WO2021238965A1 - (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法 - Google Patents

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胡海文
傅鸿樑
陈芬芬
周鑫洁
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the invention provides (S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-dichlorobenzyloxy)phenyl-7-((S)-1-phenylpropyl)-2 ,3,6,7,8,9-hexahydro-[1,4]-dioxeno[2,3-g]isoquinoline-8-carboxamido)-3-(4-)
  • the key intermediate of (2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionic acid dihydrochloride (S)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridine-
  • the method for preparing methyl 4-yl)phenylpropionate and its salt has low production cost, can realize large-scale preparation, and can be applied to industrial production.
  • the salt-forming reaction temperature in step (d) is -10-25°C, preferably 5-20°C.
  • the stirring and crystallization time after adding acid in the step (d) is 2-15 hours.

Abstract

本发明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐合成工艺中的关键中间体(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法，其采用连续投料的方式，无需柱层析纯化，简化操作，减少损失，提高收率；进一步的，通过成盐纯化的方式获得可稳定储存的高纯度(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯盐。本发明的制备方法总收率可达到85％以上，目标产物纯度98％以上，异构体含量在0.5％以下，具有工艺稳定性好，产品质量可控的优点，能够应用于工业化生产。

Description

(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐合成工艺中间体(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法。
背景技术
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐，是非肽类、高选择性口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，也具有作为糖尿病药物良好的前景。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸为二盐酸盐，其分子式为C 50H 49Cl 4N 3O 6，分子量929.76。化学结构式如下所示：
Figure PCTCN2021095971-appb-000001
发明专利CN102378574B公开了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸及其制备方法，其中涉及关键中间体：(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯(化合物IV)；该关键中间体由(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(化合物VI)作为起始原料，通过Suzuki偶联、脱保护等3步反应制备得到，其反应过程如下：
Figure PCTCN2021095971-appb-000002
但是，上述制备方法中需使用柱层析分离纯化，总收率仅有49％，且化合物IX价格较昂贵，市场上只有克级原料供应，此外，经实验发现，化合物IV极易吸湿变质，较难通过常规的溶剂析晶方式获得固体化合物，储存和运输难度大，较难实现工业化应用。因此，有必要重新开发一条适合工业化的合成路线。
发明内容
本发明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐的关键中间体(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法，该方法的生产成本低，可实现较大规模制备，能够应用于工业化生产。
本发明采取的技术方案为：以化合物I为起始原料，经酯化形成反应活性更高的化合物II，化合物II再与预先制备的化合物III发生偶联反应生成化合物X，化合物X再经脱保护，碱性条件下游离形成化合物IV，如有必要，化合物IV可重新成盐制备化合物V。
根据本发明的(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯(化合物IV)及其盐的制备方法包括如下步骤：
(a)化合物I与三氟甲磺酰化试剂发生酯化反应，生成化合物II；
(b)化合物II与化合物III发生偶联反应生成化合物X；
(c)化合物X在酸性条件下脱保护生成化合物IV；
(d)化合物IV再与选自有机酸或无机酸的酸混合，经成盐纯化后可获得化合物V，其中x为0.5～3；
Figure PCTCN2021095971-appb-000003
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中反应溶剂选自二氯甲烷，2-甲基四氢呋喃，四氢呋喃，甲苯，二甲苯中的一种或两种以上，优选二氯甲烷。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中加入缚酸剂，所述缚酸剂选自吡啶，三乙胺，二甲氨基吡啶，DBU，N-甲基吗啉，异丙胺中的一种，优选二甲氨基吡啶。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中三氟甲磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酰溴中的一种，优选三氟甲磺酸酐。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)中化合物I与三氟甲磺酰化试剂及缚酸剂的投料摩尔比为1:1.1:1.5～1:2:3。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)反应温度为-10～40℃，优选0～20℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)的反应后处理方式为：反应结束后加水搅拌，再加入稀盐酸，调节体系pH至酸性，分除水相，有机相浓缩除去溶剂，加入非极性溶剂搅拌析晶。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(a)的后处理中使用的非极性溶剂选自石油醚，正庚烷，正戊烷，环己烷，正己烷中的一种或两种以上，优选正己烷。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中反应是在催化剂及碱作用下进行的，所述催化剂单独选自钯催化剂，或钯催化剂与有机膦配体的混合物，其中所述钯催化剂选自Pd(OAc) 2，Pd 2(dba) 3，PdCl 2(PPh 3) 2，PdCl 2dppf，Pd(PPh 3) 4，所述有机膦配体选自Ph 2P(CH 2) 2PPh 2(dppe)，Ph 2P(CH 2) 3PPh 2(dppp)，PCy 3，n-Bu 3P，P(OMe) 3，PPh 3中的一种或两种以上，所述催化剂优选Pd 2(dba) 3与PCy 3的混合体系，所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种，优选碳酸钾。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中反应溶剂为选自甲苯，二甲苯，正丁醇中一种或两种以上与水的混合体系，优选甲苯与水的混合体系。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中催化剂用量为化合物II的1～5％倍摩尔数，所述反应温度为60～120℃，优选75～115℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中化合物II与化合物III的投料比为1：1.1～1：3，优选1：1.2～1：2。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)的后处理方式为：反应结束后，加硅藻土滤除固体不溶物，分液，有机相再用稀盐酸调节pH至弱酸性，分除水相，有机相浓缩至干，加入溶剂稀释，直接投入下一步反应，收率按照100％计。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(b)中使用的稀释溶剂为步骤(c)的反应溶剂。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(c)中反应溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷/甲醇，二氧六环中的一种，优选二氯甲烷/甲醇溶液。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(c)中的酸性条件指加入6～12mol/L盐酸溶液。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(c)的后处理方式为反应结束后加入二氯甲烷及纯化水，搅拌，用稀碱溶液调节pH至8～10，分除水相，有机相浓缩或作为溶液直接投入下一步反应，收率按照100％计。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中的酸选自有机酸和无机酸，其中所述有机酸选自草酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，马来酸，苹果酸，富马酸，乙醇酸，马尿酸，对甲苯磺酸，苯甲酸，己二酸中的一种，优选酒石酸；所述无机酸选自磷酸，硫酸，氢溴酸中的一种，优选磷酸。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中的反应溶剂为选自二氯甲烷，丙酮，乙腈，异丙醇，四氢呋喃中的一种，优选丙酮。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中酸的加入方式为：将酸溶于适宜溶剂中，所述的适宜溶剂包括但不限于以下几种：甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃等，并进一步将其加入到化合物IV的溶液中，搅拌反应。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)成盐反应投料摩尔比为游离碱IV：酸＝1：0.5～1：3.5，优选1：2.0～1：2.5。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)的成盐反应温度为-10～25℃，优选5～20℃。
作为一种具体的实施方案，所述步骤(d)中加酸后的搅拌析晶时间为2～15小时。
本发明的有益效果
本发明提供了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐的合成工艺中的关键中间体(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法。相对于专利公开的路线，本发明的制备方法采用的原料成本较低，制备获得(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯的2步反应过程采用连续投料的方式，无需在每步反应后进行柱层析纯化，可以简化操作，减少损失，提高收率；进一步的，成盐纯化的方式获得纯度更高的(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯盐，便于稳定储存。本发明的制备方法总收率可达到85％以上，目标产物纯度98％以上，异构体含量在0.5％以下，具有工艺稳定性好，产品质量可控的优点，能够应用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
本发明所使用的检测仪器为：
1.核磁共振仪
仪器型号：Bruker DMX-500核磁共振仪
2.质谱仪
仪器型号：Agilent 6460，测试条件：ESI源
实施例1：化合物III的制备
在反应瓶中加入30克2，3-二甲基-4-氯吡啶-1-氧化物，300毫升甲苯和50克醋酸钾，搅拌混合均匀，氮气保护，降温到-5℃，加入46.5克二(频哪醇基)二硼，搅拌1小时，再加入49.8克二(频哪醇基)二硼，室温搅拌反应18小时，再加入300毫克Pd 2dba 3和400毫克PCy 3，升温至110～120℃，反应8～12小时，反应结束后降温至30℃，加入420毫升正庚烷，搅拌1小时，过滤得滤液，滤液升温至35℃，加入150毫升稀盐酸，搅拌10分钟，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，减压浓缩得化合物III 44克，收率98％。
实施例2：化合物II的制备
在反应瓶中加入250毫升二氯甲烷和55克化合物I，搅拌溶解，加入28.6克2-甲 基吡啶，降温至-5℃，滴加57.7克三氟甲烷磺酸酐，加完后反应1小时，反应完全后，用1N稀盐酸调节PH＝2-3，分除水相，有机相浓缩除去溶剂，加入正己烷搅拌析晶，过滤得化合物II 71g，收率90％。
实施例3：化合物X的制备
反应瓶中加入17克碳酸钾和100毫升去离子水，搅拌溶解，加入15.3克化合物III、19.1克化合物II和300毫升甲苯，搅拌溶解得到澄清溶液，氮气保护下，加入304毫克Pd 2dba 3和387毫克PCy 3。升温至80℃反应16小时，反应结束后，降温至50℃，垫硅藻土过滤，滤液分层得有机相，有机相再用稀盐酸洗涤至pH为6～7，分除水层，有机层浓缩至干，加入下一步反应溶剂稀释，直接投入下一步反应。收率按100％计，得约18.1g化合物X。
实施例4：化合物IV的制备
在反应釜中加入18.1克化合物X和100毫升二氯甲烷，搅拌溶解，滴加65毫升6N HCl/甲醇，室温反应2小时，反应结束后，加入200毫升二氯甲烷，饱和碳酸氢钠调节pH至约为8，分液，得有机相，备用，收率按照100％计，得约13.4g化合物IV。
实施例5：化合物V的制备
取上一步骤制备的化合物IV(13.4g)的二氯甲烷溶液，加入含11.5克二水合草酸和27毫升乙醇的溶液，加完后室温搅拌析晶3小时，过滤，得白色固体化合物V(二草酸盐)20g，收率95％，纯度：99.1％，ee％:98.2％。 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.38-7.16(m,4H),7.15(s,1H),4.35-4.32(m,1H),3.26-3.15(m,2H),3.70(s,3H),2.56(s,3H),2.53(s,3H)； 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ169.5,163.4(4C),158.5,157.8,148.9,145.9,142.0,141.8,140.9,138.7,156.6,149.7,144.1,137.6,134.8,129.5(2C),129.4,128.9(2C),122.6,53.2,52.6,35.7,22.2,15.8；经碳谱证实结构中含2分子草酸，分子式为C 17H 20N 2O 2·2C 2H 2O 4。HRMS(ESI)C 17H 20N 2O 2(以游离碱计)的计算值：285.1598[M+H],实测值:285.1604。
实施例6：化合物V的制备
取上一步骤制备的化合物IV(13.4g)的二氯甲烷溶液，浓缩至干，加入70g丙酮，搅拌溶解，5℃下滴入磷酸(10.32g)的丙酮溶液，搅拌至有固体产生，15℃析晶3小时，过滤，得类白色固体化合物V(二磷酸盐)19.9g，收率90％，纯度98.5％，ee％:98.0％。 1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.36-7.30(m,4H),7.04(s,1H),4.25-4.23(m,1H),3.24-3.11(m,2H),3.68(s,3H),2.51(s,3H),2.16(s,3H)； 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ170.0,157.3,148.3,145.4,138.0,134.7,129.5(2C),128.9(2C),128.4,122.1,53.4,52.5,36.1,23.0,15.8；HRMS(ESI)C 17H 20N 2O 2(以游离碱计)的计算值：285.1598[M+H],实测值:285.1604。参照《中国药典》2015版四部通则3103测得磷含量为12.3％，证明含两分子磷酸，即分子式为C 17H 20N 2O 2·2H 3PO 4。

Claims (11)

  1. 一种(S)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯(化合物IV)及其盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    (a)化合物I与三氟甲磺酰化试剂反应，制备化合物II；
    (b)化合物II与化合物III反应制备化合物X；
    (c)化合物X脱除保护，制备化合物IV；
    Figure PCTCN2021095971-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，任选地包括步骤(d)：化合物IV与选自有机酸或无机酸的酸混合，经成盐纯化后可获得化合物V，
    Figure PCTCN2021095971-appb-100002
    其中x为0.5～3。
  3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中加入缚酸剂，所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉、异丙胺中的一种或两种以上；和/或
    步骤(a)中三氟甲磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酰溴中的一种；和/或
    步骤(a)中反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上。
  4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)中化合物I与三氟甲磺酰化试剂及缚酸剂的投料摩尔比为1:1.1:1.5～1:2:3，和/或
    所述步骤(a)反应温度为10～40℃。
  5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中反应是在催化剂及碱作用下进行的，所述催化剂单独选自钯催化剂，或钯催化剂与有机膦配体的混合物，其中所述钯催化剂选自Pd(OAc) 2，Pd 2(dba) 3，PdCl 2(PPh 3) 2，PdCl 2dppf，Pd(PPh 3) 4，所述有机膦配体选自Ph 2P(CH 2) 2PPh 2(dppe)，Ph 2P(CH 2) 3PPh 2(dppp)，PCy 3，n-Bu 3P，P(OMe) 3，PPh 3中的一种或两种以上，催化剂用量为化合物II的1～5％倍摩尔量；和/或
    所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种，优选碳酸钾。
  6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(b)中反应溶剂选自甲苯，二甲苯，正丁醇中的一种或两种以上与水的混合体系；和/或
    所述步骤(b)的反应温度为60～120℃；和/或
    步骤(b)中化合物II与化合物III的投料摩尔比为1：1.1～1：3,优选1：1.2～1：2。
  7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，将化合物IV与溶剂混合均匀，再加入有机酸或无机酸的溶液，搅拌成盐析晶，得到化合物V。
  8. 根据权利要求2或7所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中的酸选自有机酸和无机酸，其中所述有机酸选自草酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，马来酸，苹果酸，富马酸，乙醇酸，马尿酸，对甲苯磺酸，苯甲酸，己二酸中的一种，优选酒石酸；所述无机酸选自磷酸，硫酸，氢溴酸中的一种，优选磷酸。
  9. 根据权利要求2或7所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中化合物IV与酸摩尔比为1：1.1～1：3，优选1：2.0～1：2.5。
  10. 根据权利要求2或7所述的方法，其特征在于成盐反应温度为-10～25℃。
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物IV在制备(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二盐酸盐中的应用。
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