CN1090582A

CN1090582A - 新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途

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Publication number: CN1090582A
Application number: CN93114446A
Authority: CN
Inventors: C·阿古里达斯; A·邦尼福伊; J·F·尚托; A·丹尼斯; O·勒马特雷特
Original assignee: Russo Akerlof
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharma SA
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1993-11-05
Publication date: 1994-08-10
Anticipated expiration: 2013-11-05
Also published as: JP3334980B2; KR100319358B1; HUT66082A; AU5043893A; FR2697524A1; DE69301907D1; US5543400A; JPH06199887A; HU217977B; DE69301907T2; CN1033273C; RU2114859C1; EP0606024A1; ES2085129T3; CA2102454A1; FR2697524B1; ATE135709T1; EP0606024B1; AU664122B2; GR3019384T3

Abstract

本发明的主题是式(I)的化合物：式中R代表一个基团，其中m和n 代表一个0-6的整数，而且或者A和B相同或不同，代表一个氢原子或一个卤原子或一个烷基，双键的几何形状是E或Z或E+Z混合物，或者A和B 在它们与之连接的碳原子之间形成一个第三键，且 Ar或者代表一个有任选取代的芳基或者代表一个有任选取代的杂芳基，而且Z代表一个氢原子或者一种羟酸的残基，以及与酸生成的盐。化学式(I)的化合物具有抗生性质。

Description

本发明涉及新型红霉素衍生物及其制备方法和作为药物的用途。

本发明的一个主题是化学式（Ⅰ）的化合物及其与酸形成的加成盐：

式中R代表一个

基团，其中m和n相同或不同，各自代表一个0～6的整数。

且或者A和B相同或不同，各自代表一个氢原子、一个卤原子或一个含有可多达8个碳原子的烷基，双键的几何形状是E或Z或一种E+Z混合物，

或者A和B在它们与之相连的碳原子之间形成一个第三键，

且Ar代表：

-或者一个含有可多达18个碳原子的碳环芳基，任选地取代有一个或多个从由下列构成的一组中选择的基团：游离、成盐、酯化或酰胺化的羧基：羟基;卤原子;NO₂;C≡N基;下列基团：烷基、烯基和炔基，O-烷基、O-烯基和O-炔基，S-烷基、S-烯基和S-炔基，N-烷基、N-烯基和N-炔基，这些基团可以是线型、支化或环状的，含有可多达12个碳原子，任选地取代有一个或多个卤原子;

基团，R₁和R₂相同或不同，各自代表一个氢原子或一个含有可多达12个碳原子的烷基、碳环芳基、O-芳基和S-芳基以及含有一个或多个杂原子的杂环芳基、O-芳基和S-芳基：任选地取代有一个或多个上述取代基.

-或者Ar代表一个杂环芳基，其中含有一个或多个杂原子，任选地取代有一个或多个上述取代基，

且Z代表一个氢原子或一个含有可多达18个碳原子的羧酸残基。

在这些取代基的定义方面：

-碳环芳基较好是苯基或萘基。

所谓杂环芳基较好系指或者一个含有一个或多个杂原子的5元或6元单环杂芳基，或者一个稠合多环***，每个环含有5元或6元，且恰当时含有一个或多个杂原子。

-杂环芳基含有一个或多个较好选自氧、硫和氮的杂原子，

-5元或6元的单环杂芳基较好是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，

-稠合多环杂芳基可以是，例如，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或喹啉基，或嘌呤碱如腺嘌呤的残基，

-烷基、烯基或炔基较好是下列基团之一：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，癸基或十二烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，丙炔基，炔丙基、环丁基，环戊基或环己基，

-卤素较好是氟、氯或溴，

-有卤原子取代的烷基较好是下列基团之一：CHCl₂，CHBr₂，CHF₂，CCl₃，CBr₃，CF₃，CH₂CF₃，CH₂CH₂CCl₃，CH₂CH₂CF₃，

-羧酸残基较好是乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基残基。

本发明的一个更具体的主题是化学式（Ⅰ）的化合物，其中Z代表一个氢原子，

化学式（Ⅰ）的化合物，其中A和B各代表一个氢原子，或在它们与之相连的碳原子之间形成一个第三键。

化学式（Ⅰ）的化合物，其中m代表1或2。

化学式（Ⅰ）的化合物，其中n代表0或1。

化学式（Ⅰ）的化合物，其中Ar代表一个任选地取代有以上所定义的取代基之一的碳环芳基，例如，任选地取代有一个氟原子、一个CF₃基，一个苯基的苯基，更为特别的是Ar代表一个无取代基的苯基的那些化合物。

本发明的十分具体的主题是实例1的化合物，及其与酸形成的盐。

通式（Ⅰ）的产品对于格兰氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等具有非常良好的抗生活性。

因此，本发明的化合物可用作治疗由敏感性病菌引起的感染的药剂，具体地说，可用于治疗葡萄球菌病，如葡萄球菌性败血病，面部或皮肤的恶性葡萄球菌病，脓性皮炎，败血的或化脓的疮、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮、急性原发或后发流感咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓等葡萄球菌病，急性咽峡炎、耳炎、鼻窦炎、猩红热等链球菌病，肺炎、支气管炎等肺炎球菌病;布鲁杆菌病，白喉、***感染。

本发明的产品对于流感嗜血杆菌、立克次体、肺炎支原体、衣原体、Legionella、Ureaplasma、毒浆体等病菌，或分枝杆菌、李斯特菌属、脑膜炎双球菌型和弯曲杆菌型等病菌所引起的感染也有活性。

因此，本发明的一个主题，也是作为药物且尤其抗生药物的，以上所定义的化学式（Ⅰ）的产品，以及它们与药物学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。

本发明的一个更具体的主题是作为药剂且尤其作为抗生药物的，实例1的产品及其药物学上可接受的盐。

此外，本发明的主题是含有至少一种以上所定义药物作为活性组分的药物组合物。

这些组合物可以经颊、经直肠、非经肠或经局部途径如在皮肤和粘膜上表面涂敷给药，但较好的给药途径是经颊途径。

它们可以是固体，也可以是液体，而且可以目前用于人体医疗的药物形式提供，例如，普通或有糖衣的片剂、胶囊、粒剂、栓剂、可注射制剂、软膏、乳油剂、凝胶剂;它们是按照常用方法制备的。一种或多种活性组分可以与通常用于这些药物组合物的赋形剂掺含，例如滑石、***树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可奶油、水或非水载剂、动物性或植物性脂肪物质、石腊衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

这些组合物也可以呈一种打算当场溶于适当载剂例如无热原灭菌水中的粉剂形式提供。

给药剂量可因所治疗疾病、所治疗患者、给药途径及所考虑产品而异。例职，对于实例1的产品，为成年人治疗，经口给药，每天可给药50～300毫克。

此外，本发明的一个主题是化学式（Ⅰ）的化合物的制备方法，其特征在于使式（Ⅱ）的一种化合物：

式中Z′代表一种含有可多达18个碳原子的羧酸的残基，受到一种能使11位羟基选择性活化的试剂作用，以获得式（Ⅲ）化合物：

式中R₁代表该活化剂基团的残基，再使式（Ⅲ）化合物受到一种碱作用，以获得式（Ⅳ）的化合物：

然后使式（Ⅳ）的化合物受到：

-或者式（Ⅴ）的一种化合物作用：

式中R具有以上所定义的含义，以获得式（Ⅵ）的化合物：

该化合物或者通过加热自发发生环化，或者受到一种环化剂作用，以获得式（ⅠA）的化合物：

这对应于化学式（Ⅰ）中Z不代表氢原子的产物，

-或者受碳酰二咪唑作用，以获得式（Ⅶ）的化合物：

然后受到式（Ⅷ）的化合物作用：

R的定义同上，以期获得以上所定义的式（Ⅵ）的化合物，再通过加热使其自发环化或使其受到一种环化剂作用，以获得式（ⅠA）的对应化合物，然后，如果合适，就使化学式（ⅠA）的化合物受一种能在2′位上释放羟基基团的试剂作用，和/或如果合适，就使其受到一种酸作用，以便生成盐。

在本发明工艺的一个较好实施方案中：

-能使11位的羟基选择性活化的试剂是一种磺酸酐，如甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三氟甲烷磺酸酐.

-能形成双键10（11）的碱是一种二氮杂双环十一碳烯，例如DBU（或1，8-二氮杂双环[5-4-0]-十一碳-7-烯），或二氮杂双环壬烯，或2，6-二甲基吡啶，或2，4，6-三甲基吡啶，或四甲基胍，

-式（Ⅳ）的化合物与式（Ⅴ）的化合物之间的反应在一种碱如吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉等的存在下发生，式（Ⅵ）的化合物的环化或者自发实现，或者在50～100℃之间的温度加热实现，

-式（Ⅳ）的化合物与碳酰二咪唑的反应在一种碱如氢化钠、三乙胺、或者碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下发生，或在一种溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中不存在碱的情况下发生，

-式（Ⅶ）的化合物与RNH₂化合物的反应在一种溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或者也有四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中发生，从式（Ⅵ）的化合物的环化一般在反应期间发生，或通过一种碱如叔丁基化钾在一种溶剂如四氢呋喃中作用于式（Ⅵ）的孤立化合物实现，

-2′位上酯的水解是用甲醇或盐酸水溶液进行的，

-成盐作用是用酸按照标准方法进行的。

用作起始产物的式（Ⅱ）的化合物是按一般方式知道的产品，而且可按欧洲专利申请0，487，411中指出的方法制备。

化学式RN＝C＝O和RNH₂的化合物是一般都知道的产品。

化学式RNH₂的化合物是诸如按照Ann.Chem 690-98-114中所述的方法制备的。

下列实例说明本发明，但又不限制本发明。

实例1：11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代-12，11-（氧碳酰（（4-苯基-3-丁烯基）亚胺基））红霉素

阶段A：3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基-11-O-（甲磺酰）3-氧代红霉素2′-乙酸盐。

在搅拌和氮气氛下将17克3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基-3-氧红霉素2′-乙酸盐引进到100毫升吡啶中。所得到的混合物冷却到10℃。添加11.9克甲磺酸酐。让混合物回升至常温。保持搅拌5小时。将所得到的沉淀过滤掉。在浓缩、用水收集并用乙酸乙酯萃取之后，有机相用水洗涤、干燥、过滤和浓缩。这样得到20.9克粗制产品，通过用草酸成盐然后用氢氧化铵游离出碱而使之纯化。这样得到15.16克预期产品（熔点＝210-212℃）。

阶段B：11-脱氧10，11-二脱氢3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）-6-O-甲基3-氧代红霉素2′-乙酸盐

8.26克阶段A中制备的产品在搅拌下引进35毫升丙酮中。然后滴加2.19毫升DBU。在常温下保持搅拌20小时。用二氯甲烷提取反应混合物。有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到10克产品，用***将其提取。进行分离，然后用***洗涤。这样得到6.33克产品，熔点为230-232℃。

阶段C：11-脱氧10，11-二脱氢3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）12-O-（（1H-咪唑-1-基）碳酰）6-O-甲基3-氧代红霉素2′-乙酸盐

将96毫克氢化钠的50%油溶液引进到15毫升四氢呋喃中。所得到的悬浮液冷却至0℃，滴加611毫克上一阶段制备的产品用17毫升四氢呋喃配制的溶液。在0℃添加486毫克碳酰二咪唑的15毫升四氢呋喃溶液。保持搅拌4小时30分钟。让反应混合物回升至常温，过滤和浓缩。所形成的产品用乙酸乙酯提取、用磷酸二氢钠洗涤，用乙酸乙酯进行萃取，萃取物干燥、过滤和浓缩。得到852毫克所要的产品。

阶段D：11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）-6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素2′-乙酸盐

0.9克11-脱氧10.11-二脱氢3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）12-O-（（1H-咪唑-1-基）碳酰）6-O-甲基3-氧代红霉素2′-乙酸盐、3毫升乙腈和0.6克4-苯基-3-丁烯基胺的混合物在55℃搅拌5小时30分钟。把反应混合物注入0.5M磷酸二氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，萃取物用水洗涤、干燥、过滤和浓缩。得到0.9克油，在二氧化硅上进行色谱分离，用乙酸乙酯-三乙胺混合液（96∶4）洗脱。均匀相用薄层色谱法收集并浓缩。得到0.32克产品，用己烷调成糊状、分离并在70℃干燥。分离出0.215克产品，熔点为201～203℃。

阶段E：11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素

一种含有0.194克在阶段A中制备的产品和6毫升甲醇的溶液在常温搅拌下保持15小时。在旋转蒸发器中使甲醇蒸发掉。所得到的产品在二氧化硅上进行色谱分离，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合液（95∶5∶0.2）洗脱。收集均匀相，浓缩、干燥、过滤、再浓缩。到0.155克产品，将其分离并在70℃干燥。得到0.124克产品，熔点为257～259℃。

用适当的胺按实例1进行操作，得到下列产品：

实例2：（Z）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-（4-氟苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点222℃。

实例3：（Z）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-（4-三氟甲基3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点230℃。

实例4：（顺式）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点220～225℃，[α]_D＝+10.5°（C＝0.9%CHCl₃）。

实例5：（E）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基2-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点＝约78℃。

实例6：（Z）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点＝220℃。[α]_D＝+16℃（C＝1%CHCl₃）。

实例7：11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点＝252℃。

实例8：11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基2-丁炔基）亚胺基））红霉素，熔点＝大约98℃。

实例9：（E）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-（1，2′-联苯-4-基）3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点＝215～217℃。[α]_D＝-46.5°（C＝1%CHCl₃）。

实例10：（Z）11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-C-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-（1，2′-联苯-4-基）3-丁烯基）亚胺基））红霉素，熔点＝133～137℃。[α]_D＝-2.5°（C＝1%CHCl₃）。

以同样的方式操作，制备了下列产品：

制备1：[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基胺

阶段A：N-[[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基]邻苯二酰胺

一种含有150毫升四氢呋喃，6克4-氟苯甲醛和25.6克N-（3-溴丙基）邻苯二酰胺溴化三苯磷的悬浮液冷却至-40℃。然后添加5.42克叔丁基化钾。让温度回升至-15℃，并将混合物在搅拌下保持1小时。

把混合物倾到冰上，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用水洗涤，用NaSO₄干燥、过滤和浓缩。得到26.7克产品，将其溶于二氯甲烷中，并进行二氧化硅色谱法分离，用乙酸乙酯-己烷混合液（1∶9）洗脱。残留液进行减压浓缩，分离出5.2克预期产品，熔点94℃。

微量分析：

计算值,% 实测值,%

C% 73.40 C% 73.2

H% 4.77 H% 4.8

N% 4.74 N% 4.6

F% 4.43 F% 6.6

阶段B：[4-氟苯基-4-基]3-丁烯基胺

一种含有200毫升乙醇、55克如阶段A中所制备的产品和1.5毫升水合肼的混合物在0℃搅拌16小时。让混合物回升至常温，蒸出溶剂，残留物用***提取，然后用2N盐酸溶液酸化至pH＝1，脱除溶剂，残留物用水提取，添加碳酸钠溶液，用***进行萃取，并蒸出溶剂。残留物进行二氧化硅色谱法分离（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵9∶1∶0.5）之后，得到2.2克预期产品。

制备2：[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基胺

阶段A：N-[[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基]邻苯二酰胺

操作步骤同制备1阶段A，起始原料为6克4-（三氟甲基）苯甲醛。得到4克预期产品。熔点＝88℃。

阶段B：[4-三氟甲基苯基-4-基]3-丁烯基胺

操作步骤同制备1阶段B，起始原料为2.13克阶段A中得到的产品和0.84毫升水合肼。得到0.850克预期的胺。

制备3：4-[（1，1′-联苯）-4-基]3-丁烯基胺

阶段A：N-[4-[（1，1′-联苯）-4-基]3-丁烯基]邻苯二酰亚胺

一种含有150毫升四氢呋喃、5.46克4-苯基苯甲醛和15.9克N-（3-溴丙基）邻苯二酰亚胺溴化三苯磷的悬浮液冷却至-40℃。然后添加3.37克叔丁基钾。让温度回升至-15℃，并在-15℃保持搅拌1小时。

把混合物倾到冰上，用乙酸乙酯进行萃取，萃取物用水洗涤，有机相用Na₂SO₄干燥、过滤和浓缩。得19克产品，将其溶于二氯甲烷中，进行二氧化硅色谱法分离，用乙酸乙酯-己烷混合液（3∶7）洗脱。残留物浓缩、用己烷调成糊状，然后分离和减压干燥，得到8.5克预期产品，熔点为大约112～114℃。

微量分析

计算值,% 实测值,%

C% 81.56 C% 81.4

H% 5.42 H% 5.3

N% 3.96 N% 3.8

阶段B：4-[（1，1′-联苯）-4-基]3-丁烯基胺

一种含有280毫升乙醇、7.9克阶段A中制备的产品和1.3毫升水合肼的混合物进行回流。让它回到常温，将所得到的沉淀滤出，用乙醇洗涤。浓缩后，把产品倾入2N盐酸溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。有机相用水洗涤、干燥、过滤、减压浓缩。得到2.89克预期产品。熔点＝大约188～194℃。

药物组合物实例

制备含有下列成份的片剂：

实例1的产品……150毫克

赋形剂，有足够数量……1克

赋形剂具体包括：淀粉、滑石粉、硬脂酸镁。

本发明产品的药物学研究

液体介质稀释法

准备一系列试管，注入等量的无菌营养介质。给每支试管分配递增数量的所研究产品，然后给每支试管接种一种菌种。

在37℃的加热室中培养24小时后，用透照法评估生长抑制作用，这使得能确定最小抑制浓度（M.I.C.），表示为微生物数/毫升。

用实例1的产品得到下列结果（24小时后的读数）：

格兰氏阳性菌株

金黄色葡萄球菌011UC4 0.04

金黄色葡萄球菌011HT17 0.04

金黄色葡萄球菌011GO25I 0.08

表皮葡萄球菌012GO11C 0.08

酿脓链球菌groupA 02AlUC1 ≤0.02

无乳链球菌groupB 02BlHT1 0.08

链球菌属groupC 02COCB3 ≤0.02

粪链球菌groupD 02D2UC1 0.04

粪便链球菌groupD 02D3HT1 ≤0.02

链球菌属groupG 02GOGR5 <0.02

和缓链球菌02mitCB1 ≤0.02

无乳链球菌groupB 02BlSJ1 0.3

链球菌属groupC 02COCB1 0.15

肺炎链球菌032UC1 0.08

肺炎链球菌030SJ1 2.5

肺炎链球菌030SJ5 0.08

此外，实例1的产品对流感嗜血杆菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6等格兰氏阴性菌株也表现出有用的活性。

Claims

1、式(Ⅰ)的化合物及其与酸形成的加成盐：

式中R代表一个

基团，其中m和n相同或不同，各自代表一个0～6的整数。

且或者A和B相同或不同，各自代表一个氢原子、一个卤原子或一个含有可多达8个碳原子的烷基，双键的几何形状是E或Z或一种E+Z混合物。

或者A和B在它们与之相连的碳原子之间形成一个第三键，

且Ar代表：

-或者一个含有可多达18个碳原子的碳环芳基，任选地取代有一个或多个从由下列构成的一组中选择的基团：游离、成盐、酯化或酰胺化的羧基；羟基；卤原子；NO₂；C≡N基；下列基团：烷基、烯基和炔基，O-烷基、O-烯基和O-炔基，S-烷基、S-烯基和S-炔基，N-烷基、N-烯基和N-炔基，这些基团可以是线型、支化或环状的，含有可多达12个碳原子，任选地取代

有一个或多个卤原子；

基团，R₁和R₂相同或不同，各自代表一个氢原子或一个含有可多达12个碳原子的烷基、碳环芳基、O-芳基和S-芳基以及含有一个或多个杂原子的杂环芳基、O-芳基和S-芳基；任选地取代有一个或多个上述取代基，

2、权利要求1中所定义的式（Ⅰ）化合物，其中Z代表一个氢原子。

3、权利要求1或2中所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中A和B都代表一个氢原子。

4、权利要求1或2中所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中A和B在它们与之连接的碳原子之间形成第三个键。

5、权利要求1至4中任何一项所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中m代表1或2。

6、权利要求1至5中任何一项所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中n代表0或1。

7、权利要求1至6中任何一项所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中Ar代表一个任选地有以上所定义的取代基之一取代的碳环芳基。

8、权利要求7中所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中Ar代表一个苯基，该苯基上也可任选地有一个氟原子，一个CF₃基团、一个苯基取代。

9、权利要求8中所定义的式（Ⅰ）的化合物，其中Ar代表一个苯基。

10、权利要求1中所定义的式（Ⅰ）的化合物，其名称如下：

-11，12-二脱氧3-脱（（2，6-二脱氧3-O-甲基3-O-甲基α-L-核己吡喃糖基）氧）6-O-甲基3-氧代12，11-（氧碳酰（（4-苯基3-丁烯基）亚胺基））红霉素，及其与酸生成的盐。

11、作为药物的、权利要求1-9中任何一项所定义的式（Ⅰ）的化合物，及其与药物上可接受的酸形成的加成盐。

12、作为药物的、权利要求10中所定义的式（Ⅰ）的化合物，及其与药物上可接受的酸形成的加成盐。

13、含有权利要求11或12中所定义的至少一种药物作为活性组分的药物组合物。

14、权利要求1至10中任何一项所定义的式（Ⅰ）的化合物的制备方法，其特征在于使式（Ⅱ）的一种化合物：

式中Z′代表一种含有可多达18个碳原子的羧酸的残基，受到一种能使11位羟基选择性活化的试剂作用，以获得式（Ⅲ）的化合物：

然后使式（Ⅳ）的化合物受到：

-或者式（Ⅴ）的一种化合物作用：

其中R的定义同权利要求1，以获得式（Ⅵ）的化合物：

这对应于化学式（Ⅰ）中Z不代表氢原子的产物，

-或者受碳酰二咪唑作用，以获得式（Ⅶ）的化合物：

然后受到式（Ⅷ）的化合作用：

其中R的定义同权利要求1，以获得以上所定义的式（Ⅵ）的化合物，再通过加热使其自发环化或使其受到一种环化剂作用，以获得式（ⅠA）的对应化合物，然后，如果合适，就使式（ⅠA）的化合物受一种能在2′位羟基基团释放的试剂作用，和/或如果合适，就使其受到一种酸作用，以生成盐。