CN102292075A - 包含hcv聚合酶抑制剂前药的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供异丁酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-异丁酰基氧基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯)和羟丙基纤维素的新型制剂，其提供高堆密度、低粒度，更好地适用于改良的压缩性和流动性、良好压缩性以及快速溶出特性。

Description

包含HCV聚合酶抑制剂前药的药物组合物
本发明提供异丁酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-异丁酰基氧基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯和羟丙基纤维素的新型制剂，其提供高堆密度、低粒度，更好地适用于改良的压缩性和流动性以及快速溶出特性。
异丁酸(2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-异丁酰基氧基甲基-4-甲基-四氢-呋喃-3-基酯(化合物1)是丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂前药。化合物1可如WO2007/065829中所述制备。丙型肝炎病毒是影响肝的血源性感染疾病。感染通常是无症状的，但是一旦确定，慢性感染可引起肝的炎症(慢性肝炎)。没有可利用的针对丙型肝炎病毒的疫苗。
Figure BDA0000077339820000011
化合物1
化合物1在临床中被评价用于治疗由丙型肝炎病毒引起的肝感染。估计的日剂量为1g-2g，这在药品中需要高载药量以提供针对患者的最好治疗方案。化合物1是pKa为3.5的弱碱，因此需要药品具有即释(IR)特性以克服pH依赖性溶解度局限性(参见图1)。如图1所示，药物溶解度在pH＞4时急剧下降，表明药物的吸收可能在生理相关pH时受到溶出速率的限制。高剂量和即释特性的需要进一步因药物物质的低堆密度(0.04至0.3g/cc)而变得复杂化。使用常用赋形剂的常规的制备技术需要使用多个致密化步骤以及高含量的赋形剂例如粘合剂。除多步制备工艺以外，粘合剂的高用量对产品的溶出具有负面影响，导致低生物利用度。
为患者提供最好治疗方式的商业上可制备的药品的可用性是药物开发过程的关键因素。药物的安全性、功效和可接受性可受到剂型选择的显著影响，其依赖于治疗活性剂的剂量、物理化学和生物药剂学性质。使用适当的制备技术和药学上可接受的赋形剂可解决很多此类化合物常见的问题。例如，常用的解决生物药剂学问题的方法包括例如降低粒度、脂质溶液、转化成固体分散体、或使用无定型的技术。类似地，存在管理较差的微粒性质、例如流动性和压实性的广为接受的方法，通过与赋形剂混合和加工例如制粒以及分级颗粒。制备技术例如制粒(干法/湿法)、流体床制粒和高剪切制粒是解决与流动性、含量不均一性和压缩性相关的制备困难常用的方法。类似地，存在许多技术可用于解决较差的化合物生物药剂学性质。尽管很多技术可用于解决这些问题，但是这些挑战如剂量、溶解度和较差物理化学性质的组合可在开发适合产品方面带来不可克服的困难。因此，经常使用新方法来配制这些产品，从而在可制备性、稳定性、生物利用度和患者便利性方面提供最佳结果。
本发明提供组合物，其包含以约50％w/w至约95％w/w的量存在的如下所示的化合物1、
Figure BDA0000077339820000021
以约1％w/w至约4％w/w的量存在的羟丙基纤维素和以至多约49％w/w的量存在的至少一种赋形剂。所述赋形剂可选自压缩助剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂及其混合物。
图1提供示出化合物1在室温的pH溶解度特性的图。
图2提供示出粘合剂类型和其浓度对化合物1颗粒堆密度的影响的图。
图3提供示出粘合剂类型和其浓度对化合物1压缩特性的影响的图。
图4提供示出粘合剂类型和其浓度对化合物1体外溶出特性(USP II装置，37℃，50rpm，在1000mL 0.005N HCL中)的影响的图。
图5提供示出羟丙基纤维素级别对化合物1累积粒度的影响的图，所述粒度使用ATM Sonic Sifter在振幅设定为6下测量7分钟。
图6提供示出不同级别的羟丙基纤维素对化合物1压缩特性的影响的图，所述压缩特性使用
Figure BDA0000077339820000031
Compaction Simulator simulating Fette2090在50rpm测量。
图7提供不同级别的羟丙基纤维素对化合物1溶出特性的影响的图。
图8提供示出粘合剂添加方法对化合物1溶出特性的影响的图。
本发明提供化合物1与作为粘合剂的羟丙基纤维素(HPC)的制剂，该制剂解决了很多与化合物1的加工和性能有关的不希望的问题并且能够制备患者友好的剂型。本发明的关键特征是：(a)以1-4％w/w水平使用羟丙基纤维素作为粘合剂；(b)最终产品中以50-95％w/w水平装载化合物1；(c)使用羟丙基纤维素作为表面活性剂；(d)总组合物和制备最终剂型的方法；(e)在少于45分钟内提供化合物1的剂量单位的80％释放的溶出特性；和(f)与使用替代方法制备的制剂相比化合物1的生物利用度提高。开发化合物1的适合剂型需要使用高功能性的赋形剂，其可在低使用水平提供上文所述化合物1的属性。需要5-10％w/w水平的常规粘合剂，以便提供化合物1的足够致密化，因此降低了最终产品中化合物1的载药量。令人惊讶的是，对于化合物1，已发现羟丙基纤维素以仅仅1-4％w/w水平的粘合剂就可提供所需的颗粒密度。
如本文使用的下列术语具有如下所述的含义。
术语“API”是指活性药物成分。
术语“赋形剂”是指用作活性药物成分载体的非活性物质。赋形剂可用于辅助吸附活性药物成分，用于膨胀制剂以辅助制备工艺或用于帮助稳定活性药物成分。赋形剂的非限制性实例包括抗粘着剂、粘合剂、包衣、崩解剂、填充剂/稀释剂、调味剂和着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂(sorbent)和增甜剂。
术语“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂等意指药理学上可接受的并且对具体化合物所施用至的个体实质上是无毒的。
术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效应和性质并且由适合的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐实例包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐实例包括衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵的那些，例如氢氧化四甲基铵。将药物化合物(即药物)化学修饰至盐是众所周知的药剂化学师获得改良的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解度的技术。参见例如H.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(第6版1995)，第196和1456-1457页。
术语“前药”是指在表现出其药理学效应之前经历转化的化合物。药物克服药物问题的化学修饰也被称为“药物潜效化(drug latentiation)”。药物潜效化是对生物活性化合物进行化学修饰以形成新化合物，其在体内酶攻击时将释放母体化合物。对母体化合物进行化学改变，从而物理化学特性的改变将影响吸收、分布和酶代谢。药物潜效化的定义还被延伸以包括母体化合物的非酶再生。再生作为水解反应、解离反应和其它不一定需要酶介导的反应的结果而发生。术语前药、潜效化药物和生物可逆的衍生物可以互换使用。作为参考，潜效化意指涉及与体内再生生物活性母体分子的时间延迟元素(time lag element)或时间组分(time component)。术语前药是概括性的，因为其包括潜效化的药物衍生物以及与受体组合、在施用后转化为实际物质的那些物质。术语前药是在表现出其药理学作用之前进行生物转化的药剂的通用术语。
本发明提供组合物，其包含以约50％w/w至约95％w/w的量存在的如下所示的化合物1、
Figure BDA0000077339820000051
以约1％w/w至约4％w/w的量存在的羟丙基纤维素和以至多约49％w/w的量存在的至少一种赋形剂。所述赋形剂可选自压缩助剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂及其混合物。
如上所述，化合物1可以约50％w/w至约95％w/w、优选约60％w/w至约90％w/w、更优选约70％w/w至约85％w/w、且最优选约75％w/w至约80％w/w的量存在。
羟丙基纤维素可以以约1％w/w至约4％w/w、优选约1.5％w/w至约4％w/w、更优选约2％w/w至约3％w/w、且最优选约2.5％w/w的量存在。
羟丙基纤维素(HPC)是由纤维素与环氧丙烷反应而形成的非离子型水溶性纤维素醚。HPC可溶于很多极性有机溶剂和低于38℃的水中，但是在高于45℃的水中不可溶。HPC具有成膜性质，但是由于其溶液的低表面张力和界面张力，故在不含增塑剂下产生柔性和附着力。HPC具有增稠和稳定的性质并且可用于范围广泛的粘度和分子量。
优选地，本发明的组合物呈片剂形式。片剂是活性药物成分和赋形剂(惰性成分)的混合物，通常呈粉末形式，被压制或压实成固体。所述赋形剂可包括粘合剂(以帮助保持片剂在一起)、压缩助剂、崩解剂(以确保片剂在消化道中分解)、助流剂(流动助剂)、润滑剂(以确保有效的压片)和薄膜包衣剂(以隐藏片剂组分的味道，以使片剂更光滑且更易于吞咽，并且以使其对环境更有抗性，延长其半衰期)。压缩片是活性药物成分最普遍的剂型。在片剂工序中，重要的是，所有成分适当干燥，为粉末状或颗粒状，粒度适度均一，并且自由流动。混合的颗度化粉末可由于操作振动而分离，其可导致片剂具有较差的药物或活性药物成分含量均一性。
压缩助剂可以以至多约49％w/w、优选约1至约40％w/w、更优选约3至约20％w/w、且最优选约12％w/w的量存在于本发明组合物中。压缩助剂的非限制性实例包括乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉1500和无水乳糖。微晶纤维素是优选的压缩助剂。
崩解剂可以以至多约10％w/w、优选约8至约1％w/w、更优选约6至约2％w/w、且最优选约3.5％w/w的量存在于本发明组合物中。崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、纤维素和低取代羟丙基纤维素。交联羧甲基纤维素钠是优选的崩解剂。
助流剂可以以至多约5％w/w、优选约4至约0.5％w/w、更优选约3至约0.75％w/w、且最优选约2％w/w的量存在于本发明组合物中。助流剂的非限制性实例包括滑石、胶体二氧化硅和玉米淀粉。滑石是优选的助流剂。
润滑剂可以以至多约2％w/w、优选约1.75至约0.25％w/w、更优选约1.75至约0.5％w/w、进一步更优选约1.0至约0.5％w/w、且最优选约0.5％w/w的量存在于本发明组合物中。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(stearin)、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯。硬脂酸镁是优选的润滑剂。
薄膜包衣剂可以以至多约5％w/w、优选约4至约1％w/w、更优选约3至约2％w/w、且最优选约2.5％w/w的量存在于本发明组合物中。薄膜包衣剂的非限制性实例包括基于羟丙甲纤维素或聚乙烯醇的包衣，具有二氧化钛、滑石和任选着色剂，其可得自数种市售可得的完备包衣***，如
Figure BDA0000077339820000061
薄膜包衣组合物(Colorcon)和
Figure BDA0000077339820000062
薄膜包衣组合物(ISP)，或可通过混合单独成分而制备。
Figure BDA0000077339820000063
薄膜包衣组合物(可得自Colorcon公司)是一步薄膜包衣***，其将聚合物、增塑剂和色素酌情组合在干燥浓缩物中。包衣剂提供成膜能力，包括清晰logo定义、高拉伸强度和附着性质。
Figure BDA0000077339820000071
是根据本发明的优选的薄膜包衣组合物。
用于制备本发明组合物的优选方法包括在使用或不使用制粒液体下的高剪切制粒、低剪切制粒、湿法制粒、干法制粒、流化床干燥、研磨、掺混、压缩和薄膜包衣、流化床制粒、辊式压实和挤压制粒。更优选的制粒方法是具有流化床干燥的高剪切制粒，以及流化床制粒，最优选高剪切制粒。对压缩片施加极大的压力以便压实材料。如果足够均质的组分混合物不能通过简单混合来获得，那么必须在压缩之前对成分进行制粒以确保活性药物成分在最终片剂中平均分布。两种基本技术-湿法制粒和干法制粒-用于将粉末制粒以制成片剂。可充分混合的粉末不需要制粒并且可通过直接压缩而压缩成片剂。
高剪切制粒是用来将粉末变成用于压片或包衣的致密颗粒的有效方法。为了产生颗粒，将粉末加至混合钵并且将钵密封。如有需要，干粘合剂可与粉末一起加入或分散到制粒液体中。大的叶轮以期望速度旋转，从而将粉末旋转成涡旋。在将粉末掺混在一起后，使用泵或增压容器将液体添加至产品中。位于钵中的切碎器械以相当高的速度旋转，剪切颗粒并且去除空气。继续混合直至达到所需的最终粒度和密度。经常通过能量消耗或在主要混合器械驱动器上的转矩来确定终点。经制粒的产品可在混合钵(如果装备用于真空干燥)中干燥，或排出以供流化床干燥，或在强制通风式烘箱中干燥。
湿法制粒是将液体粘合剂或粘着剂添加至粉末混合物的方法。可适当地调节液体的量，过于湿润可引起颗粒太硬，湿度不足可使颗粒太软且易碎。水溶液比溶剂具有处理更安全的优势。
干法制粒是当需要被制粒的产品可能对湿度和热敏感时所使用的方法。干法制粒可在使用击压工艺(slugging tooling)的压片机或通常被称为chilsonator的辊式压实机上进行。干法制粒装置提供范围广泛的压力和辊式以获得适当的致密化。然而，该工艺可能需要重复的压实步骤以获得适当的颗粒终点。
流化床加工包括干燥、冷却、团聚、制粒和微粒物质的包衣。这对广泛的热敏感性和热不敏感性产品而言是理想的。均一加工条件通过在可控速率条件下将气体(通常空气)通过产品层以产生流化态而实现。在流化床干燥中，热由流化气体提供，但是气体流不一定是唯一来源。热可通过加热浸没于流化层中的表面(面板或管)来有效地引入。在流化床冷却中，使用冷气体(通常环境空气或已调节的空气)。可能需要气体的调节来实现充足的产品冷却。团聚和制粒可用许多方式进行，取决于待加工的进料和待实现的产品性质。
直接压片是当一些成分可被掺混并放置在压片机中制备片剂而不需要改变任何成分时所使用的方法。这并不十分常见，因为很多片剂具有活性药物成分，它们因其浓度而不允许直接压片，或制剂中所用的赋形剂并不有利于直接压片。
压片机，也被称为tableting machine，包括每次制备一片(单工位压片机)、每小时不超过几千片并且仅具有约半吨压力的小型、价廉的台式模型，和每小时可制备成千上万至数百万片并且具有非常大的压力的大型、计算机化工业模型(多工位旋转式或偏心式压片机)。
现在，很多片剂在压片之后进行包衣。现代片剂包衣基于聚合物和多糖，含有所包括的增塑剂和色素。片剂包衣必须是稳定的并且足够稳定以经受片剂的处理过程，而且必须在包衣过程期间不使片剂粘在一起。包衣对具有令人不快味道的片剂而言是必需的，并且更平滑的光洁度使较大的片剂易于吞咽。片剂包衣也可用于延长对湿度或氧化敏感的组分的保质期。不透明材料如二氧化钛可保护光敏性活性成分免于光降解。
表1
产品挑战和所需目标产品特性的概要
Figure BDA0000077339820000091
本发明的组合物可根据如下所述的实施例制备。为了例证但不是限制提供制备本发明组合物的实施例。
实施例
按照本发明，提供以下实施例来例证用于制备化合物1的组合物的优选方法，其中以1-4％w/w水平使用羟丙基纤维素作为粘合剂。
实施例I-III
制备化合物1的组合物的常规方法
选择片剂形式作为化合物1的优选剂型。颗粒的制备是将低密度药物致密化以确保压片工序流畅处理的通常做法。可单独地或联合地使用数种技术以实现令人满意的制粒，例如直接粉末压片、干法或湿法制粒法、以及辊式压实或喷雾制粒法。适当制粒方法的选择取决于原材料和所得颗粒的性质，例如粒度、密度和流动性，因为它们可对片剂制备工艺具有显著影响并也可影响溶出度。对于化合物1，需要具有范围为约0.3g/cc至约0.6g/cc、优选0.35g/cc或更高、且最优选0.4g/cc或更高的足够堆密度的颗粒，以在压片工艺期间实现足够的粉末流动性和更严厉的重量差异。如表2所示，辊式压实工艺不提供足够的致密化，即使在更高的辊式压力下。类似地，由于活性药物成分具有非常低的堆密度和较差的流动性，因此直接粉末压片是不可能的。尽管在早期试验中足够的致密化未能用湿法制粒实现，但是由于在早期试验中性能优越，因此选择湿法制粒以用于进一步改善。
使用常用的赋形剂例如粘合剂(聚维酮)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)、压缩助剂(乳糖一水合物和微晶纤维素)和标准制备方法如高剪切制粒、流化床干燥、研磨、压缩和薄膜包衣制备常规片剂，未能提供具有足够质量、特别是关于流动性和重量差异的片剂。为了改进制备工艺，使用较高量的粘合剂(以获得较高的堆密度)和双重致密化工艺，即高剪切制粒、然后干法制粒(击压)、然后片剂压制制备药品。然而，使用较高的粘合剂水平和双重致密化对溶出过程具有负面影响。而且，该产品也需要使用十二烷基硫酸钠作为润湿剂以实现药物的粘合以及辅助溶出。由于存在不可取的副作用和下游加工挑战如较差的片剂压缩，故不希望使用十二烷基硫酸钠。基于早期试验，已发现该产品不仅具有复杂的制备工艺问题，而且具有可变的溶出度。
表2
使用不同制粒原理评价的常规组合物
Figure BDA0000077339820000101
实施例IV-IX
粘合剂类型和浓度对化合物1的组合物的影响
为了提高产品的制备和性能，进一步优化了湿法制粒工艺。评价了数种市售可得的粘合剂。表3中列出的下列实施例例证使用不同粘合剂的化合物1的药物组合物。
表3
使用不同粘合剂和浓度的制剂
Figure BDA0000077339820000111
使用常规湿法制粒法、利用高剪切制粒机和流化床干燥来制备组合物IV至IX。将粘合剂添加至干粉末混合物，使用水作为制粒流体，其在加工期间被除去。可从外部添加压缩助剂微晶纤维素(MCC)、助流剂(滑石)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮)和润滑剂(硬脂酸镁)，以获得优化的片剂组合物。如表3中概述和图2中所示，所得颗粒的堆密度受粘合剂类型的影响。对于羟丙甲纤维素，与粒度增加有关的堆密度增加是期望的发现。类似地，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)对粒度或密度没有显著影响也是可以理解的。然而，用低粒度的羟丙基纤维素(HCP，由HerculesIncorporated，Wilmington，DE.的Aqualon分部递送)的堆密度的显著增加是史无前例的发现。尽管羟丙基纤维素是常用的粘合剂，但是没有证据表明，羟丙基纤维素对低堆密度药物的优越的致密化性质，伴有合理的颗粒生长。而且，使用聚维酮和羟丙甲纤维素(HPMC)制备的制剂也表现出较差的压缩特征，这可能是由于低于或过于制粒化(图3)。这种影响归因于优异的制粒以及羟丙基纤维素的优异压实性。
进一步扩展这种分析以评价粘合剂对最终剂型的溶出性能的影响。在所需硬度下压缩片剂以使目标活性重量为500mg。使用USP II溶出装置研究溶出度。如图4所示，羟丙基纤维素制剂的溶出性能优于含有聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂的制剂。
如实施例IV-IX所示，在化合物1的组合物中使用羟丙基纤维素在确保优越的产品加工和稳定性方面提供数种优势，例如(a)较高的堆密度；(b)更好地适用于改善的压缩性和流动性的粒度；(c)良好的压缩性；和(d)更快的溶出特性。概括来说，关于化合物1的组合物的加工和性能的这些优势的组合是独一无二的并且不可能被预测。
实施例X至XIII
不同羟丙基纤维素级别对化合物1的组合物的影响
为了进一步测试羟丙基纤维素对化合物1的剂型的益处，如表4中所述设计另外的研究。评价了四种不同级别的羟丙基纤维素，如由Aqualon(Wilmington Delaware)以
Figure BDA0000077339820000121
LF(HPC-LF，羟丙基纤维素-LF)、
Figure BDA0000077339820000122
EF(HPC-EF，羟丙基纤维素-EF)、
Figure BDA0000077339820000123
HF(HPC-HF，羟丙基纤维素-HF)和
Figure BDA0000077339820000124
MF(HPC-MF，羟丙基纤维素-MF)形式供应。
以一系列羟丙基纤维素产品提供，具有广泛的粘度范围和分子量，并且由Hercules Incorporated，Wilmington，DE的Aqualon分部递送。
Figure BDA0000077339820000126
Figure BDA0000077339820000131
＊水中的浓度，重量％。使用Brookfield LVF粘度计在25℃测量的粘度来源：Signet Chemical Corp.Data Sheet.2002
使用常规高剪切湿法制粒工艺制备组合物X-XIII。在干粉末混合物中添加不同级别的羟丙基纤维素，用水作为制粒流体，其在加工期间被除去。从外部添加压缩助剂(MCC)、助流剂(滑石)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮)和润滑剂(硬脂酸镁)以获得优化的片剂组合物。
表4
羟丙基纤维素类型和级别对产品加工和性能的影响
  X   XI   XII   XIII
 化合物1   89.0   89.0   89.0   89.0
 乳糖一水合物   5.6   5.6   5.6   5.6
 交联羧甲基纤维素钠   2.7   2.7   2.7   2.7
 HPC-LF   2.7   -   -   -
 HPC-EF   -   2.7   -   -
 HPC-HF   -   -   2.7   -
 HPC-MF   -   -   -   2.7
 堆密度(g/cc)   0.42   0.50   0.45   0.44
 特征直径(d63.2)微米   424   353   314   368
使用其对颗粒堆密度、粒度、压缩性和溶出度(而所有其它参数保持不变)的影响，评价不同级别的羟丙基纤维素的性能。如表4所示，所有级别均实现0.4g/cc的目标堆密度。在不同级别之间观察到一些变化，然而其不能基于分子量或溶液粘度描述(如表5中概述)。尽管所有级别从堆密度和粒度观点来看是可接受的，但是在压缩行为和溶出度方面观察到一些差异。
Figure BDA0000077339820000132
EF的压缩特性处于可接受性的低端，表明可能需要较高量的
Figure BDA0000077339820000133
EF以实现与
Figure BDA0000077339820000134
LF类似的颗粒性质。类似地，制剂XI的溶出度较低也可归因于颗粒的粘合不充分。基于这些结果，显然，所有级别的羟丙基纤维素在化合物1产品中是可接受的，但是其使用水平可能需要针对压缩性和溶出度而优化。
Figure BDA0000077339820000141
LF(HPC-LF)是最优选的羟丙基纤维素。
表5
不同级别的粘合剂和其在不同浓度时的分子量和溶液粘度
  聚合物  分子量(kDa)   浓度(％w/v)   粘度(mPa s)
  PVP K 30   30   2％   1.8-3.0
  HPMC   10   2％   2.2-4.5
  HPC-EF   80   2％   6.3-8.0
  HPC-LF   95   2％   15-30
  HPC-MF   850   2％   4,000-6,500a
  HPC-HF   1,150   1％   1,500-3,000a
  PVP K 90   90   10％   300-700b
a，b：从文献引用的值
a：Aqualon技术通报，
Figure BDA0000077339820000142
b：Pharmaceutical Industry，第8版，第22-23页的
Figure BDA0000077339820000143
聚乙烯吡咯烷酮
优选的羟丙基纤维素在25℃水中以1-5％w/w的浓度具有约5至约1500mPa s的粘度，其分子量范围为约80,000-1,150,000道尔顿，最优选95,000道尔顿。
实施例XIV-XV
粘合剂添加方法对化合物1组合物的影响
制备实施例XIV和XV，以使用颗粒堆密度和溶出特性评价在湿法制粒期间的粘合剂添加方式。如表6所示，通过添加粘合剂溶液或干粘合剂粉末团，均实现类似的堆密度。而且，粘合剂添加方式似乎对溶出特性没有影响，如图8所示。添加干粘合剂粉末团是优选的方法，因为其排除了对溶液制备步骤的需要。
表6
粘合剂添加方式对化合物1组合物的影响
  XIV(％w/w)   XV(％w/w)
  化合物1   87.5   92.0
  填充剂(乳糖一水合物)   8.5   6.0
  交联聚维酮   2.0   2.0
  5％水溶液形式的HPC-LF   2.0
  粉末团中干粘合剂形式的HPC-LF   2.0
  颗粒堆密度(g/cc)   0.33   0.35
实施例XVI-XIX
HPC-LF浓度对化合物1组合物的影响
组合物XVI-XIX显示了制剂范围，其可使用湿法制粒工艺和组合物制备以产生不同剂量强度片剂。可以以粘合剂溶液或干粉混合物添加不同级别的羟丙基纤维素，且可使用水作为制粒流体，其可在加工期间被除去。从外部添加压缩助剂(MCC、淀粉1500、还原糖和非还原糖)、助流剂(滑石、胶体二氧化硅、硅酸盐)、崩解剂(交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、L-HPC)和润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯)以实现优化的片剂组合物。可使用标准薄膜包衣组合物例如具有二氧化钛和滑石的羟丙甲纤维素包衣对片剂进行包衣。
表7
羟丙基纤维素浓度对化合物1的影响
  XVI   XVII   XVIII   XIX
  化合物1   89.0   90.00   50.0   82.5
  乳糖一水合物   6.0   2.5   45.0   11.5
  交联羧甲基纤维素钠   2.5   2.5   2.5   5.5
  HPC-LF   2.5   5.0   2.5   2.5
  堆密度   0.42   0.45   -   0.44
实施例XXI-XXII
所选化合物1制剂的体内性能
进一步评价药物组合物与表8中所述制剂相比的体内性能。使用2步制粒工艺以实现目标堆密度来制备表8中所述的“早期制剂”。这些制剂也具有十二烷基硫酸钠作为润湿剂以增加组合物的润湿性和溶出度，从而克服表1中所述化合物1的一些问题。另一方面，“创新制剂”仅需1步制粒工艺来实现目标堆密度。“创新制剂”相比于“早期制剂”包含较高的API水平以及低粘合剂和崩解剂水平。“创新制剂”也因上述变化而产生较小的片剂(大小和重量)。
在Monkey研究中，后期制剂相比于早期制剂实现较高的AUC(～10％)和Cmax(～50％)。而且，在猴子中，创新制剂的Tmax较短(表9)。来自健康人志愿者研究的药动学(PK)数据提供了与猴药动学研究报道类似的观察(表10)。新型制剂与含有十二烷基硫酸钠作为润湿剂的早期制剂相比在药动学特性方面的优越性能也是不可预测的结果。该效果部分可归因于羟丙基纤维素的表面活性，但是其对十二烷基硫酸钠作为润湿剂的可比性和优越性是意料之外的。因此，羟丙基纤维素提供更好的溶出度和生物利用度的能力代表了除有利加工以外的重要的产品优势。
表8
在猴和人志愿者体内药动学性能研究中评价的化合物1的制备方法和组合物
表9
单次剂量施用至喂饲雄性Cynomolgus猴后所获得的化合物1组合物的平均药动学比较
  剂量   500mg片剂   500mg片剂
  制剂   早期制剂(湿法制粒/击压)   创新制剂(湿法制粒)
  Cmax(μg/mL)   6.0(2.6)   9.1(3.7)
  AUC0-24h(μg·h/mL)   60.2(27.1)   67.7(18.2)
  Tmax(h)   7.4(1.5)   5.8(3.8)
表10
单次剂量施用至健康人志愿者后所获得的化合物1组合物的平均药动学比较
  剂量   500mg片剂   500mg片剂
  制剂   早期制剂(湿法制粒/击压)   创新制剂(湿法制粒)
  Cmax(μg/mL)   8.3(0.65)   10.1(0.8)
  AUC0-24h(μg·h/mL)   56.9(3.2)   69.3(3.9)
  Tmax(h)   1.65(0.25)   1.51(0.23)
实施例XX
优选的组合物和制备方法
基于不同粘合剂、它们的浓度和在产品中的添加方法以及体内性能的评价，在下表11中列出以下制剂组合物作为本发明的优选实施方案。
表11
化合物1组合物的优选组合物和制备方法
Figure BDA0000077339820000181
Figure BDA0000077339820000191
＊由Colorcon(PA)供应的完全薄膜包衣组合物
尽管已提出本发明的很多实施方案，但是明显的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以改变基本构造以提供利用本发明的其它实施方案。所有这些变更和变化意图包括在如所附权利要求、而不是已通过举例提出的具体实施方案中所定义的本发明的范围之内。

Claims (24)

1.药物组合物，其包含以约50％w/w至约95％w/w的量存在的如下所示的化合物1、
Figure FDA0000077339810000011
以约1％w/w至约4％w/w的量存在的羟丙基纤维素和以至多约49％w/w的量存在的至少一种赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中化合物1以约60％w/w至约90％w/w的量存在。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中化合物1以约70％w/w至约85％w/w的量存在。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中羟丙基纤维素以约1.5％w/w至约4％w/w的量存在。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中羟丙基纤维素以约2％w/w至约3％w/w的量存在。
6.根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述赋形剂选自压缩助剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、薄膜包衣剂及其混合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述压缩助剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉1500和无水乳糖。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述压缩助剂以至多约49％w/w的量存在。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、纤维素和低取代羟丙基纤维素。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述崩解剂以至多约10％w/w的量存在。
11.根据权利要求6的药物组合物，其中所述助流剂选自滑石、胶体二氧化硅和玉米淀粉。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述助流剂以至多约5％w/w的量存在。
13.根据权利要求6的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述润滑剂以至多约2％w/w的量存在。
15.根据权利要求6的药物组合物，其中所述薄膜包衣剂选自具有二氧化钛和滑石的基于羟丙甲纤维素或聚乙烯醇的包衣、
Figure FDA0000077339810000021
薄膜包衣组合物和
Figure FDA0000077339810000022
薄膜包衣。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述包衣以至多约5％w/w的量存在。
17.根据权利要求1-16中任一项的药物组合物，其中所述组合物呈颗粒形式并且具有约0.35g/cc或更高的堆密度。
18.根据权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中所述羟丙基纤维素在25℃的水中以1-5％w/w的浓度时具有约5至约1500mPa s的粘度，其分子量范围为约80,000-1,150,000道尔顿。
19.根据权利要求1-18中任一项的药物组合物，其中所述组合物如下所述：
Figure FDA0000077339810000023
Figure FDA0000077339810000031
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述组合物如下所述：
Figure FDA0000077339810000032
21.根据权利要求1-20中任一项的药物组合物，其中所述组合物是片剂形式。
22.根据权利要求1-21中任一项的组合物用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病的用途。
23.根据权利要求1-21中任一项的药物组合物，其用于治疗。
24.如前文所述的发明。
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