CN1523030A

CN1523030A - C10高碳糖及其衍生物、制备方法及用途

Info

Publication number: CN1523030A
Application number: CNA031263402A
Authority: CN
Inventors: 刘宏民; 邹大鹏; 刘振中
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: KAIFENG PHARMACEUTICAL (GROUP) CO Ltd
Priority date: 2003-09-05
Filing date: 2003-09-05
Publication date: 2004-08-25
Anticipated expiration: 2023-09-05
Also published as: CN1244588C

Abstract

本发明提供了高碳糖及其衍生物，其制备方法以及这种化合物的用途。本发明以丰富、廉价的α－D－木糖为原料，对其1，2，5位进行保护，然后通过PDC氧化生成新型的高碳糖，再进行立体专一性还原而得到一系列具有不同3－位氨基或酯基取代的C10糖衍生物。制备方法新颖、简便，为制备糖蛋白的重要组成部分KDO类似物的合成提供了一个新方法，且C10氨基衍生物可随意选择不同的胺类，C10酯基衍生物可随意选择不同的酰氯、酸或酸酐，适用多种类型的高碳糖的合成。

Description

C10高碳糖及其衍生物、制备方法及用途

所属领域：

本发明属于化合物的制备方法及用途，具体涉及高碳糖及其衍生物、制备方法及用途。

背景技术：

核苷及核酸的化学修饰无论在药物化学还是在材料科学方面都引起了人们越来越多的关注。到目前为止，已经合成了大量非天然的核苷类似物。有的是对碱基部分进行修饰，有的是对糖基部分进行修饰。而许多核苷类似物中包含有高碳糖。高碳糖是指含有7个或更多连续碳原子的碳水化合物。它们是大量具有生物活性的天然产物的基本单元，并且是重要的手性合成子。现有的制备方法大多是采用Wittig反应制得此类化合物，这些方法操作较为复杂，原料难以获得。

近年来，随着糖蛋白与生命过程存在密切关系的发现，以唾液酸及KDO(3-Deoxy-D-manno-2-octulosoni，3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸，简称KDO)等为代表的高碳糖的合成已经成为倍受关注的研究热点。由此可见，提供新的高碳糖及其制备方法已成为开发新型抗生素的关键。我们对1，2，5位保护的木糖进行了研究，发现了在一定条件下，可发生两分子的C₅-C_5’连接而生成新的碳-碳键的反应，从而为合成新型C10高碳糖及其衍生物提供了新方法，也为KDO类似物的合成开辟了一条新的途径。

发明内容：

本发明的目的是提供经改进后的C10高碳糖及其衍生物；同时提供该系列化合物的制备方法，以使原料易得，简化制造方法；以及这种化合物的用途。

实现本发明目的技术方案为：

1、C10高碳糖及其衍生物，用下面通式表示：

通式2 通式3

其中：通式1表示不饱和C10高碳糖，通式2表示饱和C10高碳糖衍生物，通式3表示C10高碳糖酰化衍生物；

通式中R₁、R₂为氢或C₁-C₄烷基，或R₁＝R₂＝苯环残基或取代苯环残基，R₃、R₄分别为氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷基取代氨基、芳基取代氨基、烷基取代的酯基、芳基取代的酯基、氨基酸残基中的一种，R₅为氢、烷基、取代的烷基、苯基、取代苯基、氨基酸残基中的一种。

2、C10高碳糖及其衍生物，用下面通式表示：

通式2 通式3

通式中R₁、R₂为氢或C₁-C₄烷基，或R₁＝R₂＝苯环残基或取代苯环残基，R₃、R₄为羰基，R₅为氢、烷基、取代的烷基、苯基、取代苯基、氨基酸残基中的一种。

3、制备通式1化合物的方法是：将1，2，5位保护的α-D-木糖和PDC(三氧化铬吡啶盐)溶于有机溶剂中加热回流反应，即可得到通式1所示不饱和C10高碳糖。其中有机溶剂是指苯、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。

4、制备通式2化合物的方法是：将通式1所示化合物溶于乙醇中，室温及30KPa下催化氢化，即得到通式2所示饱和C10高碳糖衍生物。

5、制备通式3化合物的方法是：将通式2所示化合物溶于乙酸，室温水解，然后加入酸酐和吡啶混合液，室温反应，即可得通式3所示的C10高碳糖衍生物。其中所用酸酐是甲酸酐、烷基酸酐、取代的烷基酸酐、苯基酸酐、取代苯基酸酐、含氨基酸残基的酸酐中的一种，酸酐和吡啶的配比比例为1∶2。

6、用上述方法所制得的C10高碳糖及其衍生物，其用途是：将该化合物用于合成抗乙肝、抗AIDS病毒活性的异核苷类化合物，并可以作为一种手性合成子。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、本发明所提供的高碳糖及其衍生物是大量具有生物活性的天然产物的基本单元，并且是重要的手性合成子，也为开发新型具有抗乙肝、抗AIDS病毒活性的异核苷类化合物的合成提供了新的高碳糖。所提供的新型高碳糖及其制备方法可成为开发新型抗生素的关键中间体，并为制备重要的生物活性大分子糖蛋白的组成部分KDO类似物的合成提供了一个新方法。

2、由1，2，5位保护的α-D-木糖制备C10高碳糖衍生物的方法操作简便，收率较高，制备C10糖氨基衍生物时，可随意选择不同的胺类，制备C10酯基衍生物可随意选择不同的酰氯、酸或酸酐，适用于多种化合物的合成。

3、所用初始原料α-D-木糖资源丰富，廉价易得，为高碳糖的合成提供了一个新的方法，并为进一步开发利用糖类提供了一个新途径。

具体实施方式：

实施例1

将1，2位丙叉基保护，5位苯甲酰基保护的木糖10g(34mmol)，PDC8g(21mmol)溶于200ml二氯甲烷中，电磁搅拌，回流8-15小时后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(100ml×3次)洗至pH＝7~8，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，有机相蒸干，用乙酸乙酯或***重结晶，得白色絮状晶体，即为通式1当R₁＝R₂＝CH₃，R₃，R₄表示羰基的C10高碳糖衍生物。产率：81.3％，78.2％，mp166～168℃。

光谱数据：

¹H NMR(δ/ppm CDCl₃)：δ6.14(d，1H，J＝4.0Hz，H-1)，5.94(d，1H，J＝5.2Hz，H-10)，5.17(m，1H，H-9)，4.78(d，1H，J＝4.0Hz，H-2)，2.42(m，2H，H-6 andH-6’)，2.17(ddd，1H，H-5，J＝14.4Hz，7.2Hz，3.6Hz)，1.95(ddd，1H，H-5’，J＝14.4Hz，6.4Hz，3.2Hz)，1.54(s，3H，CH₃)，1.49(s，3H，CH₃)，1.48(s，3H，CH₃)，1.44(s，3H，CH₃)。

IR(cm^-1)：2995，2943，1791，1452，1383，1308，1210，1088，1037，981，851。

实施例2、实施例3、实施例4：

制备工艺条件同实施例1，产物见下表：

实施例	原料	溶剂	回流时间	产物(通式1)	收率	光谱数据
实施例	原料	溶剂	回流时间	产物(通式1)	收率	光谱数据	实施例2	同实施例1	乙腈	8-15小时	R₁＝R₂＝CH₃，R₃，R₄为羰基	81.3％	同实施例1
实施例3	同实施例1	苯	8-15小时	R₁＝R₂＝CH₃，R₃，R₄为羰基	82.5％	同实施例1	实施例2	同实施例1	乙腈	8-15小时	R₁＝R₂＝CH₃，R₃，R₄为羰基	81.3％	同实施例1
实施例3	同实施例1	苯	8-15小时	R₁＝R₂＝CH₃，R₃，R₄为羰基	82.5％	同实施例1	实施例4	同实施例1	甲苯	3-6小时	R₁＝R₂＝CH₃，R₃，R₄为羰基	76.0％	同实施例1

实施例5

将所得通式1化合物1.0g(2.9mmol)，溶于40ml乙醇中，加入催化量的钯-碳，室温及30KPa下催化氢化3-6小时，滤除钯-碳，溶液浓缩，得白色针状晶体，即为通式2所示当R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH的C10高碳糖衍生物。产率：94.8％，mp180～182℃。光谱数据：

¹H NMR(δ/ppm acetone-d₆)：δ5.88(d，1H，J＝4Hz，H-1)，5.67(d，1H，J＝4.8Hz，H-10)，4.84(dd，1H，J＝4Hz，5.6Hz，H-2)，4.78(dd，1H，J＝4.8Hz，6.0Hz，H-9)，4.16(d，1H，J＝5.6Hz，H-3)，4.06(dd，1H，J＝3.6，5.6Hz，H-8)，3.86(dd，1H，J＝4.0Hz，8.0Hz，H-7)，2.05-1.83(m，4H，H-5 and H-6)，1.56(s，3H，CH₃)，1.52(s，3H，CH₃)，1.39(s，3H，CH₃)，1.33(s，3H，CH₃)。

IR(cm^-1)：3533，2983，2946，2881，1379，1216，1163，1089，1042，1006，866。

实施例6、实施例7、实施例8：

制备工艺条件同实施例5，产物见下表：

实施例	原料	产物(通式2)	收率	光谱数据
实施例	原料	产物(通式2)	收率	光谱数据	实施例6	实施例2产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH	94.7％	同实施例5
实施例7	实施例3产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH	94.5％	同实施例5	实施例6	实施例2产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH	94.7％	同实施例5
实施例7	实施例3产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH	94.5％	同实施例5	实施例8	实施例4产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OH	94.2％	同实施例5

实施例9

将所得通式2化合物1.0g(2.9mmol)，溶于10ml乙酸中，室温搅拌24小时，蒸出乙酸，加入5ml乙酸酐，10ml吡啶，室温反应48小时，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝7~8，用20ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，蒸干，用5ml乙醇重结晶，得白色块状晶体，即为通式3所示当R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OAc，R₅＝CH₃的C10高碳糖衍生物。产率：88.5％，mp165～167℃。

光谱数据：

¹H NMR(δ/ppm CDCl₃)6.26(1H，d，J＝4.0Hz，H-10)，6.15(1H，d，J＝0.8Hz，H-1)，5.26(1H，dd，J＝1.2，6.0Hz，H-2)，5.18(1H，d，J＝6.4Hz，H-3)，5.15(1H，dd，J＝3.6，4.8Hz，H-9)，4.64(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz，H-8)，4.25(1H，m，H-7)，2.40-2.00(4H，m，H-5，6)，2.12(s，6H，CH₃)，2.11(s，3H，CH₃)，2.10(s，3H，CH₃)，2.09(s，3H，CH₃)。

IR(cm^-1)：2945，1745，1436，1376，1225，1090，1013，963。

该实施例中所用酸酐还可以是甲酸酐、烷基酸酐、取代的烷基酸酐、苯基酸酐、取代苯基酸酐、含氨基酸残基的酸酐中的一种，酸酐和吡啶的配比比例为1∶2。

实施例10、实施例11、实施例12：

制备工艺条件同实施例9，产物见下表：

实施例	原料	产物(通式3)	收率	光谱数据
实施例	原料	产物(通式3)	收率	光谱数据	实施例10	实施例6产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OAc，R₅＝CH₃	88.9％	同实施例9
实施例11	实施例7产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OAc，R₅＝CH₃	88.7％	同实施例9	实施例10	实施例6产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OAc，R₅＝CH₃	88.9％	同实施例9
实施例11	实施例7产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OAc，R₅＝CH₃	88.7％	同实施例9	实施例12	实施例8产物	R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝H，R₄＝OAc，R₅＝CH₃	88.2％	同实施例9

Claims

1、C10高碳糖及其衍生物，其特征在于：下面通式1表示不饱和C10高碳糖，通式2表示饱和C10高碳糖衍生物，通式3表示C10高碳糖酰化衍生物

通式1 通式2 通式3

其中：R₁、R₂为氢或C₁-C₄烷基，或R₁＝R₂＝苯环残基或取代苯环残基，R₃、R₄分别为氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷基取代氨基、芳基取代氨基、烷基取代的酯基、芳基取代的酯基、氨基酸残基中的一种，R₅为氢、烷基、取代的烷基、苯基、取代苯基、氨基酸残基中的一种。

2、C10高碳糖及其衍生物，其特征在于：下面通式1表示不饱和C10高碳糖，通式2表示饱和C10高碳糖衍生物，通式3表示C10高碳糖酰化衍生物

通式1 通式2 通式3

其中：R₁、R₂为氢或C₁-C₄烷基，或R₁＝R₂＝苯环残基或取代苯环残基，R₃、R₄为羰基，R₅为氢、烷基、取代的烷基、苯基、取代苯基、氨基酸残基中的一种。

3、制备权利要求1和/或2中通式1化合物的方法，其特征在于：将1，2，5位保护的α-D-木糖和PDC溶于有机溶剂中加热回流反应，即得到通式1所示不饱和C10高碳糖。

4、依照权利要求3所述的制备通式1化合物的方法，其特征在于：所用的有机溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。

5、制备权利要求1和/或2中通式2化合物的方法，其特征在于：将通式1所示化合物溶于乙醇中，室温及30KPa下催化氢化，即得到通式2所示饱和C10高碳糖衍生物。

6、制备权利要求1和/或2中通式3化合物的方法，其特征在于：将通式2所示化合物溶于乙酸，室温水解，然后加入酸酐和吡啶混合液，室温反应，即可得通式3所示的C10高碳糖衍生物。

7、依照权利要求6所述的制备通式3化合物的方法，其特征在于：所用酸酐是甲酸酐、烷基酸酐、取代的烷基酸酐、苯基酸酐、取代苯基酸酐、含氨基酸残基的酸酐中的一种。

8、依照权利要求6所述的制备通式3化合物的方法，其特征在于：酸酐和吡啶的配比比例为1∶2。

9、权利要求1的C10高碳糖及其衍生物的用途，其特征在于：将该化合物用于合成抗乙肝、抗AIDS病毒活性的异核苷类化合物，并可以作为一种手性合成子。