CN103421004A

CN103421004A - 5-氮杂吲哚的制备方法

Info

Publication number: CN103421004A
Application number: CN2012101500871A
Authority: CN
Inventors: 高小勇
Original assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: ASCEPION PHARMACEUTICALS Inc
Priority date: 2012-05-16
Filing date: 2012-05-16
Publication date: 2013-12-04

Abstract

本发明公开了一种5-氮杂吲哚的制备方法。本发明以3-甲基吡啶为原料，包括以下五个步骤：(1)3-甲基吡啶在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得3-甲基吡啶氮氧化物。(2)3-甲基吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物。(3)3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷在溶剂中反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶。(4)3-甲基-4-硝基吡啶在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，与N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基缩醛在加热的条件下发生反应，得到3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶。(5)3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶在金属催化剂的作用下进行还原反应，并同时关环，得到最终产品5-氮杂吲哚。

Description

5-氮杂吲哚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种以3-甲基吡啶为原料制备5-氮杂吲哚的方法。

背景技术

5-氮杂吲哚是一种越来越重要的医药中间体。其结构式为：

研究发现，在一些具有生物活性化合物的合成方面，5-氮杂吲哚是非常有价值的中间体。另外，5-氮杂吲哚对激酶有一定的抑制作用，可用于治疗心血管病、炎症、中枢神经***混乱和糖尿病等疾病。

比如在文献Chimie Therapeutique，5，559-566(1973)中报道，5-氮杂吲哚可合成得到4-芳氨-5-氮杂吲哚类化合物，这类化合物具有抗炎的作用。

美国专利US4625033公开了5-氮杂吲哚的制备方法：以3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛为原料，于120℃，反应2-3小时，蒸馏制得3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物，然后在乙醇水的混合溶剂中，按3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶氮氧化物计，用重量为150％的雷尼镍为催化剂进行加氢还原并关环，制得5-氮杂吲哚。此方法的缺点是产生甲醇，沸点低，降低了反应的温度，反应不够完全；需要使用大量雷尼镍催化剂，并且，无论在加压还是常压条件下，均不能反应完全。

文献Synthesis，#7，877-882(1996)也报道了一种合成5-氮杂吲哚合成方法，以3-甲基-4-氨基吡啶为起始原料，经Boc保护后，在零下40℃依次和正丁基锂溶液，N，N-二甲基甲酰胺反应得到中间态，再经5.5M盐酸后处理得到5-氮杂吲哚，产率79％。此方法的缺点是需要的很低的反应温度，达零下40℃，且需要使用极易燃烧的正丁基锂溶液，这2个缺点使得此方法不能应用于放大生产。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种5-氮杂吲哚的制备方法，该方法成本低，环境污染小，工业放大可行性高。该方法的反应路线为：

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：

一种5-氮杂吲哚的制备方法，以3-甲基吡啶为原料，包括以下步骤：

(1)3-甲基吡啶在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得3-甲基吡啶氮氧化物。

(2)3-甲基吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物。

(3)3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷在溶剂中反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶。

(4)3-甲基-4-硝基吡啶在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，与N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基缩醛在加热的条件下发生反应，得到3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶。

(5)3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶在金属催化剂的作用下进行还原反应，并同时关环，得到最终产品5-氮杂吲哚。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(1)中所述氧化剂为优选为间氯过氧苯甲酸、双氧水的一种，最优选双氧水。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(3)中所述溶剂优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种，最优选四氢呋喃。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(4)中所述N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基缩醛优选为N，N-二甲基甲酰胺缩二甲基缩醛，N，N-二甲基甲酰胺缩二乙基缩醛，N，N-二甲基甲酰胺缩二异丙基缩醛，最优选N，N-二甲基甲酰胺缩二甲基缩醛。

作为本发明的进一步实施方案，步骤(5)中所述金属催化剂优选为雷尼镍、钯炭、醋酸钯的一种，最优选雷尼镍。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

(1)本发明中所用3-甲基吡啶、双氧水、间氯过氧苯甲酸、三氯化磷、硫酸、硝酸、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、雷尼镍等原料都便宜易得，故生产成本低。

(2)本发明中所用化学反应条件都很温和，可操作性强，适合工业放大生产。

具体实施方式

下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明并不限于这些实施例。

3-甲基吡啶氮氧化物的制备：将3-甲基吡啶(188.3g，2.0mol)，加入到800ml冰醋酸中，搅拌下，350ml浓度35％的双氧水缓慢的滴加到反应釜中，滴加完后，将混合物加热到80℃，反应7小时后，旋转蒸发除去冰醋酸和过量的双氧水，得到3-甲基吡啶氮氧化物粗品220g。不必纯化，直接用于下一步。

3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物的制备：20℃以下，将500ml硝酸缓慢滴加到650ml的浓硫酸中，即制得反应所需混酸。将3-甲基吡啶氮氧化物(220g，2.0mol)滴加到上述制备好的混酸中，控制滴加速度使得反应液温度在30℃以下。滴加完后，将反应液加热到110-115℃反应7小时。冷却室温后，将反应液倒入足量冰水中，用氢氧化钠调pH至约为2，二氯甲烷萃取，干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品，乙酸乙酯重结晶得210克3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，产率68％。

3-甲基-4-硝基吡啶的制备：将3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物(200g，1.3mol)溶于1000mL四氢呋喃，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯化磷(280g，2.04mol)，控制滴加速度使得反应液温度在5℃以下。滴加完后，自然升至室温，继续反应至完全。旋转蒸发除去溶剂和低沸点液体，减压蒸馏得到3-甲基-4-硝基吡啶(161g)，产率89％。

3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶的制备：将3-甲基-4-硝基吡啶(150g，1.09mol)加入100mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，滴加250gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，体系加热到120℃，在此温度下反应3小时，待反应完全后，先蒸馏除去甲醇，减压蒸馏除去过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入400mL甲醇，加热至回流，冷却结晶过滤得到3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶183g，收率87％。

5-氮杂吲哚的制备：将3-二甲胺乙烯基-4-硝基吡啶(160g，0.83mol)加入到2L甲醇中，再加入雷尼镍(50g，含水30％)，冰水浴冷却，缓慢滴加85％的水合肼80mL，控制滴加速度使得反应液温度小于20℃，滴加完后室温搅拌3小时，然后在60-65度再反应6小时。冷却后，过滤除去雷尼镍。旋转蒸发除去溶剂，加入200mL水析出大量的固体，固体用水/甲醇重结晶得到66g5-氮杂吲哚，收率67.7％。

Claims

1.一种5-氮杂吲哚的制备方法，以3-甲基吡啶为原料，包括以下五个步骤：

(1)3-甲基吡啶在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得3-甲基吡啶氮氧化物；

(2)3-甲基吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物；

(3)3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物与三氯化磷在溶剂中反应，得到3-甲基-4-硝基吡啶；

(4)3-甲基-4-硝基吡啶在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，与N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基缩醛在加热的条件下发生反应，得到3-二烷基胺乙烯基-4-硝基吡啶；

2.根据权利要求1所述的5-氮杂吲哚的生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中与3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物反应的原料为三氯化磷，反应温度为0～30℃，反应时间为1～5小时，所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈的其中一种。

3.根据权利要求1所述的5-氮杂吲哚的生产方法，其特征在于：所述步骤(4)中所述N，N-二甲基甲酰胺缩二烷基缩醛为N，N-二甲基甲酰胺缩二甲基缩醛，N，N-二甲基甲酰胺缩二乙基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺缩二异丙基缩醛。

4.根据权利要求1所述的5-氮杂吲哚的生产方法，其特征在于：所述步骤(5)中还原方法为金属催化剂加氢还原，所用金属催化剂为雷尼镍、钯炭或醋酸钯的其中一种，反应温度为0～70℃。