CN104710309A - 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法 - Google Patents

洛索洛芬钠及其中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104710309A
CN104710309A CN201510061438.5A CN201510061438A CN104710309A CN 104710309 A CN104710309 A CN 104710309A CN 201510061438 A CN201510061438 A CN 201510061438A CN 104710309 A CN104710309 A CN 104710309A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
acid
loxoprofen sodium
sodium
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510061438.5A
Other languages
English (en)
Inventor
张兴贤
沈杭州
祝方猛
吴兴
庄程翰
李晓黎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Apeloa Home Pharmaceutical Co.,Ltd.
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
PULUO MEDICINES TECH Co Ltd ZHEJIANG
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PULUO MEDICINES TECH Co Ltd ZHEJIANG, Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical PULUO MEDICINES TECH Co Ltd ZHEJIANG
Priority to CN201510061438.5A priority Critical patent/CN104710309A/zh
Publication of CN104710309A publication Critical patent/CN104710309A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬钠及其中间体的合成方法，以苯为起始原料，依次经过酰化、卤代、缩酮、重排、Blanc氯甲基化得到了洛索洛芬钠的关键中间体，然后该关键中间体再经过缩合、脱羧、成盐反应后得到洛索洛芬钠。本发明方法原料易得、操作简便、工艺稳定、收率高，采用直接在取代苯环上进行氯甲基化的方法制备2-(4-氯甲基苯基)丙酸或酯，操作简便，收率高，避免了采用氯甲醚试剂或四氯化锡等路易斯酸的使用，环保性高，具有较好的工业应用价值。

Description

洛索洛芬钠及其中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及洛索洛芬钠及其中间体2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯的合成方法。
背景技术
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)，分子式：C15H17O3Na·2H2O，分子量：304.32，化学名：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物。结构式(Ⅸ)：
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药(NSAIDs)，系由日本三共株式会社研发，并于1986年7月在日本上市，注册商品名为乐松。洛索洛芬钠是一种新型的NSAIDs，该药是一个前体药物，本身没有活性，口服后需经肝脏代谢，将其转化成trans-OH体以后才能发挥其治疗作用，其应用范围广，可用于骨性关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、腰痛、颈肩腕综合征等，也常用于手术、拔牙后的疼痛以及急性上呼吸道炎症等病症。
对其合成非法文献报道较多，具体的合成方法有：
Harusawa S等(Synth.Comm.,1984,14,1365-1371)报道了以2-苄基环戊酮为原料，在无水三氯化铝的催化下，先与乙酰氯进行傅-克(Friede-Crafts)酰基化反应得到3-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基乙酮，再与氰化锂、氯磷酸二乙酯反应，所得化合物在钯碳的催化下，进行加氢还原反应得到洛索洛芬酸，再经过碱化成盐制得洛索洛芬钠。路线中用到的氰化锂试剂为剧毒试剂，而且产物复杂，副产物比较多，造成收率偏低，而且环境污染严重，制约了该路线的应用。
日本公开特许62-161740描述了以对甲基苯乙烯为起始原料，与浓盐酸发生加成反应后，通过格氏反应和二氧化碳的亲核加成反应得到2-(4-甲基苯基)丙酸，然后依次经过溴的自由基取代反应、缩合反应、水解脱羧反应，最后碱化成盐制得洛索洛芬钠。该路线使用了格氏试剂，制备条件要求在无水无氧条件下进行，要求比较苛刻，而且副反应较多，产物提纯比较困难，不适合工业化生产。
陈芬儿等的“洛索洛芬钠的重排合成工艺研究”(《中国医药工业杂志》1998，29(12)，351-353)报道了以甲苯为起始原料，经过傅-克酰化反应得到α-氯代对甲基苯丙酮，再依次经过缩酮反应和重排反应制得2-(4-甲基苯基)丙酸，2-(4-甲基苯基)丙酸经过溴的自由基取代反应、缩合反应、水解脱羧反应，最后碱化成盐制得洛索洛芬钠。此方法中所用到的-氯代丙酰氯的价格相对较高，提高了生产成本，而且溴化反应收率低,反应产生的溴化物废液对环境污染较大。
徐克勋(《精细有机化工原料及中间体手册》，化学工业出版社，1998，3-161)发表了以取代苯乙酮为原料，先与氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯发生Darzens反应生成α，β-环氧羧酸酯中间体，然后依次经过碱性水解、脱羧和开环制到2-芳基丙醛，醛再进一步氧化得到2-芳基丙酸。该路线中用到强碱氨基钠和醇钠，操作条件要求严格，醛类氧化后成品酸精制困难，生产成本高，而且总收率低，不适合工业化生产。
户业丽等的“碘重排法合成酮基布洛芬”(《中国药物化学杂志》，1998，12(2)，302-304)公开了以芳基丙酮、原甲酸三乙酯为原料，碘促进下进行1,2-芳基重排，后经水解制得2-芳基丙酸，这种方法需要在碘促进下发生重排反应，反应时间长，而且收率低，产品纯度不高，不适合工业化生产。
文献(《中国药物化学杂志》，2010，20(1)，25-28)报道了“洛索洛芬钠的合成新方法研究”，公开了以对甲基苯乙酮为起始原料，依次经过还原、氯代、氰化及水解反应，制得对甲基苯乙酸，对甲基苯乙酸再依次经过溴的自由基取代反应、缩合反应、水解脱羧反应，最后碱化成盐制得洛索洛芬钠。该工艺路线使用了剧毒试剂***，存在生产安全隐患。
US4161538公开了以2-(4-碘甲基苯基)丙酸乙酯为原料，在正丁基锂催化下，与环戊酮肟进行烃化反应，所得产物再在浓盐酸作用下发生水解反应，再经过氢氧化钠碱化成盐后即得洛索洛芬钠。需要用到的2-(4-碘甲基苯基)丙酸乙酯，此化合物较难制备，而且用到了强碱正丁基锂，不适合应用于大规模的工业化生产。
唐文生等的“非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进”(《中国药物化学杂志》，2002，12(5)，292-293)公开了以苯丙酸为原料，先经过酯化反应后得到苯丙酸乙酯，再以三氯化铝、四氯化钛作为催化剂和氯化试剂，以缩甲醛为甲基化试剂，经Blanc氯甲基化反应制2-(4-氯甲基苯基)丙酸乙酯，再依次经过缩合、水解、脱羧反应，最后碱化成盐制得洛索洛芬钠。该文献中Blanc氯甲基化反应所记载的收率为90％，远远高于其他文献的收率，然而首先，该工艺需用到价格较贵的四氯化钛作为氯化试剂，废液难处理，环境污染性比较大，生产成本偏高；其次，其收率的计算有误，得到的产品为92g，实际收率不是90％而应该是81％；更重要的是，反应操作复杂，需要严格控制各个原料的滴加速率和反应温度，而且经过多次重复试验后发现，得到的2-(4-氯甲基苯基)丙酸乙酯的GC纯度较低，因此，该步骤实际收率并不高，并且严重影响最终产品的质量，无法得到合格的洛索洛芬钠，不具有工业化应用价值。
发明内容
本发明提供了一种洛索洛芬钠中间体的合成方法，该合成方法原料易得、操作简便、工艺稳定、收率高、对环境友好。
本发明还提供了该洛索洛芬钠中间体在合成洛索洛芬钠中的应用。
一种洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)苯与丙酰化试剂进行傅-克酰基化反应得到苯丙酮；
(2)步骤(1)得到的苯丙酮与卤代试剂进行卤代反应得到2-卤代苯丙酮；
(3)步骤(2)得到的2-卤代苯丙酮与二醇类化合物进行缩酮化反应，得到缩酮中间体；
所述的缩酮中间体的结构如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中，n为0或1；R1、R2独立地选自H、CH3或CH2CH3；
(4)步骤(3)得到的缩酮中间体依次经过重排反应和水解反应，得到2-苯基丙酸；
(5)步骤(4)得到的2-苯基丙酸与醇进行酯化反应，得到2-苯基丙酸酯；
所述的2-苯基丙酸酯的结构如式(Ⅴ)所示：
(6)步骤(5)得到的2-苯基丙酸酯与氯甲基化试剂进行氯甲基化反应，得到所述的洛索洛芬钠中间体；
洛索洛芬钠中间体的结构如式(VI)所示：
式(Ⅴ)和式(VI)中，R为C1～C5烷基。
该合成方法采用便宜易得的苯作为起始原料，先经过傅-克酰基化反应、卤代反应、缩酮化反应、重排反应、水解反应和酯化反应这几步反应得到2-苯基丙酸酯，这五个步骤的反应收率都在90％以上，每一步的后处理都不需要经过柱层析操作，仅仅需要经过简单的洗涤和浓缩即可，最终得到的2-苯基丙酸酯的GC纯度高达97％以上，非常适合工业化操作。得到的2-苯基丙酸酯再经过氯甲基化反应生成洛索洛芬钠中间体，该洛索洛芬钠中间体也不用复杂的提纯，即可直接使用。
步骤(1)的反应式如下：
步骤(1)中，所述的丙酰化试剂为丙酰氯。
步骤(1)中，所述的傅-克酰基化反应在路易斯酸的催化下进行；
所用的路易斯酸为二氯化镁、二氯化锌、二氯化锡、三氯化铁、三氯化铝和三氟化硼中的至少一种；优选为三氯化铝、三氯化铁或者二氯化锌。
步骤(1)的操作过程如下：将路易斯酸加入苯中，在冰浴条件下，滴加丙酰氯，然后在15～60℃条件下反应2-10小时。反应完毕，加入碎冰中，调节溶液pH为2-3，再用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得苯丙酮。
步骤(1)中各物料的摩尔比为丙酰氯：路易斯酸：苯＝1：(0.5-2.0)：(2-20)。
步骤(2)的反应式如下：
步骤(2)中，所述的卤化试剂为氯气、溴素、硫酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、1，3-二氯-5，5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基海因；优选为N-氯代丁二酰亚胺、1，3-二氯-5，5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基海因；
所述的卤代反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；优选为三氯甲烷。
步骤(2)的操作过程如下：将对甲苯磺酸加至苯丙酮的有机溶液中，在0～25℃搅拌下加入卤化试剂，投料完毕，在20～80℃下反应4-10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-卤代苯丙酮；
以摩尔比计，化合物Ⅰ：对甲苯磺酸：卤化试剂：有机溶剂＝1：(0.5-5.0)：(1.0-10)：(20-80)。
步骤(3)的反应式如下：
步骤(3)中，所述的二醇类化合物为乙二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇或新戊二醇；优选为乙二醇或新戊二醇；
反应溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少一种。
式(Ⅲ)中，当n为0时，所用的原料为乙二醇；
当(Ⅲ)中，当n为1，R1和R2都为甲基时，所用的原料为新戊二醇。
步骤(3)的操作过程如下：将2-卤代苯丙酮、二醇类化合物、对甲苯磺酸和溶剂混合，在30～140℃下反应2-15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到缩酮中间体(化合物III)；
以摩尔比计，2-卤代苯丙酮：二醇类化合物：对甲苯磺酸：反应溶剂＝1：(1.0-5.0)：(0.1-5.0)：(30-200)。
步骤(4)的反应式如下：
步骤(4)中，所述的重排反应在路易斯酸的催化下进行，所用的路易斯酸为二氯化锌、二氯化镁、氧化锌、醋酸锌、硫酸锌三氯化铁、三氯化铝、或三氟化硼；优选为醋酸锌、二氯化锌、硫酸锌或氧化锌；
步骤(4)中，所述的重排反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少一种；优选为二甲基甲酰胺。
步骤(4)的操作过程为：将路易斯酸加入缩酮中间体的有机溶液中，在50～140℃下反应2～10小时，然后加入30％NaOH水溶液，回流2～10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，浓盐酸调节水相pH为2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到2-苯基丙酸(化合物IV)；
各物料的摩尔比为：缩酮中间体：路易斯酸：溶剂＝1：(0.1-1.0)：(20-80)。
步骤(5)的反应式如下：
步骤(5)中，所述的醇为甲醇；
所述的酯化反应在酯化催化剂的作用下进行，所述的酯化催化剂为甲基磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、草酰氯和硫酸中的至少一种；优选为氯化亚砜或浓硫酸。
步骤(5)的操作过程如下：将2-苯基丙酸溶于醇中，加入催化剂，在20～50℃下搅拌2～10小时，反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-苯基丙酸酯(化合物V)；
以摩尔比计，2-苯基丙酸：催化剂：醇＝1：(1.0-10.0)：(50-100)。
步骤(6)的反应式如下：
步骤(6)中，所述的氯甲基化试剂由氯磺酸和醛组成；
所述的醛为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛或甲缩醛；优选为多聚甲醛。
步骤(6)中，所述的氯甲基化反应在酸性催化剂的催化下进行；
所述的酸性催化剂为硫酸、磷酸、多聚磷酸、二氯化锌、氧化锌、硫酸锌、醋酸锌、三氯化铁和三氯化铝中的至少一种；优选为三氯化铁、二氯化锌或浓硫酸。
操作过程如下：在0℃以下，将2-苯基丙酸酯、酸性催化剂、氯磺酸和醛混合，室温搅拌5-20小时。反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经蒸馏纯化得到所述的洛索洛芬钠中间体(化合物VI)；
物料的摩尔比为：2-苯基丙酸酯：氯磺酸：醛：酸性催化剂＝1：(1～10)：(1～10)：(0.2～5)。
本发明还提供了一种洛索洛芬钠的合成方法，包括如下步骤：
(A)按照所述的合成方法得到所述的洛索洛芬钠中间体；
(B)洛索洛芬钠中间体与2-甲氧羰基环戊酮经缩合反应得到2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯；
(C)2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯在酸性条件下进行脱羧反应得到2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸；
(D)2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸与碱进行成盐反应得到所述的洛索洛芬钠。
本发明中，得到的洛索洛芬钠中间体的GC含量大致在80～85％之间，所含有的杂质并不影响缩合反应的进行。而且在脱羧反应完成之后，经过重结晶即可除去绝大多数的杂质，得到的2-[4-(2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯的HPLC纯度达到97％以上，最终得到的洛索洛芬钠质量较佳，十分适合工业化生产。
步骤(B)的缩合反应的反应式如下：
步骤(B)的缩合反应在碱和有机溶剂的作用下进行；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠；优选为氢氧化钠或者碳酸钾；
所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1,4-二氧六环；优选为甲苯。
步骤(B)的缩合反应的操作过程如下：将洛索洛芬钠中间体、2-甲氧羰基环戊酮、碱、有机溶剂混合后，升温至50-120℃下，搅拌5-15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，静置分层，调节水相pH为3-4，然后用甲苯萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯(化合物VII)；
各物质摩尔比为：洛索洛芬钠中间体：2-甲氧羰基环戊酮：碱：有机溶剂＝1：(1.0-2.5)：(1.0-2.5)：(10-40)。
步骤(C)的脱羧反应反应式如下：
步骤(C)中，所述的脱羧反应在溴化氢水溶液和冰醋酸的作用下进行；
所述的溴化氢水溶液的浓度为40～47％。
操作过程如下：向2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯中加入47％溴化氢水溶液和冰醋酸，加热回流5-15小时。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，然后用乙酸乙酯-正己烷(v/v＝1/2)析晶，抽滤，得到2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸(化合物VIII)；
各物质摩尔比为：2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯：47％HBr水溶液：HOAc＝1：(2.0-8.0)：(2.0-8.0)。
步骤(D)的成盐反应反应式如下：
操作过程如下：将2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸溶于醇中，室温下滴加浓度为20-50％氢氧化钠水溶液，继续搅拌3-6小时，逐渐析出晶体，抽滤，得到洛索洛芬钠粗品，然后用醇-醚混合溶液重结晶后，过滤得到洛索洛芬钠(化合物IX)。
反应各物质摩尔比为：2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸：氢氧化钠：醇＝1：(1.0-3.0)：(20-60)；
反应中所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇；所述的醚为甲醚、***、正丙醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚或甲基戊基醚。
反应中所述的醇-醚的混合溶液中，醇：醚＝1：(0.3-3.0)。
本发明中，在合成2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯过程时，以路易斯酸作为催化剂的条件下，以氯磺酸和甲缩醛为氯化试剂，直接在2-苯基丙酸甲酯的苯环上进行氯甲基化，方法更加简便，污染性更加小。本整条合成路线操作简便、稳定、副产物少、后处理简单等优点，具有较好的工业应用价值。
具体实施方式
实施例1 苯丙酮(化合物Ⅰ)的制备
向100ml的三口烧瓶中依次加入苯(86ml)、三氯化铁(9.4g，58.0mmol)，冰浴下降温，滴加丙酰氯(8.9g，96.0mmol)，投料完毕，油浴升温至50～60℃，反应10小时。反应完毕，将反应液加入碎冰中，然后调节溶液pH为2-3。用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得苯丙酮12.3g，收率96％。
实施例2 苯丙酮(化合物Ⅰ)的制备
向100ml的三口烧瓶中依次加入苯(86ml)、三氯化铝(7.7g，58.0mmol)，冰浴下降温，滴加丙酰氯(8.9g，96.0mmol)，投料完毕，油浴升温至50～60℃，反应10小时。反应完毕，将反应液加入碎冰中，然后调节溶液pH为2-3。用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得苯丙酮11.9g，收率93％。
实施例3 苯丙酮(化合物Ⅰ)的制备
向100ml的三口烧瓶中依次加入苯(86ml)、四氯化锡(15.1g，58.0mmol)，冰浴下降温，滴加丙酰氯(8.9g，96.0mmol)，投料完毕，油浴升温至50～60℃，反应10小时。反应完毕，将反应液加入碎冰中，然后调节溶液pH为2-3。用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得苯丙酮11.5g，收率90％。
实施例4 2-氯代苯丙酮(化合物Ⅱ)的制备
将苯丙酮(7.2g，53.73mmol)溶于三氯甲烷(100ml)，然后慢慢加入对甲苯磺酸(15.3g，80.60mmol)，最后加入1，3-二氯-5，5-二甲基海因(6.35g，32.24mmol)，在70～80℃下反应10小时，反应完毕，将反应液倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物Ⅱ8.6g，收率95％。
实施例5 2-氯代苯丙酮(化合物Ⅱ)的制备
将苯丙酮(7.2g，53.73mmol)溶于三氯甲烷(100ml)，然后慢慢加入对甲苯磺酸(15.3g，80.60mmol)，最后加入N-氯代丁二酰亚胺(7.17g，53.73mmol)，在70～80℃下反应10小时，反应完毕，将反应液倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物Ⅱ 8.3g，收率92％。
实施例6 2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧六环(化合物Ⅲ)的制备
将2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中，依次加入1,3-丙二醇(1.25g，16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)，在130～140℃下反应15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅲ3.13g，收率93％。
实施例7 2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧五环(化合物Ⅲ)的制备
将2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中，依次加入乙二醇(1.01g，16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)，在130～140℃下反应15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅲ3.03g，收率96％。
实施例8 2-(1-氯乙基)-5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧六环(化合物Ⅲ)的制备
将2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中，依次加入新戊二醇(1.70g，16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)，在130～140℃下反应15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅲ3.55g，收率94％。
实施例9 2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备
将化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然后加入氧化锌(0.36g，4.5mmol)，在130～140℃下反应10小时，然后加入30％NaOH水溶液，回流10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，浓盐酸调节水相pH为2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.1g，收率85％。
实施例10 2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备
将化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然后加入二氯化锌(0.68g，5.00mmol)，在130～140℃下反应10小时，然后加入30％NaOH水溶液，回流10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，浓盐酸调节水相pH为2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.52g，收率92％。
实施例11 2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备
将化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然后加入醋酸锌(0.82g，4.5mmol)，在130～140℃下反应10小时，然后加入30％NaOH水溶液，回流10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，浓盐酸调节水相pH为2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.64g，收率94％。
实施例12 2-苯基丙酸甲酯(化合物Ⅴ)的制备
将化合物Ⅳ(3g，20mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入氯化亚砜(7.2g，60mmol)，在40～50℃下搅拌10小时，反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅴ3.13g，收率为96％。GC纯度为97％。
实施例13 2-苯基丙酸甲酯(化合物Ⅴ)的制备
将化合物Ⅳ(3g，20mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入浓硫酸(5ml)，在40～50℃下搅拌10小时，反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅴ 3.03g，收率为93％。GC纯度为98％。
实施例14 2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备
低温条件下，在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铁(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2-苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完毕，室温搅拌20小时。反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 10.4g，收率80％，经GC检测含量为82％。
实施例15 2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备
低温条件下，在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、三氯化铝(8.1g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2-苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完毕，室温搅拌20小时。反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 9.9g，收率76％，经GC检测含量为80％。
实施例16 2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备
低温条件下，在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、氧化锌(4.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2-苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完毕，室温搅拌20小时。反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 10.7g，收率82％，经GC检测含量为81％。
实施例17 2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备
低温条件下，在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、二氯化锌(8.3g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2-苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完毕，室温搅拌20小时。反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 9.9g，收率77％，经GC检测含量为85％。
实施例18 2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备
低温条件下，在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122mmol)、浓硫酸(50mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2-苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完毕，室温搅拌20小时。反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 9.6g，收率75％，经GC检测含量为82％。
实施例19 2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合物Ⅶ)的制备
将实施例14得到的化合物Ⅵ(5g，23.5mmol)、2-羰基甲酯环戊酮(5g，35.2mmol)和氢氧化钠(1.4g，35.2mmol)的甲苯溶液，升温至110-120℃下，搅拌15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，静置分层，调节水相pH为3-4，然后用甲苯萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得到化合物Ⅶ 6.6g，收率89％，经HPLC检测含量为82％。
实施例20 2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合物Ⅶ)的制备
将实施例14得到的化合物Ⅵ(5g，23.5mmol)、2-羰基甲酯环戊酮(5g，35.2mmol)和碳酸钾(4.8g，35.2mmol)的甲苯溶液，升温至110-120℃下，搅拌15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，静置分层，调节水相pH为3-4，然后用甲苯萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得到化合物Ⅶ 6.5g，收率87％，经HPLC检测含量为84％。
实施例21 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅷ)的制备
向25ml的圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅶ(47g，含量84％，125.8mmol)、48％HBr(60ml)和冰醋酸(15ml)，加热回流15小时。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，然后用乙酸乙酯-正己烷析晶，抽滤，得到化合物Ⅷ 25g，收率82％，经HPLC检测含量为99％。
实施例22 洛索洛芬钠的制备(化合物Ⅸ)
将化合物Ⅷ(20g，0.08mmol)溶于乙醇(100ml)中，室温下，向上述溶液中滴加30％氢氧化钠溶液，并使其pH为7-8。滴加完毕，继续搅拌6小时，逐渐析出晶体，抽滤，得到洛索洛芬钠粗品，然后用乙醇-异丙醚混合溶液重结晶后，抽滤得到洛索洛芬钠19.5g，收率85％，HPLC检测纯度为99％，保留时间与标准品对照完全一致。
对比例1
在1000mL的三颈瓶中加入100g无水三氯化铝，200mL二氯甲烷，在-5～0℃下，搅拌滴加110mL(95g，1.25mol)甲缩醛。在-5～0℃下，滴加四氯化钛130g(d 1.72，55mL)，然后继续滴加2-苯丙酸乙酯89g(0.5mol)。滴毕，将反应物温度逐渐升至室温，在25℃下搅拌反应8h，将反应液加入到500mL冰水中，搅拌，静置分层，分出有机层，并将其依次用300mL水、300mL 5％的碳酸氢钠、300mL水洗涤,加入无水硫酸钠干燥，过夜。蒸出二氯甲烷得到产物91g，收率80.5％，GC含量为61％。

Claims (12)

1.一种洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)苯与丙酰化试剂进行傅-克酰基化反应得到苯丙酮；
(2)步骤(1)得到的苯丙酮与卤代试剂进行卤代反应，得到2-卤代苯丙酮；
(3)步骤(2)得到的2-卤代苯丙酮与二醇类化合物进行缩酮化反应，得到缩酮中间体；
所述的缩酮中间体的结构如式(Ⅲ)所示：
式(Ⅲ)中，n为0或1；R1、R2独立地选自H、CH3或CH2CH3；
(4)步骤(3)得到的缩酮中间体依次经过重排反应和水解反应，得到2-苯基丙酸；
(5)步骤(4)得到的2-苯基丙酸与醇进行酯化反应，得到2-苯基丙酸酯；
所述的2-苯基丙酸酯的结构如式(Ⅴ)所示：
(6)步骤(5)得到的2-苯基丙酸酯与氯甲基化试剂进行氯甲基化反应，得到所述的洛索洛芬钠中间体；
洛索洛芬钠中间体的结构如式(VI)所示：
式(Ⅴ)和式(VI)中，R为C1～C5烷基。
2.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的傅-克酰基化反应在路易斯酸的催化下进行；
所用的路易斯酸为二氯化镁、二氯化锌、二氯化锡、三氯化铁、三氯化铝和三氟化硼中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的卤化试剂为氯气、溴素、硫酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因；
所述的卤代反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，4-二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的二醇类化合物为乙二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇或新戊二醇；
反应溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的重排反应在路易斯酸的催化下进行，所用的路易斯酸为二氯化锌、氧化锌、硫酸锌、醋酸锌、二氯化镁、三氯化铁、三氯化铝和三氟化硼中的至少一种；
所述的重排反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的醇为甲醇；
所述的酯化反应在酯化催化剂的作用下进行，所述的酯化催化剂为甲基磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、草酰氯和硫酸中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的氯甲基化试剂由氯磺酸和醛组成；
所述的醛为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛或甲缩醛。
8.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的氯甲基化反应在酸性催化剂的催化下进行；
所述的酸性催化剂为硫酸、磷酸、多聚磷酸、二氯化锌、氧化锌、硫酸锌、醋酸锌、三氯化铁和三氯化铝中的至少一种。
9.一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(A)按照权利要求1～8任一项所述的方法得到所述的洛索洛芬钠中间体；
(B)洛索洛芬钠中间体与2-甲氧羰基环戊酮经缩合反应得到2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯；
(C)2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸酯在酸性条件下进行脱羧反应得到2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸；
(D)2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸与碱进行成盐反应得到所述的洛索洛芬钠。
10.根据权利要求9所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，步骤(B)的缩合反应在碱和有机溶剂的作用下进行；
所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠；
所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1,4-二氧六环。
11.根据权利要求9所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，步骤(C)中，所述的脱羧反应在溴化氢水溶液和冰醋酸的作用下进行；
所述的溴化氢水溶液的浓度为40～47％。
12.根据权利要求9所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，步骤(D)中，所述的成盐反应在醇中进行；
所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
CN201510061438.5A 2015-02-05 2015-02-05 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法 Pending CN104710309A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510061438.5A CN104710309A (zh) 2015-02-05 2015-02-05 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510061438.5A CN104710309A (zh) 2015-02-05 2015-02-05 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104710309A true CN104710309A (zh) 2015-06-17

Family

ID=53410103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510061438.5A Pending CN104710309A (zh) 2015-02-05 2015-02-05 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104710309A (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316837A (zh) * 2015-06-24 2017-01-11 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN106349051A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 宁波博撷化学科技有限公司 一种2‑(4‑氯甲基苯基)丙酸甲酯的制备方法
CN106349006A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 3‑三氟甲基苯乙腈的制备方法
CN106588610A (zh) * 2016-12-02 2017-04-26 山东新和成药业有限公司 一种制备甜瓜醛的方法
CN107217480A (zh) * 2017-06-22 2017-09-29 盐城工学院 具有抗菌和阻燃性能的整理剂及其制备方法和应用方法
CN108383744A (zh) * 2018-02-11 2018-08-10 浙江工业大学 一种2,6-二甲基-酪氨酸的制备方法
CN108863765A (zh) * 2018-08-07 2018-11-23 威海迪素制药有限公司 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法
CN109111360A (zh) * 2017-06-26 2019-01-01 江苏瑞科医药科技有限公司 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法
CN109232240A (zh) * 2018-11-01 2019-01-18 上海克琴科技有限公司 氯代丙烯酸氟醇酯的合成方法
WO2019047654A1 (zh) * 2017-09-07 2019-03-14 江苏瑞科医药科技有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN114436824A (zh) * 2022-03-04 2022-05-06 浙江普洛家园药业有限公司 一种洛索洛芬钠降解杂质的制备方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体
CN115236255A (zh) * 2022-08-04 2022-10-25 迪沙药业集团有限公司 一种洛索洛芬钠有关物质检测方法
WO2023108601A1 (zh) * 2021-12-13 2023-06-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种洛索洛芬及其类似物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183604A (zh) * 2011-12-28 2013-07-03 药源药物化学（上海）有限公司 维达洛芬的制备方法
CN103193620A (zh) * 2013-04-07 2013-07-10 天长市禾益化学药品有限公司 一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103183604A (zh) * 2011-12-28 2013-07-03 药源药物化学（上海）有限公司 维达洛芬的制备方法
CN103193620A (zh) * 2013-04-07 2013-07-10 天长市禾益化学药品有限公司 一种制备氯索洛芬关键中间体2-对氯甲基苯基丙酸的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JONG CHAN LEE ET AL.: "Efficient a-Halogenation of Carbonyl Compounds by N-Bromosuccinimide and N-Chlorosuccinimde", 《BULL. KOREAN CHEM. SOC.》 *
ZUBIAO ZHENG ET AL.: "A simple, mild, and efficient method for the preparation of α,α-dichloroketones with DCDMH catalyzed by ammonium chloride", 《TETRAHEDRON》 *
徐新良等: "非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成研究", 《中国药物化学杂志》, vol. 24, no. 5, 31 October 2014 (2014-10-31), pages 380 - 383 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316837A (zh) * 2015-06-24 2017-01-11 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN106316837B (zh) * 2015-06-24 2020-04-24 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN106349051A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 宁波博撷化学科技有限公司 一种2‑(4‑氯甲基苯基)丙酸甲酯的制备方法
CN106349006A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 3‑三氟甲基苯乙腈的制备方法
CN106349006B (zh) * 2016-08-26 2019-02-05 大连奇凯医药科技有限公司 3-三氟甲基苯乙腈的制备方法
CN106588610A (zh) * 2016-12-02 2017-04-26 山东新和成药业有限公司 一种制备甜瓜醛的方法
CN106588610B (zh) * 2016-12-02 2019-08-23 山东新和成药业有限公司 一种制备甜瓜醛的方法
CN107217480A (zh) * 2017-06-22 2017-09-29 盐城工学院 具有抗菌和阻燃性能的整理剂及其制备方法和应用方法
CN109111360A (zh) * 2017-06-26 2019-01-01 江苏瑞科医药科技有限公司 洛索洛芬钠二水合物晶型及其制备方法
WO2019047654A1 (zh) * 2017-09-07 2019-03-14 江苏瑞科医药科技有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN108383744A (zh) * 2018-02-11 2018-08-10 浙江工业大学 一种2,6-二甲基-酪氨酸的制备方法
CN108383744B (zh) * 2018-02-11 2021-05-11 浙江工业大学 一种2,6-二甲基-酪氨酸的制备方法
CN108863765A (zh) * 2018-08-07 2018-11-23 威海迪素制药有限公司 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法
CN108863765B (zh) * 2018-08-07 2021-04-13 迪嘉药业集团有限公司 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法
CN109232240A (zh) * 2018-11-01 2019-01-18 上海克琴科技有限公司 氯代丙烯酸氟醇酯的合成方法
CN109232240B (zh) * 2018-11-01 2022-01-04 上海克琴科技有限公司 氯代丙烯酸氟醇酯的合成方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体
WO2023108601A1 (zh) * 2021-12-13 2023-06-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种洛索洛芬及其类似物的合成方法
CN114436824A (zh) * 2022-03-04 2022-05-06 浙江普洛家园药业有限公司 一种洛索洛芬钠降解杂质的制备方法
CN115236255A (zh) * 2022-08-04 2022-10-25 迪沙药业集团有限公司 一种洛索洛芬钠有关物质检测方法
CN115236255B (zh) * 2022-08-04 2023-08-25 迪沙药业集团有限公司 一种洛索洛芬钠有关物质检测方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104710309A (zh) 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法
CN101412670B (zh) 洛索洛芬钠的合成方法
US8748545B2 (en) Process for producing bio-resourced polymer-grade acrylic acid from glycerol
CN103265426B (zh) 一种基于两相中自由基反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的绿色环保性方法
CN101456808A (zh) 布洛芬的制备方法
CN101774953A (zh) 一种取代二苯硫醚的制备方法
WO2015078235A1 (zh) 一种美托咪定中间体的制备方法
CN105693569A (zh) 3-[4-(甲基磺酰基)-2-氯苯甲酰基]二环[3.2.1]-2,4-辛二酮的合成方法
CN101311162B (zh) 一种2，5-二甲氧基苯乙胺的制备方法
CN100462362C (zh) 2－(10－氧代－10,11二氢二苯并[b,f]硫杂－2－基)丙酸的制备方法
CN103570670B (zh) 2-((4r,6s)-6-氯代甲基-2-烷基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸甲酯的制备方法
CN1300079C (zh) 合成4－[2－(环丙基甲氧基)乙基]苯酚的新工艺
CN101619021A (zh) 卤代对乙酰基苯酚类化合物合成新工艺
CN102558071A (zh) 一种戊硫代巴比妥(硫喷妥羧酸,(+/-)-thiopental)的合成方法
JP4754085B2 (ja) ラバンジュラールの製造方法
CN102070426B (zh) 一种氟鼠酮中间体的合成方法
CN105218351A (zh) 一种洛索洛芬钠的合成方法
CN111423319B (zh) 一种洛索洛芬的制备方法
CN104844448A (zh) 一种dl-丹参素的合成方法
CN107176942B (zh) 一种洛索洛芬钠及其中间体的制备方法
WO2024077796A1 (zh) 一种8-氯辛酸乙酯的生产方法
CN101121649B (zh) 一种官能化苯乙酮化合物的制备方法
WO2017100985A1 (zh) 一种2,2-二卤代-1,3-二羰基衍生物的制备方法
CN103214452B (zh) N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法
US20160326085A1 (en) 2-aryl-zinc-propionate catalyst and preparation method and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170612

Address after: 322118 Hengdian Industrial Zone, Jinhua, Zhejiang, China, Dongyang

Applicant after: Zhejiang Apeloa Home Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: Zhejiang University of Technology

Address before: 322118 Hengdian Industrial Zone, Jinhua, Zhejiang, China, Dongyang

Applicant before: Puluo Medicines Tech Co., Ltd., Zhejiang

Applicant before: Zhejiang University of Technology

TA01 Transfer of patent application right
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150617

RJ01 Rejection of invention patent application after publication