EA029996B1 - Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона - Google Patents

Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона Download PDF

Info

Publication number
EA029996B1
EA029996B1 EA201001856A EA201001856A EA029996B1 EA 029996 B1 EA029996 B1 EA 029996B1 EA 201001856 A EA201001856 A EA 201001856A EA 201001856 A EA201001856 A EA 201001856A EA 029996 B1 EA029996 B1 EA 029996B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
capsule
composition
active compound
present
lecithin
Prior art date
Application number
EA201001856A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001856A1 (ru
Inventor
Роман Мессершмид
Рудольф Биндер
Томас Бокк
Вернер Брокс
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911908&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029996(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201001856A1 publication Critical patent/EA201001856A1/ru
Publication of EA029996B1 publication Critical patent/EA029996B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции активного соединения, моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, включающей липидную суспензию указанного активного соединения в 1-90 мас.% триглицеридов со средней длиной цепи, 1-30 мас.% твердого жира и 0,1-10 мас.% лецитина. Настоящее изобретение также относится к капсуле, которая включает оболочку и капсулированный состав, содержащий фармацевтическую композицию по изобретению. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает лечение онкологических заболеваний, иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологическую компоненту, и фиброзных заболеваний.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции активного соединения, моноэтансульфоната 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Хметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, включающей
липидную суспензию указанного активного соединения в 1-90 мас.% триглицеридов со средней длиной цепи, 1-30 мас.% твердого жира и 0,1-10 мас.% лецитина. Настоящее изобретение также относится к капсуле, которая включает оболочку и капсулированный состав, содержащий фармацевтическую композицию по изобретению. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает лечение онкологических заболеваний, иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологическую компоненту, и фиброзных заболеваний.
029996
В настоящем изобретении предлагаются суспензионная композиция, содержащая активное соединение моноэтансульфонат 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Мметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, капсулярная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая указанную суспензионную композицию соединения, способ получения суспензии указанной суспензионной композиции, получения капсул, содержащих указанную суспензионную композицию и упаковочный материал для готовых капсул.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Некоторые фармакологически активные соединения могут обладать биофармацевтическими и/или физико-химическими свойствами, которые затрудняют получение из них лекарственных средств в виде стандартных лекарственных форм. Указанные соединения можно вводить в виде жидкой формы, в липофильной или гидрофильной системе-носителе, или в виде раствора или суспензии, в виде смеси с одним носителем-эксципиентом или в смешанной среде, состоящей из нескольких компонентов. Капсулирование указанных жидких составов в мягкие желатиновые капсулы представляет собой удобный способ введения указанных фармакологически активных соединений.
Растворы.
Для получения систем на основе растворов необходимо, чтобы активное вещество растворялось в носителе. Повышенную абсорбцию плохо абсорбируемого лекарственного средства в желудочнокишечном тракте (ЖКТ) можно обеспечить при увеличении скорости растворения лекарственного средства в присутствии желчных кислот. В желудочно-кишечном тракте соли желчных кислот проявляют свойства биологических ПАВ и образуют при смешивании с фосфолипидами термодинамически стабильные смешанные мицеллы. Во многих случаях выбор состава ограничен свойствами растворителя, в других случаях лекарственное средство оказывается недостаточно растворимым в любом липидном составе.
Можно создать среду носителя таким образом, чтобы в желудке спонтанно образовывалась эмульсия или микроэмульсия, при этом ускоряется абсорбция фармакологически активного соединения. Указанные системы известны как само(микро)эмульгирующиеся системы для доставки лекарственных средств. При получении таких систем необходимо точно соблюдать соотношение компонентов, так как даже при незначительном изменении состава происходит необратимое повреждение системы и снижение ее преимуществ. Например, активное соединение может осаждаться за счет изменения солюбилизирующих свойств капсулярной композиции. Указанный процесс осаждения может быть необратимым и может приводить к снижению дозы при введении пациенту. Эмульгирующие свойства капсулярной композиции также могут изменяться, и после введения в желудке эмульсия может не образовываться. В результате нарушается скорость и воспроизводимость абсорбции фармакологически активного соединения.
Суспензии.
Так как суспензии представляют собой термодинамически нестабильные многофазные системы, при разработке таких систем необходимо учитывать различные характеристики. Необходимо обеспечить физическую стабильность суспензионной композиции, т.е. исключить возможность роста частиц, а также возможную перекристаллизацию и образование полиморфной формы, которая может характеризоваться различной растворимостью, или возможную седиментацию, связанную с комкованием осадка. Указанные факторы могут влиять на высвобождение активного вещества из лекарственной формы и, следовательно, изменять продолжительность действия на пациента в период срока годности продукта. Таким образом, ни растворимость активного соединения в одном носителе-эксципиенте, ни растворимость в системе носителей не может являться необходимым условием для обеспечения физически стабильной системы.
Липофильные системы носителей.
Липофильные эксципиенты обычно применяют в качестве барьерных систем для защиты химически нестабильных соединений от влаги. Для этих целей при получении твердых лекарственных форм или их промежуточных продуктов можно применять различные типы жиров или восков для предотвращения миграции водяного пара или кислорода из окружающей среды и для улучшения химической стабильности активного соединения. Включения расплава лекарственного средства в липофильные связующие агенты также могут предотвращать контактирование с влагой. Поскольку твердые гидрофобные системы характеризуются низкой распадаемостью, высвобождение лекарственного средства из таких систем замедляется в отличие от высвобождения лекарственного средства из жидких липидных композиций с низкой вязкостью. Такое замедленное высвобождение проявляется также в специфических профилях концентрации активного соединения в плазме для модифицированной системы доставки лекарственных средств (КЙ8сЬе1 и др., Эю ТаЫейе, 2 изд., ЕСУ, Аи1спбогГ. с. 267Г (2002)). Таким образом, вязкость жидких систем является важным параметром и ее необходимо точно контролировать для обеспечения требуемого высвобождения лекарственного средства.
На практике липофильные или липидные композиции представляют собой многочисленную группу композиций, характеризующуюся широким спектром свойств. Такое разнообразие достигается за счет смешивания до пяти классов эксципиентов, таких как чистые триглицеридные масла, смешанные глицериды, липофильные ПАВ, гидрофильные ПАВ и водорастворимые сорастворители.
- 1 029996
Оценка качества.
Эффективность фармацевтической композиции можно оценить по относительной биодоступности, т.е. при сравнении биодоступности данной композиции с биодоступностью водного раствора активного соединения. Если система характеризуется сравнимой биодоступностью, но не в отношении скорости растворения, а в отношении проницаемости лекарственного средства, то предсистемная или системная модификация активного соединения в ходе метаболизма будет определять его системное воздействие. Таким образом (липидные) суспензии также могут характеризоваться высокой эффективностью воздействия на пациента за счет достаточно высокой растворимости активного соединения в физиологических условиях.
Моноэтансульфонат 3-/-[1-(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ыметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона представляет собой новое вещество, характеризующееся ценными фармакологическими свойствами, прежде всего, для лечения онкологических заболеваний, иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологическую компоненту, или фиброзных заболеваний.
Химическая формула (I) указанного соединения показана ниже
Указанное соединение описано в виде основания в заявке МО 01/27081, моноэтансульфоната в заявке МО 2004/013099, предназначенного для использования при лечении иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологическую компоненту, в заявке МО 2004/017948, для использования при лечении онкологических заболеваний в заявке МО 2004/096224, для использования при лечении фиброзных заболеваний в заявке МО 2006/067165 и в виде других солевых форм в заявке МО 2007/141283.
Цель настоящего изобретения заключается в получении пероральной фармацевтической лекарственной формы описанного выше лекарственного соединения, которая характеризуется достаточно высокой химической стабильностью, а также биодоступностью в необходимом интервале доз, пригодных для лечения, и упаковочного материала, пригодного для продукта. Указанные специфические фармацевтические лекарственные формы для данного лекарственного соединения не описаны в предшествующем уровне техники.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагается состав активного соединения, моноэтансульфоната 3-/-[1-(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолина, содержащий суспензию активного соединения.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, в котором суспензия активного соединения представляет собой вязкую суспензию моноэтансульфоната 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолина, содержащую носитель, загуститель и необязательно скользящее вещество/солюбилизирующий агент.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, в котором носитель выбран из группы, включающей глицерин, ацетилированные моноглицериды, глицериды кукурузного масла, триглицериды каприловой-каприновой кислот, триглицериды со средней длиной цепи, частичные глицериды со средней длиной цепи, триглицериды каприловой/каприновой/линолевой кислот, триглицериды каприновой/каприловой/янтарной кислот, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, этилолеат, моно/диолеат глицерина, монолинолеат глицерина, каприлокапрат макроголглицерина, линолеат макроголглицерина, олеиновую кислоту, жидкие или полутвердые полиэтиленгликоли с низкой/средней вязкостью (например, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600), полиоксилированное касторовое масло, полиоксилированное гидрированное касторовое масло, монокаприлат пропиленгликоля, монолаурат пропиленгликоля, рафинированное масло животного происхождения, рафинированное соевое масло, рафинированное растительное масло, моностеарат сорбита, триацетин, триэтилцитрат или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения носителем является липидный (липофильный) носитель.
В предпочтительном варианте носитель выбирают из группы, включающей следующие липидные (липофильные) носители: ацетилированные моноглицериды, глицериды кукурузного масла, триглицери- 2 029996
ды со средней длиной цепи, частичные глицериды со средней длиной цепи, триглицериды каприловой/каприновой кислот, триглицериды каприловой/каприновой/линолевой кислот, триглицериды каприновой/каприловой/янтарной кислот, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, этилолеат, моно/диолеат глицерина, монолинолат глицерина, каприлокапрат макроголглицерина, линолеат макроголглицерина, олеиновую кислоту, полиоксилированное касторовое масло, полиоксилированное гидрированное касторовое масло, монокаприлат пропиленгликоля, монолаурат пропиленгликоля, рафинированное масло животного происхождения, рафинированное соевое масло, рафинированное растительное масло, моностеарат сорбита или их смеси.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, в котором загуститель выбран из группы, включающей полутвердые высоковязкие или твердые полиэтиленгликоли (например, полиэтилен от 1000 до 20000), предпочтительно полиэтиленгликоли от 1000 до 6000, предпочтительно полиэтиленгликоль 4000 или образующие олеогель эксципиенты, такие как коллоидный диоксид кремния или бентонит, или липофильные или амфифильные эксципиенты с высокой вязкостью, такие как пчелиный воск, моностеарат глицерина, гидрированное растительное масло, частично гидрированное растительное масло или твердые жиры.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения загуститель выбран из группы, включающей образующие олеогель эксципиенты, такие как коллоидный диоксид кремния или бентонит, или липофильные или амфифильные эксципиенты с высокой вязкостью, такие как пчелиный воск, моностеарат глицерина, гидрированное растительное масло, частично гидрированное растительное масло или твердые жиры.
В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция дополнительно содержит скользящее вещество/солюбилизирующий агент.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, в котором скользящим веществом/солюбилизирующим агентом является лецитин.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, содержащий вязкую суспензию моноэтансульфоната 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Нметиламино)анилин)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона в триглицеридах со средней длиной цепи, твердом жире и лецитине.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, дополнительно содержащий один или более макроголглицеринов и/или солюбилизирующих агентов, таких как лауроилмакроголглицериды, линолеоилмакроголглицериды, каприлокапрат макроглицерина, линолеат макроголглицерина, олеоилмакроголглицериды, поликосилированное касторовое масло, полиоксилированное гидрированное касторовое масло, полисорбат и монолаурат пропиленгликоля.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав, в котором макроголглицерины выбраны из группы, включающей гидроксистеарат макроголглицерина или рицинолеат макроголглицерина.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается капсула, содержащая оболочку капсулы и капсулированный состав, причем капсулированный состав содержит описанную выше композицию.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается описанная выше капсула, представляющая собой мягкую желатиновую капсулу.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается описанная выше капсула, оболочка которой содержит глицерин в качестве пластификатора.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается капсула, включающая оболочку капсулы и капсулированный состав, причем капсулированный состав содержит описанную выше композицию, а капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), капсулу из поливинилового спирта или пуллулана, необязательно запечатанную или запаянную.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается описанная выше композиция или описанная выше капсула для применения в качестве лекарственного средства.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается описанная выше композиция или описанная выше капсула для применения в качестве фармацевтической композиции с антипролиферативной активностью.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав или описанная выше капсула для лечения заболевания или состояния, такого как онкологические заболевания, иммунологические заболевания или патологические состояния с иммунологической компонентой, а также фиброзные заболевания.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение описанного выше состава или описанной выше капсулы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или состояния, такого как онкологические заболевания, иммунологические заболевания или патологические состояния с иммунологической компонентой, а также фиброзные заболевания.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения и/или профилактики заболевания или состояния, такого как онкологические заболевания, иммунологические заболевания или
- 3 029996
патологические состояния с иммунологической компонентой, а также фиброзные заболевания, который заключается в том, что эффективное количество описанного выше состава или капсулу вводят перорально пациенту один или несколько раз в сутки.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается описанный выше состав или описанная выше капсула для применения в интервале доз от 0,1 до 20 мг активного соединения на 1 кг массы тела, предпочтительно от 0,5 до 4 мг активного соединения на 1 кг массы тела.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается стеклянный контейнер или эластичный/твердый пластиковый контейнер, пригодный для упаковки капсул, содержащий одну или более описанных выше капсул.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается алюминиевый пакет или двойной полиэтиленовый пакет, предназначенный для упаковки капсул, содержащий одну или более описанных выше капсул.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается пластиковый (например, из ПВХ, ПВДХ или продукта Ас1аг®) блистер, пригодный для упаковки капсул, содержащий одну или более описанных выше капсул, необязательно упакованный в алюминиевый пакет.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается алюминиевый блистер для упаковки капсул, содержащий одну или более описанных выше капсул.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показано увеличение массы за счет поглощения влаги (Ош в %) при различной относительной влажности (ОВ в %) для мягкой желатиновой капсулы (А) и для липидного суспензионной композиции (Б).
На фиг. 2 показано влияние количества лецитина на растворение (растворение в %) в течение времени (мин) мягких желатиновых капсул: (А) 30% от предпочтительного количества лецитина, (Б) 75% от предпочтительного количества лецитина, (В) 90% от предпочтительного количества лецитина, (Г) предпочтительное количество лецитина (эквивалентно 100%), (Д) 200% от предпочтительного количества лецитина, (Е) 0% лецитина.
На фиг. 3 показано влияние интервала плавления твердого жира на растворение (растворение в %) в течение времени (мин) мягких желатиновых капсул: (А) интервал плавления 33-40°С, (Б) интервал плавления 40-44°С.
На фиг. 4 показано сравнение абсолютной биодоступности (БД в %) при испытаниях на крысах в течение 24 ч для водных растворов (§) в зависимости от различных систем носителей (Р1, Р2 и Р3) активного соединения. Величина ошибки стандартного отклонения показана в виде отрезков прямой.
Подробное описание настоящего изобретения
Неожиданно было установлено, что мягкие желатиновые капсулы, содержащие жидкий состав, включающий вязкую суспензию моноэтансульфоната 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил) -Х-метиламино)анилино) -1 -фенилметилен] -6 -метоксикарбонил-2 -индолинона в триглицеридах со средней длиной цепи, твердом жире и лецитине, обладают достаточной биодоступностью в требуемом интервале доз, предназначенных для лечения лекарственным средством, моноэтансульфонатом 3 -Ζ-[1 -(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Х-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен] -6метоксикарбонил-2-индолинона. Указанный жидкий состав состоит из суспензии активного соединения в липиде.
Преимущество такой мягкой желатиновой капсулы, содержащей липидную суспензию, состоит в том, что проникновение воды в состав практически исключено. Лекарственная форма разделена на три различных компонента, а именно (а) гидрофильная оболочка капсулы, (б) гидрофобная система носителя, в которой суспендирован (в) слабо гигроскопичный порошок активного соединения. Из-за наличия в атмосфере влаги содержание воды в различных компонентах может различаться. Вода мигрирует за счет диффузии до установления равновесия. Содержание воды может влиять на различные свойства лекарственного средства, такие как химическая стабильность активного соединения (преимущественно вследствие гидролиза) или эластичность оболочки капсулы. Поглощение воды в описанной системе прежде всего происходит в оболочке капсулы. Указанное явление можно продемонстрировать в эксперименте по сорбции водяных паров (показан на фиг. 1), а также на примере корреляции прироста массы при размягчении капсулы. Поглощение воды затем не оказывает влияния на химическую стабильность лекарственного соединения. Этот факт подтвержден данными по испытанию стабильности в жестких условиях, например, в течение 1 месяца при 70°С, а также при длительном (3 года) и ускоренном (6 месяцев) испытании для систем по настоящему изобретению.
Кроме того, при испытаниях было установлено, что не наблюдается прироста массы или слипания капсул по настоящему изобретению при хранении в герметичной упаковке. Таким образом, рекомендованной упаковкой для указанных капсул является, например, блистер а1и/а1и и флаконы из полиэтилена высокой плотности.
В общем случае мягкие желатиновые капсулы включают оболочку капсулы из желатина, один или более пластификаторов, прежде всего, глицерин, необязательно дополнительные вспомогательные вещества, такие как красители, пигменты, ароматизаторы, сахар, олигосахариды или полисахариды, и капсу- 4 029996
лированная композиция (или содержимое капсулы), содержащий растворитель, адьюванты и одно или более фармакологически активных соединений. Термин "желатин", использованный в данном контексте, включает не только немодифицированный желатин, как описано в Европейской фармакопее, но также модифицированный желатин, например такой, как сукцинированный желатин.
Как уже отмечалось выше, настоящее изобретение относится к липидному суспензионному составу активного соединения моноэтансульфоната 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Нметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения липидная суспензионная композиция активного соединения, моноэтансульфоната 3-2-[1-(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Нметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона содержит вязкую суспензию моноэтансульфоната 3 -Ζ-[1 -(4-(Ы-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона в липидном носителе, загуститель и скользящее вещество/солюбилизирующий агент.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения количество моноэтансульфоната 3Ζ-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона составляет от 1 до 90 мас.% в расчете на массу липидного суспензионной композиции, предпочтительно от 10 до 50%.
Чтобы исключить описанные выше проблемы физической стабильности, такие как перекристаллизация или рост частиц, активное соединение должно либо полностью не растворяться, либо растворяться в носителе. Анализ растворимости липофильных гидрофильных и амфифильных эксципиентов и их смесей позволил выбрать различные потенциальные носители для получения липидной суспензии по настоящему изобретению. Выбор указанных липидных носителей для липидной суспензии по настоящему изобретению представляет собой еще один объект настоящего изобретения.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пригодными носителями или компонентами носителя для активного соединения моноэтансульфоната 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Н-метиламино)анилино)-1 -фенилметилен] -6-метоксикарбонил-2индолинона являются ацетилированные моноглицериды, глицериды кукурузного масла, этилоеат, моно/диолеат глицерина, монолинолеат глицерина, каприлокапрат макроголглицерина, линолеат макроголглицерина, частичные глицериды со средней длиной цепи, триглицериды со средней длиной цепи, триглицериды каприловой/каприновой кислот, триглицериды каприловой/каприновой/линолевой кислот, триглицериды каприловой/каприновой/янтарной кислот, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, олеиновая кислота, полиоксилированное касторовое масло, полиоксилированное гидрированное касторовое масло, монокаприлат пропиленгликоля, монолаурат пропиленгликоля, рафинированное масло животного происхождения, рафинированное соевое масло, рафинированное растительное масло, моностеарат сорбита, триацетин, триэтилцитрат или их смеси.
Проблемы стабильности, например, гидролитическое разложение активного соединения, могут также возникать в результате присутствия гидрофильных компонентов носителя. Следовательно, системы носителей на основе гидрофильных полиэтиленгликолей обычно характеризуются меньшей стабильностью по сравнению с более гидрофобными носителями, такими как липидные носители.
Согласно настоящему изобретению, наиболее предпочтительными липидными носителями являются триглицериды со средней длиной цепи. Их содержание составляет от 1 до 90 мас.% в расчете на массу липидного суспензионной композиции, предпочтительно от 10 до 70%. Пригодные триглицериды со средней длинной цепи включают коммерческие продукты Μίβίνοί 812®, Μίβίνοί 810®, Μίβίνοί 818®, М1§1уо1 829® или М1§1уо1 840®.
Загуститель регулирует вязкость суспензии, стабилизирует суспензионную систему, обеспечивает оптимальные технологические свойства и гарантирует пригодное качество капсул, прежде всего однородность содержимого или растворимость. В предпочтительном варианте пригодные загустители по настоящему изобретению включают образующие олеогель эксципиенты, такие как коллоидный диоксид кремния или бентонит, или липофильные или амфифильные эксципиенты с высокой вязкостью, такие как пчелиный воск, моностеарат глицерина, гидрированное растительное масло, частично гидрированное растительное масло или твердые жиры.
Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным загустителем является твердый жир. Предпочтительно его содержание составляет от 1 до 30 мас.% в расчете на массу суспензионной композиции, наиболее предпочтительно от 10 до 30 мас.%. Наиболее пригодные твердые жиры характеризуются интервалом плавления от 30 до 44°С, наиболее предпочтительно от 33 до 40°С. Пригодными коммерческими продуктами являются Се1ис1ге® 33/01, ^Лер8о1® ^35 или δοΓίίκαη® 378. Наиболее пригодный интервал плавления твердых жиров можно определять, как показано на фиг. 3, при оценке влияния интервала плавления твердого жира на растворение ίη νίίτο в течение времени.
Лецитин является стандартным эксципиентом для систем носителей в мягких желатиновых капсулах. Он используется в качестве скользящего вещества в высококонцентрированных суспензиях в ходе инкапсулирования, предотвращает блокировку в шлангах и насосах и обеспечивает высокую однород- 5 029996
ность массы инкапсулируемой композиции. Более того, лецитин проявляет свойства ПАВ, которое улучшает распределение капель состава в ходе испытаний на растворение ΐη νίΐΐΌ, а также испытаний на абсорбцию лекарственного средства ΐη νΐνο. Кроме того, лецитин также может улучшать смачиваемость кристаллов активного соединения. Пригодным лецитином является коммерческий продукт ТорсйЫп®.
Неожиданно было установлено, что лецитин в некоторой степени способен улучшать растворение готовых капсул. Избыточное количество не вызывает дополнительное увеличение растворения по данным испытаний на растворимость ΐη νίΐΐΌ, как показано на фиг. 2.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения количество лецитина составляет от 0,1 до 10 мас.% в расчете на массу липидного суспензионной композиции, наиболее предпочтительно от 0,25 до 2,5%.
В другом варианте предлагается липидная суспензионная композиция активного соединения, моноэтансульфоната 3-Ζ-[1 -(4-(И-((4-метилпиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-И-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, содержащий вязкую суспензию моноэтансульфоната 3^-[1-(4-(Х-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Х-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона в триглицеридах со средней длиной цепи, твердом жире, лецитине и одном или более макроголглицеринов, таких как, например, гидроксистеарат макроголглицерина (коммерческий продукт ЕишЫдт® НЕЕ 40 РН) или рицинолеат макроглицерина (известный под названием полиоксилированное касторовое масло, коммерческий продукт Сгешорйог® ЕЕ, Сгешорйог® ЕН40 или Еиши1дт® ЕО 35 РН)
В предпочтительном варианте количество макроголглицерина(ов) составляет от 0,1 до 50 мас.% в расчете на массу состава липидного суспензионной композиции, наиболее предпочтительно от 0,3 до 10%.
Для трех систем носителей (гидрофильный Р3, липофильный Р1 и содержащий ПАВ липофильный Р2 полутвердые суспензионные составы, описанные выше) оценивали биодоступность в ходе доклинических испытаний, и было установлено, что все они характеризуются как пригодные для пероральных лекарственных форм активного соединения моноэтансульфоната 3^-[1-(4-(И-((4-метилпиперазин-1ил)метилкарбонил)-И-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона.
Однако, с учетом биодоступности по результатам испытаний, как показано на фиг. 4, было установлено, что предпочтительными являются липидные (липофильные) суспензионные составы, содержащие вязкую суспензию моноэтансульфоната 3^-[1-(4-(И-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Хметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона в триглицеридах со средней длиной цепи, твердом жире и лецитине.
Таким образом, на фиг. 4 показаны результаты сравнения абсолютной биодоступности (БД в %) по данным испытаний на крысах в течение 24 ч водного раствора (δ) в зависимости от различных систем носителей (Р1, Р2 и Р3) активного соединения по настоящему изобретению. Эксперимент описан ниже.
* Незначительные отклонения количеств от 100% возможно связаны с ошибкой при округлении.
Полутвердой суспензией заполняют твердые желатиновые капсулы (Сарзиде1, № Υ0303490). Каждая капсула содержит приблизительно от 15 до 20 мг состава.
Капсулы вводили крысам при помощи специального устройства, аналогичного желудочному зонду. Для сравнения через зонд вводили водный раствор, содержащий 0,5% Иа1гозо1 250 НХ. Для расчета абсолютной биодоступности дополнительной группе крыс внутривенно вводили соединение, растворенное в 5% растворе глюкозы (водный раствор (δ)). Использовали группы крыс Нап \\%1аг (5 особей в группе,
- 6 029996
линия: Сг1С1\Вг1Нап:\У1). Кровь отбирали через 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 ч после введения лекарственного средства, плазму анализировали методом ЖХВР/МС/МС. По кривым зависимости уровня в плазме от времени рассчитывали площадь под кривой (ЛИС) по линейной формуле трапеций. Для расчета абсолютной биодоступности нормированные на дозу площади ЛИС для пероральной композиции делили на нормированные на дозу площади ЛИС для внутривенной композиции. Полученные результаты эксперимента, показанные на фиг. 4, свидетельствуют о сопоставимой биодоступности для водных растворов (8: 11%) и систем с различными системами носителей активного соединения (Р1: 14%, Р2: 10%, Р3: 10%), однако, отклонение величин для разных особей (стандартное отклонение биодоступности) меньше для водного раствора (8) и системы носителей (Р1) по сравнению с системами носителей (Р2) и (Р3) (2,8 и 4,1 по сравнению с 7,4 и 7,1), что свидетельствует о практически полной относительной биодоступности исследуемых составов (Р1, Р2 и Р3) по сравнению с раствором (8), но большему отклонению в системах носителей (Р2) и (Р3).
Настоящее изобретение также относится к капсулярной фармацевтической лекарственной форме, включающей оболочку капсулы и капсулярную композицию (или содержимое капсулы), при этом капсулярная композиция (или содержимое капсулы) содержит липидную суспензионную композицию, как описано выше. Капсулярная фармацевтическая лекарственная форма может представлять собой мягкую желатиновую капсулу, твердую желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) или капсулу из поливинилового спирта или пуллулановую капсулу.
В случае твердой желатиновой капсулы, капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), капсулы из поливинилового спирта или пуллулановой капсулы, заполненную капсулу можно запечатывать или запаивать.
В предпочтительном варианте капсула обозначает мягкую желатиновую капсулу, включающую оболочку капсулы, содержащую желатин, один или более пластификаторов и необязательно дополнительные вспомогательные материалы, и капсулярный состав (или содержимое капсулы), причем капсулярный состав (или содержимое капсулы) содержит липидную суспензионную композицию, как описано выше.
Капсулированную фармацевтическую лекарственную форму по настоящему изобретению, прежде всего, мягкие желатиновые капсулы, можно хранить в пригодных стеклянных контейнерах или в эластичных/твердых пластиковых контейнерах, изготовленных предпочтительно не из ПВХ материалов, или в пластиковых (например, из ПВХ, ПВДХ или продукта Ас1аг®) блистерах, необязательно упакованных в алюминиевый пакет, или в алюминиевых блистерах, например, которые включают подложку из фольги ПА/А1/ПВХ, и покровную алюминиевую фольгу, что обеспечивает высокую степень защиты от влаги. Таким образом, можно сконструировать контейнеры таким образом, чтобы обеспечить специфическую защиту капсулярной лекарственной формы по настоящему изобретению, прежде всего, мягких желатиновых капсул, например, для защиты от света, кислорода или воды. Эластичные пластиковые контейнеры могут содержать дополнительную защиту, например, в форме дополнительной алюминиевой упаковки.
Капсулярную фармацевтическую лекарственную форму по настоящему изобретению можно получать стандартными способами получения капсул. Мягкие желатиновые капсулы по настоящему изобретению можно получать по известным методикам получения мягких желатиновых капсул, например, таким как с использованием ротационной машины для таблетирования, описанный, например, в книге 5\\агЬпск. Воу1апп, Епсус1орей1а о£ рйагтасеийса1 1есЬпо1оду, Магсе1 Эскксг. т. 2, с. 269££ (1990), или в книге ЬасЬтапп и др., "Тйе Тйеогу апй Ргасйсе о£ 1пйи51па1 Рйагтасу", 2 изд, с. 404-419 (1976), или другими способами, например такими, как описанные в статье Лтегкоп К. Р. и др., "8ой де1айп сар8и1е ирйа1е", Эгид Пеу. 1пй. Рйагт., т. 12, Νθ. 8-9, с. 1133-1144 (1986).
Липидную суспензионную композицию получают стандартными способами, описанными в литературе, например, при смешивании ингредиентов при предварительно определенной температуре в предварительно определенном порядке, при этом получают гомогенную суспензию.
В другом варианте липидную суспензионную композицию можно получать, как описано в примере 10, который также включен в объект настоящего изобретения.
Липидная суспензионная композиция активного соединения, готовые мягкие желатиновые капсулы, содержащие указанную композицию, и упаковочные материалы для упаковки готовых мягких желатиновых капсул по настоящему изобретению описаны в разделе Примеры и на фигурах, представленных ниже. Примеры представлены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры систем носителей (составы), мягких желатиновых капсул, упаковочных материалов и способа получения липидного суспензионной композиции активного соединения.
В качестве активного соединения во всех примерах использовали моноэтансульфонат 3-Ζ-[1-(4-(Ν((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-^метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6метоксикарбонил-2-индолинона.
- 7 029996
Пример 1.
Система носителей на основе липидов.
Состав А В С
Ингредиенты [%]*
Активное соединение 43,48 43,48 43,48
Триглецириды со средней длиной цепи 28,70 37,83 38,045
Твердый жир 27,39 18,26 18,26
Лецитин 0,43 0,43 0,215
* Незначительные отклонения количеств от 100% возможно связаны с ошибкой при округлении.
Пример 2.
Система носителей на основе липидов с дополнительным ПАВ.
Ингредиенты [%]*
Активное соединение 42,19
Триглицериды со средней длиной цепи 41,77
Твердый жир 12,66
СгеторЬог К.Н40 2,95
Лецитин 0,42
* Незначительные отклонения количеств от 100% возможно связаны с ошибкой при округлении.
Пример 3.
Гидрофильная система носителей.
Ингредиенты [%]*
Активное соединение 31,75
Глицерин 85% 3,17
Очищенная вода 4,76
Ингредиенты [%]*
Макрогол 600 58,10
Макрогол 4000 2,22
* Незначительные отклонения количеств от 100% возможно связаны с ошибкой при округлении.
Пример 4.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 50 мг активного соединения.
Состав А Состав В Состав С
Ингредиенты Функция мг/капсула мг/капсула мг/капсула
Активное соединение* Активное соединение 60,20 60,20 60,20
Триглецириды со средней длиной цепи Носитель 40,95 53,70 54,00
Твердый жир Загуститель 38,25 25,50 25,50
Лецитин Смачивающий агент/скользящее вещество 0,60 0,60 0,30
Желатин Пленкообразующий агент 72,25 72,25 72,25
Глицерин 85% Пластификатор 32,24 32,24 32,24
Диоксид титана Краситель 0,20 0,20 0,20
Оксид железа А Краситель 0,32 0,32 0,32
Оксид железа В Краситель 0,32 0,32 0,32
Общая масса капсулы 245,33 245,33 245,33
* Цифры относятся к количеству этансульфоната (сухая соль), эквивалентному указанному количеству свободного основания.
- 8 029996
Пример 5.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 100 мг активного соединения.
Состав А Состав В Состав С
Ингредиенты Функция мг/капсула мг/капсула мг/капсула
Активное соединение* Активный ингредиент 120,40 120,40 120,40
Триглецириды со средней длиной цепи Носитель 81,90 107,40 106,8
Твердый жир Загуститель 76,50 51,00 51,00
Лецитинп Смачивающий агент/скользящее вещество 1,20 1,20 1,80
Желатин Пленкообразующий агент 111,58 111,58 111,58
Глицерин 85% Пластификатор 48,79 48,79 48,79
Диоксид титана Краситель 0,36 0,36 0,36
Оксид железа А Краситель 0,06 0,06 0,06
Оксид железа В Краситель 0,17 0,17 0,17
Общая масса капсулы 440,96 440,96 440,96
* Цифры относятся к количеству этансульфоната (сухая соль), эквивалентному указанному количеству свободного основания.
Пример 6.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 125 мг активного соединения.
Состав А Состав В Состав С
Ингредиенты Функция мг/капсула мг/капсула мг/капсула
Активное соединение* Активный ингредиент 150,50 150,50 150,50
Триглецириды со средней длиной цепи Носитель 102,375 134,25 133,5
Твердый жир Загуститель 95,625 63,75 63,75
Лецитин Смачивающий агент/скользящее вещество 1,50 1,50 2,25
Желатин Пленкообразующий агент 142,82 142,82 142,82
Глицерин 85% Пластификатор 62,45 62,45 62,45
Диоксид титана Краситель 0,47 0,47 0,47
Оксид железа А Краситель 0,08 0,08 0,08
Оксид железа В Краситель 0,22 0,22 0,22
Общая масса капсулы 556,04 556,04 556,04
* Цифры относятся к количеству этансульфоната (сухая соль), эквивалентному указанному количеству свободного основания.
- 9 029996
Пример 7.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 150 мг активного соединения.
Состав А Состав В Состав С
Ингредиенты Функция мг/капсула мг/капсула мг/капсула
Активное соединение* Активный ингредиент 180,60 180,60 180,60
Триглецириды со средней длиной цепи Носитель 122,85 161,10 160,20
Твердый жир Загуститель 114,75 76,50 76,50
Лецитин Смачивающий агент/скользящее вещество 1,80 1,80 2,70
Желатин Пленкообразующий агент 142,82 142,82 142,82
Глицерин 85% Пластификатор 62,45 62,45 62,45
Диоксид титана Краситель 0,47 0,47 0,47
Оксид железа А Краситель 0,08 0,08 0,08
Оксид железа В Краситель 0,22 0,22 0,22
Общая масса капсулы 626,04 626,04 626,04
* Цифры относятся к количеству этансульфоната (сухая соль), эквивалентному указанному количеству свободного основания.
Пример 8.
Мягкая желатиновая капсула, содержащая 200 мг активного соединения.
Состав А Состав В Состав С
Ингредиенты Функция мг/капсула мг/капсула мг/капсула
Активное соединение* Активный ингредиент 240,80 240,80 240,80
Триглецириды со средней длиной цепи Носитель 163,30 214,80 216,00
Твердый жир Загуститель 153,50 102,00 102,00
Лецитин Смачивающий агент/скользящее вещество 2,40 2,40 1,20
Желатин Пленкообразующий агент 203,19 203,19 203,19
Глицерин 85% Пластификатор 102,61 102,61 102,61
Диоксид титана Краситель 0,57 0,57 0,57
Оксид железа А Краситель 0,90 0,90 0,90
Оксид железа В Краситель 0,90 0,90 0,90
1 Общая масса 1 капсулы 868,17 868,17 868,17
* Цифры относятся к количеству этансульфоната (сухая соль), эквивалентному указанному количеству свободного основания.
Пример 9.
В качестве упаковочных материалов для мягких желатиновых капсул, описанных в примерах 4-8 выше, можно использовать стеклянные флаконы, эластичные/твердые пластиковые контейнеры или блистеры из ПВХ/ПВДХ, необязательно упакованные в алюминиевый пакет, или алюминиевые блистеры а1и/а1и.
Пример 10.
Ниже описан способ получения липидного суспензионной композиции активного соединения и способ инкапсулирования.
а) Твердый жир и часть триглицеридов со средней длиной цепи предварительно смешивали в установке для переработки. Затем добавляли лецитин, остальную часть триглицеридов со средней длиной цепи и активное соединение. Суспензию перемешивали, гомогенизировали, деаэрировали и просеивали, при этом получали состав (смесь для заполнения капсул).
б) Компоненты желатиновой основы (глицерин, вода и желатин) смешивали и растворяли при повышенной температуре. Затем добавляли соответствующие красители и смесь перемешивали, при этом получали окрашенную желатиновую массу.
в) После установки параметров машины для инкапсулирования, смесь для заполнения и окрашен- 10 029996
ную желатиновую массу перерабатывали в мягкие желатиновые капсулы на ротационной машине для таблетирования. Указанный метод описан, например, в книге З^агЪпск, Воу1апп, Бпсус1ореФа о1' рйагшасеийса1 1есйпо1о§у, Магсе1 Эеккег, т. 2, с. 269 ίϊ (1990).
г) Первичную сушку проводили в барабанной сушилке. На конечной стадии сушки капсулы помещали в поддоны. Сушку проводили при 15-26°С и низкой относительной влажности.
д) После 100% визуального контроля капсул с целью отделения деформированных или вытекших капсул, капсулы сортировали по размеру.
е) И наконец, капсулы маркировали, используя офсетную печать или струйную печать. В другом варианте маркировку капсул проводили методом маркировки ленты, т.е. желатиновые ленты маркировали перед стадией инкапсулирования в).

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция активного соединения, моноэтансульфоната 3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ы-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2индолинона, которая включает липидную суспензию активного соединения в 1-90 мас.% триглицеридов со средней длиной цепи, 1-30 мас.% твердого жира и 0,1-10 мас.% лецитина.
  2. 2. Композиция по п.1, которая включает липидную суспензию активного соединения в 10-70 мас.% триглицеридов со средней длиной цепи, 10-30 мас.% твердого жира и 0,25-2,5 мас.% лецитина.
  3. 3. Капсула, включающая оболочку капсулы и капсулированный состав, отличающаяся тем, что капсулированный состав содержит композицию по п. 1 или 2.
  4. 4. Капсула по п.3, отличающаяся тем, что она представляет собой мягкую желатиновую капсулу.
  5. 5. Капсула по п.3, отличающаяся тем, что оболочка содержит глицерин в качестве пластификатора.
  6. 6. Капсула по п.3, отличающаяся тем, что она представляет собой твердую желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), капсулу из поливинилового спирта или пуллулановую капсулу, необязательно запечатанную или запаянную.
  7. 7. Композиция по п. 1 или 2, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
  8. 8. Композиция по п.1 или 2, предназначенная для применения в качестве фармацевтической композиции с антипролиферативной активностью.
  9. 9. Композиция по п. 1 или 2, предназначенная для применения в лечении заболеваний или состояний, выбранных из группы, включающей онкологические заболевания, иммунологические заболевания или патологические состояния, включающие иммунологическую компоненту, и фиброзные заболевания.
    - 11 029996
EA201001856A 2008-06-06 2009-06-04 Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона EA029996B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157748 2008-06-06
PCT/EP2009/056878 WO2009147212A1 (en) 2008-06-06 2009-06-04 Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001856A1 EA201001856A1 (ru) 2011-06-30
EA029996B1 true EA029996B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=40911908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001856A EA029996B1 (ru) 2008-06-06 2009-06-04 Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона

Country Status (35)

Country Link
US (4) US20110301177A1 (ru)
EP (1) EP2299987B1 (ru)
JP (2) JP5661031B2 (ru)
KR (2) KR101725469B1 (ru)
CN (2) CN105193720B (ru)
AR (1) AR072059A1 (ru)
AU (1) AU2009254548B2 (ru)
BR (1) BRPI0913434B8 (ru)
CA (1) CA2726267C (ru)
CL (1) CL2010001279A1 (ru)
CO (1) CO6280467A2 (ru)
CY (1) CY1120533T1 (ru)
DK (1) DK2299987T3 (ru)
EA (1) EA029996B1 (ru)
EC (1) ECSP10010660A (ru)
ES (1) ES2669469T3 (ru)
HR (1) HRP20180709T1 (ru)
HU (1) HUE039187T2 (ru)
IL (1) IL208954A (ru)
LT (1) LT2299987T (ru)
MA (1) MA32385B1 (ru)
MX (2) MX2010013203A (ru)
MY (1) MY158930A (ru)
NO (1) NO2299987T3 (ru)
NZ (1) NZ603162A (ru)
PE (1) PE20100254A1 (ru)
PL (1) PL2299987T3 (ru)
PT (1) PT2299987T (ru)
RS (1) RS57142B1 (ru)
SI (1) SI2299987T1 (ru)
TW (1) TW201002691A (ru)
UA (1) UA104590C2 (ru)
UY (1) UY31879A (ru)
WO (1) WO2009147212A1 (ru)
ZA (1) ZA201007636B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2299987T (lt) 2008-06-06 2018-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinės vaisto formos kapsulė, apimanti indolinono darinio suspensijos kompoziciją
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
UA107560C2 (uk) * 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
JO3659B1 (ar) * 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
DK2575784T3 (en) 2010-06-02 2018-10-15 Astellas Deutschland Gmbh ORAL DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTIN
GB201020032D0 (en) * 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
BR112015006363A2 (pt) 2012-09-28 2017-08-08 Boehringer Ingelheim Int combinações farmacêuticas compreendendo ligantes angiopoietina-2/dll4 duplos e agentes anti-vegf-r
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
US20150209360A1 (en) * 2014-01-30 2015-07-30 Orbz, Llc Oral caffeine delivery composition
CN112156081A (zh) * 2015-03-13 2021-01-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有吲哚满酮衍生物混悬液的药物制剂及其制备方法
CN107019697A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 预防或治疗纤维化疾病的药物组合物及其应用
WO2018080795A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Glykon Technologies Group, Llc Hydroxycitric acid compounds and capsule liquid delivery
CN108066343A (zh) * 2016-11-08 2018-05-25 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗肾纤维化疾病的药物
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
CN107184549B (zh) * 2017-04-11 2020-11-20 江苏大学 一种尼达尼布自微乳制剂和其制成的软胶囊及制备方法
AU2018357775B2 (en) 2017-10-23 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD)
WO2019106692A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral suspension of nintedanib esylate
WO2019173653A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Pliant Therapeutics, Inc. Amino acid compounds and methods of use
TWI815137B (zh) 2018-06-15 2023-09-11 漢達生技醫藥股份有限公司 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽之結晶
CN113301884A (zh) * 2018-09-13 2021-08-24 夫特弗制药私人有限公司 非水性化疗口服悬浮液
CN113164402A (zh) * 2018-10-15 2021-07-23 希普拉有限公司 药物制剂
CN112386580B (zh) * 2019-08-13 2022-07-08 齐鲁制药有限公司 具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布药物制剂、制备方法及其应用
JP2023504415A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンｌｐａ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN114404382B (zh) * 2022-01-24 2023-05-12 南京康川济医药科技有限公司 乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法
WO2023161668A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Nuformix Technologies Limited Compositions and methods for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013099A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
WO2006018182A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2006067165A2 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases
WO2007054551A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2870062A (en) 1956-04-27 1959-01-20 Scherer Corp R P Gelatin composition for capsules
GB8305693D0 (en) 1983-03-02 1983-04-07 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
DE3579384D1 (de) 1984-07-24 1990-10-04 Scherer Gmbh R P Oxytetracyclin-hc1-weichgelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung.
GB9313329D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Scherer Ltd R P Softgel capsule shell compositions
DE19603402A1 (de) 1995-02-24 1996-08-29 Basf Ag Weichgelatinekapseln
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
CZ20032959A3 (cs) * 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
UA107560C2 (uk) 2008-06-06 2015-01-26 Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону
KR101760657B1 (ko) * 2008-06-06 2017-07-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 병용물
LT2299987T (lt) 2008-06-06 2018-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinės vaisto formos kapsulė, apimanti indolinono darinio suspensijos kompoziciją
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
JP2012526766A (ja) 2009-05-14 2012-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍性及び線維性疾患の処置における新規な併用療法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004013099A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
WO2006018182A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2006067165A2 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolidone derivatives for the treatment or prevention of fibrotic diseases
WO2007054551A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP10010660A (es) 2011-02-28
KR101725469B1 (ko) 2017-04-11
US20110301177A1 (en) 2011-12-08
PL2299987T3 (pl) 2018-08-31
LT2299987T (lt) 2018-05-25
JP5661031B2 (ja) 2015-01-28
CA2726267C (en) 2017-10-31
EP2299987A1 (en) 2011-03-30
TW201002691A (en) 2010-01-16
CN105193720A (zh) 2015-12-30
SI2299987T1 (en) 2018-06-29
CA2726267A1 (en) 2009-12-10
US9907756B2 (en) 2018-03-06
US20140004187A1 (en) 2014-01-02
US20160324791A1 (en) 2016-11-10
CL2010001279A1 (es) 2011-05-13
WO2009147212A1 (en) 2009-12-10
MY158930A (en) 2016-11-30
BRPI0913434B8 (pt) 2021-05-25
DK2299987T3 (en) 2018-05-22
UA104590C2 (ru) 2014-02-25
EA201001856A1 (ru) 2011-06-30
CN102056598A (zh) 2011-05-11
CN102056598B (zh) 2017-09-19
KR20170020557A (ko) 2017-02-22
NO2299987T3 (ru) 2018-07-21
AR072059A1 (es) 2010-08-04
JP2014208712A (ja) 2014-11-06
CY1120533T1 (el) 2019-07-10
BRPI0913434A2 (pt) 2015-12-01
AU2009254548B2 (en) 2015-10-01
IL208954A0 (en) 2011-01-31
UY31879A (es) 2010-01-29
MA32385B1 (fr) 2011-06-01
MX359229B (es) 2018-09-20
AU2009254548A1 (en) 2009-12-10
JP5905542B2 (ja) 2016-04-20
US20160022672A1 (en) 2016-01-28
ES2669469T3 (es) 2018-05-25
KR20110017872A (ko) 2011-02-22
ZA201007636B (en) 2011-08-31
HRP20180709T1 (hr) 2018-06-15
CN105193720B (zh) 2018-07-31
HUE039187T2 (hu) 2018-12-28
EP2299987B1 (en) 2018-02-21
JP2011522812A (ja) 2011-08-04
CO6280467A2 (es) 2011-05-20
RS57142B1 (sr) 2018-07-31
IL208954A (en) 2017-11-30
BRPI0913434B1 (pt) 2020-10-13
PE20100254A1 (es) 2010-04-21
NZ603162A (en) 2014-05-30
MX2010013203A (es) 2011-02-25
PT2299987T (pt) 2018-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029996B1 (ru) Капсулярная лекарственная форма, содержащая суспензионную композицию производного индолинона
US7115565B2 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP5992937B2 (ja) インドリノン誘導体の即時放出のための医薬投薬形態
BRPI0922806B1 (pt) Composição farmacêutica oral compreendendo bendamustina
MXPA03006404A (es) Composiciones quimioterapeuticas de microemulsion de paclitaxel con biodisponibilidad oral mejorada.
AU2015227503B2 (en) Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
AU2015210331A1 (en) Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
AU2002249926A1 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM