CN106366048A - 一种控制非布司他中间体杂质的方法 - Google Patents

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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明涉及一种控制非布司他中间体杂质的方法，该方法通过以下技术方案实现：在强吸电子溶剂中，强烈搅拌下同时加入反应物2‑（4‑羟基苯基）‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯和乌洛托品（HMTA），控制HMTA的投料量，反应温度在90~95℃，反应时间在3~5h，反应完全后经水解、萃取、浓缩、结晶、离心，得到中间体2‑（3‑甲酰基‑4‑羟基苯基）‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯，控制杂质双甲醛化含量在0.1%以下。本发明通过控制加料方式、投料配比、反应温度和反应时间来抑制非布司他中间体杂质的产生，有效减少反应体系中双甲醛化杂质的含量，使杂质的含量控制在0.1%以下，非布司他中间体含量达99.0%以上。

Description

一种控制非布司他中间体杂质的方法
技术领域
本发明涉及一种控制非布司他中间体杂质的方法，属于医药中间体质量控制领域，尤其是与降低2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯中的双甲酰化杂质含量有关。
背景技术
非布司他中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成是以2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯为原料，以HMTA（乌洛托品，化学名为六亚甲基四胺）为羰基碳来源，在能增强反应位点碳原子亲核性的强吸电子溶剂中进行Duff醛基化反应得到的。反应过程中有一双甲醛化杂质产生，对中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的质量产生影响。反应过程如下：
双甲醛化杂质的产生，与加料方式、HMTA的投料配比、反应温度、反应时间及后处理有密切关系，需进行控制。试验证明，强烈搅拌下同时加入原料，可使原料充分反应，减少副反应发生；HMTA过量，会生成双甲酰化杂质；反应温度低于90℃对双甲酰化杂质的控制有利，但反应速度太慢；延长反应时间则双甲酰化杂质含量明显升高。控制反应温度为90～95℃，反应3～5h时，反应效率高且杂质含量低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种控制非布司他中间体杂质的方法，利用该方法可有效减少反应体系中双甲醛化杂质，从而提高产品质量。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种控制非布司他中间体杂质的方法，其特征在于：在强吸电子溶剂中，强烈搅拌下同时同时加入反应物2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和HMTA，控制HMTA的投料量，加料完毕，控制反应温度和反应时间，反应完全后经水解、萃取、浓缩、结晶、离心，得到中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，控制双甲酰化杂质含量在0.1%以下；
上述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，强吸电子溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、乙酸等；
上述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，HMTA与2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯摩尔比为1.0~1.05:1；
上述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，反应温度为90~100℃；反应时间控制在3~5h；
上述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，反应后经水解、萃取、浓缩、结晶、离心，得到产品。
通过以上技术方案，最终得到的非布司他中间体含量可达99.0%以上，双甲酰化杂质控制在0.10%以下，反应收率提高了5%，且利于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种控制非布司他中间体杂质的方法
具体步骤如下：
向200L洁净干燥的反应釜中投入三氟乙酸120kg，搅拌加热至40~50℃，强烈搅拌下同时加入20kg（76.0mol）的2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和11kg（76.3mol）的HMTA（乌洛托品，化学名为六亚甲基四胺）。加完，升温至90℃，反应3h，TLC检测无原料2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，停止反应。
反应结束，将反应液加入稀盐酸的冰水溶液中，水解20分钟，用乙酸乙酯300L萃取3次，合并有机相，加10kg元明粉干燥，过滤，滤液减压浓缩出溶剂乙酸乙酯210kg。向浓缩液中加入100kg水，搅拌析晶，离心，干燥，得到浅黄色非布司他中间体17.7kg。收率80 %。中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯含量99.2%，双甲酰化杂质含量0.04%。
实施例2
一种控制非布司他中间体杂质的方法
具体步骤如下：
向200L洁净干燥的反应釜中投入乙酸120kg，搅拌加热至40~50℃，强烈搅拌下同时加入20kg（76.0mol）的2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和11.3kg（78.5mol）的HMTA（乌洛托品，化学名为六亚甲基四胺）。加完，升温至95℃，反应5h，TLC检测无原料2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，停止反应。
反应结束，将反应液加入稀盐酸的冰水溶液中，水解20分钟，用乙酸乙酯300L萃取3次，合并有机相，加10kg元明粉干燥，过滤，滤液减压浓缩出溶剂乙酸乙酯200kg。向浓缩液中加入100kg水，搅拌析晶，离心，干燥，得到浅黄色非布司他中间体17.3kg。收率78 %。中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯含量99.1%，双甲酰化杂质含量0.06%。
实施例3
一种控制非布司他中间体杂质的方法
具体步骤如下：
向200L洁净干燥的反应釜中投入多聚磷酸120kg，搅拌加热至40~50℃，强烈搅拌下同时加入20kg（76.0mol）的2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和11kg（76.3mol）的HMTA（乌洛托品，化学名为六亚甲基四胺）。加完，升温至93℃，反应3h，TLC检测无原料2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，停止反应。
反应结束，将反应液加入稀醋酸的冰水溶液中，水解20分钟，用乙酸乙酯300L萃取3次，合并有机相，加10kg元明粉干燥，过滤，滤液减压浓缩出溶剂乙酸乙酯210kg。向浓缩液中加入100kg水，搅拌析晶，离心，干燥，得到浅黄色非布司他中间体18.0kg。收率81.3 %。中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯含量99.4%，双甲酰化杂质含量0.008%。

Claims (5)

1.一种控制非布司他中间体杂质的方法，其特征在于：在强吸电子溶剂中，强烈搅拌下同时加入反应物2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和乌洛托品（HMTA），控制HMTA的投料量，加料完毕，控制反应温度在90~95℃和反应时间在3~5h，反应完全后经水解、萃取、浓缩、结晶、离心，得到中间体2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，使双甲酰化杂质含量在0.1%以下。
2.根据权利要求1所述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，其特征在于强吸电子溶剂为多聚磷酸、三氟乙酸、乙酸等。
3.根据权利要求1所述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，其特征在于HMTA与2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯摩尔比为1.0~1.05:1。
4.根据权利要求1所述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，其特征在于反应后处理为水解、萃取、浓缩、结晶、离心。
5.根据权利要求1所述的一种控制非布司他中间体杂质的方法，其特征在于双甲醛化杂质的含量控制在0.1%以下，非布司他中间体含量达99.0%以上。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111039891A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 杭州朱养心药业有限公司 合成非布司他及其中间体的方法
CN111072591A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 杭州朱养心药业有限公司 非布司他和中间体及其合成
CN112961118A (zh) * 2021-01-21 2021-06-15 廊坊师范学院 一种非布司他脱羧杂质的合成方法
CN112961119A (zh) * 2021-01-21 2021-06-15 廊坊师范学院 一种非布司他杂质的制备方法
CN115572272A (zh) * 2022-11-15 2023-01-06 湖北华世通生物医药科技有限公司 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6445733A (en) * 1987-09-11 1989-02-20 Olympus Optical Co Method for carrying glass in glass lens molding

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6445733A (en) * 1987-09-11 1989-02-20 Olympus Optical Co Method for carrying glass in glass lens molding

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘传飞等: "2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成与表征", 《南昌大学学报（理科版）》 *
刘建坡: "非布索坦的合成新工艺研究", 《中国优秀硕士论文·工程科技1辑 济南大学硕士学位论文》 *
施连勇等: "非布司他的合成及关键中间体杂质研究", 《中国医药工业杂志》 *
韩保嘉等: "4-甲基-2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-5-噻唑甲酸乙酯的合成工艺改进", 《精细化工中间体》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111039891A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 杭州朱养心药业有限公司 合成非布司他及其中间体的方法
CN111072591A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 杭州朱养心药业有限公司 非布司他和中间体及其合成
CN112961118A (zh) * 2021-01-21 2021-06-15 廊坊师范学院 一种非布司他脱羧杂质的合成方法
CN112961119A (zh) * 2021-01-21 2021-06-15 廊坊师范学院 一种非布司他杂质的制备方法
CN115572272A (zh) * 2022-11-15 2023-01-06 湖北华世通生物医药科技有限公司 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法
CN115572272B (zh) * 2022-11-15 2024-05-07 湖北华世通生物医药科技有限公司 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法

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