CN107652226A - 一种N‑Boc‑4‑哌啶甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑4‑哌啶甲醛的制备方法，属于有机化学技术领域。从N‑Boc‑4‑哌啶酮出发，与对甲苯磺酰肼反应生成酮腙，接着加入丁基锂/四甲基乙二胺/甲酰化试剂反应得到1‑Boc‑4‑甲酰基‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶，随后钯碳催化氢化得到N‑Boc‑4‑哌啶甲醛。本发明具有操作简便，收率较高，使用的起始原料廉价易得，是制备N‑Boc‑4‑哌啶甲醛的适宜方法。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法。
背景技术：
N-Boc-4-哌啶甲醛,英文名：N-Boc-4-piperidine arboxyaldehyde，CAS：137076-22-3，类白色固体，可以用来合成治疗JAK相关的疾病，KDM1A/LSD1可逆抑制剂等潜在药物分子。因此，作为是重要的医药化工中间体，N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法被广泛研究，目前最常用的方法主要有两种：
1)第一种氧化合成方法
采用N-Boc-4-哌啶甲醇为原料，有机碱作用下，与二甲基亚砜和草酰氯或DCC混合氧化剂发生Swern oxidation反应得到N-Boc-4-哌啶甲醛。
合成路线如下所示：
但这一种合成方法具有操作麻烦、成生的硫醚很臭等缺点。
2)第二种还原合成方法
以酰胺、酯为原料，经铝氢化物还原得到N-Boc-4-哌啶甲醛；或以羧酸或酯为原料先被还原成N-Boc-4-哌啶甲醇，在进行氧化反应最后得到N-Boc-4-哌啶甲醛。
合成路线如下所示：
由于该类方法用到铝氢化物，存在易发生安全事故，并且污染环境，极易产生杂质，产品的纯度较低等缺点。
发明内容：
为克服以上缺点，本发明目的是提供一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，从N-Boc-4-哌啶酮出发，与对甲苯磺酰肼反应生成酮腙，接着加入丁基锂/四甲基乙二胺/甲酰化试剂反应得到1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶，随后钯碳催化氢化得到N-Boc-4-哌啶甲醛。
一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，N-Boc-4-哌啶酮和对甲苯磺酰肼在醇类溶剂中回流制得对甲苯磺酰酮腙；
第二步，对甲苯磺酰酮腙与丁基锂、四甲基乙二胺混合，在低温下加入甲酰化试剂，反应结束后酸淬灭处理，得到1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶；
第三步，1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶经钯碳催化氢化，经后处理得到N-Boc-4-哌啶甲醛。
反应路线如下：
进一步地，所述第一步中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，所述第一步中，N-Boc-4-哌啶酮和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：0.95-1，反应后得到的腙为白色晶状固体。
进一步地，所述第二步中，甲酰化试剂选自DMF或N-甲酰基哌啶。其中，对甲苯磺酰酮腙、丁基锂、四甲基乙二胺、甲酰化试剂的摩尔比为1：3-6：3-10：1.1-4，研究中发现四种物料不同的摩尔比，反应结果不同，优先1：4-5：4-5：1.5-2，以甲酰化试剂以DMF为例，反应结果如下：
进一步地，所述第二步中，萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷等溶剂。
进一步地，所述第三步中，钯碳的催化量为1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶重量的5％-10％。
本发明的有益成果：
本发明应用了新颖的合成路线，和传统的氧化或还原工艺相比，反应条件温和，反应操作简便，同时避免了过度氧化或还原等副反应的发生，产品的收率和纯度高。本发明可以进行工业放大生产。
具体实施例
实施例1：
1、向磁力搅拌的250mL单口瓶中，加入18.62g对甲苯磺酰肼(0.10mol，1.0eq)，19.92gN-Boc-4-哌啶酮(0.10mol，1.0eq)，100mL甲醇，加热回流3小时，降至室温，过滤，干燥得白色固体对甲苯磺酰酮腙32.78g，HPLC含量99.0％，收率89.23％。
2、氮气保护下，体系用干冰/乙醇外浴降温至-70℃，向带有机械搅拌的500mL四口瓶中加入178mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，0.445mol，5eq)和95mL四氢呋喃，滴加滴液漏斗内用51.71g四甲基乙二胺(0.445mol，5eq)溶解的32.78g对甲苯磺酰酮腙(0.089mol，1eq)溶液，滴毕，自然升值室温保温3小时。继续降温至-70℃以下，滴加13.01gDMF(0.178mol，2.0eq)，滴毕，保温1小时，自然升至室温搅拌过夜，0～10℃下滴加1M盐酸至溶液pH值为6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层浓缩后，得粗品黄色油液体1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶17.95g，不经纯化直接投下步，GC/MS(M/Z)211.12。
3、向250mL高压反应釜中，加入上步所得粗品17.95g 1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶和120mL甲醇，加入0.89g 10％Pd/C，体系用氮气置换三次，通入氢气，控制压力0.1-0.2MPa，30-40℃下保温2小时，过滤，滤液浓缩后，进行减压蒸馏得浅黄色油状物N-Boc-4-哌啶甲醛12.3g，GC：98.9％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):9.67(1H,s),4.00-3.95(2H,m),2.96-2.90(2H,m),2.45-2.37(1H,m),1.91-1.87(2H,m),1.62-1.53(2H,m),1.46(9H,s)。
第二步和第三步总收率64.70％。
实施例2：
1、向磁力搅拌的250mL单口瓶中，加入18.62g对甲苯磺酰肼(0.10mol，1.0eq)，19.92gN-Boc-4-哌啶酮(0.10mol，1.0eq)，100mL乙醇，加热回流3小时，降至室温，过滤，干燥得白色固体对甲苯磺酰酮腙33.42g，HPLC含量98.5％，收率90.96％。
2、氮气保护下，体系用干冰/乙醇外浴降温至-70℃，向带有机械搅拌的500mL四口瓶中加入146mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，0.364mol，4eq)和65mL四氢呋喃，滴加滴液漏斗内用42.28g四甲基乙二胺(0.364mol，4eq)溶解的33.42g对甲苯磺酰酮腙(0.091mol，1eq)溶液，滴毕，自然升值室温保温3小时。继续降温至-70℃以下，滴加20.60gN-甲酰哌啶(0.182mol，2.0eq)，滴毕，保温1小时，自然升至室温搅拌过夜，0～10℃下滴加1M盐酸至溶液pH值为6～7，分层，水层用甲苯萃取(50mL×3)，合并有机层浓缩后，得粗品黄色油液体1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶18.18g，不经纯化直接投下步。
3、向250mL高压反应釜中，加入上步所得粗品18.18g 1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶和120mL甲醇，加入1.82g 10％Pd/C，体系用氮气置换三次，通入氢气，控制压力0.1-0.2MPa，30-40℃下保温2小时，过滤，滤液浓缩后，进行减压蒸馏得浅黄色油状物N-Boc-4-哌啶甲醛11.9g，GC：99.1％，第二步和第三步总收率61.45％。
实施例3：
1、向磁力搅拌的500mL单口瓶中，加入35.38g对甲苯磺酰肼(0.19mol，0.95eq)，39.85gN-Boc-4-哌啶酮(0.20mol，1.0eq)，100mL异丙醇，加热回流3小时，降至室温，过滤，干燥得白色固体对甲苯磺酰酮腙65.78g，HPLC含量98.3％，收率89.52％。
2、氮气保护下，体系用干冰/乙醇外浴降温至-40℃，向带有机械搅拌的1L四口瓶中加入358mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，0.896mol，5eq)和80mL四氢呋喃，滴加滴液漏斗内用104.06g四甲基乙二胺(0.896mol，5eq)溶解的65.78g对甲苯磺酰酮腙(0.179mol，1eq)溶液，滴毕，自然升值室温保温3小时。继续降温至-40℃以下，滴加19.62gDMF(0.268mol，1.5eq)，滴毕，保温1小时，自然升至室温搅拌过夜，0～10℃下滴加1M盐酸至溶液pH值为6～7，分层，水层用甲基叔丁基醚萃取(50mL×3)，合并有机层浓缩后，得粗品黄色油液体1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶34.62g，不经纯化直接投下步。
3、向500mL高压反应釜中，加入上步所得粗品34.62g 1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶和240mL甲醇，加入1.73g 10％Pd/C，体系用氮气置换三次，通入氢气，控制压力0.1-0.2MPa，30-40℃下保温2小时，过滤，滤液浓缩后，进行减压蒸馏得浅黄色油状物N-Boc-4-哌啶甲醛23.72g，GC：99.0％，第二步和第三步总收率62.12％。
实施例4：
1、向磁力搅拌的500mL单口瓶中，加入35.38g对甲苯磺酰肼(0.190mol，0.95eq)，39.85gN-Boc-4-哌啶酮(0.200mol，1.0eq)，200mL无水乙醇，加热回流3小时，降至室温，过滤，干燥得白色固体对甲苯磺酰酮腙66.15g，HPLC含量98.9％，收率90.02％。
2、氮气保护下，体系用干冰/乙醇外浴降温至-40℃，向带有机械搅拌的1L四口瓶中加入288mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，0.72mol，4eq)和130mL四氢呋喃，滴加滴液漏斗内用83.67g四甲基乙二胺(0.72mol，4eq)溶解的66.15g对甲苯磺酰酮腙(0.180mol，1eq)溶液，滴毕，自然升值室温保温3小时。继续降温至-50℃以下，滴加30.55gN-甲酰哌啶(0.27mol，1.5eq)，滴毕，保温1小时，自然升至室温搅拌过夜，0～10℃下滴加1M盐酸至溶液pH值为6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机层浓缩后，得粗品黄色油液体1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶36.28g，不经纯化直接投下步。
3、向500mL高压反应釜中，加入上步所得粗品36.28g 1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶和240mL甲醇，加入1.81g 10％Pd/C，体系用氮气置换三次，通入氢气，控制压力0.1-0.2MPa，30-40℃下保温2小时，过滤，滤液浓缩后，进行减压蒸馏得浅黄色油状物N-Boc-4-哌啶甲醛23.18g，GC：98.6％，第二步和第三步总收率60.38％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其技术特征为：N-Boc-4-哌啶酮与对甲苯磺酰肼制得对甲苯磺酰酮腙，接着与丁基锂、四甲基乙二胺/甲酰化试剂反应得到1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶，经钯碳氢化后得到N-Boc-4-哌啶甲醛。
2.根据权利要求1中一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，N-Boc-4-哌啶酮和对甲苯磺酰肼在醇类溶剂中回流制得对甲苯磺酰酮腙；
第二步，对甲苯磺酰酮腙与丁基锂、四甲基乙二胺低温反应后，加入甲酰化试剂，反应结束酸淬灭，得到1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶；
第三步，1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶钯碳加压下催化氢化，经后处理得到N-Boc-4-哌啶甲醛。
3.根据权利要求2所述的一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：所述第一步中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求2所述的一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：所述第一步中，N-Boc-4-哌啶酮和对甲苯磺酰肼的摩尔比为1：0.95-1，反应后得到的腙为白色晶状固体。
5.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：所述第二步中，甲酰化试剂选自DMF或N-甲酰基哌啶。
6.根据权利要求2所述的一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征在于：所述第二步中，对甲苯磺酰酮腙、丁基锂、四甲基乙二胺、DMF或N-甲酰基哌啶的摩尔比为1：3-6：3-10：1.1-4。
7.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征是：所述第二步中，萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种N-Boc-4-哌啶甲醛的制备方法，其特征是：所述第三步中，钯碳的催化量为1-Boc-4-甲酰基-3,6-二氢-2H-吡啶重量的5％-10％。
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