CN104926798B - 阿法替尼中间体的高纯度制备方法 - Google Patents

阿法替尼中间体的高纯度制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及阿法替尼中间体的高纯度制备方法，其是一种治疗抗肿瘤药物马来酸阿法替尼关键中间体式（II）化合物的高纯度制备方法，包括如下步骤：6‑氨基‑7‑氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮依次经过两步取代、还原等反应制得目标产品。该方法工艺简洁、经济和环保、制的成品纯度高、适合工业化放大的要求。

Description

阿法替尼中间体的高纯度制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，尤其涉及(S)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)-喹唑啉-4,6-二胺的制备方法。
背景技术
马来酸阿法替尼是由德国的勃林格殷翰姆公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国FDA的审批。商品名为Gilotrif。
马来酸阿法替尼（I），化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-｛[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基｝-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。
目前马来酸阿法替尼的众多合成方法中，主要都是通过式（II）化合物经过缩合、成盐步骤或者经过缩合、Witting-Horner、成盐步骤来制备的，式（II）化合物是其中必不可少的中间体。之前专利和文献报道的式（II）化合物的合成是通过式（VII）硝基化合物还原所得，但是所报道的方法不是后处理麻烦、难以工业化，就是反应过程中会产生脱卤素杂质难以得到高纯度式（II）化合物。
由此看出，寻找新的适合产业化的要求制备方法对于该药品的经济技术发展至关重要。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种简单、安全、高纯度的马来酸阿法替尼中间体即式（II）化合物的制备方法。
本发明是通过下列技术方案实现的：
制备式（II）化合物的方法，以式（III）化合物为起始原料，经两步取代、还原后得到目标产物。
优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：
（1）取代反应1：将式（III）化合物、氯化试剂、式（IV）化合物、碱A、有机溶剂A加入反应瓶中进行取代反应得式（V）化合物；
（2）取代反应2：将式（V）化合物、式（VI）化合物、碱B、有机溶剂B加入反应瓶中进行取代反应得式（VII）化合物；
（3）还原反应：将式（VII）化合物、催化剂、氢源、有机溶剂C加入反应瓶中进行还原反应得式（II）化合物。
优选的，所述取代反应1中氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜，更优选三氯氧磷。
优选的，所述取代反应1中的碱A选自有机碱或无机碱，更优选有机碱，最优选二甲胺，二乙胺，三乙胺，吡啶或正丁基锂，特别优选三乙胺。
优选的，所述取代反应1中氯化试剂选自三氯氧磷或二氯亚砜，更优选三氯氧磷。
优选的，所述取代反应2中的碱B选自氢化钠、氢化钾、氢化钙或叔丁醇钾，更优选叔丁醇钾；
优选的，所述还原反应中的催化剂选自Fe3O4、Fe(OH)3、FeO(OH)、FeCl3，Fe(OAc)2，更优选FeCl3；
优选的，所述还原反应中的氢源选自甲酸铵、水合肼、氯化铵；更优选水合肼。
优选的，所述取代反应1、取代反应2和还原反应中的有机溶剂A、B和C各自独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂或苯酚，更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、***、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯、DMF。
特别优选的，所述取代反应1中的有机溶剂A选自乙腈和1,4-二氧六环，所述取代反应2中的有机溶剂B选自DMF，所述还原反应中的有机溶剂C为四氢呋喃。
优选的，所述还原反应中的催化剂选自Fe3O4、Fe(OH)3、FeO(OH)、FeCl3或Fe(OAc)2，更优选FeCl3。
本发明的制备方法路线短，制备方便，可大大降低生产成本，不涉及危险或有严重毒害试剂的应用，而且最终高产率制得了目标化合物，适合工业化生产应用。
附图说明
图1是式（II）化合物的1H-核磁共振谱图。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1：
式（III）化合物（50g）加入到乙腈（200ml）中，缓慢加入三氯氧磷（41.25g），然后滴入三乙胺（27g），加热至回流，并保持回流5h，滴入式（IV）化合物（38.75g）溶于1,4-二氧六环（250ml）的混合溶液。滴完后继续回流1h，降至室温并加入水（200ml），用5N的氢氧化钠溶液调pH为7～8，搅拌1h，过滤，滤饼用水（200ml×2）洗涤，抽干，固体50℃的鼓风干燥箱干燥12h，得黄色式（V）化合物72g。
实施例2：
式（VI）化合物（13.6g）加入DMF（385ml）中，放入冰浴中搅拌并分批加入叔丁醇钾（48g），加毕，保温反应1h，分批加入式（V）化合物40g并室温反应2h，缓慢加入水（2L）中，用2N盐酸溶液调pH为7～8，室温搅拌1h，过滤，固体50℃的鼓风干燥箱干燥12h，得黄色式（VII）化合物47g。
实施例3：
将1.5L THF、式（VII）化合物100g、活性炭10g、FeCl31g、水合肼100g依次投入反应瓶，回流反应3h，过滤，滤液室温搅拌4h，过滤，固体在50℃鼓风干燥箱干燥。得类白色固体88g，摩尔收率95%，HPLC99.57%。所得终产物结构确证图谱如图1所示。
1H-NMR（DMSO-d6）δ:2.13(m,1H),2.33(m,1H),3.80(m,1H),3.96(m,3H),5.24(br,1H),5.38(s,2H),7.06(s,1H),7.39(s,1H),7.81(m,1H)，8.20(m,1H)，8.38(s,1H),9.39(s,1H).

Claims (1)

1.一种制备式(II)化合物的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)取代反应1：将式(III)化合物、三氯氧磷、式(IV)化合物、三乙胺、乙腈和1,4-二氧六环加入反应瓶中进行取代反应得式(V)化合物；
2)取代反应2：将式(V)化合物、式(VI)化合物、叔丁醇钾、DMF加入反应瓶中进行取代反应得式(VII)化合物；
3)还原反应：将式(VII)化合物、FeCl3、水合肼、四氢呋喃加入反应瓶中进行还原反应得式(II)化合物。
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