TW201609194A - 含有托格列淨（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）之固體製劑及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種製造方法，其係含有托格列淨作為有效成分之錠劑的醫藥組成物之製造方法，其包含：混合添加劑及托格列淨以配製粉末混合物之步驟、及藉由直接混合打錠，由粉末混合物得到錠劑之步驟，且添加劑含有1種以上之賦形劑。
Description
本發明係關於含有托格列淨，亦即螺縮酮衍生物之1,1-脫水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥基甲基)苯基]-β-D-葡萄吡喃糖的固體製劑及其製造方法。
已知具有特定構造之螺縮酮衍生物，係有用於糖尿病之預防或治療(專利文獻1~2)。例如，WO2006/080421(專利文獻1)中，揭示式(I)
所示之化合物：一般名托格列淨(化學名1,1-脫水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥基甲基)苯基]-β-D-葡萄吡喃糖)，且記載了該化合物具有優良的SGLT2阻礙活
性。
又，WO2009/154276(專利文獻2)中，揭示式(I)表示之化合物之1水合物結晶、乙酸鈉共結晶及乙酸鉀共結晶，且記載了該1水合物結晶(以下稱為I型結晶)，於粉末X射線繞射圖型中，於3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°、及24.4°附近之繞射角(2θ)具有波峰。進一步地，於該文獻中，記載了乙酸鈉共結晶於粉末X射線繞射圖型中，於4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°、及22.0°附近之繞射角(2θ)具有波峰、及乙酸鉀共結晶於粉末X射線繞射圖型中，於5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°、及25.2°附近之繞射角(2θ)具有波峰。
又，WO2012/115249(專利文獻3)中，揭示式(I)表示之化合物之1水合物結晶，且記載了該1水合物結晶(以下稱為II型結晶)，其特徵為於粉末X射線繞射圖型中，於4.0°、7.5°、10.8°、12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5°、及22.7°附近之繞射角(2θ)具有波峰。進一步地，於該文獻中，記載了丙酮/水溶劑和結晶(以下稱為III型結晶)於粉末X射線繞射圖型中，於11.0°、12.3°、19.2°、20.2°及21.6°附近之繞射角(2θ)具有波峰。
含有低熔點藥物之製劑中，起因於高溫保存時之藥物熔融的品質顯著降低係成為問題，因藥物之熔
融，於散劑或顆粒劑會產生凝集。又，於錠劑中，起因於保存時之藥物熔融而使藥物滲出、產生斑點或變色、起因於打錠時之藥物熔融而對打錠機附著(固著、sticking)亦成為問題。日本特開2006-160730(專利文獻4)中，作為對應高溫保存時之低熔點物質滲出或粉粒體凝集、及固著等之打錠障礙的手段，係揭示了將矽酸鈣、氫氧化氧化鋁鎂、合成水滑石等之吸附載體與低熔點藥物予以造粒。日本特開平10-287561中，報導了使低熔點之布洛芬(Ibuprofen)吸附於矽酸鈣、輕質矽酸酐等多孔質賦形劑而得到之固體製劑。
日本特開昭56-145214(專利文獻6)中，揭示了藉由於低熔點物質中添加矽酸類作為安定化劑，使共熔點上昇，抑制熔解，藉以抑制了1錠內之含量的偏差、或溶出/硬度等變化的錠劑。日本特開昭63-243034(專利文獻7)中，揭示了於矽酸鈣中摻合/吸附低熔點物質，而抑制了杵附著之固體劑。日本特開2000-239185(專利文獻8)中，記載了使用輕質矽酸酐來造粒，而抑制了杵附著或對刺激成分(苦味等)之影響的醫藥組成物。日本特開2005-104934(專利文獻9)中，記載了藉由將低熔點物質預先與矽酸鈣混合/熔融，而防止打錠時的熔解時1錠內含量的偏差或崩解時間延長(保存性亦提高)的組成物。
由製造之觀點來看，錠劑可大致分為將醫藥品壓縮為一定形狀而製造者(壓縮製劑)、或使經溶劑濕
潤的醫藥品捏合物成為一定形狀、或流入特定的模具中成型而製造者(濕製製劑)。壓縮製劑在劑型當中係生產量最多。壓縮製劑之代表的製法，可列舉例如直接粉末壓縮法(直接混合打錠法)或濕式顆粒壓縮法。直打法係將藥劑與添加劑之粉末混合，直接壓縮而製造之方法，其係步驟數最少而為經濟。另一方面係有難以得到充分的硬度、表面容易粉化、錠劑間及錠劑內容易變得不均勻等缺點。濕式造粒法，係將藥劑與添加劑以濕式法造粒，並打錠而製造之方法。步驟數雖為多，但藥劑容易於錠劑中均勻分散，且藉由將難水溶性之藥劑表面以親水性高分子(結合劑)處理，係有改善溶出性、錠劑硬度提高、亦抑制錠劑表面粉化等許多優點，係廣泛使用的方法(非專利文獻1)。
[專利文獻1]國際公開WO2006/080421
[專利文獻2]國際公開WO2009/154276
[專利文獻3]國際公開WO2012/115249
[專利文獻4]日本特開2006-160730
[專利文獻5]日本特開平10-287561
[專利文獻6]日本特開昭56-145214
[專利文獻7]日本特開昭63-243034
[專利文獻8]日本特開2000-239185
[專利文獻9]日本特開2005-104934
[非專利文獻1]由基礎學習的製劑化科學、山本惠司監修、Elsevier Japan、2008.12.05, pp.126-129
關於可利用作為低熔點化合物(I型結晶之熔點約71℃)之托格列淨的醫藥品之固體製劑，並無任何報導。又本發明者等人，探討托格列淨之固體製劑的製造後，明確得知以一般的製造法及處方，會得到崩解性及溶出性不充分的固體製劑。
本發明係鑑於如此狀況而為者，其目的為提供改善了崩解性及溶出性之含有托格列淨之固體製劑。
本發明者等人，發現藉由將托格列淨以及1種以上之賦形劑、1種以上之崩解劑及/或1種以上之潤滑劑予以直接混合打錠，會改善崩解性及溶出性。又，發現藉由將所添加之矽酸鈣抑制在一定重量比，會改善崩解及溶出性。
本發明係基於如此見解者，具體而言係提供以下[1]~[27]。
[1]一種含有托格列淨作為有效成分之醫藥組成物，其係將1種以上之添加劑及托格列淨之粉末混合物予以直接混合打錠而得到之錠劑，且添加劑含有1種以上之賦形劑。
[2]如[1]之醫藥組成物，其中賦形劑係選自由玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖、無水磷酸氫鈣、結晶纖維素及沈降碳酸鈣所構成之群組。
[3]如[1]或[2]之醫藥組成物，其中添加劑進一步含有1種以上之崩解劑。
[4]如[3]之醫藥組成物，其中崩解劑係選自由澱粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥丙基纖維素及羥丙基澱粉所構成之群組。
[5]如[1]~[4]中任一項之醫藥組成物，其中添加劑進一步含有1種以上之潤滑劑。
[6]如[5]之醫藥組成物，其中潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯富馬酸鈉及硬化油所構成之群組。
[7]如[1]~[6]中任一項之醫藥組成物，其實質上不含有矽酸鈣。
[8]如[1]~[7]中任一項之醫藥組成物，其中前述托格列淨，係由I型結晶、II型結晶、III型結晶、乙酸鈉共
結晶、乙酸鉀共結晶、非晶質、或此等之混合物所構成。
[9]如[8]之醫藥組成物，其中前述托格列淨，係由I型結晶、II型結晶、非晶質、或此等之混合物所構成。
[10]如[1]~[9]中任一項之醫藥組成物，其中有效成分之托格列淨的重量比，係組成物全體之2.5~40重量%。
[11]如[5]~[10]中任一項之醫藥組成物，其中潤滑劑未達組成物全體之4.0重量%。
[12]如[3]~[11]中任一項之醫藥組成物，其中賦形劑係組成物全體之20~80重量%、崩解劑係組成物全體之1.0~4.0重量%。
[13]如[1]~[12]中任一項之醫藥組成物，其中添加劑含有賦形劑、崩解劑、及潤滑劑，賦形劑為乳糖水合物及結晶纖維素，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，潤滑劑為硬化油、硬脂酸鎂或該等之混合物。
[14]一種製造方法，其係含有托格列淨作為有效成分之錠劑的醫藥組成物之製造方法，其包含混合添加劑及托格列淨以配製粉末混合物之步驟；及藉由直接混合打錠，由粉末混合物得到錠劑之步驟；且添加劑含有1種以上之賦形劑。
[15]如[14]之製造方法，其中賦形劑係選自由玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖、無水磷酸氫鈣、結晶纖維素及沈降碳酸鈣所構成之群組。
[16]如[14]之製造方法，其中添加劑進一步含有1種以上之崩解劑。
[17]如[16]之製造方法，其中崩解劑係選自由澱粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素及羥丙基澱粉所構成之群組。
[18]如[14]~[17]中任一項之製造方法，其中添加劑進一步含有1種以上之潤滑劑。
[19]如[18]之製造方法，其中潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯富馬酸鈉及硬化油所構成之群組。
[20]如[14]~[19]中任一項之製造方法，其中實質上不含有矽酸鈣。
[21]如[14]~[20]中任一項之製造方法，其中前述托格列淨，係由I型結晶、II型結晶、III型結晶、乙酸鈉共結晶、乙酸鉀共結晶、非晶質、或此等之混合物所構成。
[22]如[21]之製造方法，其中前述托格列淨，係由I型結晶、II型結晶、非晶質、或此等之混合物所構成。
[23]如[14]~[22]中任一項之製造方法，其中有效成分之托格列淨的重量比，係組成物全體之2.5~40重量%。
[24]如[18]~[23]中任一項之製造方法，其中潤滑劑未達組成物全體之4.0重量%。
[25]如[16]~[24]中任一項之製造方法，其中賦形劑係組成物全體之20~80重量%、崩解劑係組成物全體之
1.0~4.0重量%。
[26]如[14]~[25]中任一項之製造方法，其中添加劑含有乳糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬化油及/或硬脂酸鎂。
[27]一種固體製劑，其係含有有效成分之托格列淨、乳糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬化油及/或硬脂酸鎂。
[28]如[27]之固體製劑，其中劑型係由錠劑、膠囊劑、顆粒劑中選擇。
上述記載之1個或任意組合複數個態樣者，只要基於所屬技術領域中具有通常知識者之技術常識，在技術上不矛盾，則所屬技術領域中具有通常知識者當然理解其亦包含於本發明。
依照本發明，係提供改善了崩解性及溶出性的固體製劑。又，提供了就固體製劑之添加劑而言，藉由抑制矽酸鈣之重量比，而改善了崩解及溶出性之固體劑。藉由利用本發明之方法，可提供用以將藥效成分快速地放出之固體製劑。
[圖1]含有有效成分之托格列淨水合物(I型結晶)20
重量%時，對於直接混合打錠法與濕式造粒製法，分別顯示錠劑硬度與崩解時間之關係的圖(試驗例2)。
[圖2]使用試驗例8中得到之f2函數值，進行品質工程(田口方法、L18)之因子分析。以表6記載之水準條件(製劑處方之條件)為基礎，表示要因效應圖。
[圖3]含有有效成分之托格列淨水合物(I型結晶)40重量%時，顯示以直接混合打錠法所製造之錠劑的初始品與加速品之崩解時間及與打錠壓之關係的圖(試驗例1)。
[圖4]含有有效成分之托格列淨水合物(I型結晶)40重量%時，顯示以濕式造粒製法所製造之錠劑的初始品與加速品之崩解時間及與打錠壓之關係的圖(試驗例1)。
本發明係關於將1種以上之添加劑及托格列淨之粉末混合物予以直接混合打錠而得到之錠劑，且添加劑含有1種以上之賦形劑之含有托格列淨作為有效成分之醫藥組成物、或製造同組成物之方法。
本發明中之「托格列淨」，係以1,1-脫水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羥基甲基)苯基]-β-D-葡萄吡喃糖之一般名所表示，且係式(1)所示之化合物。
本發明中之「賦形劑」，可列舉糖類(例如乳糖、乳糖水合物、果糖、葡萄糖等)、糖醇(例如甘露糖等)、澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉等)、纖維素(例如結晶纖維素)、無機鹽(例如矽酸鈣、無水磷酸氫鈣、沈降碳酸鈣等)等；更具體而言，可列舉玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖、無水磷酸氫鈣、結晶纖維素及沈降碳酸鈣等；較佳可列舉乳糖、結晶纖維素等。
本發明中之「崩解劑」，可列舉例如澱粉、甘醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素及羥丙基澱粉等。較佳可列舉交聯羧甲基纖維素鈉等。
本發明中之「潤滑劑」，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯及硬脂醯富馬酸鈉、硬化油等。較佳可列舉硬脂酸鎂、硬化油等。
本發明之固體製劑中，於上述成分以外，可含有通常使用之結合劑、潤滑著色劑、矯味矯臭劑、及依
需要之安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等。此等可摻合一般作為固體製劑之原料使用之成分而予以製劑化。
本發明中之「添加劑」，意指例如賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑、潤滑著色劑、矯味矯臭劑、安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等之一般而言作為固體製劑之原料使用的成分。
本說明書中「固體製劑」可列舉例如錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、乾糖漿(dry syrup)劑、片劑、栓劑等劑型。劑型意指經塑形之醫藥品等的形態本身。其中，作為本發明之固體製劑，較佳為膠囊劑、錠劑或顆粒劑；更佳為膠囊劑或錠劑。此等只要係具有於製劑領域中通常使用之成分、通常之形狀、大小即可，其形態等並無特殊限定。
錠劑之硬度，可依使用於錠劑配製之添加劑種類或打錠壓等來調整。使本發明之醫藥組成物成形時的打錠壓，例如為5~20kN、具體而言為6.5~18.5kN、更具體而言為8~12kN。又，本發明之醫藥組成物中之錠劑的硬度，例如為20~200N、具體而言為30~150N、更具體而言為50~100N。
著色劑可使用許可添加於醫藥品者。矯味矯臭劑可使用可可粉末、薄荷腦、芳香散、薄荷油、龍腦、桂皮粉末等。
於此等錠劑/顆粒劑，當然亦可依需要適當地被覆糖衣、其他者。又，製造糖漿劑或注射用製劑等液劑時，係於本發明之化合物或其藥理學上容許之鹽中添加pH調整劑、溶解劑、等張化劑等、與依需要之溶解輔助劑、安定化劑等，予以製劑化。
本發明中之「I型結晶」，係指式(I)表示之化合物之1水合物結晶，該1水合物結晶，被記載其特徵為於粉末X射線繞射圖型中，於3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4°、及24.4°附近之繞射角(2θ)具有波峰(專利文獻2)。
本發明中之「II型結晶」，係指式(I)表示之化合物之1水合物結晶，該1水合物結晶，被記載其特徵為於粉末X射線繞射圖型中，於4.0°、7.5°、10.8°、12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5°、及22.7°附近之繞射角(2θ)具有波峰(專利文獻3)。
本發明中之「III型結晶」，係指式(I)表示之化合物之丙酮/水溶劑和結晶，其被記載於粉末X射線繞射圖型中，於11.0°、12.3°、19.2°、20.2°及21.6°附近之繞射角(2θ)具有波峰(專利文獻3)。
本發明中之「乙酸鈉共結晶」，係指式(I)表示之化合物之乙酸鈉共結晶，被記載其特徵為於粉末X射線繞射圖型中，於4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°、及22.0°附近之繞射角(2θ)具有波峰(專利文獻2)。
本發明中之「乙酸鉀共結晶」，係指式(I)表示之化合物之乙酸鉀共結晶，其被記載於粉末X射線繞射圖型中，於5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4°、及25.2°附近之繞射角(2θ)具有波峰(專利文獻2)。
本發明中之固體製劑所使用之托格列淨，較佳為選自由I型結晶、II型結晶、III型結晶、乙酸鈉共結晶、乙酸鉀共結晶、非晶質或此等之混合物所構成之群組。更佳為，固體製劑所使用之托格列淨，係選自由I型結晶、II型結晶、非晶質或此等之混合物所構成之群組為佳。又更佳為，固體製劑所使用之托格列淨，係I型結晶。托格列淨中所含的結晶形之比率，可藉由NRI測定、固體NMR、粉末X射線繞射法或拉曼分光法等來決定。
本發明中之固體製劑，除了托格列淨及1種以上之賦形劑以外，藉由將1種以上之崩解劑及/或1種以上之潤滑劑的混合物予以直接混合打錠來製造。進一步地，本發明提供藉由將含有托格列淨以及1種以上之賦形劑、1種以上之崩解劑及/或1種以上之潤滑劑的固體製劑予以直接混合打錠來製造之方法。
本發明中之「直接混合打錠」，係指將有效成分與添加劑之粉末混合，直接壓縮以製造錠劑之方法。「濕式造粒」，係指將藥劑與添加劑以濕式法造粒之方法，可將該造粒物打錠來製造錠劑。「濕式法」係指將藥劑與添加劑混合後，對粉體直接噴水、或加上溶解或分散
有結合劑之糊狀水溶液，製造粒狀之顆粒的方法。
錠劑製造時之打錠壓，可依錠劑中所含之成分或被要求的錠劑硬度來適當調節。錠劑之硬度，可依使用於配製錠劑的添加劑種類或打錠壓等來調整。使本發明之醫藥組成物成形時的打錠壓例如為5~20kN、具體而言為6.5~18.5kN、更具體而言為8~12kN。又，本發明之醫藥組成物中之錠劑的硬度，例如為20~200N、具體而言為30~150N、更具體而言為50~100N。
本發明之固體製劑之投與量，可依症狀之程度、年齡、性別、體重、投與形態/鹽之種類、疾病的具體種類等來適當選擇。
本發明中之「實質上不含有矽酸鈣」係指以固體製劑中之矽酸鈣的重量比較佳成為未達2.5%或未達2.0%的方式，藉由直接混合打錠來製造固體製劑，更佳為以固體製劑中之矽酸鈣的重量比成為未達1.75%、未達1.5%、未達1.25%、未達1.0%或未達0.75%的方式，藉由直接混合打錠來製造固體製劑。
作為本發明中之非限定的一態樣，除了矽酸鈣以外，較佳為實質上不含有輕質矽酸酐、含水二氧化矽、矽酸鈣、氫氧化氧化鋁鎂、合成矽酸鋁、合成水滑石或偏矽酸鋁酸鎂，但不限定於此。
本發明中之「重量比」，係指相對於製劑全體之重量而言，比較有效成分重量或添加劑重量者。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之托格列
淨的重量比，係1.0重量%~80重量%、1.0重量%~70重量%、1.0重量%~60重量%、1.0重量%~50重量%、2.5重量%~40重量%、10重量%~40重量%或20重量%~40重量%較佳，但不限定於此。製劑可使用托格列淨水合物來製造，此時之托格列淨的重量比係基於水合物中所含的托格列淨之重量而算出。
由防止打錠障礙性之觀點而言，固體製劑中之托格列淨的重量比係60重量%以下、50重量%以下、40重量%以下、30重量%以下或20重量%以下較佳；又，係1.0重量%以上、2.5重量%以上或5.0重量%以上較佳，但不限定於此。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之賦形劑的重量比，係5.0重量%~95重量%、10重量%~90重量%、15重量%~85重量%或20重量%~80重量%較佳，但不限定於此。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之乳糖水合物及結晶纖維素的合計重量比，係5.0重量%~95重量%、10重量%~90重量%、15重量%~85重量%或20重量%~80重量%較佳，但不限定於此。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之崩解劑的重量比，係50重量%以下、30重量%以下、20重量%以下、10重量%以下、8.0重量%以下、6.0重量%以下、4.0重量%以下、2.0重量%以下或1.0重量%以下較佳，但不限定於此。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之交聯羧甲基纖維素的重量比，係10重量%以下、8.0重量%以下、6.0重量%以下、4.0重量%以下、2.0重量%以下或1.0重量%以下較佳；又，係0.1重量%以上或0.5重量%以上較佳，但不限定於此。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之潤滑劑的重量比，係未達20重量%、未達10重量%、未達8.0重量%、未達6.0重量%、未達5.0重量%、未達4.0重量%、未達3.0重量%或未達2.0重量%較佳；又，係0.1重量%以上、0.5重量%以上或1.0重量%以上較佳，但不限定於此。
作為本發明之一態樣，固體製劑中之硬化油及硬脂酸鎂的合計重量比，係未達10重量%、未達8.0重量%、未達6.0重量%、未達5.0重量%、未達4.5重量%、未達4.0重量%、未達3.5重量%、未達3.0重量%或未達2.5重量%較佳；又，係0.1重量%以上、0.5重量%以上、1.0重量%以上或1.5重量%以上較佳，但不限定於此。
作為本發明之非限定的一態樣，係提供含有有效成分之托格列淨重量比20%、乳糖水合物重量比55%、結晶纖維素重量比20%、交聯羧甲基纖維素鈉重量比2%、以及硬化油及硬脂酸鎂合計重量比3%的錠劑。
本說明書中，表示添加劑之組合時所用的「及/或」之用語的意義，係包含適當組合「及」與「或」的任意組合。具體而言，例如「賦形劑、崩解劑及
/或潤滑劑」，係指包含以下之添加劑的變化；(a)賦形劑、(b)崩解劑、(c)潤滑劑、(d)賦形劑及崩解劑、(e)賦形劑及潤滑劑、(f)崩解劑及潤滑劑、(g)賦形劑及崩解劑及潤滑劑。
任意組合本說明書記載之1個或複數個態樣者，只要基於所屬技術領域中具有通常知識者之技術常識，在技術上不產生矛盾，則所屬技術領域中具有通常知識者當然理解亦包含於本發明中。
再者，本說明書中引用的全部先前技術文獻，係併入本說明書中作為參照。
以下述表1之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素及羥丙基纖維素於研缽內充分混合後，添加精製水3.5g進行造粒。將所得之濕性粉末以口徑710μm之篩予以調整粒徑後，使用烘箱於50℃乾燥4小時。接著將乾燥粉末與硬脂酸鎂於聚乙烯袋內混合，得到摻合粉末。使用靜壓打錠機將該摻合粉末，以打錠壓500kgf、1000kgf、1500kgf、2000kgf打錠為扁平錠(直徑7.5mm、錠劑重量200mg)。於打錠壓500kgf與1000kgf觀察到固著，於1500kgf與2000kgf觀察到極少許固著。
以下述表2之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素及低取代度羥丙基纖維素於V型混合機充分混合後，添加硬脂酸鎂進一步混合，得到摻合粉末。使用靜壓打錠機將該摻合粉末，以打錠壓500kgf、1000kgf、1500kgf、2000kgf打錠為扁平錠(直徑7.5mm、錠劑重量200mg)。再者，於所有的打錠壓均觀察到固著。
針對比較例1及實施例1中所得到之錠劑，進行崩解試驗與錠劑硬度測定。結果示於表3。就錠劑硬度而言，兩者幾乎未觀察到差異，但就崩解時間而言，比較例1中為14.5~20.6分，相對於此，實施例1為5.2~9.6分。由以上結果，確認了於含有托格列淨水合物(I型結晶)40重量%的固體製劑之製造中，相較於實施濕式造粒製法的錠劑而言，實施直接混合打錠製法的錠劑，即使錠劑硬度為相同程度，其崩解時間仍較早。
針對比較例1及實施例1中所得到之錠劑，為了評估於加速條件下(嚴苛條件下)之影響，係配製於40℃-75%RH保存4小時後進一步於60℃保存2小時的樣品，實施崩解試驗。結果示於表3-3、3-4及圖3、4。就比較例1、實施例1之雙方而言，觀察到加速品的崩解時間有增加之傾向。其推測係由於原藥為低熔點化合物，(雖然於熔點以下之溫度保管)製劑中之原藥的一部分熔解，而產生崩解延遲。
以下述表4之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素及羥丙基纖維素於研缽內充分混合後，添加精製水5.0g進行造粒。將所得之濕性粉末以口徑710μm之篩予以調整粒徑後，使用烘箱於50℃乾燥4小時。接著將乾燥粉末與硬脂酸鎂於聚乙烯袋內混合，得到摻合粉末。使用靜壓打錠機將該摻合粉末，以打錠壓300kgf、500kgf、1000kgf、1500kgf打錠為扁平錠(直徑7.5mm、錠劑重量200mg)。再者，於所有的打錠壓均未觀察到固著。
以下述表5之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型)、乳糖水合物、結晶纖維素及低取代度羥丙基纖維素於V型混合機充分混合後，添加硬脂酸鎂進一步混合，得到摻合粉末。使用靜壓打錠機將該摻合粉末，以打錠壓500kgf、1000kgf、1500kgf打錠為扁平錠(直徑7.5mm、錠劑重量200mg)。再者，於所有的打錠壓均未觀察到固著。
針對比較例2及實施例2中所得到之錠劑，進行崩解試驗與錠劑硬度測定。結果示於表6。就崩解時間而言，比較例2中係1.5~17.5分，相對於此，實施例2係0.7~2.7分。就錠劑硬度而言，比較例2中係81.7~190.7N，相對於此，實施例2係94.4~136.3N。又，兩者中於錠劑硬度係觀察到差異，因此對於各自之製法，將硬度與崩解時間之關係示於圖1，進行比較。結果，確認了即使於相同錠劑硬度之條件下，直接混合打錠法相對於造粒製法而言崩解時間有顯著地變早。
對一般而言認為會影響製劑之崩解性的崩解劑及潤滑劑之處方量進行變動，評估對崩解時間之影響。再者，以下之實施例中，係以有效成分之托格列淨成為表所示之特
定量的方式，調整托格列淨水合物(I型結晶)之饋入量來進行製劑。此時，起因於水合物之重量比的增加部分，係調節乳糖水合物之重量比，使全體之重量比合計成為100%。
以下述表7之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉以旋轉型容器混合機充分混合後，添加硬化油及硬脂酸鎂進一步混合，得到摻合粉末。使用旋轉打錠機，將該摻合粉末，以打錠壓6kN、8kN、10kN、12kN、14kN打錠為R錠(直徑6.0mm、錠劑重量100mg)。再者，於所有的打錠壓，均未觀察到固著及錠劑表面之粉化等。
針對實施例3~9中所得到之錠劑，進行崩解試驗及錠劑硬度測定。結果示於表8。就錠劑硬度而言，於製劑處方間並未觀察到大的差異，但就崩解時間而言，於所有的實施例中均為5分以內，確認了錠劑迅速崩解。特別是關於潤滑劑之硬化油及硬脂酸鎂的總重量比未達4.0%之製劑處方(實施例3、4、5、6、8)，相較於總重量比為4.0%以上之製劑處方(實施例7、9)而言，確認了雖錠劑硬度高，錠劑係更迅速地崩解。
針對實施例3~9中所得到之打錠壓10kN之錠劑，進行溶出試驗。結果示於表9。於所有的實施例中均於15分以內溶出85%以上之托格列淨，確認了藥效成分迅速地放出。
為了評估加速對15分溶出率之影響，以下述表9-1及9-2之製劑處方及饋入量(製劑處方係與實施例3相同)，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉以旋轉型容器混合機充分混合後，添加硬化油及硬脂酸鎂進一步混合，得到摻合粉末。再者，以有效成分之托格列淨成為表所示之特定量的方式，調整托格列淨水合物(I型結晶)之饋入量來使用。此時，起因於水合物之重量比的增加部分，係調節乳糖水合物之重量比，使全體之重量比合計成為100%。使用旋轉打錠機將該摻合粉末，以打錠壓10kN、14kN、18kN打錠為R錠(直徑6.0mm、錠劑重量100mg)。再者，於所有的打錠壓均未觀察到固著。
針對於實施例3A中所得到之打錠壓10kN、14kN、18kN之錠劑，於40℃-75%RH及40℃密封保管1個月以及3個月，進行溶出試驗。結果示於表9-4。於所有的樣品中均於15分以內溶出85%以上之托格列淨，確認了藥效成分迅速地放出。
於供製造之托格列淨水合物中，係含有I型結晶、II型結晶、非晶質之3種結晶形，使用含較多之各結晶形之原藥來進行錠劑化，評估對崩解時間及錠劑硬度之影響。再者，於以下之實施例中，係以有效成分之托格列淨成為表所示之特定量的方式，調整托格列淨水合物(I型結晶)、II型結晶、非晶質之饋入量來進行製劑。此時，起因於水合物之重量比的增加部分，係調節乳糖水合物之重量比，使全體之重量比合計成為100%。
以下述表10之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物、乳糖水合物、結晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉以旋轉型容器混合機充分混合後，添加硬化油及硬脂酸鎂進一步混合，得到摻合粉末。使用旋轉打錠機，將該摻合粉末，以打錠壓6kN、8kN、10kN、12kN、14kN打錠為R錠(直徑6.0mm、錠劑重量100mg)。再者，於所有的打錠壓均未觀察到固著。
針對實施例10~12中所得到之錠劑，進行崩解試驗及錠劑硬度測定。結果示於表11。就錠劑硬度而言，於製劑處方間並未觀察到大的差異。就崩解時間而言，於所有實施例中均為5分以內，確認了錠劑迅速地崩解。
托格列淨之I型結晶其熔點為約71℃，因此於含有托格列淨之固體製劑中，如試驗例1所記載，可知會產生低熔點化合物特有的製劑課題、亦即錠劑之崩解遲延。因而，本發明者等人，以先前技術中記載的專利文獻為參考，藉由混合托格列淨水合物(I型結晶)與矽酸鈣，嘗試解決所預測的製劑課題。以下述表12之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及矽酸鈣於V型混合機充分混合後，添加硬脂酸鎂、滑石及硬化油進一步混合，得到摻合粉末。再者，以有效成分之托格列淨成為表所示之特定量的方式，調整托格列淨水合物(I型結晶)之饋入量。此時，起因於水合物之重量比的增加部分，係調節乳
糖水合物之重量比，使全體之重量比合計成為100%。使用單發打錠機，將該摻合粉末以打錠壓1000kgf打錠為R錠(直徑6mm、錠劑重量100mg)。評估了處理性(錠劑重量偏差)、杵附著或軋音，但未觀察到打錠障礙性。
針對比較例3中所得到之錠劑，實施初始品與於50℃-75%RH保管2週之加速品的溶出試驗。又，由溶出率之變動最大之5、10、15、20分的溶出率，算出初始錠與加速錠之f2函數(f2函數若為50以上，則於加速前後樣品之溶出性視為同等)。結果示於表13。初始品之85%溶出時間為9.3分，確認到藥效成分迅速地溶出。另一方面，上述加速品之85%溶出時間為39.4分，確認到本製劑處方因加速而有大幅的溶出遲延。
以下述表14~15之製劑處方及饋入量，將托格列淨水合物(I型結晶)、乳糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及矽酸鈣於V型混合機充分混合後，添加硬脂酸鎂、滑石及硬化油進一步混合，得到摻合粉末。再者，以有效成分之托格列淨成為表所示之特定量的方式，調整托格列淨水合物(I型結晶)之饋入量。此時，起因於水合物之重量比的增加部分，係調節乳糖水合物之重量比，使全體之重量比合計成為100%。使用單發打錠機，將該摻合粉末以打錠壓1000kgf打錠為R錠(直徑6mm、錠劑重量100mg)。評估了處理性(錠劑重量偏差)、杵附著或軋音，但未觀察到打錠障礙性。
針對樣品1~18中所得到之錠劑，實施初始品與於50℃-75%RH保管2週之加速品的溶出試驗。又，由溶出率之變動最大之5、10、15、20分的溶出率，算出初始錠與加速錠之f2函數。結果示於表16。初始品之85%溶出
時間為7.4~12.1分，確認到藥效成分迅速地放出。另一方面，上述加速品之85%溶出時間為8.1~38.11分之間，就樣品6、樣品9、樣品15、樣品18而言，觀察到85%溶出時間超過15分。由此，確認到因加速而大幅地溶出遲延的製劑處方。
為了找出溶出遲延之原因，使用試驗例7中所得之f2函數的值進行品質工程(田口方法、直交表L18：2×37)之因子分析。水準條件(製劑處方之條件)示於表17、要因效應圖示於圖2。於圖2中，隨著由C1向C3進行，可見SN比(f2值)降低。此顯示了伴隨矽酸鈣之處方量增加，f2值降低，暗示了矽酸鈣會影響加速後之溶出遲延。
使用崩解試驗器(富山產業公司製)，根據日本藥典所定之順序，對特定數量之錠劑測定各個錠劑之崩解時間。試驗液為水、溫度設為37±2℃。由所得之各測定結果，算出平均值與標準偏差。
使用錠劑硬度計(Pharma Test公司製)，對特定數量之錠劑，測定各個錠劑之硬度。由所得之各測定結果，算出平均值與標準偏差。
使用溶出試驗器(Hanson公司製)，對特定數量之錠劑，由以下之條件測定溶出時間。試驗液為水(900mL、37±2℃)、槳旋轉數為50rpm、取樣時間設為2、5、10、15、20、30、60分，對取樣之試料以高速液體層析測定。
遵照以下之式算出f2函數。再者，輸入溶出率之變動最大的5、10、15、20分之溶出率，評估初始錠與加速錠之曲線的類似性。
藉由使用本發明之方法，可提供用以使藥效成分迅速放出之固體製劑。
Claims (15)
- 一種含有托格列淨(Tofogliflozin)作為有效成分之錠劑的醫藥組成物之製造方法，其係包含混合添加劑及托格列淨以配製粉末混合物之步驟；及藉由直接混合打錠，由粉末混合物得到錠劑之步驟；且添加劑含有1種以上之賦形劑。
- 如請求項1之製造方法，其中賦形劑係選自由玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉、α化澱粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖、無水磷酸氫鈣、結晶纖維素及沈降碳酸鈣所構成之群組。
- 如請求項1或2之製造方法，其中添加劑進一步含有1種以上之崩解劑。
- 如請求項3之製造方法，其中崩解劑係選自由澱粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代度羥丙基纖維素及羥丙基澱粉所構成之群組。
- 如請求項1~4中任一項之製造方法，其中添加劑進一步含有1種以上之潤滑劑。
- 如請求項5之製造方法，其中潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯富馬酸鈉及硬化油所構成之群組。
- 如請求項1~6中任一項之製造方法，其中實質上 不含有矽酸鈣。
- 如請求項1~7中任一項之製造方法，其中前述托格列淨，係由I型結晶、II型結晶、III型結晶、乙酸鈉共結晶、乙酸鉀共結晶、非晶質、或此等之混合物所構成。
- 如請求項8之製造方法，其中前述托格列淨，係由I型結晶、II型結晶、非晶質、或此等之混合物所構成。
- 如請求項1~9中任一項之製造方法，其中有效成分之托格列淨的重量比，係組成物全體之2.5~40重量%。
- 如請求項5~10中任一項之製造方法，其中潤滑劑未達組成物全體之4.0重量%。
- 如請求項3~11中任一項之製造方法，其中賦形劑係組成物全體之20~80重量%、崩解劑係組成物全體之1.0~4.0重量%。
- 如請求項1~12中任一項之製造方法，其中添加劑含有乳糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬化油及/或硬脂酸鎂。
- 一種醫藥組成物，其係藉由如請求項1~13中任一項之方法所製造之錠劑。
- 一種固體製劑，其係含有有效成分之托格列淨、乳糖水合物、結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、以及硬化油及/或硬脂酸鎂。
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