JPS5896098A - エリスロマイシンa誘導体 - Google Patents
エリスロマイシンa誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエリスロマイシン A 誘導体に関し、更に詳
しくはエリスロマイシン A−11゜12−サイクリッ
クカーボネート誘導体に関するものである。
しくはエリスロマイシン A−11゜12−サイクリッ
クカーボネート誘導体に関するものである。
エリスロマイシン A は米国特許第2.653,89
9号明細書に記載の方法でストレプトマイセス・エリス
レウス菌株を培養することによりi生され、ダラム陽性
菌に対し強い抗菌作用を有する極めて有用なマクロライ
ド系抗生物質であって、次の構造式で衣わされる。
9号明細書に記載の方法でストレプトマイセス・エリス
レウス菌株を培養することによりi生され、ダラム陽性
菌に対し強い抗菌作用を有する極めて有用なマクロライ
ド系抗生物質であって、次の構造式で衣わされる。
(エリスロノライド環)
従来、エリスロマイシンの諸性質を改善するために多数
の誘導体が製造されてきたが、エリスロマイシン耐性菌
に対する作用の点で満足できるものは少なかった。本発
明者らは、エリスロマイシン耐性菌に対する作用を増大
すべく種々研究の結果、エリスロマイシン A −1
1,12−サイクリックカーボネートの4”位にメチル
基を導入することによりエリスロマイシン而1性菌にも
有効なエリスロマイシン A 誘導体を合成することに
成功し、本発明を完成した。
の誘導体が製造されてきたが、エリスロマイシン耐性菌
に対する作用の点で満足できるものは少なかった。本発
明者らは、エリスロマイシン耐性菌に対する作用を増大
すべく種々研究の結果、エリスロマイシン A −1
1,12−サイクリックカーボネートの4”位にメチル
基を導入することによりエリスロマイシン而1性菌にも
有効なエリスロマイシン A 誘導体を合成することに
成功し、本発明を完成した。
本発明の目的化合物は、
(式中、Rは水素原子またはメチル基を示す。)で表わ
される化合物(以下、化合物Iと称する。)およびその
塩である、 本発明において塩とは、薬理的に許容することができる
酸付加塩である。その酸としては、たとえば塩酸、臭化
水累酸、ヨウ化水素酸、硝酸、榊、酸、亜硫酸、リン酸
などの無機酸または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸。
される化合物(以下、化合物Iと称する。)およびその
塩である、 本発明において塩とは、薬理的に許容することができる
酸付加塩である。その酸としては、たとえば塩酸、臭化
水累酸、ヨウ化水素酸、硝酸、榊、酸、亜硫酸、リン酸
などの無機酸または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸。
グルコン酸、アスパラギン酸などの有機酸を挙けること
ができる。
ができる。
本発明の目的化合物である化合物Iは、たとえば次のよ
うにして製造することができる。
うにして製造することができる。
すなわち、イー・エッチ・フリン(E、 H,Flyn
、n )ら〔ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル舎ソサイエティ(Journal of the
American (ThemicalSociety
) 、第77巻、第3104ページ(1955年)〕
の方法に従って生成されるO、N−ジカルボベンゾキシ
ーデスーN−メチルエリスロマイシン Aと過剰の炭酸
エチレンとを、炭酸アルカリ金属の存在下に不活性溶媒
中室温で放置するか加熱還流して反応させる。この反応
液を常法による後処理を行なった後、シリカゲル・カラ
ムクロマトグラフィーによシ、 で表わされる11.12−サイクリックカーボネート化
合物(以下、化合物■と称する。)を得る。
、n )ら〔ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル舎ソサイエティ(Journal of the
American (ThemicalSociety
) 、第77巻、第3104ページ(1955年)〕
の方法に従って生成されるO、N−ジカルボベンゾキシ
ーデスーN−メチルエリスロマイシン Aと過剰の炭酸
エチレンとを、炭酸アルカリ金属の存在下に不活性溶媒
中室温で放置するか加熱還流して反応させる。この反応
液を常法による後処理を行なった後、シリカゲル・カラ
ムクロマトグラフィーによシ、 で表わされる11.12−サイクリックカーボネート化
合物(以下、化合物■と称する。)を得る。
この化合物■に適当な塩基(たとえば、水素化リチウム
、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アル
カリ金机;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミドなどのアルカリ金属アミド;ブチルリチウム;
リチウムジイソプロピルアミドなど)の存在下に、メチ
ル化剤(たとえば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、p−
)ルエンスルフォン酸メチルエステルなト)を作用すせ
、この反応液を常法により後処理を行なった後、シリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィーによシ、5− (式中、Rは水素原子またはメチル基を示す。)で表わ
される化合物(以下、化合物■と称する)を得る。
、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アル
カリ金机;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミドなどのアルカリ金属アミド;ブチルリチウム;
リチウムジイソプロピルアミドなど)の存在下に、メチ
ル化剤(たとえば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、p−
)ルエンスルフォン酸メチルエステルなト)を作用すせ
、この反応液を常法により後処理を行なった後、シリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィーによシ、5− (式中、Rは水素原子またはメチル基を示す。)で表わ
される化合物(以下、化合物■と称する)を得る。
化合物■を接触還元し、常法により保護基であるベンジ
ルオキシカルボニル基を脱離させた後、過剰のホルムア
ルデヒドの存在下に接触還元してN−メチル化を行なう
。
ルオキシカルボニル基を脱離させた後、過剰のホルムア
ルデヒドの存在下に接触還元してN−メチル化を行なう
。
また、化合物■の保護基の脱離とN−アルキル化とを同
時に行なうこともできる。
時に行なうこともできる。
こうして得た粗生成物をシリカゲル・カラムクロマトク
ラフィー〔ニー・メルク・ダルムシュタッ) 社製Ar
t、 7734 ;展開溶媒:クロロホルム−メタノー
ル(100:2)〜(100:5)混合溶媒〕にかけて
分画し、これを更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー
〔ニー・メルク・ダルムシュタット社製Art、 13
727;展開溶媒二クロロホルム−メタノール(4:1
))で確認し、Rf値が0.47の分画A、Rf値が0
44の分画B、Rf値が040の分画CfI:得る8 各分画を常法によシ処理することによシ、分画6− Aからは式IにおいてRがメチル基である化合物Iの9
位のアセタールのエピマーの一方を、分画Bからは式I
においてRがメチル基である化合物Iの9位のアセター
ルのエピマーのもう一方を、分画Cからは式Iにおいて
Rが水素原子である化合物Iを得ることができる。
ラフィー〔ニー・メルク・ダルムシュタッ) 社製Ar
t、 7734 ;展開溶媒:クロロホルム−メタノー
ル(100:2)〜(100:5)混合溶媒〕にかけて
分画し、これを更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー
〔ニー・メルク・ダルムシュタット社製Art、 13
727;展開溶媒二クロロホルム−メタノール(4:1
))で確認し、Rf値が0.47の分画A、Rf値が0
44の分画B、Rf値が040の分画CfI:得る8 各分画を常法によシ処理することによシ、分画6− Aからは式IにおいてRがメチル基である化合物Iの9
位のアセタールのエピマーの一方を、分画Bからは式I
においてRがメチル基である化合物Iの9位のアセター
ルのエピマーのもう一方を、分画Cからは式Iにおいて
Rが水素原子である化合物Iを得ることができる。
化合物■から化合物■を得る反応においては、化合物■
1モルに対してメチル止剤5〜10モル。
1モルに対してメチル止剤5〜10モル。
塩基1〜6モルを用い、−78℃〜室温、望ましくは一
5〜5℃で反応させる。
5〜5℃で反応させる。
溶媒としては、使用するエリスロマイシン誘導体を溶解
することができる不活性溶媒(たとえば、N、N−ジメ
チルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドなど
の極性非プロトン溶媒)を用いることができる。
することができる不活性溶媒(たとえば、N、N−ジメ
チルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミドなど
の極性非プロトン溶媒)を用いることができる。
化合物Iの塩は、常法により前記の酸を化合物Iに付加
することによって容易に得ることができる。
することによって容易に得ることができる。
本発明の目的物である化合物■およびその塩は、エリス
ロマイシンが有効な菌には勿論有効であるが、エリスロ
マイシン耐性菌には特に有効であって、抗菌剤として有
用である。
ロマイシンが有効な菌には勿論有効であるが、エリスロ
マイシン耐性菌には特に有効であって、抗菌剤として有
用である。
以下、化合物Iの抗菌性を明らかにする試験例および化
合物Iの製造例を示す実施例を挙げて本発明を具体的に
説明する。
合物Iの製造例を示す実施例を挙げて本発明を具体的に
説明する。
試験例
コントロールとしてエリスロマイシン A を用い、後
記の実施例1で得た分画A、同B、同Cに由来する各化
合物Iについて、寒天平板稀釈法によって各種菌に対す
る抗菌試験を行なった。
記の実施例1で得た分画A、同B、同Cに由来する各化
合物Iについて、寒天平板稀釈法によって各種菌に対す
る抗菌試験を行なった。
その結果をMJc(的、(生育最少阻止濃度μy/1n
l)で表わし、次表に示す。
l)で表わし、次表に示す。
9一
実施例1
(1)化合物■192とヨウ化メチル12−を乾燥N、
N−ジメチルホルムアミド100dに溶解し、これを0
〜5℃に冷却し、窒累気流中で攪拌しながら60%油性
水素化ナトリウム172を少量ずつ添加し、更に25時
間攪拌を継続した。
N−ジメチルホルムアミド100dに溶解し、これを0
〜5℃に冷却し、窒累気流中で攪拌しながら60%油性
水素化ナトリウム172を少量ずつ添加し、更に25時
間攪拌を継続した。
反応終了後、水冷下にトリエチルアミン4゜−をこれに
性別し、この混合物中に更に飽和食塩水20Of++I
Vを加え、酢酸エチルエステルで抽出した。この酢酸エ
チルエステル層を飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸マグネ
シクムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。
性別し、この混合物中に更に飽和食塩水20Of++I
Vを加え、酢酸エチルエステルで抽出した。この酢酸エ
チルエステル層を飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸マグネ
シクムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。
これをシリカゲル・カラムクロマトグラフィー〔ニー・
メルク・ダルムシュタット社製シリカゲ/I/ : A
rt、 7734 ;展開溶媒:yl −ヘキザンーh
eエチルエステル(2:1)混合溶媒〕により分画し、
シリカゲル薄層クロマトグラフィー〔ニー・メルク・ダ
ルムシュタッ1.!シリカゲル: Art、 5715
;展開溶媒゛n−ヘキザンー酢酸エチルエステル(1:
1)混合溶媒〕で10− 確認してRf値044(出発原料のRf値は041)の
区分を集め、減圧下に溶媒を溜去し、無色透明の泡状物
質11.8Fを得た。
メルク・ダルムシュタット社製シリカゲ/I/ : A
rt、 7734 ;展開溶媒:yl −ヘキザンーh
eエチルエステル(2:1)混合溶媒〕により分画し、
シリカゲル薄層クロマトグラフィー〔ニー・メルク・ダ
ルムシュタッ1.!シリカゲル: Art、 5715
;展開溶媒゛n−ヘキザンー酢酸エチルエステル(1:
1)混合溶媒〕で10− 確認してRf値044(出発原料のRf値は041)の
区分を集め、減圧下に溶媒を溜去し、無色透明の泡状物
質11.8Fを得た。
(2)前項(1)で得た泡状物質11グを酢酸す) l
)ラム1.49.酢酸0.88 me、水40Tn1.
およびエタノール200 m1!からなる混合溶媒に溶
卵rし、とれにパラジウム−炭素102を添加して、常
温常圧で弱い水素気流下に5時間接触還元を行なった1
、ついで、これに37%ホルムアルデヒド水溶液25m
eを性別して、更に接触還元を4時間継続した。反応終
了後、触媒を炉別し、減圧下に溶媒を溜去した後、これ
に水100−を加え、飽和炭酸す) IJウム水溶液で
pHを約10とした。これを塩化メチレンで十分抽出し
、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗滌、乾燥後、溶媒を
溜去し、侍られた粗生成物をシリカゲル・カラムクロマ
トグラフィー〔ニー・メルク・ダルムシュタット社製シ
リカゲル: Art、7734 ;φ4.4 X 40
cm ;展開溶媒:クロロホルム−メタノール(10
0:2)〜(10〇二5)混合溶媒〕にかけ、その溶出
液を15彪ずつ分取し、シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー〔工〜・メルク・で確認し、Rf値0647の43
〜58番目のフラクション(以下、分画Aと称する。)
、Rf値044の66〜100番目のフラクション(以
下、分画Bと称する。)、Rf値040の120〜21
0番目のフラクション(以下、分画Cと称する。)(出
発原料のRf値は032)を得た。
)ラム1.49.酢酸0.88 me、水40Tn1.
およびエタノール200 m1!からなる混合溶媒に溶
卵rし、とれにパラジウム−炭素102を添加して、常
温常圧で弱い水素気流下に5時間接触還元を行なった1
、ついで、これに37%ホルムアルデヒド水溶液25m
eを性別して、更に接触還元を4時間継続した。反応終
了後、触媒を炉別し、減圧下に溶媒を溜去した後、これ
に水100−を加え、飽和炭酸す) IJウム水溶液で
pHを約10とした。これを塩化メチレンで十分抽出し
、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗滌、乾燥後、溶媒を
溜去し、侍られた粗生成物をシリカゲル・カラムクロマ
トグラフィー〔ニー・メルク・ダルムシュタット社製シ
リカゲル: Art、7734 ;φ4.4 X 40
cm ;展開溶媒:クロロホルム−メタノール(10
0:2)〜(10〇二5)混合溶媒〕にかけ、その溶出
液を15彪ずつ分取し、シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー〔工〜・メルク・で確認し、Rf値0647の43
〜58番目のフラクション(以下、分画Aと称する。)
、Rf値044の66〜100番目のフラクション(以
下、分画Bと称する。)、Rf値040の120〜21
0番目のフラクション(以下、分画Cと称する。)(出
発原料のRf値は032)を得た。
分画Aよシ、その溶媒を溜去することにより式Iにおい
てRがメチル基である化合物■の9位のアセタールのエ
ピマーの一方0.86 fを得た。
てRがメチル基である化合物■の9位のアセタールのエ
ピマーの一方0.86 fを得た。
m、p、 121〜124.5℃ (分解)Mass
(m/e ) : 787 (M+ )工Rν m−’
:1810.1735 ’H−NMR(CDC13) δ=2.29(s、6H)、3.29(s、3H)T3
.31(s、3H)、’3.56(s、3H)分画Bよ
り、同様にして式IにおいてRがメチル基である化合物
Iの9位のアセタールのエピマーのもう一方1.3yを
得た。
(m/e ) : 787 (M+ )工Rν m−’
:1810.1735 ’H−NMR(CDC13) δ=2.29(s、6H)、3.29(s、3H)T3
.31(s、3H)、’3.56(s、3H)分画Bよ
り、同様にして式IにおいてRがメチル基である化合物
Iの9位のアセタールのエピマーのもう一方1.3yを
得た。
m、p、 120.5〜123.5℃(分解)Mas
s(m/e): 787(M+)工Rv m−’:1
810,1735’H−NMR(CDCl3 ) δ=2.30(s、6H)、3.22(s、3H)。
s(m/e): 787(M+)工Rv m−’:1
810,1735’H−NMR(CDCl3 ) δ=2.30(s、6H)、3.22(s、3H)。
3.30(S、3H)、3.56(S、3H)分画Cよ
シ、同様にして式■においてRが水素原子である化合物
1482を得た。
シ、同様にして式■においてRが水素原子である化合物
1482を得た。
m、p、 122〜126℃ (分#)Mass(m
/e ): 773 (M+)IRv tyn−’:
3400〜3520.1805.17351H−N
MR(CD0t3) δ=2.28(s、6H)、3.34(s、3H)。
/e ): 773 (M+)IRv tyn−’:
3400〜3520.1805.17351H−N
MR(CD0t3) δ=2.28(s、6H)、3.34(s、3H)。
3.57(S、3H)
実施例2
(1)化合物■205’、硫酸ジメチル12.69.乾
燥N、N−ジメチルホルムアミド120ml、 60
13− %油性水素化す) リウム21i+を用い、実施例1(
1)に準じて処理し、無色透明の泡状物質1262を得
た。
燥N、N−ジメチルホルムアミド120ml、 60
13− %油性水素化す) リウム21i+を用い、実施例1(
1)に準じて処理し、無色透明の泡状物質1262を得
た。
(2)前項(1)で得た泡状物質127を実施例1(2
)に準じて処理し、式IにおいてRがメチル基である化
合hIの9位のアセクールのエピマーの一方3572式
IにおいてRがメチル基である化合物Iの9位のアセタ
ールのエピマーのモラ一方0822式IにおいてRが水
素原子である化合物Iの9位のエピマーみ=≠1.6y
を得た。
)に準じて処理し、式IにおいてRがメチル基である化
合hIの9位のアセクールのエピマーの一方3572式
IにおいてRがメチル基である化合物Iの9位のアセタ
ールのエピマーのモラ一方0822式IにおいてRが水
素原子である化合物Iの9位のエピマーみ=≠1.6y
を得た。
これらの化合物Iの諸物性は、実施例1で得た分画A2
分画B2分画Cよシ得た化合物Iの諸物性にそれぞれ一
致した。
分画B2分画Cよシ得た化合物Iの諸物性にそれぞれ一
致した。
特許出願人 大正製薬株式会社
代理人 弁理士 北 川 富 造
14−
Claims (1)
- (式中、Rは水素原子またはメチル基を示す。)で表わ
される化合物およびその塩。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56195039A JPS5896098A (ja) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | エリスロマイシンa誘導体 |
EP82306085A EP0081305B1 (en) | 1981-12-03 | 1982-11-16 | Erythromycin a derivatives |
DE8282306085T DE3263301D1 (en) | 1981-12-03 | 1982-11-16 | Erythromycin a derivatives |
US06/444,171 US4476298A (en) | 1981-12-03 | 1982-11-24 | Erythromycin A derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56195039A JPS5896098A (ja) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | エリスロマイシンa誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5896098A true JPS5896098A (ja) | 1983-06-07 |
JPS6360033B2 JPS6360033B2 (ja) | 1988-11-22 |
Family
ID=16334517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56195039A Granted JPS5896098A (ja) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | エリスロマイシンa誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4476298A (ja) |
EP (1) | EP0081305B1 (ja) |
JP (1) | JPS5896098A (ja) |
DE (1) | DE3263301D1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1196041B (it) * | 1984-03-08 | 1988-11-10 | Pierrel Spa | Emichetali di (8s)-8-fluoroeritromicine,il procedimento per la loro preparazione e le formulazioni adatte alla somministrazione orale che contengono i prodotti |
JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシン類の製法 |
US5175150A (en) * | 1985-08-31 | 1992-12-29 | Kitasato, Kenkyusho | Erythromycin derivative |
US4686207A (en) * | 1985-11-12 | 1987-08-11 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use |
EP0260938B1 (en) | 1986-09-18 | 1992-12-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for preparing the same |
US5872229A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
US5929219A (en) | 1997-09-10 | 1999-07-27 | Abbott Laboratories | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same |
US8014024B2 (en) * | 2005-03-02 | 2011-09-06 | Xerox Corporation | Gray balance for a printing system of multiple marking engines |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2653899A (en) * | 1952-04-14 | 1953-09-29 | Lilly Co Eli | Erythromycin, its salts, and method of preparation |
US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
-
1981
- 1981-12-03 JP JP56195039A patent/JPS5896098A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-16 DE DE8282306085T patent/DE3263301D1/de not_active Expired
- 1982-11-16 EP EP82306085A patent/EP0081305B1/en not_active Expired
- 1982-11-24 US US06/444,171 patent/US4476298A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4476298A (en) | 1984-10-09 |
EP0081305B1 (en) | 1985-04-24 |
DE3263301D1 (en) | 1985-05-30 |
JPS6360033B2 (ja) | 1988-11-22 |
EP0081305A1 (en) | 1983-06-15 |
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