EA200100623A1 (ru) * 1999-01-27 2002-02-28 Пфайзер Продактс Инк. Кетолидные антибиотики
EA200100983A1 (ru) * 1999-05-24 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. Производные 13-метилэритромицина
AU6183800A (en) * 1999-08-06 2001-03-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
WO2001010878A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
AU6316400A (en) * 1999-08-06 2001-03-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
ID27331A (id) * 1999-09-29 2001-03-29 Pfizer Prod Inc Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
EP1146051A3 (en) * 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
US20050014706A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-20 Kanakeshwari Falzari Method of treating tuberculosis
US20080287376A1 (en) * 2004-07-28 2008-11-20 Mohammad Salman Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents
CA2591746A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Macrolides
US10130465B2 (en) 2016-02-23 2018-11-20 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Bifurcated tubular graft for treating tricuspid regurgitation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1065069A (zh) * 1990-11-21 1992-10-07 鲁索-艾克勒夫公司 新的红霉素衍生物的制备方法
CN1090582A (zh) * 1992-11-05 1994-08-10 鲁索-艾克勒夫公司 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途
CN1090581A (zh) * 1992-11-05 1994-08-10 鲁索-艾克勒夫公司 红霉素的新衍生物和它们的制备方法及其作为药物的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
JPH07219312A (ja) * 1993-12-10 1995-08-18 Canon Inc 画像形成装置

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1065069A (zh) * 1990-11-21 1992-10-07 鲁索-艾克勒夫公司 新的红霉素衍生物的制备方法
CN1090582A (zh) * 1992-11-05 1994-08-10 鲁索-艾克勒夫公司 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途
CN1090581A (zh) * 1992-11-05 1994-08-10 鲁索-艾克勒夫公司 红霉素的新衍生物和它们的制备方法及其作为药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
FR2727969B1 (fr) 1997-01-17
AU697876B2 (en) 1998-10-22
CA2164798A1 (fr) 1996-06-10
DE69505487D1 (de) 1998-11-26
US5786339A (en) 1998-07-28
ZA9510447B (en) 1996-12-09
CA2164798C (fr) 2007-03-20
HUT74075A (en) 1996-10-28
ATE172467T1 (de) 1998-11-15
JP4083824B2 (ja) 2008-04-30
AU4032495A (en) 1996-06-20
DE69505487T2 (de) 1999-05-12
JPH08231583A (ja) 1996-09-10
FR2727969A1 (fr) 1996-06-14
DK0716093T3 (da) 1999-06-28
EP0716093B1 (fr) 1998-10-21
CN1133291A (zh) 1996-10-16
ES2123934T3 (es) 1999-01-16
HU9503524D0 (en) 1996-02-28
KR960022553A (ko) 1996-07-18
KR100371473B1 (ko) 2003-07-22
HU215192B (hu) 1998-10-28
EP0716093A1 (fr) 1996-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1067077C (zh) 新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途
CN1033273C (zh) 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途
CN1168734C (zh) 新的红霉素衍生物,它们的制备方法及它们作为药物的应用
CN100351238C (zh) 新的红霉素衍生物、其制备方法和作为药物的用途
EP2089408B1 (en) Macrolide synthesis process
CN105198944A (zh) 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
JPH11315093A (ja) ３，６―ケタ―ル及びエノ―ルエ―テルマクロライド抗生物質
CN1028428C (zh) 23-(c1-c6烷基肟)-ll-f28249化合物的制备方法
CN1280585A (zh) 从9a－氮杂大环内酯类衍生的新3,6－半缩酮类
CN1039417C (zh) 新的9a-N-取代的氮杂大环内酯化合物及其制备方法和应用
EP0132944A1 (en) Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor
CN1238364C (zh) 红霉素衍生物,其制备方法及其作为药物的用途
CN1178951C (zh) 新型红霉素衍生物,其制法及其作为药物的应用
EP0316128B1 (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
CN1246327C (zh) 新型8a－和9a－15－元内酰胺
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
FR2702480A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
CN1248261A (zh) 新的红霉素衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
JPS5896098A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
CN101074253A (zh) 大环内酯二聚体衍生物、制备方法及其药物组合物
KR100467707B1 (ko) 클래리트로마이신의 제 ２결정형의 제조 방법
JP4583601B2 (ja) 新規の６−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
WO2005061524A2 (en) Process for the preparation of form ii clarithromycin
JPS6159637B2 (zh)
CN1523030A (zh) C10高碳糖及其衍生物、制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: LUSUO ROUSSEL UCLAF CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ROUSSEL-UCLAF

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: LUSUO ROUSSEL UCLAF CO., LTD.

Owner name: VENTIS PHARMA S.A.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: HOECHST MARION ROUSSEL INC.

CP03 Change of name, title or address

Address after: French Anthony

Patentee after: AVENTIS PHARMA S.A.

Address before: French AUX

Patentee before: Hoechst Marion Roussel

Address after: French Roman

Patentee after: Roussel-Uclaf

Address before: French Roman

Patentee before: ROUSSEL UCLAF

Address after: French AUX

Patentee after: Hoechst Marion Roussel

Address before: French Roman

Patentee before: Roussel-Uclaf

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20010613

EXPY Termination of patent right or utility model