JPS5951939B2 - イソインドリノン誘導体の製造方法 - Google Patents
イソインドリノン誘導体の製造方法Info
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- JPS5951939B2 JPS5951939B2 JP15635876A JP15635876A JPS5951939B2 JP S5951939 B2 JPS5951939 B2 JP S5951939B2 JP 15635876 A JP15635876 A JP 15635876A JP 15635876 A JP15635876 A JP 15635876A JP S5951939 B2 JPS5951939 B2 JP S5951939B2
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- methylthio
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
□No占H−CooR□ (I)
(式中、R1は水素又は低級アルキル基であり、R2は
低級アルキル基である。
低級アルキル基である。
)で表わされるイソイソトリノン誘導体を製造する方法
に関するものである。更に詳しくは、本発明は一般式c
0R20 000>0(−・〔−・・・ 及び/又は αCONI−]OY−C〔()−(■0 (式中、R及びR2は低級アルキル基であり、R1及び
R3は水素又は低級アルキル基である。
に関するものである。更に詳しくは、本発明は一般式c
0R20 000>0(−・〔−・・・ 及び/又は αCONI−]OY−C〔()−(■0 (式中、R及びR2は低級アルキル基であり、R1及び
R3は水素又は低級アルキル基である。
)で表わされるα−チオ−カルボン酸誘導体を還元して
前記一般式(1)で表わされるイソイソトリノン・ 誘
導体を製造する方法に関するものである。本発明による
前記一般式■で表わされる化合物は一般に鎮痛作用及び
抗炎症作用を有することがクーすでに知られているが、
特にR2がメチル基であり、R1が水素である化合物(
インドプロフエン)はその作用がすぐれている〔特公昭
51−11627号及びG.Nannini等のArz
neim.−FOrsch.(DrugResO,23
,lO9O(1973)参照〕。
前記一般式(1)で表わされるイソイソトリノン・ 誘
導体を製造する方法に関するものである。本発明による
前記一般式■で表わされる化合物は一般に鎮痛作用及び
抗炎症作用を有することがクーすでに知られているが、
特にR2がメチル基であり、R1が水素である化合物(
インドプロフエン)はその作用がすぐれている〔特公昭
51−11627号及びG.Nannini等のArz
neim.−FOrsch.(DrugResO,23
,lO9O(1973)参照〕。
従来α−〔p−(1−オキソ一2−イソインドリニル)
フエニル〕プロピオン酸(インドプロフエン)の製造法
として数種の方法が知られているが、大別すると次の如
くになる。
フエニル〕プロピオン酸(インドプロフエン)の製造法
として数種の方法が知られているが、大別すると次の如
くになる。
(1) 一般式
(式中、Xはカルボキシ、アルコキシカルボニル又はシ
アノ基である。
アノ基である。
)で表わされるアニリン誘導体をo−シアノベンジルプ
ロミド、フタリド、チオフタリド、又はフタルアルデヒ
ドと反応させたのち、塩基あるいは酸で加水分解する方
法(特公昭51−11627号)。(2)前記一般式(
5)で表わされる化合物を無水フタル酸、フタル酸ジエ
ステルあるいはN−スルホニルフタルイミドと反応させ
、一旦一般式で表わされる化合物(Xはカルボキシ、ア
ルコキシカルボニル又はシアノ基である。
ロミド、フタリド、チオフタリド、又はフタルアルデヒ
ドと反応させたのち、塩基あるいは酸で加水分解する方
法(特公昭51−11627号)。(2)前記一般式(
5)で表わされる化合物を無水フタル酸、フタル酸ジエ
ステルあるいはN−スルホニルフタルイミドと反応させ
、一旦一般式で表わされる化合物(Xはカルボキシ、ア
ルコキシカルボニル又はシアノ基である。
)としたのち適当な還元剤でイソイントリノン体に還元
、さらに所望により加水分解する方法(特公昭51−1
1627号及び特開昭51−65755号)。(3)前
記一般式(資)で表わされる化合物をベンズアルデヒド
と反応させたのち還元し、さらにホスゲンとの反応によ
つて一般式とし、これにフリーデル クラフツ反応によ
つて分子内閉環を行なわせ、さらに所望によつて加水分
解することからなる方法(特開昭48一57965号)
。
、さらに所望により加水分解する方法(特公昭51−1
1627号及び特開昭51−65755号)。(3)前
記一般式(資)で表わされる化合物をベンズアルデヒド
と反応させたのち還元し、さらにホスゲンとの反応によ
つて一般式とし、これにフリーデル クラフツ反応によ
つて分子内閉環を行なわせ、さらに所望によつて加水分
解することからなる方法(特開昭48一57965号)
。
これらの従来法はいずれも前記一般式(IV)で表わさ
れる化合物を出発原料としているが、このものはトルエ
ンから多段階の工程を経て合成されるものである。
れる化合物を出発原料としているが、このものはトルエ
ンから多段階の工程を経て合成されるものである。
即ち、塩素化次いで青酸ソーダによる置換反応によつて
ベンジルシアニドとしたのち、α一位をエトキシカルボ
ニル化、メチル化さらに加水分解脱炭酸反応に附してα
−フエニルプロピオニトリルとする。この化合物をニト
ロ化し、次いでニトリル部位を加溶媒分解、さらにニト
ロ部位を還元して前記一般式(IV)の化合物を得る方
法が提案されている〔G.Nannini等、Arzn
eim.一FOrsch.(DrugRes.),23
,1090(1973)〕oこのように上記の従来法は
いずれも非常に数多くの工程を必要とするものであるば
かりでなく、猛毒物質である青酸ソーダを使用しなけれ
ばならず工業的に極めて不利な方法と言える。本発明者
等は斯様な従来法の欠点を克服すべく鋭意検討した結果
、トルエンから2工程で得られるp−アミノベンズアル
デヒドを出発原料とした本発明の方法を経由する全く新
しいインドプロフエンの工業的製法に到達した。本発明
の方法で原料として用いる前記一般式()又は()で表
わされるα−チオ−カルボン酸誘導体は次式に従い製造
できる:A工程 この工程で原料として用いる前記一般式Iで表わされる
化合物は,トルエンをニトロ化して得られるp−ニトロ
トルエンを水酸化ナトリウムー多硫化ナトリウムで処理
することにより容易に製造できる化合物である〔0rg
.Syn.,C01.V01.4,31頁参照〕。
ベンジルシアニドとしたのち、α一位をエトキシカルボ
ニル化、メチル化さらに加水分解脱炭酸反応に附してα
−フエニルプロピオニトリルとする。この化合物をニト
ロ化し、次いでニトリル部位を加溶媒分解、さらにニト
ロ部位を還元して前記一般式(IV)の化合物を得る方
法が提案されている〔G.Nannini等、Arzn
eim.一FOrsch.(DrugRes.),23
,1090(1973)〕oこのように上記の従来法は
いずれも非常に数多くの工程を必要とするものであるば
かりでなく、猛毒物質である青酸ソーダを使用しなけれ
ばならず工業的に極めて不利な方法と言える。本発明者
等は斯様な従来法の欠点を克服すべく鋭意検討した結果
、トルエンから2工程で得られるp−アミノベンズアル
デヒドを出発原料とした本発明の方法を経由する全く新
しいインドプロフエンの工業的製法に到達した。本発明
の方法で原料として用いる前記一般式()又は()で表
わされるα−チオ−カルボン酸誘導体は次式に従い製造
できる:A工程 この工程で原料として用いる前記一般式Iで表わされる
化合物は,トルエンをニトロ化して得られるp−ニトロ
トルエンを水酸化ナトリウムー多硫化ナトリウムで処理
することにより容易に製造できる化合物である〔0rg
.Syn.,C01.V01.4,31頁参照〕。
この工程はアルデヒドコとホルムアルデヒドメルカプタ
ールS−オキシド( RSCH2SOR)とを塩基の存
在下反応させるものである。
ールS−オキシド( RSCH2SOR)とを塩基の存
在下反応させるものである。
所望ならば反応溶媒としてジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、ベンゼン等の一般的
有機溶媒を使用できる。また塩基としては水素化ナトリ
ウム、カリウムι−ブトキシド、トリトンB,水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基が好ましく、この場
合には室温〜150℃で円滑に反応が進行する。B工程 一般式()の化合物を水又はアルコール (RIOH)の存在下ハロゲン化水素で処理することに
より化合物lを形成できる。
キサン、メタノール、エタノール、ベンゼン等の一般的
有機溶媒を使用できる。また塩基としては水素化ナトリ
ウム、カリウムι−ブトキシド、トリトンB,水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基が好ましく、この場
合には室温〜150℃で円滑に反応が進行する。B工程 一般式()の化合物を水又はアルコール (RIOH)の存在下ハロゲン化水素で処理することに
より化合物lを形成できる。
この際、使用するハロゲン化水素の濃度が一つの重要な
フアクタ一となり、その濃度が7M以下、好ましくは4
〜0.5Mになることが必須要件である。又、反応温度
は操作が簡便な観点から室偏乃至溶媒の還流温度が好ま
しい。溶媒としてはアルコール自体を過剰に用いても良
いが、所望ならばエーテル、クロロホルム、ベンゼン等
の非プロトン性溶媒を用いることができる。C工程 一般式(1X)の化合物と無水フタル酸、フタル酸ジエ
ステル又はN−(p−トルエンスルホニル)フタルイミ
ドとを溶媒の存在又は不存在下約60〜250℃の温度
で反応させることにより一般式の化合物を形成できる。
フアクタ一となり、その濃度が7M以下、好ましくは4
〜0.5Mになることが必須要件である。又、反応温度
は操作が簡便な観点から室偏乃至溶媒の還流温度が好ま
しい。溶媒としてはアルコール自体を過剰に用いても良
いが、所望ならばエーテル、クロロホルム、ベンゼン等
の非プロトン性溶媒を用いることができる。C工程 一般式(1X)の化合物と無水フタル酸、フタル酸ジエ
ステル又はN−(p−トルエンスルホニル)フタルイミ
ドとを溶媒の存在又は不存在下約60〜250℃の温度
で反応させることにより一般式の化合物を形成できる。
D工程
この工程は一般式(X)の化合物に塩基の存在下アルキ
ル化剤を反応させるものである。
ル化剤を反応させるものである。
用いる塩基は水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き
金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリ干ウム、リチ
ウムジエチルアミドの如き有機り千オ化合物、ナトリウ
ムアミドの如きアルカリ金属アミド、ナフタレン−ナト
リウムを例示することができる。又、アルキル化剤とし
てはヨウ化アルキルの如きハロゲン化アルキル、あるい
はジアルキル硫酸、トリアルキルリン酸、フルオロスル
ホン酸アルキル等の活性アルキルエステル等を用いるこ
とができる。アルキル化剤は原料化合物に対してほぼ等
モル量用い、また塩基はR1がアルキル基である場合に
は原料化合物に対しほぼ等モル量、R1が水素である場
合には約2モル当量用いれば充分である。反応の実施に
当つてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンの如
き非プロトン性溶媒を使用することが好ましく反応はO
〜100℃で円滑に進行する。上記の反応によつて前記
一般力)の化合物が形成されるが、所望ならばアルカリ
加水分解又は加溶媒分解等の処理を施すことにより相当
するカルボン酸及び/又は前記一般式(自)の化合物に
導くこともできる。
金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリ干ウム、リチ
ウムジエチルアミドの如き有機り千オ化合物、ナトリウ
ムアミドの如きアルカリ金属アミド、ナフタレン−ナト
リウムを例示することができる。又、アルキル化剤とし
てはヨウ化アルキルの如きハロゲン化アルキル、あるい
はジアルキル硫酸、トリアルキルリン酸、フルオロスル
ホン酸アルキル等の活性アルキルエステル等を用いるこ
とができる。アルキル化剤は原料化合物に対してほぼ等
モル量用い、また塩基はR1がアルキル基である場合に
は原料化合物に対しほぼ等モル量、R1が水素である場
合には約2モル当量用いれば充分である。反応の実施に
当つてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンの如
き非プロトン性溶媒を使用することが好ましく反応はO
〜100℃で円滑に進行する。上記の反応によつて前記
一般力)の化合物が形成されるが、所望ならばアルカリ
加水分解又は加溶媒分解等の処理を施すことにより相当
するカルボン酸及び/又は前記一般式(自)の化合物に
導くこともできる。
前記一般式()の化合物(R1=アルキル基)のアルカ
リ加水分解は炭酸カリウムや水酸化ナトリウムを原料化
合物に対し当モル以上用い、水、アルコール、水−1,
2−ジメトキシエタン又は水一テトラヒドロフランを溶
媒とすることによつて容易に達成でき、前記一般式()
の化合物(R1=水素)及び/又は前記一般式(即の化
合物(R1=R3=水素)が得られる。
リ加水分解は炭酸カリウムや水酸化ナトリウムを原料化
合物に対し当モル以上用い、水、アルコール、水−1,
2−ジメトキシエタン又は水一テトラヒドロフランを溶
媒とすることによつて容易に達成でき、前記一般式()
の化合物(R1=水素)及び/又は前記一般式(即の化
合物(R1=R3=水素)が得られる。
前記一般式(11の化合物(R1=R3=水素)はジア
ゾメタン等でエステル化することによつて相当するジエ
ステル体(,R1=R3=アルキル基)に、さらには酸
処理又は加熱処理することによつて前記一般式()の化
合物(R1=水素)に導くことができる。本発明の方法
は前記一般式()又は/及び()で表わされるα−チオ
−カルボン酸誘導体を還元することを必須要件とするも
のである。
ゾメタン等でエステル化することによつて相当するジエ
ステル体(,R1=R3=アルキル基)に、さらには酸
処理又は加熱処理することによつて前記一般式()の化
合物(R1=水素)に導くことができる。本発明の方法
は前記一般式()又は/及び()で表わされるα−チオ
−カルボン酸誘導体を還元することを必須要件とするも
のである。
還元法としては亜鉛と酢酸、硫酸あるいは塩酸、錫一塩
酸等による酸性条件下で行う方法を例示することができ
る。又、これらの方法では硫酸銅()の如き銅塩を共存
させることによつて反応を促進させることもできる。反
応は0〜150℃において円滑に進行し、所望ならば酢
酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼンの如き還元剤と反応しない一般的有
機溶媒を用いることができる。以上のようにして前記一
般式()及び(UDであられされるα−チオ−カルボン
酸誘導体から一段の反応で容易に前記一般式(1)で表
わされるイソイントリノン誘導体に導くことが達成でき
る。
酸等による酸性条件下で行う方法を例示することができ
る。又、これらの方法では硫酸銅()の如き銅塩を共存
させることによつて反応を促進させることもできる。反
応は0〜150℃において円滑に進行し、所望ならば酢
酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼンの如き還元剤と反応しない一般的有
機溶媒を用いることができる。以上のようにして前記一
般式()及び(UDであられされるα−チオ−カルボン
酸誘導体から一段の反応で容易に前記一般式(1)で表
わされるイソイントリノン誘導体に導くことが達成でき
る。
すなわち、本発明の方法はカルボン酸のα一位にモノア
ルキル化を選択的に行なわせる目的で導入したα−チオ
基を還元脱硫すると同時に、原料化合物(4)において
はフタルイミド基を還元し、また原料化合物(11にお
いてはo−カルボキシベンゾイルアミノ基を環化および
還元して1−オキソ一2−インドリル基に変換させるこ
とを特徴とするものである。以下、参考例および実施例
により本発明を更に詳細に説明する。参考例 1 p−アミノベンズアルデヒド201mgとホルムアルデ
ヒドジメチルメルカプタールS−オキシド798〜の混
合物に粉末状水酸化ナトリウム55mgを加え、80℃
で30分攪拌した。
ルキル化を選択的に行なわせる目的で導入したα−チオ
基を還元脱硫すると同時に、原料化合物(4)において
はフタルイミド基を還元し、また原料化合物(11にお
いてはo−カルボキシベンゾイルアミノ基を環化および
還元して1−オキソ一2−インドリル基に変換させるこ
とを特徴とするものである。以下、参考例および実施例
により本発明を更に詳細に説明する。参考例 1 p−アミノベンズアルデヒド201mgとホルムアルデ
ヒドジメチルメルカプタールS−オキシド798〜の混
合物に粉末状水酸化ナトリウム55mgを加え、80℃
で30分攪拌した。
塩化アンモニウム飽和水溶液50dを加えたのち、塩化
メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイ
一(シリカゲル、塩化メチレン)で分離してオイルを含
んだ橙色結晶を得た。このものをアセトンで洗浄するこ
とによつて1−メ手ルスルフィニル一1−メチルチオ−
2−(p−アミノフエニル)工千レン235η(62%
)を淡黄色結晶として単離した。分析用サンプルは更に
再結晶することによつて無色結晶として得た。融点:1
65.0−165.5てC(アセトンから)IR(KB
,):3440,3320,3200,1170,10
10C!!RlONMR(CDCl3):δ2.27(
S,3H),2.66( S,3H),3.9( Br
Oad,2H),6.62( D,2H,J= 8.5
Hz),7.75( D,2H,J= 8.5Hz),
7.44( S,IH)。
メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイ
一(シリカゲル、塩化メチレン)で分離してオイルを含
んだ橙色結晶を得た。このものをアセトンで洗浄するこ
とによつて1−メ手ルスルフィニル一1−メチルチオ−
2−(p−アミノフエニル)工千レン235η(62%
)を淡黄色結晶として単離した。分析用サンプルは更に
再結晶することによつて無色結晶として得た。融点:1
65.0−165.5てC(アセトンから)IR(KB
,):3440,3320,3200,1170,10
10C!!RlONMR(CDCl3):δ2.27(
S,3H),2.66( S,3H),3.9( Br
Oad,2H),6.62( D,2H,J= 8.5
Hz),7.75( D,2H,J= 8.5Hz),
7.44( S,IH)。
C,。H,。NOS2として計算値:C,52.83;
H,5.76;N,6.l6:S,28.2O%。
H,5.76;N,6.l6:S,28.2O%。
測定値:C,52.7O:H,5.9l;N,6Al:
S,28.OO%o参考例 2 1−メチルスルフイニル一1−メチルチオ−2−( p
−アミノフエニル)エチレン892T19をメタノー
ル90ゴにとかし、塩化水素飽和メタノール10T1L
i!,を加えて18時間加熱還流した。
S,28.OO%o参考例 2 1−メチルスルフイニル一1−メチルチオ−2−( p
−アミノフエニル)エチレン892T19をメタノー
ル90ゴにとかし、塩化水素飽和メタノール10T1L
i!,を加えて18時間加熱還流した。
減圧濃縮したのち残留物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液60mノを加え、塩化メチレンで抽出した(20ゴ×
3回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減
圧濃縮することによつてα−メチル千オ(p−アミノフ
エニル)酢酸メチル786〜(95%)が淡黄色油状物
質として得られた。沸点:157−159℃/ 1.0
mmHgIR(Neat):3500− 3200,1
730cm.NMR(CDCl3):δ2.04( S
,3H),3.38( BrOad,2H),372(
S,3H),4.41( S,IH),6.67(
D,2H,J一 8.5Hz),7.23( D,2H
,J=8.5Hz).ClOHl3NO2Sとして計算
値:C,56.85:H,6.2O; N,6.63;
S,l5.l7%.測定値:C,56.9O;H,6.
l7;N,6.69:S,l4.94%.参考例 3 α−メチルチオ(p−アミノフエニル)酢酸メチル7
60Tf19と無水フタル酸533W19を酢酸8ゴに
とかし、4時間加熱還流した。
液60mノを加え、塩化メチレンで抽出した(20ゴ×
3回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減
圧濃縮することによつてα−メチル千オ(p−アミノフ
エニル)酢酸メチル786〜(95%)が淡黄色油状物
質として得られた。沸点:157−159℃/ 1.0
mmHgIR(Neat):3500− 3200,1
730cm.NMR(CDCl3):δ2.04( S
,3H),3.38( BrOad,2H),372(
S,3H),4.41( S,IH),6.67(
D,2H,J一 8.5Hz),7.23( D,2H
,J=8.5Hz).ClOHl3NO2Sとして計算
値:C,56.85:H,6.2O; N,6.63;
S,l5.l7%.測定値:C,56.9O;H,6.
l7;N,6.69:S,l4.94%.参考例 3 α−メチルチオ(p−アミノフエニル)酢酸メチル7
60Tf19と無水フタル酸533W19を酢酸8ゴに
とかし、4時間加熱還流した。
減圧濃縮ののち炭酸水素ナトリウム水溶液100−を加
え、塩化メチレンで抽出した(20mj×1回、10ゴ
×2回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しπのち
減圧濃縮することによつてα−メ千ルチオ(p−フタル
イミドフエニル)酢酸メチル1.222f1(99.5
%)を無色結晶として得た。融点:168−169℃(
メタノールから)IR(KBr):1785(W),1
765(Wi,l74O,l7l5c!n−1 ・NM
R(CDCl3):δ2.11( S,3H).3.7
6( S.3H),4.55( S,IH),7.48
( D,2H,J=8.5Hz),7.60( D,2
H,J= 8.5Hz),7.74− 8.00(M,
4H).C,8H,,NO4Sとして 計算値:C,63.33;H,4.43;N,4.lO
%.測定値:C,63.27:H,4.5O; N,4
.Ol%.参考例 4 α−メチルチオ(p−フタルイミドフエニル)酢酸メチ
ル9787!9を無水DMFlOmj!に溶かし、氷冷
下、水素化ナトリウム(65%含有)120〜を加えて
10分間かきまぜた。
え、塩化メチレンで抽出した(20mj×1回、10ゴ
×2回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しπのち
減圧濃縮することによつてα−メ千ルチオ(p−フタル
イミドフエニル)酢酸メチル1.222f1(99.5
%)を無色結晶として得た。融点:168−169℃(
メタノールから)IR(KBr):1785(W),1
765(Wi,l74O,l7l5c!n−1 ・NM
R(CDCl3):δ2.11( S,3H).3.7
6( S.3H),4.55( S,IH),7.48
( D,2H,J=8.5Hz),7.60( D,2
H,J= 8.5Hz),7.74− 8.00(M,
4H).C,8H,,NO4Sとして 計算値:C,63.33;H,4.43;N,4.lO
%.測定値:C,63.27:H,4.5O; N,4
.Ol%.参考例 4 α−メチルチオ(p−フタルイミドフエニル)酢酸メチ
ル9787!9を無水DMFlOmj!に溶かし、氷冷
下、水素化ナトリウム(65%含有)120〜を加えて
10分間かきまぜた。
次にヨウ化メチル0.25mjを徐々に加えた後室温に
もどして5分間かきまぜた。塩化アンモニウム水溶液(
500〜/30ゴ)を加えて塩化メチレン抽出(20“
×4)したのち有機層を水洗(10ゴ)した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn−ヘキサ
ン20111jで洗い、α−メ千ルチオ一α一( p
−フタルイミドフエニル)プロピオン酸メチル7 88
T19を無色結晶として得た。収率77弊。融点:14
2〜145℃(エタノールから)IR(KBr):17
90,1770,1735,1720,1510,13
90,1250,1105,890,725CGL−1
.NMR(CDCl3):δ1.79( S,3H),
1.99( S,3H),3.74( S,3H),7
.3〜8.0( M,8H),Mass(m/e):3
55(Mf),308(Base−Peak,Mf−S
CH3),296(ψ一COOCH3),280,24
8.C19H17N04Sとして 計算値:C,64.2l;H,4.82:N,3.94
;S,9.O2%.測定値:C,63.92;H,4.
65; N,3.79;S,9.32%.参考例 5 α−メチルチオ−α一( p −フタルイミドフエニル
)プロピオン酸メチル178〜にメタノール1mj及び
水Ddを加え水酸化ナトリウム80m9を加えて室温で
1時間、次に50〜60℃で30分間攪拌した。
もどして5分間かきまぜた。塩化アンモニウム水溶液(
500〜/30ゴ)を加えて塩化メチレン抽出(20“
×4)したのち有機層を水洗(10ゴ)した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn−ヘキサ
ン20111jで洗い、α−メ千ルチオ一α一( p
−フタルイミドフエニル)プロピオン酸メチル7 88
T19を無色結晶として得た。収率77弊。融点:14
2〜145℃(エタノールから)IR(KBr):17
90,1770,1735,1720,1510,13
90,1250,1105,890,725CGL−1
.NMR(CDCl3):δ1.79( S,3H),
1.99( S,3H),3.74( S,3H),7
.3〜8.0( M,8H),Mass(m/e):3
55(Mf),308(Base−Peak,Mf−S
CH3),296(ψ一COOCH3),280,24
8.C19H17N04Sとして 計算値:C,64.2l;H,4.82:N,3.94
;S,9.O2%.測定値:C,63.92;H,4.
65; N,3.79;S,9.32%.参考例 5 α−メチルチオ−α一( p −フタルイミドフエニル
)プロピオン酸メチル178〜にメタノール1mj及び
水Ddを加え水酸化ナトリウム80m9を加えて室温で
1時間、次に50〜60℃で30分間攪拌した。
濃塩酸を加えてPHlとすると無色結晶が析出した。こ
れを濾取し水15−で洗い乾燥してα−メチルチオ−α
一〔p−(0−カルボキシベンゾイルアミノ)フエニル
〕プロピオン酸152mgを得た。収率84%。無色結
晶、分解点:140〜158℃(メタノール一水から)
IR(KBr):3400〜2700,1730,17
00,1600,1540,1410,1235cm−
1.NMR(CD3OD):δ1.77(S,3H),
1.98(S,3H),7.3〜8.2(M,8H).
Cl8Hl,NO5Sとして計算値:C,6O.l2;
H,4.77;N,3,9O%.測定値:C,6O.O
2;H,4.63;N,3。
れを濾取し水15−で洗い乾燥してα−メチルチオ−α
一〔p−(0−カルボキシベンゾイルアミノ)フエニル
〕プロピオン酸152mgを得た。収率84%。無色結
晶、分解点:140〜158℃(メタノール一水から)
IR(KBr):3400〜2700,1730,17
00,1600,1540,1410,1235cm−
1.NMR(CD3OD):δ1.77(S,3H),
1.98(S,3H),7.3〜8.2(M,8H).
Cl8Hl,NO5Sとして計算値:C,6O.l2;
H,4.77;N,3,9O%.測定値:C,6O.O
2;H,4.63;N,3。
64%.
参考例 6
α−メチルチオ−α一〔p−(0−カルボキシベンゾイ
ルアミノ)フエニル〕プロピオン酸150ηをエーテル
2TId!に懸濁させ、室温でジアゾメタンのエーテル
溶液を過剰量加えた。
ルアミノ)フエニル〕プロピオン酸150ηをエーテル
2TId!に懸濁させ、室温でジアゾメタンのエーテル
溶液を過剰量加えた。
ただちに窒素が発生し、これがやんだ後減圧濃縮すると
α−メチルチオ−α−〔p−(0−メトキシカルボニル
ベンゾイルアミノ)フエニル〕プロピオン酸メチ ニル
169mgが油状物質として得られた。収率100%。
IR(Neat):3300,1730,1665,1
600,1535,1280C!!L−1.NMR(C
DCl3):δ1.78(S,3H), 51.97
(S,3H),3.73(S,3H),3.77(S,
3H),7.2〜8.0(M,8H),8.51(Br
Oads9lH)・参考例 7 α−メチルチオ−α−〔p−(0−カルボキシ 3ベン
ゾイルアミノ)フエニル〕プロピオン酸146ηに酢酸
1dを加えて3時間加熱還流した。
α−メチルチオ−α−〔p−(0−メトキシカルボニル
ベンゾイルアミノ)フエニル〕プロピオン酸メチ ニル
169mgが油状物質として得られた。収率100%。
IR(Neat):3300,1730,1665,1
600,1535,1280C!!L−1.NMR(C
DCl3):δ1.78(S,3H), 51.97
(S,3H),3.73(S,3H),3.77(S,
3H),7.2〜8.0(M,8H),8.51(Br
Oads9lH)・参考例 7 α−メチルチオ−α−〔p−(0−カルボキシ 3ベン
ゾイルアミノ)フエニル〕プロピオン酸146ηに酢酸
1dを加えて3時間加熱還流した。
室温に冷却後、減圧にて溶媒を留去するとα−メチル手
オ一α−(p−フタルイミドフエニル)プロピオン酸1
34W9が無色結晶として得られた。収率 497%。
融点:202〜204℃(メタノール水から)IR(K
Br):3100〜2700,1790,1765,1
715(BrOad),1515,1380,1290
,1225,1080,885,720儂−1.NMR
(D6−DMSO):δ1.75(S,3H),1.9
4(S,3H),7.50(A2B2q,4H),7。
オ一α−(p−フタルイミドフエニル)プロピオン酸1
34W9が無色結晶として得られた。収率 497%。
融点:202〜204℃(メタノール水から)IR(K
Br):3100〜2700,1790,1765,1
715(BrOad),1515,1380,1290
,1225,1080,885,720儂−1.NMR
(D6−DMSO):δ1.75(S,3H),1.9
4(S,3H),7.50(A2B2q,4H),7。
89(A2B2q,4H).
C,8H,5NO4Sとして
計算値:C,63。
33;H,4.43;N,4.lO%.
測定値;C,63,7O;H,4.33;N,4.l3
%.実施例 1 α−メチルチオ−α−(p−フタルイミドフエニル)プ
ロピオン酸メチル355mg、亜鉛末600η及び無水
硫酸銅32ηを酢酸3ゴ中で5時間加熱還流した。
%.実施例 1 α−メチルチオ−α−(p−フタルイミドフエニル)プ
ロピオン酸メチル355mg、亜鉛末600η及び無水
硫酸銅32ηを酢酸3ゴ中で5時間加熱還流した。
塩化メ手レン30m!を加えて不溶物を濾過しこれを塩
化メ干レン20dで洗つた。濾液と洗液を合わせて水洗
(10dX2回)し、無水硫酸ナトリウム乾燥した。減
圧にて溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフイ一
(シリカゲル、塩化メ壬レン)にて精製してα一〔p−
(1一オキソ一2−イソインドリニル)フエニル〕プロ
ピオン酸メチル245mgを無色結晶として得た。収率
83%。融点:127.5〜128.5℃(メタノール
から)IR(KBr):1740,1680,1515
,1470,1390,1335,1310,1165
,1155,740(177!−1NMR(CDCl3
):δ1.47(D,3H,J=7Hz),3.60(
S,3H),3.68(Q,lH,J=7Hz),4.
76(S,2H),7.2〜7.9(M,8H).Cl
8Hl,NO3として 計算値:C,73.2O;H,5.8O;N,4.73
%.測定値:C,72.97;H,5.69;N,4.
65%.実施例 2 α−メチルチオ−α一〔p−(0−カルボキシベンゾイ
ルアミノ)フエニル〕プロピオン酸130mg、亜鉛末
300T!1fおよび無水硫酸銅20W9を酢酸1.5
d中でかきまぜながら5時間加熱還流した。
化メ干レン20dで洗つた。濾液と洗液を合わせて水洗
(10dX2回)し、無水硫酸ナトリウム乾燥した。減
圧にて溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフイ一
(シリカゲル、塩化メ壬レン)にて精製してα一〔p−
(1一オキソ一2−イソインドリニル)フエニル〕プロ
ピオン酸メチル245mgを無色結晶として得た。収率
83%。融点:127.5〜128.5℃(メタノール
から)IR(KBr):1740,1680,1515
,1470,1390,1335,1310,1165
,1155,740(177!−1NMR(CDCl3
):δ1.47(D,3H,J=7Hz),3.60(
S,3H),3.68(Q,lH,J=7Hz),4.
76(S,2H),7.2〜7.9(M,8H).Cl
8Hl,NO3として 計算値:C,73.2O;H,5.8O;N,4.73
%.測定値:C,72.97;H,5.69;N,4.
65%.実施例 2 α−メチルチオ−α一〔p−(0−カルボキシベンゾイ
ルアミノ)フエニル〕プロピオン酸130mg、亜鉛末
300T!1fおよび無水硫酸銅20W9を酢酸1.5
d中でかきまぜながら5時間加熱還流した。
冷却後、塩化メチレン30dおよび水20dを加えて不
溶の沈澱物を濾別し、濾液を濃塩酸でPHlとしたのち
塩化メ千レン抽出(3回、60d)し、水洗(20が)
した。
溶の沈澱物を濾別し、濾液を濃塩酸でPHlとしたのち
塩化メ千レン抽出(3回、60d)し、水洗(20が)
した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去し
てα−〔p一(1−オキソ一2−イソインドリニル)フ
エニル〕プロピオン酸86Tf9を得た。収率85%。
NMR(CDCl,):δ2.27(S,3H),2.
66(S,3H),3,9(BrOad,2H),6.
62(D,2H,J=8.5Hz),7.75(D,2
H,J=8.5Hz),7.44(S,lH).実施例
3 α−メ千ルチオ一α一(p−フタルイミドフエニル)プ
ロピオン酸1231!9、亜鉛末300W19および無
水硫酸銅16W1fを酢酸1.5―中で5時間還流温度
でかきまぜた。
てα−〔p一(1−オキソ一2−イソインドリニル)フ
エニル〕プロピオン酸86Tf9を得た。収率85%。
NMR(CDCl,):δ2.27(S,3H),2.
66(S,3H),3,9(BrOad,2H),6.
62(D,2H,J=8.5Hz),7.75(D,2
H,J=8.5Hz),7.44(S,lH).実施例
3 α−メ千ルチオ一α一(p−フタルイミドフエニル)プ
ロピオン酸1231!9、亜鉛末300W19および無
水硫酸銅16W1fを酢酸1.5―中で5時間還流温度
でかきまぜた。
冷却後、塩化メチレン30―および水20Wtを加えて
不溶の沈澱物を濾別し、濾液を濃塩酸でPHlとしたの
ち塩化メチレン抽出(20d×3回)し、水洗(10m
1)した。
不溶の沈澱物を濾別し、濾液を濃塩酸でPHlとしたの
ち塩化メチレン抽出(20d×3回)し、水洗(10m
1)した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧にて溶媒を留去して
α一〔p−(1−オキソ一2−イソインドリニル)フエ
ニル〕プロピオン酸99W1yを得た。収率98%。実
施例 4 α−メチルチオ−α一〔p−(0−メトキシカルボニル
ベンゾイルアミノ)フエニル〕プロピオン酸メチル16
9Tf1f1亜鉛末300η、および無水硫酸銅161
9を酢酸2d中で5時間加熱還流した。
α一〔p−(1−オキソ一2−イソインドリニル)フエ
ニル〕プロピオン酸99W1yを得た。収率98%。実
施例 4 α−メチルチオ−α一〔p−(0−メトキシカルボニル
ベンゾイルアミノ)フエニル〕プロピオン酸メチル16
9Tf1f1亜鉛末300η、および無水硫酸銅161
9を酢酸2d中で5時間加熱還流した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び/又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−チオ−カルボン酸誘導体を酸性条件下
還元することから成る一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ で表わされるイソインドリノン誘導体の製造方法〔式中
、R及びR^2は低級アルキル基であり、R^1及びR
^3は水素又は低級アルキル基である。 〕。2 酸性条件下亜鉛−銅塩によつて還元することか
ら成る特許請求の範囲第1項に記載の方法。
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15635876A JPS5951939B2 (ja) | 1976-12-27 | 1976-12-27 | イソインドリノン誘導体の製造方法 |
GB43075/77A GB1577550A (en) | 1976-10-18 | 1977-10-17 | -thio-alkanoic acid derivatives |
NLAANVRAGE7711371,A NL175407C (nl) | 1976-10-18 | 1977-10-17 | Werkwijze voor het bereiden van op de alfa-arylalkaancarbonzuurverbindingen. |
CA288,833A CA1090811A (en) | 1976-10-18 | 1977-10-17 | .alpha.-THIO-ALKANOIC ACID DERIVATIVES |
FR7731252A FR2367742A1 (fr) | 1976-10-18 | 1977-10-18 | Derives d'a-thio-alcanoiques, leur preparation et leur utilisation |
DE2746754A DE2746754C2 (de) | 1976-10-18 | 1977-10-18 | Verfahren zur Herstellung von α-Aryl-propionsäure- und α-Aryl-isovaleriansäurederivaten und von deren Estern |
CH1269677A CH632740A5 (de) | 1976-10-18 | 1977-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer alpha-thio-alkanoylsaeure-derivate. |
BE181839A BE859846A (fr) | 1976-10-18 | 1977-10-18 | Nouveaux derives d'acide alpha-thio-alcanoique |
US06/020,231 US4242519A (en) | 1976-10-18 | 1979-03-13 | Novel α-thio-alkanoic acid derivatives |
US06/156,349 US4278802A (en) | 1976-10-18 | 1980-06-04 | Novel α-thio-alkanoic acid derivatives |
US06/156,348 US4308208A (en) | 1976-10-18 | 1980-06-04 | α-Methylthio-α-(p-phthalimidophenyl)-propionic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15635876A JPS5951939B2 (ja) | 1976-12-27 | 1976-12-27 | イソインドリノン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5382772A JPS5382772A (en) | 1978-07-21 |
JPS5951939B2 true JPS5951939B2 (ja) | 1984-12-17 |
Family
ID=15626002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15635876A Expired JPS5951939B2 (ja) | 1976-10-18 | 1976-12-27 | イソインドリノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5951939B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01142739U (ja) * | 1988-03-25 | 1989-09-29 |
-
1976
- 1976-12-27 JP JP15635876A patent/JPS5951939B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01142739U (ja) * | 1988-03-25 | 1989-09-29 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5382772A (en) | 1978-07-21 |
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