TW201605858A - 縮合吡唑衍生物 - Google Patents

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TW201605858A
TW201605858A TW103136543A TW103136543A TW201605858A TW 201605858 A TW201605858 A TW 201605858A TW 103136543 A TW103136543 A TW 103136543A TW 103136543 A TW103136543 A TW 103136543A TW 201605858 A TW201605858 A TW 201605858A
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大日本住友製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種對多巴胺D4受體顯現選擇性較高之作用，而可用作注意力不足過動症等之治療劑之環狀胺基甲基嘧啶衍生物及其藥學上所容許之鹽。具體而言，本發明係關於一種由式(1)表示之化合物或其藥學上所容許之鹽。 [式中，n及m分別獨立地表示1或2；W1、W3及W4分別獨立地表示單鍵、或可經取代之C1-4伸烷基；W2表示可經取代之C1-4伸烷基；R1及R2分別獨立地表示氫原子等；R3表示氫原子、鹵素原子等；X1及X2分別獨立地表示單鍵、氧原子等；環Q1表示可經取代之5員~10員之雜芳基等；環Q2表示可經取代之6員之雜芳基等] □

Description

縮合吡唑衍生物
本發明係關於一種具有選擇性多巴胺D4受體促效劑作用之縮合吡唑衍生物及其鹽、以及以該衍生物為有效成分之中樞神經系統疾病治療劑。
多巴胺D4受體係G蛋白質偶聯受體(G protein-coupled receptors：GPCRs)之一，於與注意行為或認知功能相關之前聯合區(frontal association areas)高度表現，因此多巴胺D4受體促效劑作為注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder：ADHD)等與高次腦功能相關之中樞神經系統疾病之治療藥而備受期待。已知ADHD係於幼兒期發病之以不注意行為(inattention)、過動(hyperactivity)及易衝動(impulsivity)為核心症狀之發育障礙(Developmental disorders)之一，且即便到了成人期，核心症狀仍然持續。並且，使用中樞神經刺激劑哌醋甲酯作為ADHD之藥物療法中之首選藥。可認為哌醋甲酯之治療效果係基於與神經傳導物質多巴胺之游離相關之多巴胺轉運體之功能調節，且顯現即效性。然而，就哌醋甲酯而言，存在藥物依賴或濫用之風險、及心悸或心跳過速、血壓變動等對心血管系統之副作用之風險。作為藥物依賴形成較少之ADHD治療劑，選擇作為非中樞神經刺激劑之選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑阿托西汀(Atomoxetine)。然而，阿托西汀必需直至表現治療效果之充分之投予 期間。根據上述情況，而期望開發一種減輕藥物依賴風險或心血管系統副作用，且快速顯現藥效之ADHD治療劑。
報告有針對ADHD患者確認到多巴胺轉運體基因或多巴胺D4受體基因之變異(例如，參照非專利文獻1)。又，針對具有多巴胺D4受體基因之第3外顯子內之48bp之7次重複序列之基因多型的兒童確認到大腦皮質之發育延遲(例如，參照非專利文獻3)。並且，多巴胺D4受體係於與注意行為或認知功能相關之前聯合區高度表現(例如，參照非專利文獻2)。根據上述情況，可認為多巴胺D4受體與注意、認知功能相關。除此以外，已知多巴胺D4受體於與藥物依賴相關之伏隔核(nucleus accumbens)未表現。
根據以上情況，對多巴胺D4受體選擇性顯現促效劑作用之藥劑作為關於多巴胺功能性神經之中樞神經系統疾病治療藥，特別是作為對ADHD顯現快速之藥效並且藥物依賴性等副作用得到減輕之ADHD治療藥而備受期待。
專利文獻1中揭示有如下情況，即下述式所表示之化合物可調整代謝型麩胺酸受體(mGluR5)之活性，而可用於神經障礙等各種障礙之治療、預防、及/或管理。
[式中，R1為芳基、雜芳基等；R2為芳基、雜芳基等； R3及R4分別獨立為氫、鹵素、低級烷基等；L1為鍵、-O-、-CR5R6-等；L2為鍵、-O-、-CR5R6-等；X為C或N；Y為O、S、N等；Z為O、S、N等；R5及R6分別獨立為氫、鹵素、或低級烷基，或者CR5R6為C=O；或者R5及R6亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3至7員之環烷基；G為N或CH；o為0、1、或2；p為1或2]
然而，於專利文獻1中，關於縮合吡唑衍生物，未具體地揭示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2012-522793號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Biological Psychiatry 2005, 57, 1313.
[非專利文獻2]Archives of General Psychiatry, 2007, 64, 921.
[非專利文獻3]The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, 1997, 282, 1020.
本發明之課題在於提供一種可用作中樞神經系統疾病治療藥之新穎之選擇性多巴胺D4受體促效劑。
本發明者等人為達成上述課題而進行努力研究，結果發現，下 述式(1)所表示之化合物及其藥學上所容許之鹽(以下，有視需要簡稱為「本發明化合物」之情況)具有優異之選擇性多巴胺D4受體促效劑作用，從而完成本發明。
即，本發明係如下所述。
項[1]
一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)表示：
(式中，n及m分別獨立地表示1或2；W1、W3及W4分別獨立地表示單鍵、或可經取代之C1-4伸烷基；W2表示C1-4伸烷基；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、或可經取代之C1-6烷基，或者亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環；R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基羰基、或可經取代之胺基羰基；X1及X2分別獨立地表示單鍵、氧原子、硫原子、-C(O)-、-NR40-、或-C(O)NR40-(此處，R40表示氫原子或C1-6烷基)；環Q1表示可經取代之C6-10芳基、可經取代之5員~10員之雜芳基、可經取代之C5-10環烷基、或可經取代之5員~10員之環狀胺基； 環Q2表示可經取代之苯基、可經取代之6員之雜芳基、可經取代之5員或6員之飽和雜環基、或可經取代之5員或6員之環狀胺基)。
項[2]
如項[1]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n及m分別獨立為1或2；W1、W3及W4分別獨立為單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子取代)；W2為C1-4伸烷基；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)，或者亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環；R3為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(5)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(6)C1-6烷基羰基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或(7)胺基羰基(該胺基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)；X1及X2分別獨立地表示單鍵、氧原子、硫原子、-C(O)-、-NR40-、或-C(O)NR40-(此處，R40表示氫原子或C1-6烷基)；環Q1為(8)C6-10芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代) (a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(9)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(10)C5-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(11)5員~10員之環狀胺基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為(12)苯基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(13)6員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(14)5員或6員之飽和雜環基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(15)5員或6員之環狀胺基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
項[3]
如項[1]或[2]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W3、X1、及X2均為單鍵。
項[4]
如項[1]或[2]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1a)表示：
(式中，n、m、W1、W4、R1、R2、R3、環Q1及環Q2係與項[1]或[2]含義相同)。
項[5]
如項[4]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n及m分別獨立為1或2；W1及W4分別獨立為單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子取代)；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)，或者亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環；R3為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或(5)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)； 環Q1為(6)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(7)C6-10芳基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(8)C5-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為(9)苯基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(10)6員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(11)5員或6員之飽和雜環基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
項[6]
如項[5]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2為(1)苯基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代) (a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、或(2)含有1~3個氮原子之6員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
項[7]
如項[4]至[6]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1或2；m為1；W1及W4均為單鍵；R1、R2及R3為氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；環Q1為(1)含有1~3個氮原子之5員~10員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、或(2)C6-10芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)； 環Q2為(3)吡啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(4)苯基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
項[8]
如項[4]至[7]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為含有1~3個氮原子之5員~10員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)。
項[9]
如項[4]至[7]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為(1)含有1~3個氮原子之6員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同 種或異種之1~2個基取代)、或(2)苯基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
項[10]
如項[4]至[8]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為下述式(2a)或(2b)所表示之基：
(式中，X3表示N或CR7；R41表示鹵素原子或C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)；R7、R8、R9及R10分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基取代)；或者，R41及R10、或R41及R7亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成5員~8員之環烷烴環或5員~8員之環烯烴環)。
項[11]
如項[4]至[10]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2為下述式(3)所表示之基：
(式中，X4表示N或CH；R5表示鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))。
項[12]
如項[11]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X4為N。
項[13]
如項[1]至[12]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1及R2均為氫原子。
項[14]
如項[1]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1b)表示：[化6]
(式中，n表示1或2；環Q1為下述式(2c)或(2d)所表示之基：
(式中，X3表示N或CH；R41表示鹵素原子或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；R8表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))；R3表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；R5表示鹵素原子或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))。
項[15]
如項[14]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為式(2c)所表示之基。
項[16]
如項[15]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X3為CH。
項[17]
如項[15]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X3為N。
項[18]
如項[14]之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為式(2d)所表示之基。
項[19]
如項[1]至[18]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1；R3為氫原子或C1-6烷基。
項[20]
如項[10]至[19]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R8為氫原子。
項[21]
如項[10]至[20]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R41為經1~3個氟原子取代之C1-4烷基。
項[22]
一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述式中之任一者表示，[化8]
項[23]
一種醫藥，其含有如項[1]至[22]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
項[24]
一種注意力不足過動症之治療劑，其含有如項[1]至[22]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
項[25]
如項[24]之治療劑，其中注意力不足過動症為以注意力不足(Inattention)為主症狀之障礙。
項[26]
如項[24]之治療劑，其中注意力不足過動症為以過動(Hyperactivity)為主症狀之障礙。
項[27]
如項[24]之治療劑，其中注意力不足過動症為以易衝動(impulsivity)為主症狀之障礙。
項[28]
一種泛自閉症之治療劑，其含有如項[1]至[22]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
項[29]
如項[28]之治療劑，其中泛自閉症為以社會***流與社會性相互作用之持續性缺陷為主症狀之障礙。
項[30]
如項[28]之治療劑，其中泛自閉症為以拘限之重複之行為或興趣或活動之型式為主症狀之障礙。
項[31]
一種中樞神經性疾病之治療方法，該中樞神經性疾病係選自由注意力不足過動症、泛自閉症、精神***症、情感疾病、及認知功能障礙所組成之群，該治療方法之特徵在於：將如項[1]至[22]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽的於治療上有效之量投予至必需其之患者。
項[32]
一種化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係如項[1]至[22]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由注意力不足過動症、泛自閉症、精神***症、情感疾病、及認知功能障礙所組成之群之中樞神經性疾病之治療劑。
項[33]
如項[1]至[22]中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其用於治療選自由注意力不足過動症、泛自閉症、精神***症、情感疾病、 及認知功能障礙所組成之群之中樞神經性疾病。
本發明化合物對多巴胺D4受體顯現較強之促效劑作用，除此以外，本發明化合物於經口投予時之生物學利用率(生物可用性(bioavailability))較高，腦內移行性優異，進而肝細胞毒性風險亦較低。因此，本發明化合物可用作不具有藥物依賴性，心血管系統之副作用得到減輕，且以低用量快速顯現藥效之安全性較高的優異中樞神經系統疾病治療藥(例如，注意力不足過動症之治療藥等)。
以下，對本發明詳細地進行說明。於本說明書，亦有將「取代基」之定義中之碳數表述為例如「C1-6」等之情形。具體而言，「C1-6烷基」之表述係與碳數1至6之烷基含義相同。
作為「鹵素原子」之具體例，可列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-6烷基」意指具有碳數1~6個之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。較佳為「C1-4烷基」。作為「C1-6烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「C1-4伸烷基」意指具有碳數1~4個之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基、或具有碳數3~4個之包含環狀結構之二價飽和烴基。
作為直鏈狀或支鏈狀「C1-4伸烷基」之具體例，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、丙基、伸丙基、伸丁基、1-甲基亞甲基、1-乙基亞甲基、1-丙基亞甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基 等，較佳為可列舉亞甲基、伸乙基。
作為包含環狀結構之「C1-4伸烷基」之具體例，例如可列舉下述群所表示之基等。
「C1-6烷氧基」係指「C1-6烷基-O-基」，其「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷氧基」。作為「C1-6烷氧基」之具體例，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
「C1-6烷基羰基」之「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷基羰基」。作為「C1-6烷基羰基」之具體例，例如可列舉：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、戊基羰基、異丁基羰基、或丁基羰基等。
「胺基羰基」意指甲醯基之氫原子經胺基取代之基。
「C3-10環烷基」意指3員~10員之單環式或多環式環狀之飽和或部分不飽和之烴基。較佳為「C3-6環烷基」或「C5-10環烷基」。作為「C3-10環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、十氫萘基(decalinyl)、金剛烷基、降基等。
上述「C3-10環烷基」亦可與苯基或者5員或6員之雜芳基形成縮合環。其中，於該環烷基與芳香環(苯基或者5員或6員之雜芳基)進行縮環之多環式「C3-10環烷基」之情形時，僅形成環烷基環之碳原子具有「基」之鍵結鍵。作為該基之具體例，例如可列舉：下述式所表示之 基等。作為該等可被取代為苯基或者5員或6員之雜芳基之取代基，包括「可經取代之C6-10芳基」、及「可經取代之雜芳基」中之取代基。
「3員~8員/5員~8員之環烷烴環」意指3員~8員/5員~8員之單環式之飽和烴環。較佳為5員或6員之飽和烴環。作為「3員~8員/5員~8員之環烷烴環」之具體例，例如可列舉：環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環等。
「5員~8員之環烯烴環」意指5員~8員之單環式之部分不飽和之烴環。較佳為5員或6員之部分不飽和之烴環。作為「5員~8員之環烯烴環」之具體例，例如可列舉：環戊烯環、環己烯環、環庚烯環、環庚二烯環、環辛烯環等。
「C6-10芳基」意指具有碳數6~10個之芳香族烴基。較佳為「C6芳基」(苯基)。作為「C6-10芳基」之具體例，例如可列舉：苯基、1-萘基或2-萘基等。
上述「C6-10芳基」亦包括苯基與5員~7員之含有相同或不同之1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的環、或者5員~7員之飽和或部分不飽和之烴環(例如環戊烷、環戊烯、環己烷等)進行縮環而成的基。其中，於芳香環與非芳香族環進行縮環之多環式「C6-10芳基」之情形時，僅芳香環具有「基」之鍵結鍵。作為該基之具體例，例如可列舉：下述式所表示之基等。
[化11]
作為「雜芳基」，例如可列舉：5員~10員之單環式或多環式之芳香族基等，該基含有選自氮原子、硫原子及氧原子之同種或異種之雜原子1個以上(例如1~4個)。作為「多環式之雜芳基」，較佳為2或3環式之基，更佳為2環式之基。多環式之雜芳基亦包括上述單環式之雜芳基與芳香族環(苯、吡啶等)或非芳香族環(環己基、哌啶等)進行縮環而成者。作為「雜芳基」之具體例，例如可列舉：下述式所表示之基等。
作為環Q1中之「5員~10員之雜芳基」，較佳為含有1~3個氮原子之5員~10員之雜芳基，更佳為下述式所表示之基等，[化13]
進而較佳為下述式所表示之基。
作為環Q2中之「6員之雜芳基」之具體例，例如可列舉：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基等，較佳為吡啶基、嘧啶基，更佳為吡啶基。
上述式中，橫穿環之鍵結鍵意指「基」於該環中之可取代之位置上鍵結。例如於下述式
之雜芳基之情形時，意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
進而於「雜芳基」為多環式之基之情形時，例如於由下述式[化16]
表示之情形時，除1-苯并咪唑基、或2-苯并咪唑基外，亦可為4-、5-、6-或7-苯并咪唑基。
其中，於芳香環與非芳香族環(環己烷環、哌啶環等)進行縮環之多環式雜芳基之情形時，僅芳香環具有「基」之鍵結鍵。例如於由下述式
表示之「多環式之雜芳基」之情形時，「基」意指於2-、3-、或4-位進行鍵結。
作為「飽和雜環基」，例如可列舉：具有選自氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種之雜原子1~3個的4員~10員之單環式或多環式之飽和雜環基等。上述氮原子、氧原子及硫原子均為構成環之原子。該雜環基亦可為飽和或部分不飽和中之任一種。較佳為飽和雜環基，進而較佳為5員或6員之飽和雜環基。具體而言，可列舉：吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二側氧硫代嗎啉基、六亞甲基胺亞自由基(hexamethylene iminyl)、唑啶基、噻唑烷基、咪唑啶基、四氫呋喃基、側氧唑啶基、二側氧唑啶基、二側氧噻唑烷基、四氫吡喃 基、5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基、5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基、或5-硫酮基-1,2,4-二唑-3-基等。關於該基，構成環之氮原子未成為「基」之鍵結鍵。即，該基不包括例如1-吡咯烷基等概念。
「4員~6員之飽和雜環基」亦包含以「4員~6員之飽和雜環」為基本骨架之飽和雙環環基及飽和螺環基。作為具體例，可列舉下述群所表示之「基」等。
上述「飽和雜環基」亦可與苯基或者5員或6員之雜芳基形成縮合環。例如亦包含上述之4員~6員之飽和雜環基、與苯基或者5員或6員之雜芳基縮環而成之基。具體而言，可列舉：二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫嘌呤基、二氫噻唑并嘧啶基、二氫苯并二氧雜環己基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫萘啶基或四氫吡啶并氮呯基等。作為該等可被取代為苯基或者5員或6員之雜芳基之取代基，亦包括「可經取代之C6-10芳基」、及「可經取代之雜芳基」中之取代基。
「5員~10員之環狀胺基」意指包含5員~10員之單環式或多環式之環狀之胺基。該環之氮原子意指直接成為「基」之鍵結鍵之基。較佳為5員~7員。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁烷基(azetidino)、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氧化硫代嗎啉基、二氧化硫代嗎啉基、哌嗪基等。再者，該基亦包括作為含有部分不飽和之環之環狀胺基。
「5員~10員之環狀胺基」亦可與苯基或者5員或6員之單環式之雜芳基形成縮合環。作為具體例，可列舉下述所表示之「基」等。作為該等可被取代為苯基或者5員或6員之雜芳基之取代基，包括「可經取代之C6-10芳基」、及「可經取代之雜芳基」中之取代基。
由「可經取代」所定義之基中之取代基只要未特別指定數量，則可於可取代之位置，於可取代之數量之範圍內進行取代。例如於可經取代之C1-6烷基為甲基之情形時，該甲基中之可取代之取代基數量之範圍為1~3。於可經取代之C6-10芳基為苯基之情形時，該苯基中之可取代之取代基數量之範圍為1~5。又，於經取代之基為複數個之情形時，該等可相同亦可不同。進而，除特別指示之情形外，各基之說明亦適合該基為其他基之一部分或取代基之情形。
作為「可經取代之C1-4伸烷基」中之取代基，例如可列舉：羥基、鹵素原子、C3-7環烷基、C1-6烷氧基等，較佳為可列舉氟原子。
作為「可經取代之C1-6烷基」、「可經取代之C1-6烷氧基」、「可經取代之C1-6烷基羰基」中之取代基，例如可列舉：(1)鹵素原子、(2)C3-7環烷基、(3)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(4)氰基、(5)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(6)羥基、(7)C1-6烷氧羰基、及(8)胺基羰基(該胺基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)等。
較佳為可列舉：氟原子、C1-6烷氧基。
作為「可經取代之芳基」、「可經取代之雜芳基」、「可經取代之飽和雜環基」、「可經取代之環狀胺基」、「可經取代之環烷基」中之取代基，例如可列舉：(1)鹵素原子、(2)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(3)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(4)氰基、(5)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(6)羥基、(7)C1-6烷氧羰基、及(8)胺基羰基(該胺基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)等。
較佳為可列舉：鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)。
作為「可經取代之胺基」、「可經取代之胺基羰基」中之取代基，可列舉：選自由(1)C1-6烷基(該基為(a)1~3個鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或(e)C3-7環烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子、或C1-6烷基取代)、(2)C3-7環烷基(該基可經C1-6烷基、C1-6烷氧基、或者同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(3)苯基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、及(d)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(4)5員或6員之雜芳基(可經選自由上述(3)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種的1~4個基取代)、及(5)5員或6員之飽和雜環基(可經選自由上述(3)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種的1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種的1~2個基。
所謂「R1及R2亦可與所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴 環」，可列舉：(1)R1及R2鍵結於同一碳原子，而與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之螺環烷烴環的情形；及(2)R1及R2鍵結於鄰接之碳原子，而與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之縮合環烷烴環的情形。
本發明化合物亦有以水合物及/或溶劑合物之形態存在之情況，本發明化合物亦包括該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明化合物亦包括所有態樣之晶形者。
作為式(1)所表示之化合物(以下有視需要而簡稱為「化合物(1)」之情況)之藥學上所容許之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等作為具體例。
式(1)所表示之化合物亦可有以互變異構物之形態存在之情形。因此，本發明化合物亦包含式(1)所表示之化合物之互變異構物。
式(1)所表示之化合物亦可有具有至少1個不對稱碳原子之情形。因此，本發明化合物不僅包含式(1)所表示之化合物之外消旋體，亦包含該等化合物之光學活性體。於式(1)所表示之化合物具有2個以上之不對稱碳原子之情形時，有產生各種立體異構之情形。因此，本發明化合物亦包含該等化合物之立體異構物及其混合物或單離者。
又，式(1)所表示之化合物亦包含將式(1)所表示之化合物之任意1個或2個以上之1H轉化為2H(D)之氘代物。
以下，針對本發明化合物之製造法，舉例進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，於本說明書中，亦有為了使記載簡化而使用下述縮寫之情況。
Boc基：第三丁氧基羰基
Cbz基：苄氧基羰基
Alloc基：烯丙氧基羰基
Fmoc基：9-茀基甲氧基羰基
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
製造法
本發明化合物例如可藉由下述製造法1~7所示之方法進行製造。該等製造方法可基於熟習有機合成者之知識而適當改良。用作原料之化合物亦可視需要分別以鹽之形態使用。
於下述製造法中，具體而言，除明示使用保護基之情形以外，於反應點以外之任意官能基於所說明之反應條件以外發生變化之情形，或不適合實施所說明之方法之情形時，亦可藉由視需要對反應點以外進行保護，並於反應結束後或進行一系列反應後進行脫保護而獲得目標物。作為保護基，可使用文獻(T.W.Greene and P.G.M.Wuts," Protective Groups in Organic Synthesis",3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999))等所記載之通常之保護基，更具體而言，作為胺基之保護基之具體例，例如可列舉：苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等，又，作為羥基之保護基之具體例，例如可列舉：三烷基矽烷基、乙醯基、苄基等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中所常用之方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts," Protective Groups in Organic Synthesis",3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)所記載之方法等)或依據其之方法而進行。
製造法1
式(1)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[化20]
[式中，m、n、W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、X1、X2、環Q1、環Q2係與上述項[1]含義相同，LG表示脫離基(例如，(碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(1)可藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(2)與化合物(3)進行反應而製造。該反應亦可視需要於鹼之存在下，進而於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為相間轉移觸媒之具體例，例如可列舉：四丁基硫酸氫銨等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極 性溶劑；及該等之混合溶劑。
製造法2
式(1)所表示之化合物中式(1b)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[式中，m、n、W1、W4、R1、R2、R3、環Q1、環Q2係與上述項[1]含義相同]。
化合物(1b)係藉由使用化合物(2a)與式(4)所表示之醛及還原劑，於適當之惰性溶劑中進行還原性胺基化反應而製造。該反應亦可視需要而於鹼或酸之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之還原劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為還原劑之具體例，例如可列舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等複合氫化合物或者二硼烷或硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸 二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為酸之具體例，例如可列舉：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有機酸或鹽酸、硫酸等無機酸等。
作為溶劑之具體例，例如可列舉：水、乙腈、或氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑、或該等之混合溶劑等。
化合物(1b)亦可藉由於惰性溶劑中使化合物(6)與還原劑進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為還原劑之具體例，例如可列舉：氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑、及該等之混合溶劑等。
化合物(6)係藉由使化合物(2a)於縮合劑之存在下，於惰性溶劑中與式(5)所表示之羧酸進行反應而製造。該反應亦可進而於鹼之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
化合物(6)亦可藉由使化合物(2a)於鹼之存在下，於惰性溶劑中與由化合物(5)衍生之醯鹵化物或酸酐等進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反 應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二醯亞胺(WSC)、苯并***-1-基-三(二甲胺基)鏻-六氟磷酸鹽(BOP)、二苯基膦醯基二醯胺(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷化物鹽(HBTU)等。可視需要例如添加N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并***(HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBt)等添加劑而進行該反應。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；吡啶等鹼性溶劑；或該等之混合溶劑。
製造法3
式(2)所表示之化合物中式(2b)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[化22]
[式中，n、R1、R2、R3、W4、環Q2係與上述項[1]含義相同]。
化合物(2b)係藉由於適當之惰性溶劑中，利用酸(例如，鹽酸或硫酸等無機酸或者三氟乙酸等有機酸等)對化合物(7)進行處理而製造。處理溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之酸、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。
化合物(2b)亦可藉由使化合物(8)與還原劑進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為還原劑之具體例，例如可列舉：氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑、及該等之混合溶劑等。
製造法4
式(7)所表示之化合物中式(7b)及(7c)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[式中，n、R1、R2、W4、環Q2係與上述項[1]含義相同，R4為鹵素原子，R5為C1-6烷基]。
化合物(7b)係藉由於適當之惰性溶劑中，使化合物(7a)與例如N-溴琥珀醯亞胺、N-氯代丁二醯亞胺、1-氯甲基-4-氟-1,4-二疊氮雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)等鹵化劑進行作用而製造。反應溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹵化劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。
化合物(7c)係藉由於過渡金屬觸媒之存在下，於適當之惰性溶劑中使化合物(7b)與例如二甲基鋅等有機鋅化合物；或三甲基環硼氧烷等有機硼化合物等進行偶合反應而製造。該反應可視需要而於配位子、鹼、添加劑等之存在下進行。反應溫度通常為自-10℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。
作為過渡金屬之具體例，例如可列舉：乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、二氯化雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)等。
作為配位子之具體例，例如可列舉：三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三-第三丁基膦、三-2-呋喃基膦、三環己基膦、三苯基胂、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺等有機鹼；碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等無機鹼等。
作為添加劑之具體例，例如可列舉：氯化鋰、氟化銫、碘化銅(I)、溴化銅(I)等無機鹽。
又，化合物(7c)亦可藉由於適當之惰性溶劑中，使化合物(7b)與正丁基鋰等烷基鋰作用後，與例如碘甲烷等鹵代烷等進行反應而製造。
製造法5
式(7)所表示之化合物中式(7d)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[化24]
[式中，n、W4、環Q2係與上述項[1]含義相同，R6表示可經取代之C1-4烷基，LG表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(7d)可藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(9)與鹼進行反應而製造。該反應亦可視需要而於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為相間轉移觸媒之具體例，例如可列舉：四丁基硫酸氫銨等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極 性溶劑；及該等之混合溶劑。
化合物(9)係藉由於適當之惰性溶劑中，利用常法，將化合物(10)之羥基轉化為鹵素原子、或對甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基等經取代磺醯氧基而製造。
具體而言，例如LG為鹵素之化合物(9)係藉由使化合物(10)於適當之惰性溶劑中，於三苯基膦存在下，與四氯化碳或四溴化碳進行反應而製造。
又，LG為經取代磺醯氧基之化合物(9)係藉由使化合物(10)於惰性溶劑中，於鹼之存在下與例如對甲苯磺醯氯或甲磺醯氯等進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿或二氯甲烷等鹵化溶劑；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼。
又，LG為鹵素之化合物(9)亦可藉由使LG為經取代磺醯氧基之化合物(9)於惰性溶劑中與例如溴化鋰或氯化鋰等進行反應而製造。
化合物(10)係藉由使化合物(11)與還原劑進行反應而製造。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為還原劑之具體例，例如可列舉：氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑、及該等之混合溶劑等。
製造法6
式(8)所表示之化合物中式(8a)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[式中，n、W4、環Q2係與上述項[1]含義相同，R6表示可經取代之C1-4烷基]。
化合物(8a)係藉由於適當之惰性溶劑中，利用鹼(例如，碳酸鉀或碳酸鈉等無機鹼；三乙胺、吡啶等有機鹼等)或酸(例如，鹽酸或硫酸等無機酸；三氟乙酸等有機酸等)對化合物(12)進行處理而製造。處理溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之酸、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
化合物(12)係藉由於適當之惰性溶劑中，利用酸(例如，鹽酸或硫酸等無機酸或三氟乙酸等有機酸等)對化合物(11)進行處理而製造。 處理溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之酸、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
製造法7
式(11)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[式中，n、W4、環Q2係與上述項[1]含義相同，R6表示可經取代之C1-4烷基，LG表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代之磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(11)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(13)與化合物 (14)進行反應而製造。該反應亦可視需要於鹼之存在下，進而於相間轉移觸媒之存在下進行。反應溫度通常為自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬醇鹽等。
作為相間轉移觸媒之具體例，例如可列舉：四丁基硫酸氫銨等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑。
化合物(11)係藉由於適當之惰性溶劑中，利用常法使化合物(13)與化合物(15)進行光延反應而製造。具體而言，可於三苯基膦與偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯等光延試劑之共存下進行，或者使用氰基亞甲基磷烷試劑而進行。反應溫度通常為約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；及該等之混合溶劑等。
製造法8
式(13)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[式中，W4、環Q2係與上述項[1]含義相同，R6表示可經取代之C1-4烷基]。
化合物(13)係藉由於適當之惰性溶劑中使化合物(16)與重氮乙酸乙酯等重氮乙酸酯進行反應而製造。具體而言，例如藉由於四氫呋喃或甲苯等惰性溶劑中，使化合物(16)與正丁基鋰等鹼作用後，使之與重氮乙酸酯進行反應而製造。又，亦可視需要而於作為添加劑之三氟甲磺酸鋅與三乙胺等鹼之存在下進行。反應溫度通常為約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
又，化合物(13)亦可藉由使化合物(17)與肼進行反應而製造。反應溫度通常為約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應 時間係根據反應溫度、所使用之原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。
作為溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
化合物(17)係藉由使化合物(18)於鹼之存在下與草酸二乙酯等草酸酯進行反應而製造。反應溫度通常為約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之鹼、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘~48小時。作為鹼之具體例，可列舉：鈉、乙醇鈉、六甲基二矽氮烷鋰、氫化鈉、第三丁醇鉀、二異丙基醯胺鋰等。
作為溶劑之具體例，例如可列舉：苯、甲苯等芳香族烴；二***、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等低級醇；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
製造法9
式(2)所表示之化合物中式(2c)所表示之化合物例如藉由下述所示之方法而製造。
[式中，環Q2係與上述項[1]含義相同，Z表示硼酸基(-B(OH)2)、硼酸酯基(例如，頻那醇硼酸酯基等)、有機錫基(例如，-Sn(n-Bu)4等)、鹵化鋅(例如，ZnCl、ZnBr等)、鹵化鎂(例如，MgCl、MgBr等)]。
化合物(2c)亦可藉由使化合物(19)與還原劑進行反應而製造。反應溫度通常為約-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍的溫度。反應時間係根據反應溫度、所使用之縮合劑、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為還原劑之具體例，例如可列舉：氫化鋁鋰、硼烷錯合物(硼烷-二甲硫醚錯合物或硼烷-四氫呋喃錯合物等)等。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑；及該等之混合溶劑等。
化合物(19)係藉由於過渡金屬觸媒之存在下，於適當之惰性溶劑中，使化合物(20)與化合物(21)進行偶合反應而製造。該反應可視需要而於配位子、鹼、添加劑等之存在下進行。反應溫度通常為自-10℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之過渡金屬觸媒、原料、及溶劑等條件而不同，但通常為10分鐘至48小時。
作為過渡金屬之具體例，例如可列舉：乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、二氯化雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、或[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)等。
作為配位子之具體例，例如可列舉：三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三-第三丁基膦、三-2-呋喃基膦、三環己基膦、三苯基胂、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺等有機鹼；碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等無機鹼等。。
作為添加劑之具體例，例如可列舉：氯化鋰、氟化銫、碘化銅(I)、溴化銅(I)等無機鹽。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：水、乙腈、或氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；苯、甲苯等芳香族烴；1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
化合物(20)係藉由於適當之惰性溶劑中，使化合物(22)與N-溴琥珀醯亞胺等溴化劑作用而製造。反應溫度通常為自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之範圍。反應時間係根據反應溫度、所使用之溴化劑、原料、及溶劑等條件而不同，通常為10分鐘至48小時。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化烴；二***、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
上述各製造法中之中間物及目標化合物可供於有機合成化學中所常用之精製法，例如中和、過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等而進行單離精製。又，對於各中間物，亦可不特別進行精製而供於接下來之反應。
可藉由使用光學活性之起始原料或中間物，或者將最終品之外消旋體進行光學離析，而製造本發明化合物之光學活性體。作為光學離析之方法，可列舉：使用光學活性管柱之物理分離方法、分級結晶法等化學分離方法。本發明化合物之非對映異構體例如可藉由分級結晶法而製造。
式(1)所表示之化合物之藥學上所容許之鹽例如可藉由於水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中將式(1)所表示之化合物與藥學上所容許之酸進行混合而製造。
本發明化合物係多巴胺D4受體促效劑，因此可成為顯現與ADHD類似之症狀之中樞神經性疾病，例如泛自閉症(係精神障礙診斷與統計手冊第5版(DSM-V)中之泛自閉症，且係於先前之DSM-IV中被分類為自閉症、亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)、非定型廣泛性發育障礙、及童年瓦解性障礙之診斷名)、顯現如ADHD之症狀之精神***症、情感疾病、認知功能障礙等之治療劑。本發明化合物可與哌醋甲酯等中樞刺激劑、阿托西汀等選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑、各種精神***症治療劑等組合使用。
作為泛自閉症之病因假說之一，假定有伴隨著大腦皮質中之興奮性-抑制性神經傳導物質之不均衡之神經網絡同步性的缺乏，確認到作為高頻帶之腦波之γ波之增幅會改善該不均衡。此前報告有多巴胺D4受體促效劑於大腦皮質使γ波增幅。
另一方面，報告有於下丘腦產生之作為激素之催產素參與社會性認知，且提示與自閉症之關聯。因多巴胺D4受體於在下丘腦室旁核表現之催產素產生神經元高度表現，故期待多巴胺D4受體促效劑使催產素產生神經元活化，而促進腦內催產素游離。
根據以上情況，多巴胺D4受體促效劑可成為藉由大腦皮質中之γ波之增幅作用、及下丘腦中之催產素游離促進作用之泛自閉症的治療藥。
本發明化合物可較佳地用於ADHD及泛自閉症之治療。
作為ADHD之治療，尤其可較佳地用於以注意力不足(Inattention)、過動(Hyperactivity)、及易衝動(Impulsivity)為主症狀之ADHD。
作為泛自閉症之治療，尤其可較佳地用於以社會***流與社會性相互作用之持續缺陷、及拘限之重複之行為或興趣或活動之方式為主症狀之泛自閉症。
有醫藥品化合物被吸收至活體內後，因遭受代謝而化學結構發生變化，而產生反應性較高之中間物，即反應性代謝物，從而使毒性(肝細胞毒性、過敏、組織壞死、誘突變性或致癌性等)表現之情況。作為對該反應性代謝物之毒性風險簡單進行評價之試驗之一，有使用經丹磺醯化之麩胱苷肽(dGSH)之麩胱苷肽(GSH)捕獲試驗。化合物之dGSH共價結合量之值越高，暴露於全身之情形時，上述之毒性風險越高。
本發明化合物之dGSH共價結合量之值極低(試驗例4)，因此肝細胞毒性等風險較低，而期待可長期安全地投予。
本發明化合物可經口或非經口投予。於經口投予之情形時，可以通常所使用之投予形態進行投予。於非經口投予之情形時，可以局部投予劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形態進行投予。作為經口劑或直腸投予劑，例如可列舉：膠囊、片劑、丸劑、散劑、扁囊劑、栓劑、液劑等。作為注射劑，例如可列舉：無菌之溶液或懸浮液等。作為局部投予劑，例如可列舉：霜劑、軟膏、乳液、經皮劑(通常之貼劑、基質劑)等。
上述之劑形係利用通常之方法，與藥學上所容許之賦形劑、添加劑一併進行製劑。作為藥學上所容許之賦形劑、添加劑，可列舉：載體、結合劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、防腐劑等。
作為藥學上所容許之載體，例如可列舉：碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、白糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。膠囊可藉由將本發明化 合物與藥學上所容許之載體一併放入膠囊中而進行製劑。本發明化合物可與藥學上所容許之賦形劑一併混合而放入膠囊中，或者沒有賦形劑而放入膠囊中。扁囊劑亦可以相同方法進行製造。
作為注射用液劑，可列舉：溶液、懸浮液、乳劑等。例如可列舉：水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑可含有水，亦可以聚乙二醇或/及丙二醇之溶液之形態進行製造。關於適合經口投予之液劑，可將本發明化合物添加於水中，視需要添加著色劑、香料、穩定劑、甜味劑、溶解劑、增黏劑等而進行製造。又，關於適合經口投予之液劑，亦可藉由將本發明化合物與分散劑一併添加於水中並使之變黏稠而製造。作為增黏劑，例如可列舉：藥學上所容許之天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或公知之懸浮劑等。
用量係根據各化合物，又根據患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，但通常相對於成人(體重50kg)，將本發明化合物以0.1~1000mg/day、較佳為0.1~300mg/day之量1天投予1次、或1天投予2至3次。又，亦可數天~數週投予1次。
[實施例]
以下藉由參考例、實施例及試驗例對本發明更具體地進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必依據IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純粹與應用化學聯合會)命名法。再者，亦有為了使記載簡化而使用縮寫之情況，該等縮寫係與上述記載含義相同。
化合物之鑑定係使用質子核磁共振吸收光譜(1H-NMR)、LC-MS(Liquid Chromatograph-Mass Spectrometer，液相色譜-質譜聯用儀)等進行。再者，參考例及實施例中之胺基層析法係使用山善股份有限公司製造之胺基管柱。LC-MS係使用下述表1所示之各種條件而進行測定。滯留時間(R.T.)係表示LC-MS測定中顯現質譜波峰之時間。
於本說明書中亦有使用下述縮寫之情況。
於參考例以及實施例之NMR資料中使用下述之縮寫。
Me基：甲基
Et基：乙基
Boc基：第三丁氧基羰基
tert-：第三-
s：單峰(singlet)
brs：寬單峰(broad singlet)
d：雙峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
m：多重峰(multiplet)
br：寬(broad)
J：偶合常數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
實施例1 5-苄基-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例1之化合物(40mg，0.20mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)添加苯甲醛(20μL，0.20mmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(64mg，0.30mmol)。於室溫下攪拌2小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(49mg，84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.97(2H,t,J=5.4Hz),3.72(2H,s),3.73(2H,s),4.24(2H,t,J=5.4Hz),6.61(1H,s),7.15-7.19(1H,m),7.28-7.40(5H,m),7.67-7.71(1H,m),7.88(1H,d,J=8.3Hz),8.59(1H,d,J=4.9Hz).
實施例2~11
依據實施例1所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例2~11之化合物。
實施例12 5-(2,3-二氫-1H-茚-2-基甲基)-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例1之化合物(57.8mg，0.289mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)添加2,3-二氫-1H-茚-2-甲醛(44.0mg，0.301mmol)與乙酸(0.10mL)，進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(92.0mg，0.434mmol)。於室溫下攪拌24小時後，向經冰浴冷卻之反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行減壓濃縮。利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(36mg，38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.62(2H,d,J=7.3Hz),2.79(3H,ddd,J=17.0,10.1,4.4Hz),3.01(2H,t,J=5.7Hz),3.14-3.07(2H,m),3.78(2H,s),4.29(2H,t,J=5.5Hz),6.66(1H,s),7.24-7.14(5H,m),7.74-7.71(1H,m),7.93-7.91(1H,m),8.63-8.62(1H,m).
實施例13~21
依據實施例12所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例13~21之化合物。
實施例22 2-甲基-5-{[2-(吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-基]甲基}嘧啶-4-胺
向參考例1之化合物(50mg，0.25mmol)之乙腈溶液(3mL)添加5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺(49mg，0.25mmol)與碘化鉀(42mg，0.25mmol)、碳酸鉀(104mg，0.275mmol)。於加熱回流下攪拌2小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：2)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(48mg，60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.52(3H,s),2.97(2H,t,J=5.6Hz),3.67(2H,s),3.75(2H,s),4.27(2H,t,J=5.6Hz),6.62(1H,s),7.18-7.21(1H,m),7.70(1H,dt,J=7.7,1.8Hz),7.88(1H,d,J=7.7Hz),8.01(1H,s),8.61-8.62(1H,m).
實施例23 5-[(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例1之化合物(244mg，1.22mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)添加可藉由Bioorganic Medicinal Chemistry 17(2009)7850-7860所記載之方法而合成之5-甲醯基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-羧酸第三丁酯(315mg，1.27mmol)與乙酸(0.10mL)，進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(388mg，1.83mmol)。於室溫下攪拌24小時後，向經冰浴冷卻之反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行減壓濃縮。
利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)對所獲得之濃縮殘渣進行分離精製。向所獲得之單離精製物(296mg，0.686mmol)添加4mol/L-鹽酸1,4-二烷(5.0mL)，於室溫下攪拌20分鐘後，進行濃縮。利用胺基管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)對所獲得之濃縮殘渣進行精製。
向所獲得之單離精製物(202mg，0.609mmol)之甲醇溶液(18mL)添加多聚甲醛(27.1mg)與硼氫化鈉(35.6mg，0.942mmol)。於室溫下攪拌24小時後，於冰浴冷卻下，向反應混合物添加飽和食鹽水，利用氯仿萃取後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(114mg，27%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：2.60(3H,s),2.92(2H,t,J=5.5Hz),3.67(4H,d,J=2.9Hz),3.94(4H,s),4.19(2H,t,J=5.6Hz),6.54-6.47(1H,m),7.20-7.03(4H,m),7.71-7.58(1H,m),7.86-7.79(1H,m),8.58-8.51(1H,m).
實施例24 5-(2-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
[化33]
向參考例1之化合物(95.8mg，0.478mmol)之乙腈溶液(5mL)添加碳酸鉀(132mg，0.955mmol)與對甲苯磺酸2-苯基乙酯(132mg，0.478mmol)。於加熱回流下攪拌24小時後，向反應混合物添加飽和食鹽水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)對所獲得之濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(28.0mg，19%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.85-2.74(4H,m),3.00-2.95(2H,m),3.75(2H,s),4.21(2H,t,J=5.5Hz),6.55(1H,s),7.26-7.09(6H,m),7.64-7.60(1H,m),7.83-7.81(1H,m),8.54-8.54(1H,m).
實施例25 5-(2,4-二氟苄基)-2-(2-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例8之化合物(30.0mg，0.131mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.0mL)添加碳酸鉀(23.5mg，0.170mmol)與2,4-二氟苄基溴(18.5μL，0.144mmol)。於室溫下攪拌23小時後，向反應混合物添加水(6.0mL)，利用氯仿(4.0mL)進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(正己 烷：乙酸乙酯=2：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(40.2mg，86%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：3.04(2H,t,J=5.6Hz),3.79(2H,s),3.81(2H,s),3.89(3H,s),4.29(2H,t,J=5.6Hz),6.51(1H,s),6.81-7.04(4H,m),7.25-7.32(1H,m),7.43-7.52(1H,m),7.87(1H,dd,J=7.6,1.7Hz).
實施例26~29
依據實施例25所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例26~29之化合物。
實施例30 2-甲基-5-{[2-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-基] 甲基}嘧啶-4-胺
向參考例12之化合物(220mg，0.772mmol)之二氯甲烷溶液(3.0mL)添加4-胺基-2-甲基嘧啶-5-甲醛(211mg，1.54mmol)與三乙胺(155mg，1.54mmol)，進而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(409mg，1.93mmol)。於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物進行濃縮，利用分取HPLC進行分離精製，而獲得標題化合物(34.8mg，13%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.54(3H,s),2.60(3H,s),3.01(2H,t,J=5.6Hz),3.70(2H,s),3.78(2H,s),4.31(2H,t,J=5.6Hz),5.81(2H,brs),6.52(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.0,4.2Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),8.04(1H,s),8.52(1H,d,J=4.2Hz).
實施例31 5-{[2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺
藉由與實施例30相同之方法，由參考例6之化合物獲得標題化合 物(18%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：2.44(3H,s),3.03(2H,t,J=5.4Hz),3.71(2H,s),3.77(2H,s),4.26(2H,t,J=5.4Hz),6.62(1H,s),7.63-7.70(1H,m),7.92-8.02(2H,m),8.45(1H,d,J=2.8Hz).
實施例32 5-苄基-3-甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯
向參考例20之化合物(100mg，0.379mmol)之乙腈溶液(5mL)添加碳酸鉀(105mg，0.758mmol)與苄基溴(65mg，0.379mmol)。於加熱回流下攪拌16小時後，利用分取HPLC(添加0.1%氨水)對反應混合物進行分離精製，而獲得標題化合物(23mg，19%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.89-1.99(2H,m),2.07(3H,s),3.17(2H,t,J=5.2Hz),3.59(2H,s),3.78(2H,s),4.43(2H,t,J=5.2Hz),7.17(1H,dd,J=5.2,5.2Hz),7.22-7.37(5H,m),7.69(1H,dd,J=6.3,6.3Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),8.64(1H,d,J=4.8Hz)
實施例33 5-苄基-3-氟-2-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯
[化38]
藉由與實施例32相同之方法，由參考例24之化合物獲得標題化合物(47%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.87-1.99(2H,m),3.17(2H,t,J=4.8Hz),3.63(2H,s),3.89(2H,s),4.46(2H,t,J=4.8Hz),7.20-7.40(6H,m),7.71-7.84(2H,m),8.73(1H,d,J=4.4Hz).
實施例34~52
依據實施例1所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例34~52之化合物。
實施例53~83
依據實施例25所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例53~83之化合物。
實施例84 5-{[2-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-基]甲基}-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
[化39]
向參考例12之化合物(93.8mg，0.438mmol)之甲醇溶液(2.0mL)添加4-胺基-2-三氟甲基嘧啶-5-甲醛(83.7mg，0.438mmol)與乙酸(0.05mL，0.876mmol)，進而添加氰基硼氫化鈉(55.1mg，0.876mmol)。於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物進行濃縮，利用分取HPLC進行分離精製，而獲得標題化合物(18.5mg，11%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.57(s,3H),3.02(t,J=5.6Hz,2H),3.79(d,J=6.8Hz,4H),4.31(t,J=5.6Hz,2H),6.52(s,1H),7.14(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.48-8.52(m,1H).
實施例85~105
依據實施例84所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例85~105之化合物。
實施例106 3-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-5-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
將參考例48之化合物(0.063g，0.253mmol)、2-(氯甲基)-5-甲基吡啶一鹽酸鹽(0.050g，0.281mmol)、四丁基氯化銨(0.008g，0.0248mmol)、碳酸鉀50%水溶液(0.280g)與四氫呋喃(3.0mL)之混合物於80℃下進行整夜攪拌。反應後，利用水進行稀釋，並利用乙酸乙酯進行 萃取。與有機層合併，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行濃縮，利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.058g，64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.34(3H,s),2.36(3H,s),3.03(2H,t,J=5.5Hz),3.74(2H,s),3.90(2H,s),4.23(2H,t,J=5.5Hz),7.20(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.32-7.34(1H,m),7.51(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.56(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),8.43-8.43(1H,m),8.52-8.53(1H,m).
實施例107~139
依據實施例106所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例107~139之化合物。
實施例140 5-苄基-2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
[化41]
向參考例31之化合物(100mg，0.328mmol)之甲醇溶液(1.5mL)依序添加三乙胺(0.137mL，0.984mmol)與苯甲醛(52.2mg，0.492mmol)，於室溫下攪拌30分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(61.8mg，0.984mmol)。於室溫下攪拌12小時後，自反應混合物將甲醇蒸餾去除，利用分取HPLC對殘渣進行分離精製，而獲得標題化合物(22%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.07(2H,brs),3.82(4H,brs),4.35(2H,brs),6.42(1H,s),7.27(1H,s),7.29-7.53(5H,m),8.06(1H,d,J=6.4Hz),8.85(1H,d,J=4.4Hz).
實施例141~142
依據實施例140所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例141~142之化合物。
實施例143 2-(3-甲基吡啶-2-基)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例12之化合物(100mg，0.467mmol)之二氯乙烷溶液(2.0mL)依序添加6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(123mg，0.701mmol)、三乙胺(130mL，0.934mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(248mg，1.17mmol)。於50℃下攪拌12小時後，將反應混合物進行濃縮，利用分取HPLC對殘渣進行分離精製，而獲得標題化合物(34.9mg，20%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.59(3H,s),3.02(2H,t,J=5.4Hz),3.77(2H,s),3.78(2H,s),4.30(2H,t,J=5.4Hz),6.48(1H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.11-7.17(1H,m),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.84-7.93(1H,m),8.21(1H,s),8.51(1H,d,J=3.2Hz).
實施例144~171
依據實施例143所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例144~171之化合物。
實施例172 5-{[3-氯-2-(吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺
向參考例44之化合物(216mg，0.645mmol)之甲醇/水(3mL/1mL)溶液添加濃鹽酸(327mg)，於50℃下攪拌3小時。反應結束後，於冰浴冷卻下添加15%氫氧化鈉水溶液(880mg)。利用氯仿對其進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。使用所獲得之胺化合物，藉由與實施例1相同之方法，而獲得標題化合物(124mg，74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.55(3H,s),3.00(2H,t,J=5.5Hz),3.73(4H,d,J=3.2Hz),4.28(2H,t,J=5.5Hz),5.75-5.91(2H,m),7.27-7.30(1H,m),7.77-7.79(1H,m),7.96-7.98(1H,m),8.06(1H,s),8.74-8.75(1H,m).
實施例173 5-苄基-3-氯-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例44之化合物(169mg，0.505mmol)之甲醇/水(3mL/1mL)溶液添加濃鹽酸(256mg)，於50℃下攪拌3小時。反應結束後，於冰浴冷卻下添加15%氫氧化鈉水溶液(689mg)。利用氯仿對其進行萃 取，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。使用所獲得之胺化合物，藉由與實施例25相同之方法，而獲得標題化合物(32.8mg，22%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.97(2H,t,J=5.5Hz),3.71(2H,s),3.78(2H,s),4.24(2H,t,J=5.4Hz),7.22-7.26(2H,m),7.37-7.38(4H,m),7.73-7.75(1H,m),7.94-7.97(1H,m),8.71-8.72(1H,m).
實施例174~176
依據實施例173所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例174~176之化合物。
實施例177 5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基]-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 一鹽酸鹽
[化45]
向參考例12之化合物(0.043g，0.199mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.0mL)添加碳酸鉀(0.054g，0.398mmol)與3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基溴(0.060g，0.219mmol)。於室溫下攪拌3小時後，添加水(20mL)，利用乙酸乙酯(20mL)進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對濃縮殘渣進行分離精製，添加甲醇(1.0mL)後，添加4mol/L鹽酸/環戊基甲醚(47μL)並進行濃縮。利用二***對濃縮殘渣進行濕磨，並進行濾取，藉此獲得標題化合物(0.045g，51%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：2.61(3H,s),3.21-3.94(4H,m),4.15(2H,brs),4.42(2H,brs),6.87(1H,s),7.44-7.54(1H,m),7.57-7.77(3H,m),8.11-8.24(1H,m),8.57(1H,d,J=4.4Hz).
實施例178~188
依據實施例106所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成實施例178~188之化合物。
實施例189 5-[(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
藉由與實施例106相同之方法，向參考例12之化合物與自2,3-二氯-5-(氯甲基)吡啶獲得之化合物(328mg，0.876mmol)之四氫呋喃(3.0mL)與N-甲基吡咯啶酮(0.30mL)的混合溶液添加乙醯丙酮酸鐵(III)(15.4mg，0.0436mmol)、1.4mol/L甲基溴化鎂之甲苯-四氫呋喃(3：1)溶液(0.94mL，1.32mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，並進行減壓濃縮。利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=10：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(66.6mg、21%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.57(3H,s),2.64(3H,s),3.00(2H, t,J=5.5Hz),3.72(2H,s),3.76(2H,s),4.28(2H,t,J=5.5Hz),6.46(1H,s),7.11-7.13(1H,m),7.54(1H,d,J=7.3Hz),7.72(1H,s),8.36(1H,s),8.49(1H,d,J=3.7Hz).
實施例190 5-[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲基]-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向(2,4-二甲基嘧啶-5-基)甲醇(111mg，0.803mmol)之四氫呋喃溶液(2.0mL)，於冰浴冷卻下添加甲磺酸氯(75μL，0.964mmol)、三乙胺(0.271mL，1.93mmol)，攪拌1小時後，利用過濾將不溶固體去除。向濾液之四氫呋喃溶液添加參考例12之化合物(108mg，0.506mmol)、四丁基氯化銨(16.3mg，0.0506mmol)、50%碳酸鉀水溶液(700mg，2.53mmol)，於75℃下進行整夜攪拌。其後，利用飽和食鹽水對反應液進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，過濾之後進行濃縮。利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(120mg，71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.58(3H,s),2.60(3H,s),2.72(3H,s),2.98(2H,t,J=5.5Hz),3.70(2H,s),3.78(2H,s),4.26(2H,t,J=5.5Hz),6.58-6.58(1H,m),7.17-7.18(1H,m),7.60-7.60(1H,m),8.45(1H,s),8.52(1H,d,J=4.6Hz).
實施例191~194
依據實施例190所記載之方法，可由對應之參考例之化合物合成 實施例191~194之化合物。
實施例195~202
依據實施例1所記載之方法，可由對應之參考例之化合物可合成實施例195~202之化合物。
實施例203~204
依據實施例106所記載之方法，可由對應之參考例之化合物合成實施例202~204之化合物。
參考例1 2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向氫化鋁鋰(2.1g，55mmol)之四氫呋喃溶液(100mL)之懸浮溶液滴加參考例2之化合物(5.9g，27.5mmol)之1,4-二烷溶液(200mL)的懸浮溶液，於80℃下攪拌3小時。冷卻至0℃後，依序添加水(3.14mL)、4mol/L氫氧化鈉水溶液(3.14mL)、水(9.42mL)。對所獲得之懸浮液進行矽藻土過濾，利用20%甲醇/氯仿進行清洗。將濾液於減壓下進行濃縮，利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0直至9：1)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(2.0g，37%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：3.35(2H,t,J=6.1Hz),4.13(2H,s),4.21(2H,t,J=5.6Hz),6.61(1H,s),7.18(1H,ddd,J=7.5,5.0,1.1 Hz),7.70(1H,dt,J=7.5,7.5,1.7Hz),7.89(1H,d,J=8.1Hz),8.61(1H,d,J=4.8Hz).
參考例2 2-(吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮
向參考例3之化合物(13.5g，37.5mmol)之1,4-二烷溶液(140mL)添加4mol/L-鹽酸1,4-二烷溶液(18.8mL)，於50℃下攪拌6小時。將反應溶液於減壓下進行濃縮，而獲得白色固體。使白色固體溶解於甲醇(80mL)，添加碳酸鉀(16g)，於室溫下攪拌16小時。將反應溶液進行過濾後，於減壓下進行濃縮，向所獲得之殘渣添加20%甲醇/氯仿，藉由矽藻土過濾而將所產生之白色沈澱物去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0直至9：1)對濾液進行精製，而獲得標題化合物(5.9g，73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.82-3.86(2H,m),4.49(2H,t,J=6.1Hz),6.34(1H,brs),7.22-7.26(1H,m),7.45(1H,s),7.75(1H,dt,J=7.8,1.6Hz),7.87(1H,d,J=7.8Hz),8.66-8.69(1H,m).
參考例3 1-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
[化50]
於0℃下，向參考例4之化合物(8.2g，37.8mmol)、N-(第三丁氧基羰基)乙醇胺(6.4g，39.7mmol)、三苯基膦(10.4g，39.7mmol)之無水四氫呋喃溶液(60mL)滴加偶氮二甲酸二乙酯(18mL，39.7mmol，2.2mol/L甲苯溶液)，於室溫下攪拌2小時。將反應溶液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1直至1：2)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(13.5g，99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.37-1.42(3H,m),1.40(s,9H),3.63-3.67(2H,m),4.36(2H,q,J=7.2Hz),4.76(2H,t,J=5.6Hz),7.23(1H,ddd,J=7.5,4.8,1.0Hz),7.49(1H,s),7.74(1H,dt,J=7.8,1.8Hz),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.62-8.65(1H,m).
參考例4 3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將2-乙炔基吡啶(18.5g，179mmol)與重氮乙酸乙酯(30.7g，純度80%，269mmol)之甲苯溶液(200mL)於85℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，將溶劑於減壓下進行濃縮，將所產生之固體進行過濾，並利用己烷進行清洗。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0直至95：5)對所獲得之固體進行精製，而獲得標題化合物(5.3g，14%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H, q,J=7.2Hz),7.27-7.30(2H,m),7.71-7.75(1H,m),7.77-7.80(1H,m),8.61-8.64(1H,m),11.3(1H,brs).
參考例5~7
依據上述參考例1~4所記載之方法，由重氮乙酸乙酯合成參考例5~7之化合物。
參考例8 2-(2-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向氫化鋁鋰(0.275g，7.25mmol)之四氫呋喃懸浮液(10mL)添加 參考例9之化合物(1.47g，6.04mmol)之四氫呋喃溶液(20mL)。進行8小時加熱回流後，添加氫化鋁鋰(0.275g，7.25mmol)，進而進行8小時加熱回流。於冰浴冷卻下，向反應溶液慢慢地添加水(0.54mL)後，慢慢地添加15%氫氧化鈉水溶液(0.54mL)，進而添加水(1.62mL)，於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。其後，將反應混合物進行矽藻土過濾，對濾液進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=90：10)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.04g，75%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：3.34(2H,t,J=5.6Hz),3.90(3H,s),4.12(2H,s),4.19(2H,t,J=5.6Hz),6.51(1H,s),6.94-7.05(2H,m),7.29(1H,ddd,J=8.7,7.0,1.3Hz),7.88(1H,dd,J=7.6,1.7Hz).
參考例9 2-(2-甲氧基苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮
向參考例10之化合物(2.60g，7.98mmol)之乙醇溶液(30mL)添加三乙胺(1.67mL，12.0mmol)。於室溫下攪拌23小時後，向反應混合物添加水(150mL)，利用乙酸乙酯(100mL×3次)進行萃取。利用無水硫酸鎂對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.52g，78%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：3.80-3.86(2H,m),3.92(3H,s), 4.43-4.50(2H,m),6.44(1H,brs),6.98-7.07(2H,m),7.34(1H,ddd,J=8.7,7.0,1.3Hz),7.45(1H,s),7.94(1H,dd,J=7.6,1.7Hz).
參考例10 1-(2-胺基乙基-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯一鹽酸鹽
向參考例11之化合物(3.20g，8.22mmol)之氯仿溶液(20mL)添加4mol/L-鹽酸1,4-二烷(40mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(2.71g，定量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ：1.33(3H,t,J=7.2Hz),3.33(2H,t,J=6.1Hz),3.88(3H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),4.77(2H,t,J=6.1Hz),7.02(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.14(1H,d,J=7.5Hz),7.29(1H,s),7.36(1H,ddd,J=7.7,7.7,2.1Hz),7.90(2H,brs),7.92(1H,dd,J=7.7,1.8Hz).
參考例11 1-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向可藉由WO2007/061923所記載之方法而合成之3-(2-甲氧基苯 基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2.00g，8.12mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液添加N-(第三丁氧基羰基)乙醇胺(1.44g，8.93mmol)與三苯基膦(2.55g，9.74mmol)，於冰浴冷卻下添加1.9mol/L-偶氮二羧酸二異丙酯之甲苯溶液(5.13mL，9.74mmol)。於室溫下攪拌20小時後，將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=69：31)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(3.34g，定量)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.42(9H,s),3.60-3.69(2H,m),3.94(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),4.73(2H,t,J=5.6Hz),5.07(1H,br s),6.97-7.07(2H,m),7.30-7.37(2H,m),7.95(1H,dd,J=7.7,1.5Hz).
參考例12 2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
於0℃下，向參考例13之化合物(318mg，1.01mmol)之甲醇溶液(7.5mL)添加三氟乙酸(0.4mL，5.37mmol)。於室溫下攪拌1.5小時後，於0℃下添加三氟乙酸(1.0mL，13.4mmol)。於室溫下攪拌64.5小時後，於0℃下添加三氟乙酸(2.0mL，26.8mmol)。於室溫下攪拌2小時20分鐘後，於0℃下添加三氟乙酸(3.4mL，45.6mmol)。於室溫下攪拌2小時45分鐘後，於0℃下添加12mol/L鹽酸(3.7mL)。於室溫下攪拌19小時後，添加乙腈(3mL)與甲醇(2mL)。攪拌3小時後，於0℃下添加水與碳酸鉀直至反應溶液之pH值成為8~9，利用氯仿進行 萃取。利用硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(208mg，0.97mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.57(3H,s),3.40(2H,t,J=5.6Hz),4.18(2H,s),4.26(2H,t,J=5.6Hz),6.51(1H,s),7.14(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.56(1H,d,J=7.7Hz),8.48(1H,d,J=4.7Hz).
參考例13 2-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-羧酸第三丁酯
於0℃下，向參考例14之化合物(1.02g，3.07mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)添加三乙胺(0.65mL，4.66mmol)、甲磺醯氯(0.35mL，4.43mmol)，於0℃下攪拌1.5小時。其後，於0℃下添加三乙胺(0.21mL，1.51mmol)、甲磺醯氯(0.11mL，1.39mmol)。於0℃下攪拌0.5小時後，於0℃下添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣(1.31g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)，於0℃下添加第三丁醇鉀(0.691g，3.49mmol)，於室溫下攪拌18小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇及己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(318mg，1.01mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.51(9H,s),2.60(3H,s),3.93(2H, t,J=5.5Hz),4.26(2H,t,J=5.5Hz),4.72(2H,s),6.63(1H,brs),7.14-7.20(1H,m),7.56-7.63(1H,m),8.52(1H,brd,J=4.9Hz).
參考例14 {2-[5-(羥基甲基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
於-10℃至0℃下，向氫化鋁鋰(0.42g，11.1mmol)之四氫呋喃懸浮液(20mL)滴加參考例15之化合物(3.76g，10.0mmol)之四氫呋喃溶液(30mL)。於0℃下攪拌1.5小時後，於-10℃至0℃下依序添加水(0.4mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.4mL)、水(0.13mL)，進行整夜攪拌。對反應混合物進行矽藻土過濾，將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠層析法(氯仿/甲醇)而對殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(3.19g，9.60mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.39(9H,s),2.60(3H,s),3.63(2H,q,J=5.9Hz),4.34(2H,t,J=5.9Hz),4.71(2H,s),5.32(1H,brs),6.75(1H,s),7.16(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.59(1H,dq,J=7.7,0.8Hz),8.49(1H,brd,J=4.7Hz).
參考例15 1-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
[化59]
向參考例16之化合物(3.04g，13.1mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(22mL)添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.26g，14.5mmol)與碳酸鉀(2.21g，16.0mmol)，於室溫下攪拌19小時。其後，於0℃下向反應溶液添加水(60mL)，利用己烷/乙酸乙酯(4/1)混合溶劑進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行精製，藉此獲得標題化合物(3.76g，10.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.40(9H,s),2.64(3H,s),3.64(2H,brs),4.36(2H,q,J=7.2Hz),4.76(2H,brt,J=5.5Hz),7.18(2H,dd,J=7.4,4.6Hz),7.46(1H,s),7.59(1H,brd,J=7.4Hz),8.51(1H,brd,J=4.6Hz).
參考例16 3-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
藉由與參考例4相同之方法，使用2-乙炔基-3-甲基吡啶(1.92g，16.4mmol)而合成標題化合物(3.04g，13.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.59(3H, s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),7.23-7.27(2H,m),7.64(1H,brd,J=7.6Hz),8.50(1H,brd,J=3.4Hz).
參考例17 3-苯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例18之化合物(58mg，0.27mmol)之四氫呋喃溶液(5.8mL)添加氫化鋁鋰(110mg，2.9mmol)。於室溫下攪拌15小時後，追加氫化鋁鋰(110mg，2.9mmol)，於室溫下攪拌5小時。其後，進而追加氫化鋁鋰(350mg，9.2mmol)，於室溫下攪拌19小時。向反應混合物添加飽和羅謝耳鹽水溶液，於室溫下攪拌1天後，利用氯仿、甲醇混合溶劑進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(39mg，72%)。
LC-MS：條件AR.T.=0.41min ObsMS=200.2[M+1]
參考例18 3-苯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮
[化62]
向參考例19之化合物(90mg，0.42mmol)之四氫呋喃溶液(1.4mL)添加苯基硼酸頻哪醇酯(85mg，0.42mmol)、四-三苯基膦鈀(48mg，0.042mmol)、碳酸鈉(220mg，2.1mmol)、水(0.70mL)。於氮氣下，於100℃(微波)下攪拌1.5小時後，添加水，利用氯仿、甲醇混合溶劑進行萃取。將有機層進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製。進而利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之粗產物進行精製，藉此獲得標題化合物(58mg，65%)。
LC-MS：條件AR.T.=0.62min ObsMS=214.1[M+1]
參考例19 3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮
向6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮(82mg，0.60mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(0.8mL)添加N-溴琥珀醯亞胺(120mg，0.66mmol)。於室溫下攪拌18小時後，將反應混合物進行冰浴冷卻，添加水。對所析出之沈澱物進行濾取，於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物(96mg，74%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：3.76-3.82(2H,m),4.36-4.44(2H,m),6.22(1H,brs),7.56(1H,s).
參考例20 3-甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯二鹽酸鹽
向參考例21之化合物(650mg，1.98mmol)添加4mol/L鹽酸-1,4-二烷(10mL)。於室溫下攪拌48小時後，進行濃縮，而獲得標題化合物(523mg，100%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.08(2H,brs),3.16(3H,s),3.44(2H,brs),4.57(2H,brs),4.58(2H,brs),7.72(1H,dd,J=6.7,6.7Hz),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.33(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),8.74(1H,d,J=4.8Hz),9.64(2H,brs).
參考例21 3-甲基-2-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-羧酸第三丁酯
於-78℃下，向參考例22之化合物(1.0g，2.55mmol)之四氫呋喃溶液(20mL)添加2.5mmol/L正丁基鋰之己烷溶液(3mL，7.65mmol)。於-78℃下攪拌1小時後，添加碘甲烷(1.09g，7.65mmol)，於室溫下攪拌16小時。其後，向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液(30mL)，利用乙酸乙酯(20mL×3次)進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)對濃縮殘渣進行分離精製，而獲得標題化合物(650mg，78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.47(9H,s),1.98(2H,brs),2.42(3H,s),3.78(2H,brs),4.43-4.55(4H,m),7.15-7.23(1H,m),7.72(1H,dd,J=6.0,6.0Hz),7.75-7.88(1H,m),8.67(1H,d,J=4.0Hz).
參考例22 3-溴-2-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-羧酸第三丁酯
於冰浴冷卻下，分數次向參考例23之化合物(1.50g，4.78mmol)之二氯甲烷溶液(15mL)添加N-溴琥珀醯亞胺(850mg，4.78mmol)。於室溫下攪拌1小時後，向反應混合物添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(30mL)，分注有機層。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，過濾之後進行濃縮，而獲得標題化合物(1.80g，96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.48(9H,s),2.04(2H,brs),3.78 (2H,brs),4.50-4.58(2H,m),4.61(2H,s),7.27(1H,dd,J=7.2,4.0Hz),7.77(1H,dd,J=4.0,4.0Hz),8.01(1H,d,J=7.2Hz),8.74(1H,d,J=4.0Hz).
參考例23 2-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-羧酸第三丁酯
向參考例7之化合物(5.00g，23.4mmol)之甲醇溶液(100mL)添加二碳酸-二-第三丁酯(10.2g，46.8mmol)。於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行分離精製，而獲得標題化合物(3.5g，48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(9H,s),2.00(2H,brs),3.75(2H,brs),4.45-4.60(4H,m),6.72-6.84(1H,m),7.20(1H,dd,J=5.6,5.6Hz),7.65-7.93(2H,m),8.64(1H,d,J=4.4Hz).
參考例24 3-氟-2-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯二鹽酸鹽
向參考例25之化合物(647mg，1.95mmol)添加4mol/L鹽酸-1,4-二烷(10mL)。於室溫下攪拌16小時後，將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(100%)。
參考例25 3-氟-2-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-羧酸第三丁酯
分數次向參考例23之化合物(1.0g，3.18mmol)之乙腈溶液(10mL)添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二疊氮雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(5.63g，15.9mmol)。於室溫下攪拌16小時後，利用分取HPLC(添加0.1%氨水)對反應混合物進行分離精製，而獲得標題化合物(16%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(9H,s),1.98(2H,brs),3.75(2H,brs),4.45-4.60(4H,m),7.23(1H,dd,J=8.4,8.4Hz),7.71-7.83(2H,m),8.72(1H,d,J=4.4Hz).
參考例26 2-苄基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
向參考例27之化合物(190mg，0.84mmol)之四氫呋喃溶液(9.5mL)添加氫化鋁鋰(680mg，18mmol)，於室溫下攪拌22.5小時。其後，添加芒硝，於室溫下進行整夜攪拌，對所獲得之懸浮液進行矽藻土過濾。將濾液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(43mg，24%)。
LC-MS：條件AR.T.=0.44min ObsMS=214.0[M+1]
參考例27 2-苄基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -4(5H)-酮
向參考例28之位置異構物混合物(600mg，1.9mmol)之甲醇溶液(60mL)添加碳酸銫(1.4g，4.2mmol)。於室溫下攪拌11小時後，添加水，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(190mg)。
LC-MS：條件A R.T.=0.64min ObsMS=228.2[M+1]
參考例28 1-(2-胺基乙基)-3-苄基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯一鹽酸與1-(2-胺基乙基)-4-苄基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯一鹽酸鹽之混合物
[化72]
使參考例29之位置異構物混合物(720mg，1.9mmol)溶解於4mol/L鹽酸/乙酸乙酯(14mL)，於室溫下攪拌7小時。將反應混合物進行濃縮，藉此獲得標題之位置異構物混合物(600mg，定量)。
LC-MS：條件A R.T.=0.59min ObsMS=274.9[M+1]
參考例29 3-苄基-1-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯與4-苄基-1-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-1H-吡唑-5-羧酸乙酯之混合物
將參考例30之位置異構物混合物(690mg，3.0mmol)與碳酸鉀(620mg，4.5mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中，於冰浴冷卻下添加(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(740mg，3.3mmol)。於室溫下攪拌25小時後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。有機層係分別利用水與飽和氯化鈉水溶液進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行 過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題之位置異構物混合物(720mg，64%)。
LC-MS：條件A R.T.=1.2min ObsMS=374.2[M+1]
參考例30 5-苄基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與4-苄基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之混合物
將3-苯基-1-丙炔(1.58g，13.6mmol)、重氮乙酸乙酯(1.86g，16.3mmol)、三氟甲磺酸鋅(988mg，2.72mmol)混合於三乙胺(2.8mL)中，於100℃下攪拌44小時。向所獲得之反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。有機層係利用無水硫酸鎂進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題之位置異構物混合物(1.35g，43%)。
LC-MS：條件A R.T.=0.87min ObsMS=231.2[M+1]
參考例31~37
依據參考例12~15所記載之方法，由對應之參考例之化合物合成參考例31~37之化合物。
[表19]
參考例38 3-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向參考例39之化合物(1.10g，3.80mmol)之乙醇溶液(15mL)添加肼一水合物(0.209g，4.18mmol)，於室溫下攪拌15分鐘後，於50℃下攪拌1小時。其後，將反應混合物進行濃縮，利用水對殘渣進行清洗，藉此獲得標題化合物(0.986g，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.45(3H,t,J=7.2Hz),4.46(2H, q,J=7.2Hz),7.44(1H,s),7.47(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),8.14(1H,d,J=7.6Hz),8.83(1H,d,J=4.0Hz).
參考例39 2,4-二側氧基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]丁酸乙酯
於-20℃下，向1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙烷-1-酮(1.00g，5.29mmol)之四氫呋喃溶液(15mL)滴加1mol/L雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之四氫呋喃溶液(6.35mL，6.35mmol)。於-20℃下攪拌20分鐘後，添加草酸二乙酯(0.928g，6.35mmol)，於室溫下攪拌1小時。其後，於0℃下添加水(200mL)，添加1mol/L鹽酸直至pH值成為6，利用乙酸乙酯(200mL×3次)進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用石油醚/乙酸乙酯=5/1對濃縮殘渣進行清洗，藉此獲得標題化合物(1.10g，72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.63(2H,brs),4.21(2H,q,J=7.2Hz),7.40(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),7.99(1H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,d,J=4.4Hz).
參考例40 3-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
[化77]
藉由與參考例4相同之方法，由2-乙炔基-3-氟吡啶獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.32-7.36(1H,m),7.43(1H,d,J=3.9Hz),7.56(1H,ddd,J=10.6,8.3,1.0Hz),8.47(1H,td,J=3.0,1.5Hz).
參考例41 3-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
藉由與參考例38~39相同之方法，由2-乙醯基嘧啶獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.20-7.30(1H,m),7.58(1H,s),8.81(2H,d,J=4.8Hz),11.4(1H,brs).
參考例42 3-氟-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 二鹽酸鹽
[化79]
藉由與參考例24~25相同之方法，由參考例37之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.60(2H,brs),4.40(4H,brs),7.37(1H,brs),7.66-8.04(2H,m),8.59(1H,brs),10.3(2H,brs).
參考例43 3-甲基-2-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 二鹽酸鹽
藉由與參考例20~22相同之方法，由參考例37之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.27(3H,s),3.67(2H,brs),4.37-4.48(4H,m),7.60(1H,dd,J=6.4,6.4Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),8.69(1H,d,J=4.4Hz),10.3(2H,brs).
參考例44 3-氯-2-(吡啶-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-羧酸第三丁酯
[化81]
向參考例37之化合物(362mg，1.21mmol)之四氫呋喃溶液(5mL)添加N-氯代丁二醯亞胺(177mg，1.33mmol)，於室溫下進行整夜攪拌。其後，將反應液進行濃縮，利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(237mg，59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53(9H,s),3.94(2H,t,J=5.0Hz),4.26(2H,t,J=5.3Hz),4.65(2H,s),7.26-7.29(1H,m),7.77(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.98(1H,d,J=7.8Hz),8.73-8.75(1H,m).
參考例45 2-(吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡 -5(4H)-羧酸第三丁酯
向參考例37之化合物(601mg，2.00mmol)之乙腈溶液(10mL)添加N-碘琥珀醯亞胺(675mg，3.00mmol)。於30℃下攪拌2小時後，濾取所析出之固體。向所獲得之固體之N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)添加碘化銅(282mg，2.96mmol)與2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(711mg，3.70mmol)，於75℃下攪拌12小時。其後，添加2mol/L碳酸氫鈉水溶液(20mL)，利用二氯甲烷進行萃取，進行濃縮。利用分取用HPLC對濃縮殘渣進行分離精製，而獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.52(9H,s),3.94(2H,t,J=5.2Hz),4.28(2H,t,J=5.2Hz),4.82(2H,s),7.32(1H,brs),7.77(2H,brs),8.73(1H,brs).
參考例46 3-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
藉由與參考例20~22相同之方法，由參考例13之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.97(3H,s),2.38(3H,s),3.33(2H,t,J=5.5Hz),4.03(2H,s),4.15(2H,t,J=5.5Hz),7.10-7.21(1H,m),7.56(1H,d,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=3.6Hz).
參考例47 2-(3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
藉由與參考例20~22相同之方法，由參考例33之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.04(s,3H),3.30(t,J=5.6Hz,2H),4.01(s,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),7.21-7.29(m,1H),7.42-7.51(m,1H),8.46-8.53(m,1H).
參考例48 3-氯-2-(3-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡
藉由與參考例12及參考例44相同之方法，由參考例13之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.30(3H,s),3.14(2H,t,J=5.5Hz),3.85(2H,s),3.98(2H,t,J=5.5Hz),7.29(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.69-7.71(1H,m),8.44-8.46(1H,m).
參考例49 2-甲醯基-5-(三氟甲氧基)苯甲腈
使參考例50之化合物(0.231g，0.74mmol)溶解於DMF溶液(3.0mL)，添加氰化鋅(0.181g，1.54mmol)與第三丁基鈀(0.074g，0.14mmol)，於氫氣環境下，於130℃下照射微波2小時。其後，向反應混 合物添加水，利用乙酸乙酯/己烷(1：1)溶液進行萃取後，利用水對有機層進行清洗，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾之後進行濃縮。向所獲得之殘渣添加1mol/L鹽酸，加熱至60℃，進行整夜攪拌。其後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取，利用硫酸鈉進行乾燥後，過濾之後進行濃縮，藉此獲得標題化合物(0.099g，62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.56-7.70(2H,m),8.13(1H,d,J=8.5Hz),10.34(1H,s).
參考例50 2-[2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-二氧戊環
將2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.219g，0.81mmol)、乙二醇(0.159g，2.56mmol)，對甲苯磺酸(0.022g，0.12mmol)與甲苯(4.0mL)之混合物進行1小時加熱回流。其後，添加乙二醇(0.256g，4.12mmol)，進行1小時加熱回流後，進而添加乙二醇(0.256g，4.12mmol)，進行4小時加熱回流。放置冷卻後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鈉使有機層乾燥。進行過濾，之後進行濃縮後，利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(0.231g，91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.04-4.18(4H,m),6.07(1H,d,J=5.1Hz)7.21(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.45(1H,dd,J=2.3,0.9Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),.
參考例51 5-甲醯基-2-(三氟甲基)苯甲腈
將參考例52之化合物(0.106g，0.526mmol)、二氧化錳(0.229g，2.63mmol)混合於二氯甲烷(5.0mL)中，於室溫下攪拌20小時，將所獲得之反應液進行過濾之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(0.153g，71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95-8.10(1H,m),8.16-8.29(1H,m),8.36(1H,s),10.12(1H,s).
參考例52 5-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
將3-溴-4-三氟甲基苯基甲醇(0.300g，1.17mmol)、氰化鋅(0.276 g，2.35mmol)、雙三丁基膦鈀(60.2mg，0.118mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中，於130℃下，利用微波攪拌2小時。向所獲得之反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(0.112g，47%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.84(2H,s),7.70-7.74(1H,m),7.77-7.80(1H,m),7.87(1H,s).
參考例53 6-(氯甲基)-3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶一鹽酸鹽
於冰浴冷卻下，向2H,3H,4H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲醇(0.200g，1.21mmol)之二氯甲烷溶液(2.0mL)滴加亞硫醯氯(0.19mL，2.48mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應液進行濃縮，獲得標題化合物(0.266g，99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.90-1.98(2H,m),2.80(2H,t,J=6.9Hz),4.23(2H,t,J=6.9Hz),4.70-4.75(2H,m),7.39(1H,s),8.14(1H,s).
參考例54 2-(氯甲基)-6-(氟甲基)吡啶一鹽酸鹽
[化91]
向參考例55之化合物(998mg，7.07mmol)之甲苯溶液(15mL)添加亞硫醯氯(1.03mL，14.14mmol)，於65℃下攪拌2小時。將反應溶液放置冷卻後，將溶劑減壓蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(1.19g，86%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：4.78(2H,s),5.42(1H,s),5.53(1H,s),7.46-7.48(1H,m),7.54-7.56(1H,m),7.92-7.96(1H,m).
參考例55 [6-(氟甲基)吡啶-2-基]甲醇
向6-溴甲基-2-吡啶甲醇(2.11g，10.4mmol)之乙腈溶液(20mL)添加氟化鉀(7.28g，125mmol)與18-冠醚-6(0.828g，3.13mmol)，進行加熱回流2天。放置冷卻至室溫後，向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用飽和食鹽水，對所合併之有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(0.998g，68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.65(1H,brs),4.74(2H,s),5.41(1H,s),5.53(1H,s),7.17-7.19(1H,m),7.34-7.36(1H,m),7.71- 7.75(1H,m).
參考例56 5-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶
向參考例57之化合物(276mg，1.74mmol)之四氫呋喃溶液(5.0mL)添加三乙胺(0.85mL，6.09mmol)與甲磺醯氯(0.34mL，4.35mmol)，進行1.5小時加熱回流。將反應溶液放置冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(231mg，75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.63(2H,s),6.65(1H,t,J=55.4Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.66(1H,d,J=2.0Hz).
參考例57 [6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲醇
於冰浴下，向氫化鋁鋰(77.9mg，2.23mmol)之四氫呋喃懸浮液(6.0mL)滴加參考例58之化合物(348mg，1.86mmol)之THF溶液(2.0mL)。於0℃下攪拌1小時後，向反應溶液添加飽和羅謝耳鹽水溶液，攪拌3小時。利用氯仿對混合物萃取3次，利用無水硫酸鈉對所合併之有機層進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(276mg，93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.80(2H,s),6.64(1H,t,J=55.4Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,dd,J=1.7,8.0Hz),8.61(1H,d,J=1.7Hz).
參考例58 6-(二氟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯
向6-(羥基甲基)菸鹼酸甲酯(511mg，3.06mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)添加二氧化錳(1.33g，15.3mmol)，於室溫下攪拌4.5小時。其後，對反應溶液進行矽藻土過濾。將濾液進行減壓濃縮，藉此獲得6-甲醯基菸鹼酸甲酯。於冰浴下，向所獲得之6-甲醯基菸鹼酸甲酯之二氯甲烷溶液(5.0mL)添加二乙胺基三氟化硫(1.60mL，12.24mmol)。於冰浴下，攪拌1小時後，向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析 法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(361mg，63%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.99(3H,s),6.68(1H,t,J=55.2Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),8.45(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),9.25(1H,m).
參考例59 6-(氯甲基)-4-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
於冰浴冷卻下，向參考例60之化合物(130mg，0.621mmol)之二氯甲烷溶液(2.0mL)添加亞硫醯氯(50μL)，於室溫下攪拌70分鐘。其後，將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(119mg，84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.41(2H,s),3.47(3H,s),4.59(2H,s),7.05(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.11(1H,d,J=1.4Hz),7.35(1H,d,J=8.3Hz).
參考例60 6-(羥基甲基)-4-甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
[化97]
於40℃下，向4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸甲酯(475mg，2.00mmol)、硼氫化鈉(151mg，3.99mmol)與四氫呋喃(2.0mL)之混合物滴加甲醇(640mg)。於40℃下攪拌1小時後，於冰浴冷卻下，利用1mol/L鹽酸進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。合併有機層，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(130mg，31%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.40(2H,s),3.46(3H,s),4.72(2H,d,J=5.5Hz),7.02(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.13(1H,d,J=1.4Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz).
參考例61 7-(氯甲基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於0℃下，向參考例62之化合物(80.2mg，0.42mmol)之二氯甲烷溶液(2.1mL)滴加亞硫醯氯(0.037mL、0.51mmol)。於0℃下攪拌1小時30分鐘後，進行濃縮，而獲得標題化合物(85.1mg，0.41mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.65(2H,dd,J=8.4,6.2Hz),2.90(2H,t,J=7.4Hz),3.37(3H,s),4.59(2H,s),7.02(2H,t,J=6.3Hz), 7.15(1H,d,J=7.6Hz).
參考例62 7-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於冰浴冷卻下，向參考例63之化合物(228mg、0.75mmol)之四氫呋喃溶液(3.7mL)添加1mol/L鹽酸(1.5mL)。於室溫下攪拌1小時後，於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉後，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行濃縮，而獲得標題化合物(138mg，0.72mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.69(1H,s),2.64(2H,dd,J=8.4,6.2Hz),2.90(2H,dd,J=8.4,6.2Hz),3.37(3H,s),4.70(2H,s),6.99-7.02(2H,m),7.15(1H,d,J=7.6Hz).
參考例63 7-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於0℃下，向氫化鈉(188mg、4.71mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)懸浮液滴加參考例65之化合物(921mg、3.11mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液。於0℃下攪拌30分鐘後，於冰浴冷卻下添加碘甲烷(0.39mL，6.26mmol)，於室溫下攪拌1小時30分鐘。其後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水對有機層清洗4次，利用飽和食鹽水對有機層清洗1次，利用硫酸鈉進行乾燥。過濾後，進行濃縮，而獲得標題化合物(904mg，2.96mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.11(6H,s),0.95(9H,s),2.64(2H,dd,J=8.4,6.2Hz),2.88(2H,dd,J=8.7,6.0Hz),3.36(3H,s),4.73(2H,s),6.94(1H,d,J=7.6Hz),7.00(1H,s),7.11(1H,d,J=7.8Hz).
參考例64 7-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
於冰浴冷卻下，向3,4-二氫-7-(羥基甲基)-2(1H)-喹啉酮(551mg，3.11mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(3.1mL)添加咪唑(428mg，6.28mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(567mg，3.76mmol)，於0℃下攪拌2小時。其後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水對有機層清洗4次，利用飽和食鹽水對有機層清洗1次，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮而獲得標題化合物(921mg，3.11mol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.10(6H,s),0.94(9H,s),2.63(2H,dd,J=8.4,6.7Hz),2.95(2H,t,J=7.6Hz),4.68(2H,s),6.73(1H,s),6.92(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.69-7.77 (1H,br m).
參考例65 2-(氯甲基)-5-(氟甲基)吡啶
於冰浴冷卻下，向參考例66之化合物(846mg，5.37mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)添加二乙胺基三氟化硫(1.4mL，10.7mmol)，攪拌30分鐘。其後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(303mg，35%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.69(2H,s),5.43(2H,dd,J=47.5,2.1Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),8.59(1H,d,J=1.4Hz).
參考例66 [6-(氯甲基)吡啶-3-基]甲醇
於冰浴冷卻下，向6-(羥甲基)菸鹼酸甲酯(1.16g，7.36mmol)之二氯甲烷溶液(10mL)添加亞硫醯氯(1.0mL，14.7mmol)，進行15分鐘攪拌。反應後，利用碳酸氫鈉水進行稀釋，利用氯仿進行萃取。合 併有機層，進行乾燥後，進行濃縮。於-78℃下，向濃縮殘渣之四氫呋喃溶液(10mL)添加1.0mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(16.2mL，16.2mmol)，攪拌2小時。其後，將反應混合物注入酒石酸鉀鈉水溶液。於室溫下進行整夜攪拌後，利用乙酸乙酯對反應溶液進行萃取，合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(846mg，74%)。
參考例67 6-(氯甲基)-3-(氟甲基)-2-甲基吡啶
於冰浴冷卻下，向參考例68之化合物(127mg，0.820mmol)之二氯甲烷溶液(2.0mL)添加亞硫醯氯(119μL，1.64mmol)，攪拌1小時。利用飽和碳酸氫鈉水進行稀釋，利用氯仿進行萃取。將有機層進行乾燥，之後進行濃縮，利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(98.0mg，69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.57(3H,s),4.65(2H,s),5.43(2H,d,J=47.2Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz).
參考例68 [5-(氟甲基)-6-甲基吡啶-2-基]甲醇
[化105]
於-78℃下，向參考例69之化合物(169mg，0.923mmol)之四氫呋喃溶液(2.0mL)添加1.0mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(2.78mL，2.78mmol)，攪拌2小時。利用羅謝耳鹽水溶液進行稀釋，於室溫下攪拌2小時。利用乙酸乙酯對反應液進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。於冰浴冷卻下，向濃縮殘渣之甲醇溶液(3.0mL)添加硼氫化鈉(80mg，2.11mmol)，進行20分鐘攪拌。其後，添加1mol/L鹽酸(3.0mL)，利用1mol/L氫氧化鈉水溶液使之為鹼性，利用氯仿進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮，而獲得標題化合物(127mg，89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.60(3H,s),4.75(2H,d,J=1.8Hz),5.44(2H,d,J=47.7Hz),7.12(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz).
參考例69 5-(氟甲基)-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯
向參考例70之化合物(470mg，2.43mmol)之甲醇溶液(5.0mL)添加亞硫醯氯(0.706mL，9.72mmol)，於加熱回流下進行整夜攪拌。放 置冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，利用飽和碳酸氫鈉水進行稀釋，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮，利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(169mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.63(3H,s),4.01(3H,d,J=1.8Hz),5.50(2H,d,J=47.2Hz),7.82(1H,d,J=7.3Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz).
參考例70 5-(氟甲基)-6-甲基吡啶-2-羧酸
向參考例71之化合物(365mg，2.43mmol)之乙醇溶液(3.0mL)添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，於85℃下攪拌1小時。其後，利用1mol/L鹽酸使之為酸性，利用氯仿進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮，而獲得標題之化合物(470mg)。
LC-MS：條件B R.T.=0.51min ObsMS=170.1[M+1]
參考例71 5-(氟甲基)-6-甲基吡啶-2-腈
[化108]
向參考例72之化合物(538mg，3.81mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)添加二甲胺基甲醯氯(512mg，4.76mmol)、氰化三甲基矽烷(472mg，4.76mmol)，於室溫下進行整夜攪拌。其後，利用飽和碳酸氫鈉水進行稀釋，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(365mg，27%)。
LC-MS：條件B R.T.=1.32min ObsMS=151.2[M+1]
參考例72 3-(氟甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物
於冰浴冷卻下，向參考例73之化合物(578mg，4.62mmol)、二氯甲烷(6.0mL)與水(6.0mL)之混合物添加碳酸氫鈉(1.20g，13.9mmol)與間氯過苯甲酸(1.81g，5.54mmol)，於室溫下進行整夜攪拌。其後，利用飽和碳酸氫鈉水進行稀釋，利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮，而獲得標題化合物(538mg，83%)。
參考例73 3-(氟甲基)-2-甲基吡啶
[化110]
向(2-甲基吡啶3-基)甲醇(1.96g，15.9mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)添加二乙胺基三氟化硫(2.29mL，17.5mmol)，於室溫下攪拌4小時。其後，添加氫氧化鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾，之後進行濃縮。利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)對濃縮殘渣進行精製，而獲得標題化合物(540mg，27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.58(3H,s),5.42(2H,d,J=47.2Hz),7.17(1H,dd,J=7.8,5.0Hz),7.65(1H,d,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.0Hz).
參考例74 3-(氯甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉一鹽酸鹽
於冰浴冷卻下，向(5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)甲醇(705mg，4.72mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)添加亞硫醯氯(0.630mL，9.44mmol)，攪拌1小時。其後，將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(697mg，74%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.76-1.83(4H,m),2.86(2H,t,J=6.2Hz),3.04(2H,t,J=6.2Hz),4.88(2H,s),8.30-8.30(1H,m),8.71-8.71(1H,m).
參考例75 5-(氯甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶一鹽酸鹽
於冰浴冷卻下，向2H,3H,-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲醇(0.200g，1.32mmol)之二氯甲烷溶液(2.0mL)滴加亞硫醯氯(0.19mL，2.64mmol)，於室溫下攪拌2小時。將反應液進行濃縮，而獲得標題化合物(0.702g，99%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ：3.59(t,J=8.8Hz,2H),4.88-4.96(m,4H),7.99(s,1H),8.30(s,1H).
參考例76 2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛
於-78℃下，向參考例77之化合物(50.0mg，0.227mmol)之甲苯(0.8mL)溶液添加1mol/L二異丁基氫化鋁之甲苯溶液(0.25mL，0.25mmoL)，進行15分鐘攪拌。其後，向反應溶液添加飽和羅謝耳鹽水溶液，進行1小時攪拌。利用乙酸乙酯對混合物進行萃取，利用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(30.0mg，75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.33(2H,s),10.24(1H,s).
參考例77 2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯
向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.99g，7.82mmol)之乙醇溶液(30mL)添加二異丙基乙基胺(2.43g，18.8mmol)、10%鈀-碳(200mg)，於氫氣環境下，於室溫下攪拌3.5小時。其後，對反應混合物進行矽藻土過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(1.36g，79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.51(2H,q,J=7.2Hz),9.43(2H,s).
參考例78 2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲醛
藉由與參考例76相同之方法，由參考例79之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.72(1H,t,J=54.1Hz),9.29(2H,s),10.22(1H,s).
參考例79 2-(二氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯
藉由與參考例58相同之方法，由參考例80之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.3Hz),4.47(2H,q,J=7.3Hz),6.70(1H,t,J=54.3Hz),9.37(2H,s).
參考例80 2-甲醯基嘧啶-5-羧酸乙酯
藉由與參考例51相同之方法，由參考例81之化合物獲得標題化合物。
LC-MS：條件B R.T.=0.52min ObsMS=181.1[M+1]
參考例81 2-(羥基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯
於冰浴下，向參考例82之化合物(224mg，1.14mmol)之二氯甲烷溶液(3.0mL)添加1.0mol/L三溴化硼之二氯甲烷溶液(2.2mL，2.2mmol)。於冰浴下攪拌1小時後，向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(160.4mg，77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(3H,t,J=7.1Hz),3.69(1H,brs),4.47(2H,q,J=7.1Hz),4.93(2H,s),9.28(2H,s).
參考例82 2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯
藉由與參考例76相同之方法，由參考例83之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.1Hz),3.58(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),4.79(2H,s),9.28(2H,s)
參考例83 4-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯
於室溫下，向4-羥基-2-甲氧基甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.25g，10.6mmol)之二氯甲烷溶液(50mL)添加乙二醯氯(1.75g，13.79mmol)、DMF(0.2mL)，於室溫下攪拌2小時。其後，向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(1.88g，77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.2Hz),3.57(3H,s),4.46(2H,q,J=7.2Hz),4.73(2H,s),9.13(1H,s).
參考例84 2-(氟甲基)嘧啶-5-甲醛
藉由與參考例76相同之方法，由參考例85之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.55(1H,s),5.70(1H,s),9.20(2H,s),10.16(1H,s).
參考例85 2-(氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯
[化122]
藉由與參考例69相同之方法，由參考例81之化合物獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.41(3H,t,J=7.3Hz),4.44(2H,q,J=7.3Hz),5.52(1H,s),5.67(1H,s),9.28(2H,s).
試驗例1：對D 4 受體之促效劑活性與選擇性之評價 本發明化合物對多巴胺D 4 受體之G蛋白依賴性路徑之作用
G蛋白依賴性路徑係藉由鳥苷三磷酸(Guanosine triphosphate：GTP)結合於G蛋白質而使G蛋白質活化，經由第二傳訊者(second messenger)而將訊息傳遞至細胞內之路徑。若藉由配體使GPCRs活化，則G蛋白質與GPCRs結合，而導致GTP結合於作為G蛋白次單元之一的Gα以及Gγβ次單元之背離。活化之Gα係藉由通過腺苷酸環化酶之活化及抑制之細胞內cAMP濃度之調整、通過磷脂酶C之活化之細胞內鈣濃度之調整，而將訊息傳遞至細胞內。因此，G蛋白依賴性路徑之活性測定可藉由細胞內cAMP量之測定以及細胞內鈣濃度之測定而進行。
本試驗中，對本發明化合物對多巴胺D4受體之G蛋白依賴性路徑之作用進行測定。
表現細胞株之製作
製作表現來自人腦之多巴胺D4受體基因(Gene Bank Accession No：NM_000797)、鈣結合性發光蛋白質Aequorin、及Gα16或Gqi5等嵌合G蛋白之質體，將該等導入至CHO細胞(chinese hamster ovary cells，中國倉鼠卵巢細胞)或HEK293細胞(human embryonic kidney 293 cells，人胚腎293細胞)，藉此製作表現細胞株。
G蛋白依賴性路徑之活性測定
關於G蛋白依賴性促效劑活性，係以細胞內鈣濃度為指標，以下述方式進行測定。將導入有D4受體基因之CHO-K1細胞株或HEK293細胞株播種於384孔板於CO2培養箱內以37℃培養24小時後，向預先吸收有腔腸素(Coelenterazine)之細胞中添加溶解於DMSO之本發明化合物，利用FDSS(Functional Drug Screening System，高通量藥物篩選系統)(Hamamatsu Photonics公司製造)測定發光量之變化。關於促效劑活性，將未添加本發明化合物之孔之發光量設為0%，將代替本發明化合物而添加有1μM內源性配體(多巴胺)之孔的發光量設為100%，算出本發明化合物之最大活性(Emax)。關於EC50值，係以相當於本發明化合物Emax之50%之反應濃度算出。
將使用試驗例1之試驗法而獲得之結果示於以下之表。
試驗例2：生物學利用率之評價 大鼠PK試驗
於本試驗中可對本發明化合物之藥物動力學(drug kinetics)進行評價。針對SD系或WKY系7週齡之大鼠，將本發明化合物以生理鹽水溶液之形態進行靜脈內投予，或者以羧甲基纖維素懸浮溶液或甲基纖維素懸浮溶液之形態進行經口投予，且分別以下述之時間採取血液。
靜脈內投予：投予後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時
經口投予：投予後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時
自所採取之血液獲得血漿，利用LC-MS測定血漿中藥物濃度。根據該濃度推移算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，並藉由應用於下述式而算出生物學利用率。
生物學利用率(%)=經口投予後之AUC/靜脈內投與後之AUC×100。
試驗例3：腦內移行性之評價 大鼠腦內移行性試驗
於本試驗中可對本發明化合物之腦內移行性進行評價。針對SD系或WKY系7週齡之大鼠，將本發明化合物以生理鹽水溶液之形態進行皮下投予，或者以甲基纖維素懸浮溶液之形態進行經口投予，於投予後0.5小時或1小時或2小時採取血漿及腦，利用LC-MS對血漿中及腦內藥物濃度進行測定。
使用平衡透析法，對本發明化合物之血清及腦蛋白結合率進行測定。
將藉由上述試驗而獲得之血漿中及腦內化合物濃度、以及血漿中及腦內蛋白結合率代入下述式中，藉此可算出Kp,uu,brain(腦/血漿間非結合型藥物濃度比)。
Kp,uu,brain=(腦內化合物濃度×(100-腦內蛋白結合率(%))/100)/(血漿中化合物濃度×(100-血漿中蛋白結合率(%))/100)
將試驗例3之結果示於以下之表。
試驗例4：肝細胞毒性風險之評價 丹磺醯化麩胱苷肽(dGSH)捕獲分析
使本發明化合物於肝臟微粒體中代謝，自產生之代謝物檢測與丹磺醯化麩胱苷肽(dGSH)進行反應之反應性代謝物並進行定量。代謝反應係使用Screening Robot(Tecan公司製造)，代謝物-dGSH結合物濃度係使用螢光檢測UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography，超高效液相層析)系統(Waters公司製造)進行測定。
(溶液製備)
使本發明化合物溶解於DMSO而製備10mmol/L之試驗樣品溶液。將磷酸鉀緩衝液(500mmol/L，pH值7.4)7.6mL、人類肝臟微粒體(Xenotech公司製造，20mg protein/mL)1.9mL、及純水1.27mL進行混合，而製備微粒體溶液。向微粒體溶液3.78mL添加純水0.67mL而製備微粒體(dGSH(-))溶液。向微粒體溶液6.48mL添加dGSH溶液(20mmol/L)1.14mL而製備微粒體(dGSH(+))溶液。使NADPH(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)80.9mg溶解於純水30mL中而製備cofactor(輔因子)液。使三(2-羧乙基)膦(TECP)33mg溶解於甲醇115mL中而製備反應終止液。
(反應)
將試驗樣品溶液12μL與純水388μL進行混合，於96孔板以每孔50μL分注於6孔。將上述6孔以每群2孔分成3群，分別設為「反應群」、「未反應群」及「dGSH未添加群」。向「反應群」及「未反應群」添加微粒體(dGSH(+))溶液各50μL，向「dGSH未添加群」添加微粒體(dGSH(-))50μL。向「反應群」及「dGSH未添加群」添加cofactor液各50μL，向「未反應群」添加純水50μL。於37℃下培養60分鐘後，添加反應停止液各450μL而使反應終止。向「反應群」及「dGSH未添加群」添加純水各50μL，向「未反應群」添加cofactor液50μL，將孔板於-20℃下冷卻1小時後，進行離心分離(4000rpm，10分鐘)。將上清液回收至另一孔板，以供分析。
(分析)
使用螢光檢測UPLC系統(Waters公司製造)，於下述條件下測定代謝物-dGSH結合物濃度。
管柱：Waters ACQUITY UPLC BEHC18 1.7μm 2.1×10mm
溶出溶劑：A，0.2%甲酸/40%甲醇；B，0.2%甲酸/甲醇
梯度：B，0%(0min)→83.3%(9.33min)→83.3%(10.63min)→0%(10.64min)→0%(13min)
螢光強度係根據有機溶劑組成而變化，因此以溶出時之有機溶劑組成進行修正。
將試驗例4之結果示於以下之表。
試驗例5：對SHR大鼠之多動之藥理作用評價
幼年期之SHR大鼠(spontanously hypertensive rat，自發性高血壓大鼠)作為妥當性較高之ADHD模型被廣泛認知。針對本大鼠於戶外環境下之多動行為，評價投予本發明化合物時之抑制作用。針對7週齡之SHR大鼠，將本發明化合物進行經口投予，測定30分鐘後90分鐘之運動量。測定係使用SuperMex(室町機械股份有限公司)。90分鐘之總運動量係藉由以介質投予群之運動量為基準，且將抑制率(%)以0~100之數值進行表示而進行統計學處理。
試驗例6：對SHR大鼠之不注意之藥理作用評價
對本發明化合物進行預處理，可評價對注意功能之作用。對於本大鼠中作為背景動物之WKY大鼠，於Y字型迷路試驗中確認到較低之自發交替行為率。實驗係使用Y字型迷路裝置(黑色丙烯酸樹脂製：450mm×100mm×350mm，堀川製作所股份有限公司)。針對4週齡之SHR大鼠，將本發明化合物進行經口投予，測定30分鐘後8分鐘之自發交替行為率。以介質投予群之自發交替行為率為基準，而評價改善率(%)。
試驗例7：對產前投予丙戊酸之大鼠之社會性障礙之藥理作用評價
對本發明化合物進行預處理，可評價對社會性認知之改善作用。於產前12.5天曝露於丙戊酸之大鼠作為妥當性較高之自閉症模型被廣泛認知。就本大鼠而言，於作為社會性評價試驗之三腔室試驗中確認到社會性認知障礙。實驗係使用交際實驗系統(Sociability Cage)(600mm×400mm×220mm，室町機械股份有限公司)。針對3週 齡之產前投予丙戊酸之大鼠，將本發明化合物進行經口投予，30分鐘後，測定向大鼠或向新穎物體之接近時間10分鐘。算出將向新穎物體之接近時間設為100%時之向大鼠之接近時間之比率，評價以介質投予群之結果為基準之改善率(%)。
[產業上之可利用性]
如上所述，本發明化合物係多巴胺D4受體促效劑，因此可用作注意力不足過動症等之治療劑。

Claims (31)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1)表示： (式中，n及m分別獨立地表示1或2；W1、W3及W4分別獨立地表示單鍵、或可經取代之C1-4伸烷基；W2表示C1-4伸烷基；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、或可經取代之C1-6烷基，或者亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環；R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C1-6烷基羰基、或可經取代之胺基羰基；X1及X2分別獨立地表示單鍵、氧原子、硫原子、-C(O)-、-NR40-、或-C(O)NR40-(此處，R40表示氫原子或C1-6烷基)；環Q1表示可經取代之C6-10芳基、可經取代之5員~10員之雜芳基、可經取代之C5-10環烷基、或可經取代之5員~10員之環狀胺基； 環Q2表示可經取代之苯基、可經取代之6員之雜芳基、可經取代之5員或6員之飽和雜環基、或可經取代之5員或6員之環狀胺基)。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n及m分別獨立為1或2；W1、W3及W4分別獨立為單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子取代)；W2為C1-4伸烷基；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)，或者亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環；R3為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(5)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(6)C1-6烷基羰基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或(7)胺基羰基(該胺基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)；X1及X2分別獨立地表示單鍵、氧原子、硫原子、-C(O)-、-NR40、或-C(O)NR40-(此處，R40表示氫原子或C1-6烷基)；環Q1為(8)C6-10芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代) (a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(9)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(10)C5-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(11)5員~10員之環狀胺基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為(12)苯基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(13)6員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(14)5員或6員之飽和雜環基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(15)5員或6員之環狀胺基(該基可經選自由本項中之上述(8)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W3、X1、及X2均為單鍵。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1a)表示： (式中，n、m、W1、W4、R1、R2、R3、環Q1及環Q2係與請求項1或2含義相同)。
  5. 如請求項4之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n及m分別獨立為1或2；W1及W4分別獨立為單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經同種或異種之1~2個鹵素原子取代)；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)，或者亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成3員~8員之環烷烴環；R3為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或(5)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；環Q1為(6)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代) (a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(7)C6-10芳基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(8)C5-10環烷基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為(9)苯基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(10)6員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(11)5員或6員之飽和雜環基(該基可經選自由本項中之上述(6)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
  6. 如請求項5之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2為(1)苯基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及 (e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、或者(2)含有1~3個氮原子之6員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
  7. 如請求項4至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1或2；m為1；W1及W4均為單鍵；R1、R2及R3為氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；環Q1為(1)含有1~3個氮原子之5員~10員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、或(2)C6-10芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為(3)吡啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(4)苯基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之 群中之同種或異種之1~4個基取代)。
  8. 如請求項4至7中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為含有1~3個氮原子之5員~10員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)。
  9. 如請求項4至7中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為(1)含有1~3個氮原子之6員之雜芳基(該基可經選自由以下所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)(a)鹵素原子、(b)C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(c)C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、(d)氰基、及(e)胺基(該基可經選自由C1-6烷基及C3-7環烷基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、或(2)苯基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(e)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
  10. 如請求項4至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為下述式(2a)或(2b)所表示之基：[化3] (式中，X3表示N或CR7；R41表示鹵素原子或C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)；R7、R8、R9及R10分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或胺基(該基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基取代)；或者，R41及R10、或R41及R7亦可與該等所鍵結之碳原子一起形成5員~8員之環烷烴環或5員~8員之環烯烴環)。
  11. 如請求項4至10中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q2為下述式(3)所表示之基： (式中，X4表示N或CH； R5表示鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；R6表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))。
  12. 如請求項11之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X4為N。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1及R2均為氫原子。
  14. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其由式(1b)表示： (式中，n表示1或2；環Q1為下述式(2c)或(2d)所表示之基： (式中，X3表示N或CH；R41表示鹵素原子或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；R8表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))；R3表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代)；R5表示鹵素原子或C1-6烷基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))。
  15. 如請求項14之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為式(2c)所表示之基。
  16. 如請求項15之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X3為CH。
  17. 如請求項15之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X3為N。
  18. 如請求項14之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中環Q1為式(2d)所表示之基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1；R3為氫原子或C1-6烷基。
  20. 如請求項10至19中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R8為氫原子。
  21. 如請求項10至20中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R41為經1~3個氟原子取代之C1-4烷基。
  22. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述式中之任一者表示，[化7]
  23. 一種醫藥，其含有如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  24. 一種注意力不足過動症之治療劑，其含有如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  25. 如請求項24之治療劑，其中注意力不足過動症為以注意力不足(Inattention)為主症狀之障礙。
  26. 如請求項24之治療劑，其中注意力不足過動症為以過動(Hyperactivity)為主症狀之障礙。
  27. 如請求項24之治療劑，其中注意力不足過動症為以易衝動(Impulsivity)為主症狀之障礙。
  28. 一種泛自閉症之治療劑，其含有如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  29. 如請求項28之治療劑，其中泛自閉症為以社會***流與社會性相互作用之持續性缺陷為主症狀之障礙。
  30. 如請求項28之治療劑，其中泛自閉症為以拘限之重複之行為或興趣或活動之型式為主症狀之障礙。
  31. 一種中樞神經性疾病之治療方法，該中樞神經性疾病係選自由注意力不足過動症、泛自閉症、精神***症、情感疾病、及認知功能障礙所組成之群，該治療方法之特徵在於：將如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽的於治療上有效之量投予至必需其之患者。
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