CN106674203A - 一种3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚的制备方法 - Google Patents

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董岩岩
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及式涉及一种制备3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚的方法，该方法采用甲醛为反应原料，反应工艺简便、安全性高、收率高，并且可以量产。

Description

一种3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备方法
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种制备3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的方法。
2、背景技术
奥希替尼(Osimertinib Mesylate，Tagrisso)是由阿斯利康研发的靶向抗癌药物，分别于2015年11月13日和2016年2月2日获得美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的上市批准，之后又于2016年3月28日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。此药用于治疗EGFR-T790突变的阳性非小细胞肺癌。3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚是合成Osimertinib Mesylate的关键中间体。
目前的现有技术中，如WO2013/14448 A1,2013、CN105237515 A,2016中就介绍了关于Osimertinib Mesylate及其中间体的制备方法，但是制备方法需要用到碘甲烷等剧毒物质，反应危险且后处理污染大。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种合成简单、安全、易于放大生产的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备方法，具体技术方案如下：
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚、甲醛、反应溶剂、10％钯碳加入反应釜中，在氢气氛围下，室温搅拌，反应完毕，过滤，有机相蒸干后重结晶，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环一种或多种的混合。优选的，反应溶剂为甲醇。
所述3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚与甲醛的反应摩尔比为1:1～1:50，优选为1:3。
所述反应釜压力为0.2MPa。
所述搅拌时间为拌0.5-48小时，优选为3小时。
所述重结晶溶剂为DMF、乙腈、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醇、DMSO、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷一种或多种的混合，优选为为乙腈。
本发明具有以下优点：
1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
2)本发明的反应步骤的收率高；
3)本发明反应采用甲醛为原料，安全易得且成本低；
4)本发明使用常压氢化，更为安全；
5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备
将1.5L甲醇，3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(229g)，甲醛(90g)，10％钯碳(20g)加入反应釜中，在氢气氛围(0.2MPa)下，室温搅拌3小时，反应完毕，过滤，有机相蒸干，用乙腈重结晶，得产品3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，210g，收率：86.4％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：3.90(3H,s),7.30(2H,pd),7.54-7.60(1H,m),7.82(1H,d),8.38-8.44(1H,m),8.49(1H,s),8.53(1H,d)。

Claims (10)

1.一种3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚、甲醛、反应溶剂、10％钯碳加入反应釜中，在氢气氛围下，室温搅拌，反应完毕，过滤，有机相蒸干后重结晶，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环一种或多种的混合。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚与甲醛的反应摩尔比为1:1～1:50。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚与甲醛的反应摩尔比为1:3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应釜压力为0.2MPa。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌时间为拌0.5-48小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌时间为拌3小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为DMF、乙腈、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醇、DMSO、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷一种或多种的混合。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为乙腈。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2016029839A1 (zh) * 2014-08-25 2016-03-03 四川海思科制药有限公司 一种（取代的苯基）（取代的嘧啶）胺基衍生物及其制备方法和药物用途

Patent Citations (1)

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Non-Patent Citations (2)

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