CN106163509B - 作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸及类似物 - Google Patents

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Abstract

公开了β‑取代的β‑氨基酸、β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物及(生物)电子等排体以及它们作为化疗剂的用途。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物及(生物)电子等排体是LAT1/4F2hc的选择性底物，并且在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中显示出快速摄取和保留。也公开了合成所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物的方法，以及使用所述化合物用于治疗恶性肿瘤的方法。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物在表达所述LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞中显示出选择性摄取，并且在施用至对象体内时，其在癌细胞中积累。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物以及(生物)电子等排体显示出对许多肿瘤类型的细胞毒性。

Description

作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸及类似物
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2014年2月3日提交的美国 临时申请第61/935,246号的权益，通过引用将其整体并入。
发明领域
本文公开了β-取代的β-氨基酸、β-取代的β-氨基酸衍生物、和β- 取代的β-氨基酸类似物，以及它们作为治疗剂的用途。β-取代的β-氨 基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物是LAT1/4F2hc的选择性底物， 并且在诸如表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤的组织中显示出快速摄 取和保留。也公开了包含β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基 酸类似物的药物组合物及其用途。
背景
选择性靶向化疗的能力在临床实践中具有巨大价值。在发达国家 中，恶性肿瘤是死亡的主要原因，其中每三个人中就有一人在他/她的 一生中患有恶性肿瘤。存在许多恶性肿瘤的治疗选择，包括手术、化 疗、放疗、免疫疗法和单克隆抗体治疗。不幸的是，对于许多患者， 恶性肿瘤治疗选择是有限的并且应答率保持较低。
手术是肿瘤治疗最古老的有效形式，并且根据肿瘤的类型和性质， 经常可以形成完全的治愈。然而，许多肿瘤以使得手术不可能或不能 实行的位置和/或数量存在。并且，手术减瘤不能保证去除所有的异常 细胞，尤其是肿瘤位于需要最大限度地保留正常组织的脑部的情况。 残余的异常细胞造成肿瘤再生长和/或肿瘤转移的风险增加。
放疗常被用作手术的辅助治疗。已使用各种类型的放射(来自外部 源或植入源)获得了一些成功。低线性能量传递(LET)源，例如β-粒子 和γ-射线，需要在长期时间段内反复治疗以使肿瘤细胞产生任何显著 减少。高LET源，例如中子、质子或α-粒子，不需要氧气来加强其生 物效力。外照射治疗已使用了数十年，然而，对正常组织有着明显的 放射损伤，且患者常死于普遍的放射诱发的坏死(Laramore等人, Cancer,1978,42(1),96-103)。
化疗用于试图治愈或减轻恶性肿瘤。小分子化疗靶向快速***的 细胞，通过干扰DNA复制、细胞骨架重排和/或促进细胞生长的信号 转导通路来使细胞增殖停止。细胞***的破坏减缓了恶性细胞的生长， 并且还可以通过触发细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。烃化剂，例如双(2-氯 乙基)胺衍生物，通过与DNA或蛋白质中亲核杂原子共价相互作用来 起作用。认为这些双功能试剂能够以链内或链间方式交联双螺旋中的 DNA链，或者能够在DNA、蛋白质或其它重要的大分子之间交联。 所述交联导致对DNA复制和转录的抑制效果，以及随后的细胞死亡。 由于这些药物也会不加选择地杀死正常的快速增殖的细胞群(例如存 在于免疫***和胃肠道中的那些细胞群)，所以限制耐受剂量的副作用 是常见的。
多数化疗方案的严重的副作用和最终失败推动了对替代物(包括 特异性地靶向肿瘤细胞的药物)的研究。正常细胞和肿瘤细胞在营养和 能量代谢方面明显不同，即一种被称为瓦氏效应(Warburg effect)的现 象(Ganapathy等人,Pharmacol Ther,2009,121(1),29-40；和Vander Heiden等人,Science,2009,324(5930),1029-1033)。肿瘤细胞中增殖的 增强造成了对营养物需求的增长，以用作大分子生物合成的构成要素 以及用作能量来源。在使用正电子发射计算机断层扫描(PET)和[18F]- 氟脱氧葡萄糖(FDG)的人类肿瘤的成像研究中，肿瘤选择性的营养累 积是最明显的。FDG在多种实体瘤中高水平地积累，并被认为通过糖 转运蛋白摄取至肿瘤细胞中。氨基酸是用于合成核苷酸、谷胱甘肽、 氨基糖和蛋白质的细胞氮的主要来源。另外，肿瘤常使用氨基酸的碳 骨架作为除葡萄糖和脂肪酸以外的生成ATP的氧化燃料源(Baggetto, Biochimie,1992,74(11),959-974；Mazurek和Eigenbrodt,2003, Anticancer Res,2003,23(2A),1149-1154；以及DeBerardinis等人,Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(49),19345-19350)。因此，肿瘤细胞必须 表达选择特异的转运蛋白以满足对于营养氨基酸的维持和生长需求。 为了与周围的组织竞争营养物，肿瘤细胞上调某些转运蛋白的水平， 以使得相比宿主组织能更有效地提取营养物。
哺乳动物细胞中穿过细胞质膜的氨基酸转运由不同的转运“***” 介导，例如钠依赖性***A、ASC和N，以及非钠依赖性***L (Christensen,Phys Rev,1990,70,43-77)。***L是普遍存在的细胞质 膜氨基酸转运***，其特征为非钠依赖性地摄取体积大的、疏水性氨 基酸，以及与2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)的高亲和力的相互 作用。***L的活性目前归因于四种非钠依赖性转运蛋白(LAT1-4)。 然而，多数恶性肿瘤仅过表达一种成员，即大的氨基酸转运蛋白1 (LAT1/4F2hc)。这种转运蛋白是由构成转运蛋白的轻链(LAT1)和使轻 链适当地靶向细胞质膜所需的重链4F2hc(也被称为CD98，或肿瘤抗 基因TA1)组成的异二聚体。LAT1/4F2hc的表达和活性与细胞增殖和 恶性肿瘤生长有关；并且在例如脑癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌 和皮肤癌中观察到了LAT1/4F2hc的上调(Jager等人,J Nucl Med,1998, 39(10),1736-1743；Ohkame等人,J Surg Oncol,2001,78(4),265-267； Tamai等人,Cancer Detect Prev,2001,25(5),439-445；Kim等人, Anticancer Res,2004,24(3a),1671-1675；Kobayashi等人,Neurosurgery, 2008,62(2),493-503；Imai等人,Histopathology,2009,54(7),804-813； 以及Kaira等人,2009,Lung Cancer,66(1),120-126)。此外，LAT1/4F2hc 的表达已被用作预测患有星形细胞脑瘤、肺癌和***癌的患者中的 不良预后的独立因素(Nawashiro等人,Int J Canc,2006,119(3), 484-492；Kaira等人,Lung Cancer,2009,66(1),120-126；Kaira等人, Cancer Sci,2008,99(12),2380-2386；以及Sakata等人,Pathol Int,2009, 59(1),7-18)。用不可代谢的氨基酸(例如BCH)抑制LAT1/4F2hc介导的 转运可以在体外减少恶性肿瘤细胞的生长并诱导其细胞凋亡(Kim等 人,Biol Pharm Bull,2008,31(6),1096-1100；Shennan和Thomson,Oncol Rep,2008,20(4),885-889；以及Kaji等人,Int J Gynecol Cancer,2010, 20(3),329-336)。临床研究显示，L-[3-18F]-α-甲基酪氨酸([18F]-FAMT) PET的特异性和阳性预测值优于[18F]-FDG PET。肿瘤中[18F]-FAMT的 摄取与LAT1表达密切相关(Haase等人,J Nucl Med,2007,48(12), 2063-2071；Kaira等人,Clin Cancer Res,2007,13(21),6369-6378；以及 Urakami等人,Nucl Med Biol,2009,36(3),295-303)。
具体地，美法仑是用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌、视网膜母细 胞瘤和其它造血***肿瘤的有效的化疗药物。然而，诸如加巴喷丁的 底物被报导比美法仑转运地快得多(Uchino等人,Mol Pharmacol 2002, 61(4),729-737)。普遍认为美法仑(或被称为L-苯丙氨酸氮 芥或L-PAM)摄取进入细胞是由氨基酸转运蛋白介导的。美法仑是与必需氨基酸苯丙氨酸连接的烃化剂。因为正常细胞与肿瘤细胞在营养和 能量代谢方面明显不同(瓦氏效应)(Vander Heiden等人,Science,2009, 324(5930),1029-1033)，所以将美法仑引入临床实践中，期望其相比正 常细胞更优先地在快速***的肿瘤细胞中积累，从而提高其总体治疗 指数。意外地，美法仑引起了许多与其它常规烃化剂相同的副作用， 包括骨髓抑制。在一系列的出版物中，Vistica等人检测了美法仑在不 同细胞类型中的转运，并确定了两种独立的美法仑的转运***。第一 种***，推定为***L，特征为非钠依赖性地摄取体积大的、疏水性 氨基酸，以及对于用2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)抑制的敏感 性(Vistica,Biochim Biophys Acta,1979,550(2),309-317)。第二种转运 ***是钠依赖性的，对亮氨酸表现出最高亲和力，但对于BCH和***A 特异性抑制剂α-氨基-异丁酸(AlB)均不敏感(Vistica,Biochim Biophys Acta,1979,550(2),309-317)。虽然不论来源组织，LAT1在几乎所有的肿 瘤细胞的细胞表面上过表达，但对于多数恶性肿瘤类型，对美法仑的应 答率是低的，并且该药物仅被批准用于治疗多发性骨髓瘤和卵巢癌。相 比其它诸如苯丙氨酸或亮氨酸的大氨基酸，美法仑是LAT1的较差的底 物(Uchino等人,MolPharmacol 2002,61(4),729-737；以及Hosoya等人, Biol Pharm Bull,2008,31(11),2126-2130)。对于LAT1/4F2hc***具有较 高选择性的氮芥衍生物可以减小与氮芥疗法相关的副作用，允许增大剂 量，并将其用途扩展至恶性肿瘤治疗的其它领域。
虽然已了解并普遍接受了增加药物摄取进入肿瘤细胞的主动转运策 略的可能性，但通常，没有针对已知在肿瘤细胞中过表达的转运蛋白优 化化疗和肿瘤显像剂。虽然理解使用LAT1/2Fhc选择性化合物来将治疗 剂递送至肿瘤的一般概念，但现有技术没有给出如何制备利用 LAT1/4F2hc选择性化合物的组合物的指导。因此，需要对LAT1/4F2hc 更具选择性的新型治疗剂。
已知多种作为LAT1/4F2hc转运蛋白的底物的氨基酸相关药物，包括 L-多巴、3-O-甲基多巴、屈昔多巴、卡比多巴、3,3’,5’-三碘甲状腺原氨酸、 甲状腺素、加巴喷丁和美法仑(Uchino等人,Mol Pharm 2002,61(4), 729-737；以及del Amo等人,Eur J Pharm Sci,2008,35(3),161-174)。
概述
可以通过利用应答于恶性细胞中代谢、基因和/或显微结构的变化出 现的生化通量的变化，来完成恶性肿瘤组织与邻近的非恶性组织的区分。 本公开提供的化合物大幅改进了表达LAT1/4F2hc转运蛋白的组织(包括 恶性肿瘤)的化疗。本公开提供的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β- 氨基酸类似物提供了对于表达LAT1/4F2hc转运蛋白的靶组织或靶细胞 的更高的摄取选择性，以及对于非靶组织或非靶细胞低的非特异性摄取。
本公开提供的实施方案提供了新型β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取 代的β-氨基酸类似物，以及将这类衍生物，例如，用作化疗剂的方法。 某些实施方案还涉及合成β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸 类似物的方法，以及涉及包含这类衍生物的药物组合物。本公开的β-取 代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物显示出对LAT1/4F2hc 选择性，并因此在施用至对象体内时，在癌细胞中积累。本公开化合物 提供的优点反映出LAT1/4F2hc底物的性质，即，血脑屏障(BBB)渗透性、 在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中快速摄取、以及长期保留，并且还 用作化疗剂。
化合物
在第一个方面中，提供了式(1)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、 –N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、 –N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、 –COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰 基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟 烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、 C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧 基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的 C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂 芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃 基；
R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、 –N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、 C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧 基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃 基烃基以及C4-8环烃基杂烃基；
R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；
各个R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄 基以及苯基；或者两个R7和它们键合的碳一起形成选自C3-6环烃基环和 C3-6杂环烃基环的环；
R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取 代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代 的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取 代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基以及苯基；
各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基以及C1-4烃氧基，或者两个偕 R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
L为–(X)a–，其中，
各个X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–，其中各个R16独立地选自氢、 氘、卤素、羟基、C1-4烃基以及C1-4烃氧基，或者两个R16和它们键合的 碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环、–O–、–S–、–SO–、–SO2–、 –CO–以及–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；以及
a选自0、1、2、3和4。
在第二个方面中，提供了化疗部分，其中所述化疗部分可以是本领 域已知的化疗药物的任何适合的化疗部分，当通过间隔部分(例如，芳基 环和连接物L)与本公开提供的作为LAT1识别元件的β-氨基酸衍生物、β- 氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体键合时，所述化疗部分保 留细胞毒性活性。所述化疗部分与β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β- 氨基酸羧酸(生物)电子等排体的缀合产物或融合产物也是LAT1/4F2hc转 运蛋白的选择性底物。
在第三个方面中，提供了化疗部分，其中所述化疗部分选自氮芥–N(–CR2–CR2–X)2、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙 酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克 尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N- 亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、 –SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯 (–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射 性核素，例如，131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
在第四个方面中，提供了式(2)的化疗部分：
其中，
A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、 亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、 氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基 (–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基 (–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫 基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、 羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚 甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电 子对(：)，条件是当Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原 子)时，A选自键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z为键(“–”)，并且所述式(2)的化 疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
各个R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
各个R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯 (–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中 R40选自C6-10芳基)。
在第五个方面中，提供了包含权利要求1所述的化合物和药学可接 受的媒介物的药物组合物。
在第六个方面中，提供了式(1)的化合物在治疗患者的恶性肿瘤中的 用途，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述 的化合物。
详细描述
定义
不在两个字母或符号之间的破折号(“–”)用于表明部分或取代基的连 接点。例如，–CONH2通过碳原子连接。
“烃基”指从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子去除一个氢原子而 得到的饱和或不饱和、支链或直链的单价烃类基团。烃基的实例包括甲 基；乙基，例如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基，例如丙-1-基、丙-2-基、 丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2- 炔-1-基等；丁基，例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2- 基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁 -2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3- 基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烃基”具体意在包括具有任何饱和程度 或水平的基团，即，仅含有碳-碳单键的基团，含有一个或多个碳-碳双键 的基团，含有一个或多个碳-碳三键的基团，以及含有碳-碳单键、双键和 三键的组合的基团。当意指特定的饱和水平时，使用术语烷基、烯基和 炔基。在某些实施方案中，烃基是C1-6烃基、C1-5烃基、C1-4烃基、C1-3烃基，而在某些实施方案中，烃基是乙基或甲基。
“烃基硫烷基”也被称为“烃硫基”，指基团–SR，其中R是本文定义的 烃基或环烃基。烃基硫烷基的实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基 硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基和环己基硫烷基。在某些实施方案 中，烃基硫烷基是C1-6烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-5烃基硫烷 基，在某些实施方案中，是C1-4烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-3烃基硫烷基，在某些实施方案中，是乙基硫烷基(乙硫基)，而在某些实施 方案中，是甲基硫烷基(甲硫基)。
“烃基亚磺酰基”指基团–S(O)R，其中R为本文定义的烃基或环烃基。 烃基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、 异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和环己基亚磺酰基。在某些实施方案中， 烃基亚磺酰基是C1-6烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是C1-5烃基亚磺 酰基，在某些实施方案中，是C1-4烃基亚磺酰基，在某些实施方案中， 是C1-3烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是乙基亚磺酰基，而在某些 实施方案中，是甲基亚磺酰基。
“烃基磺酰基”指基团–S(O)2R，其中R为本文定义的烃基或环烃基。 烃基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基 磺酰基、丁基磺酰基和环己基磺酰基。在某些实施方案中，烃基磺酰基 是C1-6烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-5烃基磺酰基，在某些实施 方案中，是C1-4烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-3烃基磺酰基，在 某些实施方案中，是乙基磺酰基，而在某些实施方案中，是甲基磺酰基。
“烃氧基”指基团–OR，其中R为本文定义的烃基。烃氧基的实例包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在某些实施方案中，烃氧基是C1-6烃氧基，在某些实施方案中，是C1-5烃氧基，在某些实施方案中，是C1-4烃氧基，在某些实施方案中，是C1-3烃氧基，而在某些实施方案中，是 乙氧基或甲氧基。
“芳基”自身或作为另一取代基的一部分，指从母体芳香环***的单 个碳原子去除一个氢原子而得到的单价芳香烃类基团。芳基涵盖5-和6- 元的碳环芳香环，例如，苯；其中至少一个环是碳环芳香环的双环***， 例如，萘、二氢化茚和四氢化萘；以及其中至少一个环是碳环芳香环的 三环***，例如，芴。芳基涵盖具有与至少一个碳环芳香环、环烃基环或杂环烃基环稠合的至少一个碳环芳香环的多环***。例如，芳基包括 与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烃基环稠合 的苯基环。对于这种其中仅有一个环是碳环芳香环的稠合双环***，基 团碳原子可以位于碳环芳香环，或位于杂环烃基环。芳基的实例包括来 源于醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、 己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八 苯(octacene)、辛芬(octaphene)、氯甲桥萘(octalene)、卵苯、并五苯、并环 戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽(pyranthrene)、 玉红省、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等的基团。在某些实施方案中，芳 基是C6-10芳基、C6-9芳基、C6-8芳基，而在某些实施方案中，芳基是苯基。然而，芳基不涵盖本文单独定义的杂芳基，或不与杂芳基有任何方式的 重叠。
“芳基烃基”指其中一个与碳原子键合的氢原子被芳基替换的非环状 烃基基团。芳基烃基的实例包括苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、 萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、 2-萘苯基乙-1-基等。当意指特定的烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳 基烯基或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基，例 如，所述芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-6的并且芳基部分是C6-10的，在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基，例如，所述芳基烃 基的烷基、烯基或炔基部分是C1-6的并且芳基部分是C6-10的。在某些实 施方案中，芳基烃基是C7-9芳基烃基，其中烃基部分是C1-3烃基并且芳基 部分是苯基。在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基、C7-14芳基 烃基、C7-12芳基烃基、C7-10芳基烃基、C7-8芳基烃基，而在某些实施方案 中，芳基烃基是苄基。
生物电子等排体是符合电子等排体最广泛定义的原子或分子。生物 电子等排的概念基于具有化学和物理相似性的单个原子、基团、部分或 完整分子产生类似的生物效应的概念。母体化合物的生物电子等排体仍 然可以被其适当的靶标识别并接受，但其功能相比母体分子会有改变。 受到生物电子等排替代影响的参数包括，例如，尺寸、构象、诱导效应 和中介效应、极化度、静电相互作用的能力、电荷分布、H键形成能力、 pKa(酸度)、溶解度、疏水性、亲油性、亲水性、极性、效能、选择性、 反应性、或化学和代谢稳定性、ADME(吸收、分布、代谢和***)。虽然 在药物中常见，但可以用适合的替代物或(生物)电子等排体替换母体分子 中的羧基或羧酸官能团(-CO2H)，以克服化学或生物缺陷，同时保留含一 个或多个羧基或羧酸官能团(-CO2H)的母体分子的期望的属性。羧基或羧 酸官能团(-CO2H)的适合的替代物或(生物)电子等排体的实例包括异羟肟 酸(–CONR12OH)；硼酸(–B(OH)(OR12)；次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)； 膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12)；亚磺酸(–SOOH)；磺酸(–SO2OH)；磺 酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)；磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺 (–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)；磺酰脲类(–SO2NHCONHR12或 –NHCONHSO2R12)；酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)；其中前述中的任何 R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；酰基氨腈 (–CONHCN)；2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)；2,2,2-三氟甲基酮及其水 合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)；酸性杂环及其环形互变异构体，例如，四 唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻 唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、 1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟基-***、1H-咪唑-2-醇、四唑-5-硫醇、 3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特拉姆酸；巯基唑类， 例如硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H- ***、亚磺酰基-1H-***、磺酰基-1H-***、硫烷基-1H-1,2,4-***、亚 磺酰基-1H-1,2,4-***、磺酰基-1H-1,2,4-***、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三 唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-***-5-酮、磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-*** -5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺酰基1H-四唑、亚磺酰基 2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑或磺酰咪酰胺 (sulfonimidamide)；以及酸性氧代碳环或环状聚酮及其共振形式，例如， 环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate或2,6-二氟苯酚。
本文公开的式(1)的“化合物”和式(2)的部分包括这些式内任何具体的 化合物。化合物可以通过其化学结构和/或化学名称确定。使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名程序对化合物进行了命 名。当化学结构与化学名称矛盾时，化合物的身份由化学结构决定。本 文描述的化合物可以包含一个或多个立体异构源中心和/或双键，因此可 以以立体异构体存在，所述立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、 对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，使用相对构型整体或 部分地描述的说明书范围内的任何化学结构，涵盖所说明化合物的所有 可能的对映异构体和立体异构体，其包括立体异构纯的形式(例如，几何 异构纯的、对映异构纯的、或非对映异构纯的)，以及对映异构体混合物 和立体异构体混合物。使用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术， 可以将对映异构体混合物和立体异构体混合物拆分成其组分对映异构体 或立体异构体。
式(1)的化合物和式(2)的部分包括式(1)的化合物和式(2)的部分的光 学异构体、其外消旋物、以及它们的其它混合物。在这类实施方案中， 单一的对映异构体或非对映异构体可以通过不对称合成或通过外消旋物 的拆分来获得。例如，可以通过诸如在拆分剂的存在下结晶的常规方法， 或通过使用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法 来完成外消旋物的拆分。另外，式(1)的化合物包括含双键化合物的(Z)型 和(E)型(或顺式和反式)，为单一的几何异构体或其混合物。
式(1)的化合物和式(2)的部分也可以以多种互变异构形式存在，所述 互变异构形式包括烯醇式、酮式和其混合物。因此，本文所述的化学结 构涵盖所说明化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以以非溶剂 化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。某些化合物可以以多重结 晶、共晶或无定形形式存在。式(1)的化合物包括其药学可接受的盐、或 任何前述游离酸形式的药学可接受的溶剂化物、以及任何前述结晶形式。
式(1)的化合物在本文中也被称为β-取代的β-氨基酸衍生物和/或β- 取代的β-氨基酸类似物。
“化疗部分”指对于治疗恶性肿瘤(包括本文公开的任何恶性肿瘤)有 效的部分。在某些实施方案中，化疗部分可以是本领域已知的化疗药物 的任何适合的化疗部分，当通过适合的间隔部分直接或间接地与本公开 提供的作为LAT1识别元件的β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨 基酸羧酸(生物)电子等排体键合时，所述化疗部分保留细胞毒性活性。所 述化疗部分与β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物) 电子等排体的缀合产物或融合产物也是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性 底物。
在某些实施方案中，所述化疗部分选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N- 单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、 环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、 磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、 双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或 R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或 –O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2、以及放射性核素，例如，131-碘(131[I]–) 或211-砹(211[At]–)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分是式(2a)的部分：
–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9) (2a)
其中，
A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、 亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、 氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基 (–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基 (–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基 硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基 (–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫 代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电 子对(：)，条件是当Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原 子)时，A选自键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z为键(“–”)，并且所述式(2)的化 疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；以及
各个R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
各个R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯 (–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中 R40选自C6-10芳基)。
“环烃基”指饱和或部分不饱和的环状烃基基团。在某些实施方案中， 环烃基是C3-6环烃基、C3-5环烃基、C5-6环烃基、环丙基、环戊基，而在 某些实施方案中，是环己基。在某些实施方案中，环烃基选自环丙基、 环丁基、环戊基和环己基。
“环烃基烃基”指其中一个与碳原子键合的氢原子被本文定义的环烃 基替换的非环状烃基基团。当意指特定的烃基部分时，使用了术语环烃 基烷基、环烃基烯基或环烃基炔基。在某些实施方案中，环烃基烃基是 C4-30环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-10的， 并且环烃基烃基部分的环烃基部分是C3-20的，而在某些实施方案中，环 烃基烃基是C4-20环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基部 分是C1-8的，并且环烃基烃基的环烃基部分是C3-12的。在某些实施方案 中，环烃基烃基是C4-9环烃基烃基，其中环烃基烃基的烃基部分是C1-3烃基，并且环烃基烃基的环烃基部分是C3-6环烃基。在某些实施方案中， 环烃基烃基是C4-12环烃基烃基、C4-10环烃基烃基、C4-8环烃基烃基和C4-6环烃基烃基。在某些实施方案中，环烃基烃基是环丙基甲基(–CH2–环 -C3H5)、环戊基甲基(–CH2–环-C5H9)或环己基甲基(–CH2–环-C6H11)。在某 些实施方案中，环烃基烃基是环丙基乙烯基(–CH＝CH–环-C3H5)、环戊基 乙炔基(–C≡C–环-C5H9)等。
“环烃基杂烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中烃基的一 个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被一个或多个相同或不 同的杂原子基团替换，并且其中一个与碳原子键合的氢原子被环烃基替 换的杂烃基。当意指特定的烃基部分时，使用了术语环烃基杂烷基、环 烃基杂烯基和环烃基杂炔基。在环烃基杂烃基的某些实施方案中，杂原 子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施 方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基 团是–O–或–NH–。
“环烃基氧基”指基团–OR，其中R为本文定义的环烃基。环烃基氧 基的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。在 某些实施方案中，环烃基氧基是C3-6环烃基氧基，在某些实施方案中， 是C3-5环烃基氧基，在某些实施方案中，是C5-6环烃基氧基，而在某些实 施方案中，是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
“疾病”指疾病、病症、病况或任何前述的症状。
“氟烃基”指其中一个或多个氢原子被氟替换的本文定义的烃基。在 某些实施方案中，氟烃基是C1-6氟烃基、C1-5氟烃基、C1-4氟烃基和C1-3氟烃基。在某些实施方案中，氟烃基是五氟乙基(–CF2CF3)，而在某些实 施方案中，氟烃基是三氟甲基(–CF3)。
“氟烃氧基”指其中一个或多个氢原子被氟替换的本文定义的烃氧 基。在某些实施方案中，氟烃氧基是C1-6氟烃氧基、C1-5氟烃氧基、C1-4氟烃氧基或C1-3氟烃氧基，而在某些实施方案中，氟烃氧基是–OCF2CF3或–OCF3。
“β-取代的β-氨基酸衍生物”指含有羧基的β-取代的β-氨基酸衍生物， 例如，β-取代的β-氨基酸。
“β-取代的β-氨基酸类似物”指其中羧基被次膦酸基团、亚磺酸基团或 其它基团替换的β-取代的β-氨基酸衍生物，例如，3-氨基丙基次膦酸、 3-氨基丙基亚磺酸和其它类似物。
“卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
“杂烃氧基”指其中一个或多个碳原子被杂原子替换的烃氧基。在某 些实施方案中，杂烃氧基是C1-6杂烃氧基，在某些实施方案中，是C1-5杂烃氧基，在某些实施方案中，是C1-4杂烃氧基，而在某些实施方案中， 是C1-3杂烃氧基。在某些杂烃氧基的实施方案中，杂原子基团选自–O–、 –S–、–NH–、–NR–、–SO2–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选 自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–和–NH–。在某 些实施方案中，杂烃氧基是C1-6杂烃氧基、C1-5杂烃氧基、C1-4杂烃氧基， 而在某些实施方案中，杂烃氧基是C1-3杂烃氧基。
“杂烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中一个或多个碳原 子(以及某些相关的氢原子)独立地被一个或多个相同或不同的杂原子基 团替换的烃基。杂原子基团的实例包括–O–、–S–、–NH–、–NR–、–O–O–、 –S–S–、＝N–N＝、–N＝N–、–N＝N–NR–、–PR–、–P(O)OR–、–P(O)R–、–POR–、 –SO–、–SO2–、–Sn(R)2–等，其中各个R独立地选自氢、C1-6烃基、取代 的C1-6烃基、C6-12芳基、取代的C6-12芳基、C7-18芳基烃基、取代的C7-18芳基烃基、C3-7环烃基、取代的C3-7环烃基、C3-7杂环烃基、取代的C3-7杂环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C6-12杂芳基、取代的C6-12杂芳基、C7-18杂芳基烃基和取代的C7-18杂芳基烃基。在某些实施方案中， 各个R独立地选自氢和C1-3烃基。提及，例如，C1-6杂烃基，意指其中至 少一个碳原子(以及某些相关的氢原子)被杂原子替换的C1-6烃基。例如， C1-6杂烃基包括含有五个碳原子和一个杂原子的基团、含有四个碳原子和 两个杂原子的基团等。在杂烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、 –S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基 团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。 在某些实施方案中，杂烃基是C1-6杂烃基、C1-5杂烃基或C1-4杂烃基，而 在某些实施方案中，杂烃基是C1-3杂烃基。
“杂芳基”自身或作为另一取代基的一部分，指从母体杂芳族环系的 单个原子去除一个氢原子而得到的单价杂芳香基团。杂芳基涵盖含有与 至少一个其它环(可以是芳香的或非芳香的)稠合的至少一个杂芳族环的 多环***。例如，杂芳基涵盖其中一个环是杂芳香的且第二个环是杂环 烃基环的双环。对于这种其中仅有一个环含有一个或多个杂原子的稠合 双环杂芳基环***，基团的碳可以位于芳香环，或位于杂环烃基环。在 某些实施方案中，当杂芳基中N、S和O原子的总数超过一个时，杂原 子可以彼此相邻，或可以彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基中杂 原子的总数不多于两个。在杂芳基的某些实施方案中，杂原子基团选自 –O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂 原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或 –NH–。在某些实施方案中，杂芳基选自C5-10杂芳基、C5-9杂芳基、C5-8杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基，而在某些实施方案中，杂芳基是C5杂芳基和C6杂芳基。
杂芳基的实例包括来源于吖啶、砷杂茚、咔唑、α-咔啉、色烷、色烯、 噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异 色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二 唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、 喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、呫吨、噻唑 烷、噁唑烷等的基团。在某些实施方案中，杂芳基是来源于噻吩、吡咯、 苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪的基团。 例如，在某些实施方案中，杂芳基是C5杂芳基，并且选自呋喃基、噻吩 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。在某些实施方案 中，杂芳基是C6杂芳基，并且选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
“杂芳基烃基”指其中一个碳原子(以及某些相关的氢原子)被杂原子 替换的芳基烃基。在某些实施方案中，杂芳基烃基是C6-16杂芳基烃基、 C6-14杂芳基烃基、C6-12杂芳基烃基、C6-10杂芳基烃基、C6-8杂芳基烃基或 C7杂芳基烃基，而在某些实施方案中，杂芳基烃基是C6杂芳基烃基。在 某些杂芳基烃基的实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、 –N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和 –NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“杂环烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中一个或多个碳 原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替换的饱和 或不饱和的环状烃基基团；或指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的 氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替换，使得环***违反休克尔 (Hückel)规则的母体芳香环***。替换碳原子的杂原子的实例包括N、P、 O、S和Si。杂环烃基的实例包括来源于环氧化物、氮杂丙烯啶、硫杂丙 环、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等的基团。 在某些实施方案中，杂环烃基是C5杂环烃基，并且选自吡咯烷基、四氢 呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、doxolanyl和二 硫戊环基。在某些实施方案中，杂环烃基是C6杂环烃基，并且选自哌啶 基、四氢吡喃基、哌嗪基、噁嗪基、二噻烷基和二噁烷基。在某些实施 方案中，杂环烃基是C3-6杂环烃基、C3-5杂环烃基、C5-6杂环烃基，而在 某些实施方案中，杂环烃基是C5杂环烃基或C6杂环烃基。在某些杂环烃 基的实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实 施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“杂环烃基烃基”指其中环烃基环的一个或多个碳原子(以及某些相关 的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替换的环烃基烃基。在某些实施 方案中，杂环烃基烃基是C4-12杂环烃基烃基、C4-10杂环烃基烃基、C4-8杂环烃基烃基、C4-6杂环烃基烃基或C6-7杂环烃基烃基，而在某些实施方 案中，杂环烃基烃基是C6杂环烃基烃基或C7杂环烃基烃基。在杂环烃基 烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、 –SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在 某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“甲磺酰基”指基团–OS(O)2Me或–OMs。
“母体芳香环***”指具有含4n+2个电子的环状共轭的π(pi)电子系 统(休克尔规则)的不饱和环状或多环***。“母体芳香环***”的定义内包 括其中一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠 环***，例如，芴、二氢化茚、茚、非那烯等。母体芳香环***的实例 包括醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、 己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八 苯、辛芬、氯甲桥萘、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、 菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。
“母体杂芳族环系”指这样的芳香族环系，其中一个或多个碳原子(以 及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替换，以以这样的方 式保持芳香***特有的连续π电子***以及对应休克尔规则(4n+2)的π电 子数。替换碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S和Si等。“母体杂芳 族环系”的定义内特别地包括其中一个或多个环是芳香的并且一个或多 个环是饱和的或不饱和的稠环***，例如，砷杂茚、苯并二噁烷、苯并 呋喃、色烷、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。母体杂芳族环系的实例 包括砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲 哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异 喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯 啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、 吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、 噻吩、***、呫吨、噻唑烷、噁唑烷等。
“患者”指哺乳动物，例如，人类。术语“患者”与“对象”可互换使用。
“药学可接受的”指经联邦或州政府的管理机构已批准或可批准的， 或在美国药典或其它公认的药典中列出的，以用于动物，且更具体地用 于人类。
“药学可接受的盐”指具有母体化合物的期望药理活性的化合物的 盐。这类盐包括无机酸与母体化合物中的一个或多个可质子化的官能团 (例如，伯胺、仲胺或叔胺)形成的酸加成盐。无机酸的实例包括盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。在某些实施方案中，用有机酸形成了盐， 所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳 酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯 甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、 1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲 苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯 基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、 羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。在某些实施方案中，当母体 化合物中存在的一个或多个酸性质子被金属离子替换时或者与有机碱配 位时形成了盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离 子、或其组合，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基 葡糖胺等。在某些实施方案中，药学可接受的盐是盐酸盐。在某些实施 方案中，药学可接受的盐是钠盐。在其中化合物含有两个或更多个可电 离的基团的某些实施方案中，药学可接受的盐包含一个或多个反离子， 例如双盐、例如，二盐酸盐。
术语“药学可接受的盐”包括水合物和其它溶剂化物，以及结晶或非 结晶形式的盐。当公开具体的药学可接受的盐时，应理解，具体的盐(例 如，盐酸盐)是盐的实例，并且可以使用本领域技术人员已知的技术形成 其它的盐。另外，本领域的技术人员将能够使用本领域众所周知的技术， 将药学可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。也参见： Stahl和Wermuth,C.G.(编辑),Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2008。
“药学可接受的媒介物”指可以与本公开提供的化合物一起施用至患 者，且不破坏其药理活性，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂 量施用时是无毒的药学可接受的稀释剂、药学可接受的佐剂、药学可接 受的赋形剂、药学可接受的载体或任何前述的组合。
“药物组合物”指式(1)的化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学 可接受的媒介物，式(1)的化合物或其药学可接受的盐与所述药学可接受 的媒介物一起施用至患者。药学可接受的媒介物是本领域已知的。
“溶剂化物”指化合物与化学计量或非化学计量的一个或多个溶剂分 子的分子复合物。这类溶剂分子是已知对患者无害的制药领域中常用的 溶剂分子，例如，水、乙醇等。化合物或化合物部分与溶剂的分子复合 物可以通过非共价的分子内作用力来稳定，所述非共价的分子内作用力 例如，静电力、范德华(van der Waals)力或氢键。术语“水合物”指其中一 个或多个溶剂分子是水的溶剂化物。
“取代的”指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基替 换的基团。在某些实施方案中，各个取代基独立地选自卤素、–OH、–CN、 –CF3、–OCF3、＝O、–NO2、C1-6烃氧基、C1-6烃基、–COOR、–NR2和–CONR2； 其中各个R独立地选自氢和C1-6烃基。在某些实施方案中，各个取代基 独立地选自卤素、–NH2、–OH、C1-3烃氧基和C1-3烃基、三氟甲氧基和三 氟甲基。在某些实施方案中，各个取代基独立地选自–OH、甲基、乙基、 三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。在某些实施方案中，各个取 代基选自C1-3烃基、＝O、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基。在某些实施方案 中，各个取代基选自–OH、–NH2、C1-3烃基和C1-3烃氧基。
疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指阻止或减轻疾病或疾病 或病症的至少一种临床症状，降低获得疾病或疾病的至少一种临床症状 的风险，减少疾病或疾病的至少一种临床症状的发展，或降低患上疾病 或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)” 也指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)或生理上(例如，稳定身体参数)， 或在这两方面抑制疾病，以及抑制患者可辨别或不可辨别的至少一种身 体参数或表现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)” 指延迟被暴露于、或易患疾病或病症的患者的疾病或疾病的至少一种或 多种症状的发作，即使该患者尚未经历或表现出疾病的症状。
“治疗有效量”指当向对象施用用于治疗疾病或疾病的至少一种临床 症状时，足以对该疾病或其症状的治疗起作用的化合物的量。“治疗有效 量”可以根据以下方面变化，例如，根据化合物、疾病和/或疾病的症状、 疾病的严重性和/或疾病或病症的症状严重性、待治疗患者的年龄、体重、 和/或健康情况、以及处方医生的判断。在任何给定情况中，适合的量可 以由本领域技术人员决定，或者能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量”指为患者的疾病或病症提供有效治疗的剂量。治疗 有效剂量可以在化合物之间变化，以及在患者之间变化，并且会取决于 诸如患者身体状况和递送途径的因素。可以根据本领域技术人员已知的 常规药理程序来确定治疗有效剂量。
“三氟甲磺酰基”指基团–OS(O)2CF3或–OTf。
现在详细介绍化合物、组合物和方法的某些实施方案。公开的实施 方案并非意在限定权利要求。相反，权利要求意图覆盖所有的替代物、 修饰和等效物。
LAT1/4F2hc转运蛋白
人类LAT1/4F2hc的GenBank登录号是NP_003477/NP_002385。除 非上下文中另外显而易见，提及的转运蛋白，例如LAT1/4F2hc(以及本文 公开的其它转运蛋白)包括GenBank参考编号描述或编码的氨基酸序列， 以及基本保留了相同的转运蛋白活性的所述氨基酸序列的等位、同源和 诱导变体及片段。通常，这类变体与示例性Genbank核酸或氨基酸序列 表现出至少90％的序列同一性。DNA水平的等位变体是同一物种的个体 间基因变异的结果。引起DNA编码的蛋白质中氨基酸的取代、缺失或插 入的DNA水平的一些等位变体导致了蛋白质水平的相应的等位变异。基 因的同源形式指物种间结构和功能相关的基因间的变异。例如，与小鼠 基因表现出最大序列同一性和最接近功能关系的人类基因是小鼠基因的 人类同源形式。
对于序列比较，通常一个序列作为参考序列，将测试序列与其比较。 当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机，指定子序 列坐标(若需要)，并指定序列算法的程序参数。序列比较算法能够基于指 定的程序参数，计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。可 以通过本领域技术人员已知的方法来进行最佳的序列比对以用于比较。
化合物
在某些实施方案中，本公开提供的抗癌剂是式(1)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、 –N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、 –N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、 –COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰 基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟 烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、 C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧 基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的 C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂 芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、以及取代的C6-16杂芳基烃 基；
R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、 –N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、 C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧 基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃 基烃基、以及C4-8环烃基杂烃基；
R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；
各个R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄 基以及苯基；或者两个R7和它们键合的碳一起形成选自C3-6环烃基环和 C3-6杂环烃基环的环；
R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取 代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代 的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取 代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基以及苯基；
各个R10独立地选自氢、C1-4烃基以及C1-4烃氧基，或者两个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；
L为–(X)a–，其中，
各个X独立地选自键(“–”)和–C(R16)2–，其中各个R16独立地选自氢、 氘、卤素、羟基、C1-4烃基以及C1-4烃氧基，或者两个R16和它们键合的 碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环、–O–、–S–、–SO–、–SO2–、 –CO–以及–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；以及
a选自0、1、2、3和4；以及
各个取代基独立地选自卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–NO2、–CF3、 ＝O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基以及苯基；其中各个R10独立地选自氢 和C1-3烃基。
在某些实施方案中，在式(1)的化合物中，R1包含化疗部分，R2包含 化疗部分，R3包含化疗部分，R4包含化疗部分，而在某些实施方案中， R5包含化疗部分。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分可以是本领域已知的 化疗药物的任何适合的化疗部分，当通过间隔部分(例如，芳基环和连接 物L)与本公开提供的作为LAT1识别元件的β-氨基酸衍生物、β-氨基酸 类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体键合时，所述化疗部分保留细胞 毒性活性。所述化疗部分与β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基 酸羧酸(生物)电子等排体的缀合产物或融合产物也是LAT1/4F2hc转运蛋 白的选择性底物。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包括氮芥 –N(–CR2–CR2–X)2、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙 酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克 尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N- 亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、 –SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯 (–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射 性核素，例如，131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分是式(2)的部分：
其中，
A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、 亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基 (–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、 硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基 羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基 羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚 甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基 (–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫 代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z选自键(“–”)和氧(–O–)；
Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电 子对(：)，条件是当Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原 子)时，A选自键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z为键(“–”)，并且所述式(2)的化 疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
各个R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及
各个R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯 (–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中 R40选自C6-10芳基)。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分选自结构 –A–N(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9和 (–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2，其中，
A选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、 氧基羰基(–O–C(＝O)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、羰基(–C(＝O)–) 以及亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)；
各个R11独立地选自氢和氘；以及
各个R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯 (–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9，其中，
A为键(“–”)；
Q为自由电子对(：)；
Z为键(“–”)；
各个R11独立地选自氢和氘；以及
各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2， 其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中，
A为亚甲基(–CH2–)；
Q为自由电子对(：)；
Z为键(“–”)；
各个R11独立地选自氢和氘；以及
各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为 –CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为键(“–”)， Q为带负电荷的氧(–O–)，Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢和氘；以及 各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其 中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自 C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2， 其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基 (–CH2–)，Q为带负电荷的氧(–O–)，Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢 和氘；以及各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯 (–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4(全)氟烃基)，并且化疗部分为 –CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为键(“–”)， Q为自由电子对(：)，Z为氧，各个R11独立地选自氢和氘；以及各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全) 氟烃基)，并且所述化疗部分为–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm– CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基(–CH2–)，Q为自由电子对(：)，Z为氧，各个R11独立地选自氢和氘；以及 各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其 中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自 C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为 –CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n 独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为氧(–O–)、 Q为自由电子对(：)、Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢和氘；以及各个 R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全) 氟烃基)，并且所述化疗部分为–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和 n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基氧 基(–CH2–O–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢 和氘；以及各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯 (–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自和C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为 –CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为羰基 (–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢和氘； 以及各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为 –CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基羰 基(–CH2–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢 和氘；以及各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为 –CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为氧基羰基 (–O–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各个R11独立地选自氢和氘； 以及各个R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40， 其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)，并且所述化疗部分为 –O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2。
在某些实施方案中，式(2)的化疗部分具有结构 –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基氧 基羰基(–CH2–O–CO–)，各个R11独立地选自氢和氘；以及各个R9独立地 选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃 基)，并且所述化疗部分为–CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中 m和n独立地选自0、1和2。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以及各 个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3) 以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以 及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3) 以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以 及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3) 以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2- nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和 2，以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基 (-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立 地选自0、1和2，以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲 基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n 独立地选自0、1和2，以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、 甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以及 各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3) 以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2， 以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基 (-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以 及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3) 以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2， 以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基 (-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2， 以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基 (-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2- nDn–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和 2，以及各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基 (-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、 甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘 (-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘 (-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴 (-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基 (-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、 溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基 (-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)，其中各个R9独立地选自氯 (-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧 基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –O–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘 (-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、 碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含–CO–N(–CH2– CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰 氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、 碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中m和n独立地选自0、1和2，以及其中 各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3) 以及三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，化疗部分包含 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自氯(-Cl)、溴 (-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)以及三氟甲基磺酰氧基 (-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自羧酸(–COOH)、异羟肟 酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)、 以及膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、 磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺 (–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲类(–SO2NHCONHR12或 –NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈 (–CONHCN)、2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水 合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、任何前述的酸性杂环和环形互变异构体， 以及任何前述的酸性氧代碳环或环状聚酮和共振形式；其中R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，酸性杂环和环形互变异构体选 自1H-四唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁 二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基 异噻唑、1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟基-***、1H-咪唑-2-醇、四唑 -5-硫醇、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特拉姆酸、巯 基唑类，例如硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫 烷基-1H-***、亚磺酰基-1H-***、磺酰基-1H-***、硫烷基-1H-1,2,4- ***、亚磺酰基-1H-1,2,4-***、磺酰基-1H-1,2,4-***、硫烷基-1,4-二氢 -1,2,4-***-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-***-5-酮、磺酰基-1,4-二氢 -1,2,4-***-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺酰基1H-四唑、 亚磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑以及磺酰咪酰胺。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，酸性氧代碳环或环状聚酮以及 共振形式选自环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate以及 2,6-二氟苯酚。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、 –SO2OH、–P(O)(OH)R12、–P(O)(OH)(OR12)、–SO2NHR12、–NHSO2R12、 –SO2NHCOR12、–CONHSO2R12、–SO2NHCONHR12、–CONHCN、1H- 四唑-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基 异噻唑、环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、以及混合的squaramate；其中 R12选自氢、C1-4烃基和C3-5环烃基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、 –P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、 –SO2NHCOCF3、–NHSO2CH3、–NHSO2CF3、1H-四唑-基、5-氧代-1,2,4- 噁二唑-基、5-氧代-1,2,4-噻二唑-基、5-硫代-1,2,4-噁二唑-基、噻唑烷二酮-基、噁唑烷二酮-基、噁二唑烷二酮-基、3-羟基异噁唑-基、3-羟基异 噻唑-基、季酮酸-基、特特拉姆酸-基以及环戊烷-1,3-二酮-基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、 –P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、 –SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CF3、–NHSO2CF3以及1H-四 唑-5-基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自–COOH、–S(O)OH、 –P(O)(OH)H和1H-四唑-基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6为–COOH。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，各个R7独立地选自氢、氘、卤 素、羟基以及C1-4烃基，或者两个偕R7和它们键合的碳原子一起形成C3-5环烃基环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，各个R7独立地选自氢、氘、氟、 羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基以及叔丁基，或者两 个偕R7和它们键合的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，各个R7独立地选自氢、氘、氟、 羟基以及甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，各个R7独立地选自氢和氘。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，各个R7为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8选自氢、氘、卤素、羟基、 C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基以及环丙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8选自氢、氘、卤素、羟基、 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧 基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基以及环丙基。
在式(1)的化合物某些的实施方案中，R8选自氢、甲基、乙基、丙基、 异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲 基以及三氟甲氧基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8为甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R8为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，各个R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10和它们键合的氮原子一起形成3-至5-元杂环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，L为(–X–)a，其中a选自0、1、 2、3和4，并且X选自氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、 羰基(–CO–)、–C(R16)2–以及氨基(–NR17–)，其中R16独立地选自氢、氘、 卤素、羟基以及C1-4烃基，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，包含键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、 氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷 -1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、 羰基(–CO–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，包含键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、 氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷 -1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、氧(–O–)、磺酰基(–SO2–)、 羰基(–CO–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，a为2，且各个X为亚甲基 (–CH2–)，且L为乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)， 且一个X为乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)，且L为丙烷-1,2-二基 (–CH2–CHCH3–)；一个X为乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为丙烷-1,2-二基(–CHCH3–CH2–)；一个X为亚甲基 (–CH2–)，且一个X为羟基亚甲基(–CHOH–)，且L为羟基乙烷-1,2-二基 (–CH2–CHOH–)；一个X为羟基亚甲基(–CHOH–)，且一个X为亚甲基 (–CH2–)，且L为羟基乙烷-1,2-二基(–CHOH–CH2–)；一个X为亚甲基 (–CH2–)，且一个X为氟亚甲基(–CFH–)，且L为氟乙烷-1,2-二基 (–CH2–CHF–)；一个X为氟亚甲基(–CFH–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)， 且L为氟乙烷-1,2-二基(–CHF–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个 X为二氟亚甲基(–CF2–)，并且L为二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–)；一个X为二氟亚甲基(–CF2–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为二氟乙烷-1,2- 二基(–CF2–CH2–)；一个X为羰基(–CO–)，且一个X为氨基(–NR17–)，且 L为羰基氨基(–CO–NR17–)；一个X为氨基(–NR17–)，且一个X为羰基 (–CO–)，且L为氨基羰基(–NR17–CO–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一 个X为氨基(–NR17–)，且L为亚甲基氨基(–CH2–NR17–)；一个X为氨基 (–NR17–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为氨基亚甲基(–NR17–CH2–)； 一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为氧(–O–)，且L为亚甲基氧基 (–CH2–O–)；一个X为氧(–O–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为氧 基亚甲基(–O–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为硫(–S–)，且 L为亚甲基硫基(–CH2–S–)；一个X为硫(–S–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)， 且L为硫基亚甲基(–S–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为亚 磺酰基(–SO–)，且L为亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)；一个X为亚磺酰基(–SO–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)； 一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X为磺酰基(–SO2–)，且L为亚甲基磺 酰基(–CH2–SO2–)；一个X为磺酰基(–SO2–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)， 且L为磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)；一个X为亚甲基(–CH2–)，且一个X 为羰基(–CO–)，且L为亚甲基羰基(–CH2–CO–)；或者一个X为羰基 (–CO–)，且一个X为亚甲基(–CH2–)，且L为羰基亚甲基(–CO–CH2–)； 其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，a为2，并且L选自乙烷-1,2- 二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3–或–CHCH3–CH2–)、羟 基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或–CHOH–CH2–)、羰基氨基 (–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2–)、 亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基磺酰基 (–CH2–SO2–)、磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)以及 羰基亚甲基(–CO–CH2–)，其中R17选自氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、 –N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷 基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、 C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基 烃基；
各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、 –NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、 C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；
各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮一 起形成3-至5-元杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、 –N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、 C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；
各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；以及
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、 –OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；
各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮一 起形成3-至5-元杂环；以及
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、 –N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰 基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃 基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；
各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、 –OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；
各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮一 起形成3-至5-元杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–N(R10)2、 –N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–OH、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟 烃氧基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基以及C4-8环烃 基烃基；以及
各个R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10和它们键合的氮一 起形成3-至6-元杂环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、 –NR10 2、–N(R10)(OR10)、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷 基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基，以及
各个R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10和它们键合的氮一 起形成3-至5-元杂环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1和R5中的另一个为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的其余 各自为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R2、R3和R5为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、 –N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、 –N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、 –OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、 –S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取 代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取 代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取 代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基 烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基；其中各个R10独立地选自氢、 氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10和它们键合的氮一起形成3- 至6-元杂环；以及
R5为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、 –CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫 烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、 C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基 烃基；其中各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两 个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；以及
R5为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃 氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮一起形成3-至5-元杂环；以及
R5为氢。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、 –N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、 C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；其中各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂 环；
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2，R3和R4中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各个R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、 环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、 –CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、 –CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、 –CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、 –CH2–CO–以及–CO–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、 –OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮一起形成3-至 5-元杂环；
R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6为–COOH；
各个R7选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、 –CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、 –CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、 –CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–以 及–CO–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、 –CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫 烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基 烃基；其中各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两 个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；
R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各个R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、 环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、 –CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、 –CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、 –CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、 –CH2–CO–以及–CO–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、 C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃 氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮一起形成3-至5-元杂环；
R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6为–COOH；
各个R7选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、 –CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、 –CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、 –O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–以及 –CO–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R5选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、 –CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫 烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、 C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基 烃基；其中各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两 个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；
R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各个R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、 环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、 –CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、 –CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、 –CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、 –CH2–CO–以及–CO–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R5选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、 C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃 氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各个R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10和它们键合的氮原子一起形成3-至5-元杂环；
R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6为–COOH；
各个R7选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、 –CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、 –CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、 –O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–以及 –CO–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各个R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、 环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、 –CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、 –CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、 –CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、 –CH2–CO–以及–CO–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6为–COOH；
各个R7选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、 –CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、 –CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、 –O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–以及 –CO–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、 –CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫 烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、 C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基 烃基；其中各个R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两 个偕R10和它们键合的氮一起形成3-至6-元杂环；
R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
R2、R3和R5各自为氢；
R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑；
各个R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、 环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、 –CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、 –CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、 –CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、 –CH2–CO–以及–CO–CH2–，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、 C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃 氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；其中各个R10独立地选自氢或C1-3烃基；或者两个R10和它们键合的氮一起形成3-至5-元杂环；
R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、 –N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、 –N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、 –CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、 –CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及 –CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各个R9独立地选自-Cl、-Br、-I、 -OSO2CH3和-OSO2CF3。
R2、R3和R5各自为氢；
R6为–COOH；
各个R7选自氢、甲基、羟基和氟；
R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、 –O–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、 –CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、 –CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、 –O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–以及 –CO–CH2–，其中R17选自氢和甲基。
在某些实施方案中，R8选自氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、 C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、–COOR10、 C1-4氟烃基、C3-6环烃基以及苯基；
在某些实施方案中，R8选自氢、氘、C1-4烃基、C1-4氟烃基和环丙基。
在某些实施方案中，R8选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基和环丙基。
在某些实施方案中，L为–(X)a–，其中，各个X独立地选自键(“–”)、 –C(R16)2–，其中各个R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和 C1-4烃氧基，或者两个R16和它们键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–以及–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；并且a选自0、1、2、3和4；
在某些实施方案中，L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基 (–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基 (–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、 亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)以及羰基(–CO–)。
在某些实施方案中，L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基 (–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基 (–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、磺酰基(–SO2–)以及羰基(–CO–)。
在某些实施方案中，L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二 基(–CH2–CHCH3或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或 –CHOH–CH2–)、氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CHF–或–CHF–CH2–)、二氟乙烷 -1,2-二基(–CH2–CF2–或–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、亚甲基氨基 (–CH2–NR17–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)、亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)、磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)以及 羰基亚甲基(–CO–CH2–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学为(R)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学为(S)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学具有 (R)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Ra，并且式(1)的化合物的绝对立 体化学为(R,Ra)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学具有 (R)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Sa，并且式(1)的化合物的绝对立 体化学为(R,Sa)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学具有 (S)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Ra，并且式(1)的化合物的绝对立 体化学为(S,Ra)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，β-碳原子的绝对立体化学具有 (S)构型，绝对轴立体化学(阻旋异构)为Sa，并且式(1)的化合物的绝对立 体化学为(S,Sa)。
在某些实施方案中，式(1)的化合物选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(8)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(9)；
[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(10)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸 (11)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基] 丁酸(13)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基] 丁酸(15)；
(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁 酸(16)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(17)；
(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(18)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(氯甲基)氨基甲酰基)氧基-2-甲基-苯基]丁 酸(19)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(20)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(21)；
3-[(2R)-2-氨基-4-羟基-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺 氧化物(22)；以及
(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯基]丁酸(23)；
或任何前述化合物的药学可接受的盐。
在任何前述化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在任何前述化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在某些实施方案中，式(1)的化合物为LAT1/4F2hc转运蛋白的选择 性底物。
在某些实施方案中，本公开提供的化合物所显示出的LAT1/4F2hc- 依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少10％。在某些实施方案中，本公开 提供的化合物所显示出的LAT1/4F2hc依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的 至少20％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物所显示出的 LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少30％。在某些实施方 案中，本公开提供的化合物所显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴 喷丁的Vmax的至少40％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物所显 示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少50％。在某些 实施方案中，本公开提供的化合物所显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少60％。在某些实施方案中，本公开提供的化合 物所显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少70％。 在某些实施方案中，本公开提供的化合物所显示出的LAT1/4F2hc-依赖的 Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少80％。在某些实施方案中，本公开提供的 化合物所显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少 90％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物所显示出的LAT1/4F2hc- 依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少100％。
在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出在1mM(1mmol/L) 胞外浓度下测量，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少 10％；和在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，***A-、***N-、*** ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的50％。在某些实 施方案中，本公开提供的化合物显示出在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测 量，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％；和在1mM(1 mmol/L)胞外浓度下测量，***A-、***N-、***ASC-和LAT2/4F2hc- 依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的40％。在某些实施方案中，本公开提 供的化合物显示出在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，LAT1/4F2hc-依 赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％；和在1mM(mmol/L)胞外浓度 下测量，***A-、***N-、***ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于 L-亮氨酸的摄取的30％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示 出在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴 喷丁的摄取的至少10％；和在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，*** A-、***N-、***ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取 的20％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出在1mM(1 mmol/L)胞外浓度下测量，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的 至少10％；和在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，***A-、***N-、***ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的10％。在某 些实施方案中，本公开提供的化合物显示出在1mM(1mmol/L)胞外浓度 下测量，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％；和在1 mM(1mmol/L)胞外浓度下测量，***A-、***N-、***ASC-和 LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的5％。在某些实施方案中， 本公开提供的化合物显示出在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量， LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％；和在1mM(1 mmol/L)胞外浓度下测量，***A-、***N-、***ASC-和LAT2/4F2hc- 依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的1％。式(1)的化合物可以适于作为前 药以实现所期望的药代动力学性质。例如，β-取代的β-氨基酸衍生物和β- 取代的β-氨基酸类似物的适合的前药由以下所公开：Gallop等人，美国 专利第7,109,239号、美国专利第6,972,341号、美国专利第6,818,787号 和美国专利第7,227,028号。式(1)的化合物的前药包括由Gallop等人公 开的前药***以及本领域已知的其它前药***。
化合物的合成
本文公开的化合物可以经由方案1-10中所示例的一般合成方法来获 得。可用于合成本文所述的化合物、前体和原材料的一般合成方法在本 领域是可获得的。可用于制备化合物及其中间体和/或实践本文所述的方 法的原材料可商购获得，或者可以通过熟知的合成方法来制备(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,M.B.Smith,第7版, John Wiley&Sons,Hoboken,New Jersey,USA,2013；Advanced OrganicChemistry:Part B:Reaction and Synthesis,F.A.Carey和R.J.Sundberg,第 5版,Springer,Germany,2010；Comprehensive Organic Transformations,第 2版,R.C.Larock,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,1999)。
此外，正如对于本领域的技术人员显而易见的，可能必需使用常规 的保护基团或者保护策略以防止某些官能团进行不期望的反应。适于各 种官能团的保护基团以及适于保护和脱保护特定官能团的条件在本领域 是熟知的。另一方面，本领域也熟知许多在不影响期望的分子结构的情 况下选择性地去除保护基团的方法(Wuts和Greene,Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,第四版,2007,Wiley-Interscience,JohnWiley 和Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey)。
应理解，在给定典型的或者优选的工艺条件(例如，反应温度、反应 时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工 艺条件。最佳反应条件可以随着所使用的具体反应物、溶剂、官能团和 保护基团而变化，但是所述条件可以由本领域技术人员通过常规优化程 序来确定。
此外，本公开提供的某些化合物可以包含一个或者多个立体中心。 因此，若需要，此类化合物可以制备或者分离为纯立体异构体(例如作为 单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、旋转异构体)或者为富 含立体异构体的混合物或者外消旋物。所有此类立体异构体都包括在本 公开的范围内。可以使用例如本领域熟知的光学活性原材料、立体选择 性试剂(例如手性催化剂)和助剂制备纯立体异构体(或其富集的混合物)。 可选地，可以使用例如色谱方法，用本领域同样熟知的且易于适用于待 分离的具体化合物的手性固定相、手性拆分剂等分离或者部分富集此类 化合物的外消旋混合物。
对于具有多种取代模式的β-氨基酸的合成存在着日渐增长的兴趣。 根据取代基的位置和数目，β-氨基酸分为(a)β2-(单-α-取代的)氨基酸、(b) β3-(单-β-取代的)氨基酸、(c)β2,3-(α,β-二-取代的)氨基酸、(d)β2,2-(α,α-二- 取代的或α-偕-二取代的)氨基酸、(e)β3,3-(β,β-二-取代的或β-偕-二取代的) 氨基酸、(f)β2,2,3-(α,α,β-三-取代的)氨基酸、(g)β2,3,3-(α,β,β-三-取代的)氨基 酸或(h)β2,2,3,3-((α,α,β,β-四-取代的)氨基酸。本领域熟知许多种由商购或已 知原材料合成呈外消旋、对映异构体或非对映异构体富集的、或纯的形 式的具有多种类型和数目的取代基的受保护和未受保护的β-氨基酸的方 法(Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids,第2版,E.Juaristi和V. Soloshonok,John Wiley&Sons,2005,Hoboken,New Jersey,USA,2005； Smith,Methods of Non-α-Amino Acid Synthesis,Marcel Dekker,Inc.,New York,USA,1995；Cole,Tetrahedron,1994,50(32),9517-9582；Juaristi等 人,Aldrich Chim.Acta,1994,27(1),3-11；Lelais和Seebach,Biopolymers (Peptide Science),2004,76,206-243；Sewald,Amino Acids,1996,11, 397-408；Seebach等人,Synthesis,2009,(1),1-32；以及Abele和Seebach,Eur.J.Org.Chem.,2000,(1),1-15)。
特别是，本领域熟知许多种由商购或已知原材料制备受保护和未受 保护的β3-取代的外消旋或光学活性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨 基酸羧酸(生物)电子等排体的方法。
在某些实施方案中，这类衍生物可以用作制备本公开提供的目标化 合物的方便的原材料。在某些实施方案中，适当官能化的受保护和未受 保护的β3-取代的外消旋或光学活性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨 基酸羧酸(生物)电子等排体，可以用作制备本公开提供的目标化合物的原 材料。
在某些实施方案中，原材料可以以其完全受保护的形式使用，其中 氨基或其合成等效物或前体，以及羧酸、次膦酸、亚磺酸、羧酸(生物) 电子等排体或任何前述的合成等效物或前体已被适当地保护。
在某些实施方案中，原材料可以以其半受保护的形式使用，其中氨 基或其合成等效物或前体已受保护，并且羧酸基团、次膦酸、亚磺酸或 羧酸(生物)电子等排体官能团或任何前述的合成等效物或前体是未受保 护的或游离的。
在某些实施方案中，原材料可以以其半受保护的形式使用，其中氨 基是未受保护的或游离的，并且羧酸、次膦酸、亚磺酸或羧酸(生物)电子 等排体或任何前述的合成等效物或前体已被适当地保护。
在某些实施方案中，原材料可以以其完全未受保护的形式使用，其 中氨基和羧酸、游离次膦酸、游离亚磺酸、或游离羧酸(生物)电子等排体 或任何前述的合成等效物或前体是未受保护的。
在某些实施方案中，受保护和未受保护的β3-取代的外消旋或光学活 性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体含有连 接β3-碳原子与芳香族环系的化学官能团。在某些实施方案中，用锚定基 团将芳香族环系官能化，以便安装化疗部分。
本领域熟知潜在受保护或未受保护的β-氨基酸支架的合成操作和修 饰的方法。在某些实施方案中，可以修饰潜在的β-氨基酸支架，以允许 辅助分子的官能团区域选择性地和/或立体选择性地并入。例如，可以并 入辅助分子的官能团以调节与LAT1转运蛋白的相互作用(例如，通过生 物膜的转移功效(结合LAT1-转运蛋白以及能够进行LAT1介导的转运))， 帮助调节生理化学参数，或者调节具有生理活性的N-芥部分的活性(例 如，细胞毒性)。
在某些实施方案中，可以通过使用本领域熟知的试剂、方法和方案 修饰潜在的芳基环，以允许区域选择性地并入可转化为治疗部分的官能 团。
在某些实施方案中，可以修饰潜在的芳基环，以允许辅助分子的官 能团区域选择性地和/或立体选择性地并入芳烃支架。例如，可以并入辅 助分子的官能团以调节与LAT1转运蛋白的相互作用(例如，通过生物膜 的转移功效(结合LAT1-转运蛋白以及能够进行LAT1介导的转运))，或 者调节具有生理活性的化疗部分的活性(例如，细胞毒性)。
许多其它的由商购或已知原材料制备适当官能化或取代的、受保护 和未受保护的β3-取代的外消旋或光学活性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物 或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体或任何前述的衍生物或前体的方法，以 及使用方法和方案于本文中被描述，与本领域中被描述，或者对于本领 域的技术人员是显而易见的。因此，本公开提供的方案中所呈现的方法 是示例性的，而非全面的。
关于方案1，用于制备N-芥官能化的β-支链的β-氨基酸、β-氨基酸 类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体所选的且是代表性的原材料为 式(A)的化合物。该选择并非意在以任何方式限定。
关于方案1，在某些实施方案中，R1和/或R5以及连接物L如本文所 定义；在式(A)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–MH，其中E为键(“–”)、 氧原子(–O–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–CO–)、亚 甲基羰基(–CH2–CO–)，并且其中MH为氨基(–NH2)、羟基(–OH)或者巯 基(–SH)。其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；各个R7和各个R8为氢。
关于方案1，例如，(a)当E为键(“–”)并且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH 相当于芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，(b)当E为氧原子(–O–)并且MH为氨 基(–NH2)时，–E–MH相当于O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，(c)当E为亚 甲基(–CH2–)并且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于伯氨基甲基 (–CH2–NH2，苄基伯氨)，(d)当E为键(“–”)并且MH为羟基(–OH)时， –E–MH相当于芳香族羟基(–OH，苯酚)，(e)当E为亚甲基(–CH2–)并且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于羟甲基(–CH2–OH，苯甲醇)，(f)当E 为亚甲基氧基(–CH2–O–)并且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于O-苄 基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)，(g)当E为键(“–”)并且MH为羟基(–OH)时， –E–MH相当于芳香族巯基(–SH，苯硫酚衍生物)，(h)当E为亚甲基(–CH2–) 并且MH为巯基(–SH)时，–E–MH相当于亚甲基巯基(–CH2–SH，苄硫醇)， (i)当E为羰基(–C(＝O)–)并且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族 羧酸基团(–CO–OH，苯甲酸)，(j)当E为亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)并且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于羧酸基团(–CO–OH，苯甲酸)。
本领域技术人员应理解，在本公开的一些实施方案中，以下方案中 所呈现的官能团–E–MH中的基团“–E–”相当于如本文所述的化疗部分的 组合物的定义中的基团–A–。
关于方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为受保护的 羧基(例如羧基的低级烃酯，例如甲酯、乙酯或者叔丁酯)或者苄酯衍生物 (例如，苄酯、五甲基苄酯或者(4-甲氧基)苄酯)。在某些实施方案中，式 (A)的化合物中的R20为叔丁酯基团(CO2tBu)。在某些实施方案中，式(A) 的化合物中的R20为甲酯基团(CO2Me)。
关于方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为受保护的 次膦酸衍生物，例如1,1-二乙氧基乙基乙氧基膦基-1-酮 (-P(＝O)(OEt)[C(OEt)2Me](美国专利第8,344,028号；Baylis,Tetrahedron Lett,1995,36(51),9385-9388；以及Burgos-Lepley等人，Bioorg.Med.Chem. Lett.,2006,16,2333-2336)。在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20具有两者选一地被保护的本领域所述的膦酸酯和次膦酸酯(Palacios等人,Chem.Rev.,2005,105,899-931；以及Lejzak等人,J.Enzyme Inhibit.,1993, 7(2),97-103)。
关于方案1，在某些实施方案中，式A)的化合物中的R20为受保护的 亚磺酸前体衍生物，例如2-巯基苯并噻唑(Carruthers等人,Bioorg.Med. Chem.Lett,1995,5,237-240；Carruthers等人,Bioorg.Med.Chem.Lett, 1998,5,3059-3064；以及Okawara等人,Chem.Lett.,1984,2015；C.E. Burgos-Lepley等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。
关于方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为未受保 护或者受保护的羧酸(生物)电子等排体，其包括受保护或者未受保护的 1H-四唑(Ballatore等人,ChemMedChem,2013,8(3),385-395；Bryans等人, 美国专利第6,518,289号；以及Burgos-Lepley等人,Bioorg.Med.Chem. Lett.,2006,16,2333-2336)。
关于方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，Q为N(H)-PG， 其中PG为适合的氮保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基 (alloc)、苄氧基羰基(Cbz，Z)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、(R/S)-1-苯基- 乙氧基羰基、(R)-1-苯基-乙氧基羰基、(S)-1-苯基-乙氧基羰基、1-甲基-1- 苯基-乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、三苯基甲 基(三苯甲基)、4-甲氧基苯基-二苯基甲基、或二-(4-甲氧基苯基)-苯基甲 基等。在某些实施方案中，式(A)的化合物中的PG为叔丁氧基羰基(Boc)， 并且Q为N(H)Boc(N(H)CO2tBu)。在式(A)的化合物的某些实施方案中， PG为苄氧基羰基(Cbz，Z)，并且Q为N(H)-Cbz(N(H)COOBn)。在式(A) 的化合物的某些实施方案中，PG为乙酰基，并且Q为N(H)-Ac (N(H)COMe)。
关于方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，Q为N(PG)2，其 中PG为氮保护基团，例如酰亚胺型保护基团，例如邻苯二甲酰基或者叔 丁氧基羰基(Boc)。在式(A)的化合物的某些实施方案中，PG为邻苯二甲 酰基，并且Q为N(邻苯二甲酰基)。在式(A)的化合物的某些实施方案中， PG为叔丁氧基羰基，并且Q为N(Boc)2。
关于方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，受保护的胺官能 团为亚胺，其中Q为N、为CR30R31，并且R30和R31各自独立地选自支 链C1-4烃基、非支链C1-4烃基、取代的芳基、非取代的芳基、取代的杂芳 基和非取代的杂芳基。
因此，由本公开提供的方案中所示的结构是示例性的，而非全面的。
方案1
关于方案2，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L以 及保护基团PG和Q如本文所定义；式(C)的化合物中的R2、R3和R4之 一为–E–NH2，其中E为键(“-”)、氧原子(-O-)、亚甲基(-CH2-)或者亚甲 基氧基(–CH2–O–)，并且其中MH为氨基(–NH2)，以使–E–NH2相当于a) 芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，b)O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，c)伯氨 基甲基(–CH2–NH2)，或者O-苄基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)。其余剩余 的R2、R3和R4各自为氢；各个R7和各个R8为氢。X为适合的离去基团， 例如氯(–Cl)或者溴(–Br)。
方案2
关于方案2，可以通过将适合的溶剂(例如约25-75vol.％乙酸(HOAc) 水溶液、冰乙酸、水、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、1,4-二噁烷或者任 何前述溶剂的混合物)中的式(B)的化合物与过量的环氧乙烷(ethylene oxide/oxirane)(约4-20当量)在约–20℃至约室温的温度下反应约12-48 小时，实现将如式(B)的化合物中的伯氨基团转化为如式(C)的化合物中的 N,N-双-(2-羟乙基)氨基(N,N-双-(2-羟乙基化))。可选地，可以将反应混合物在密封的反应容器中于约80-140℃下加热相当的时间(Palmer等人， J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等人，Bioorg.Med.Chem., 2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1, 1997,(20),2258-2263；Feau等人，Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24), 5259-5270；Springer等人，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Taylor 等人，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等人，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Larden和Cheung,Tetrahedron Lett., 1996,37(42),7581-7582；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie, 2007,138(5),517-522；Niculesscu-Duvaz等人，J.Med.Chem.,2004, 47(10),2651-2658；Weisz等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24), 2985-2988；Thorn等人，J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558； Baraldini等人，J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Zheng等人，Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Gourdi等人，J.,Med.,Chem., 1990,33(4),1177-1186；Haines等人，J.Med.Chem.,1987,30,542-547； Matharu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691；以及 Kupczyk-Subotkowska等人，J.DrugTargeting,1997,4(6),359-370)。
关于方案2，可以通过将适合溶剂(例如水)中的式(B)的化合物与约 2-5当量的过量的适合的2-卤代乙醇衍生物(例如，2-氯乙醇(ClCH2CH2OH) 或者2-溴乙醇(BrCH2CH2OH))和约2.0当量的适合的无机碱(例如，碳酸 氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)或者碳酸钙(CaCO3))在约回流温度下反 应约8-24小时，实现将如式(B)的化合物中的伯氨基团转化为如式(C)的 化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(N,N-双-(2-羟乙基化))。任选地，可以 在催化量(约10mol％)的碘化钾(KI)存在下进行所述反应(Palmer等人，J. Med.Chem.1990,33(1),112-121；Coggiola等人，Bioorg.Med.Chem.Lett., 2005,15(15),3551-3554；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds Radiopharm., 1988,25(9),949-955；以及Lin,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3), 940-943)。关于方案3，在某些实施方案中，式(D)的缺电子芳基卤化物(用 强吸电子取代基活化用于芳基环的亲核芳香族取代反应(SNAr))可以是用 于并入如式(E)的化合物中的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基的原材料，其中 相应的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基为N,N-双-(2-羟乙基)氨基。常用于 SNAr-反应的离去基团(–X)包括卤代(例如氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br))以及 相对于离去基团在2-位或者4-位(邻位或者对位)的辅助活化基团。此类基 团降低芳烃环中的电子密度并且增加对亲核攻击的敏感性以及置换离去 基团(–X)。活化的强吸电子基团(EWG)的实例包括三氟甲基(-CF3)、氰基 (-CN)、硝基(-NO2)、酰胺(-CON(R10)2)和甲酰基(-CHO)。
用于引入N,N-双-(2-羟乙基)氨基官能团的仲胺包括二乙醇胺 (HN(CH2CH2OH)2)、受保护的二乙醇胺衍生物(例如，O-苄基醚保护的二 乙醇胺(HN(CH2CH2OBn)2))或者推定的N,N-双-(2-羟乙基)氨基的前体(例 如，3-吡咯啉)。采用O-苄基醚保护的二乙醇胺(HN(CH2CH2OBn)2)或者 3-吡咯啉使得使用本领域熟知的方法将相应的中间体取代产物转化为含 有目标N,N-双-(2-羟乙基)氨基的式(E)的化合物成为必要。
关于方案3，在某些实施方案中，R1和/或R5、R10、R20、连接物L、 保护基团PG和Q、吸电子基团(EWG)、离去基团(–X)和仲胺HNR2如本 文所定义；R1和/或R5还可以表示吸电子基团(EWG)；式(G)或者式(H)的 化合物中的R2、R3和R4中的一个或者多个为适合的离去基团(-X)，R2、 R3和R4中的一个或者多个为相对于离去基团X优选在2-位或者4-位的 吸电子基团(EWG)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为 氢。
方案3
关于方案3，可以经由式(D)的芳香族卤化物(由吸电子基团(EWG)活 化)的亲核芳香族取代反应(SNAr)，通过与约1.5-5当量的过量的纯胺(例 如，HN(CH2CH2OH)2、HN(CH2CH2OBn)2或者3-吡咯啉)(弱碱性反应条 件)或者仲胺在极性非质子无水溶剂(例如，无水二甲亚砜(DMSO)、N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、1,4-二 噁烷、四氢呋喃(THF)或者前述溶剂的混合物)中的溶液在约80-200℃(密 封管)的温度下反应约1-12小时制备如式(E)的化合物中的N,N-双(2-羟乙 基)氨基衍生物，以提供式(E)的N,N-双(2-羟乙基)氨基-官能化化合物。该 反应还可以在例如铜粉(约10mol％)的催化剂存在下进行(Atwell等人，J. Med.Chem.,2007,50(6),1197-1212；Palmer等人，J.Med.Chem.,1994, 37,2175-2184；Palmer等人，J.Med.Chem.,1992,35(17),3214-3222；Palmer等人，J.Med.Chem,1990,33(1),112-121；Davies等人，J.Med. Chem.2005,48(16),5321-5328；Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002, 10(8),2625-2633；Dheyongera等人，Bioorg.Med.Chem.,2005,13(3), 689-698；Lin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；以及 Ferlin等人，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777)。
关于方案3，本领域已知将N,N-双-(2-苄氧基乙基)氨基转化为N,N- 双-(2-羟乙基)氨基的方法，包括例如使用非均相催化剂(例如，5-10％钯碳 (Pd/C)或者-镍)将苄基醚基团在标准氢化反应条件下进行催化氢 解(Vincent和Prunet,TetrahedronLett,2006,47(24),4075-4077)。
关于方案3，N-芳基-3-吡咯啉部分的3-吡咯啉环至如式(E)的化合物 中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基的转化包括用Lemieux-Johnson试剂(四氧化 锇/高碘酸钠，OsO4/NaIO4)或者用O3/O2气体混合物的臭氧分解使C＝C双 键氧化裂解。还原性处理(例如，用硼烷-二甲基硫醚复合物(BH3·Me2S)、 三苯基膦(Ph3P)、硫脲(C(＝S)(NH2)2)或者锌粉)获得中间体N,N-双(2-氧代 乙基)氨基，所述中间体N,N-双(2-氧代乙基)氨基随后可以用适合的还原 剂(例如，硼烷-THF复合物(BH3·THF)或者硼氢化钠(NaBH4))在标准反应 条件下还原成如式(E)的化合物中的所期望的N,N-双-(2-羟乙基)氨基 (Palmer和Denny，Synth.Commun.,1987,17(5),601-610)。
通常，氮芥的生物活性基于N,N-双(2-氯乙基)官能团的存在。由于 N,N-双(2-氯乙基)官能团的强亲电子特性，化疗效果和细胞毒性作用与 DNA的烃基化直接相关。共价键的形成(包括链间交联(ICL))具有高度细 胞毒性并且涉及基本细胞过程(包括DNA复制)的中断，从而导致细胞死 亡。
将伯醇转化为伯烃基氯(包括将N,N-双(2-羟乙基)氨基转化为N,N-双 (2-氯乙基)氨基)的许多方法和试剂在本领域是已知的。最常见的方法包括 在室温或者高温下使用浓盐酸(HCl)和硫或者磷的各种无机氯化物，所述 无机氯化物以纯的形式进行使用或者在惰性溶剂(例如，氯化烃、芳香族 烃)或者极性非质子溶剂中作为溶液进行使用。其它有用的氯化方法和试 剂包括，例如，在高温下，三苯基膦和三氯乙腈的组合(Ph3P/Cl3CCN)、三苯基二氯化膦(Ph3PCl2)(由Ph3P和Cl2制备)、三甲基氯硅烷和三氯化 铋(III)的组合(Me3SiCl/BiCl3)，Ph3P和四氯化碳(CCl4)的混合物或者吡啶 中的甲基磺酰氯(MeSO2Cl)。
关于方案4，本领域技术人员应理解，存在于式(F)和式(G)的化合物 中的特定官能团或者保护基团决定了氯-去羟基化反应的特定试剂、方法 或者反应条件的选择。
关于方案4，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、连接物L、E、 保护基团PG和Q如本文所定义；式(F)的化合物中的R2、R3和R4之一 为–E–N,N-双(2-羟乙基)氨基(–E–N(CH2–CH2–OH)2)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；并且R7和R8各自为氢。
方案4
关于方案4，在一些实施方案中，式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物可 以与约2-15当量的过量的亚硫酰氯(SOCl2)(或者为纯的形式或者在无水 有机溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1,2-二氯乙烷(DCE)、苯 或者任何前述溶剂的混合物)中作为溶液)在约0℃(冰浴)至-40℃的温度 下或者在回流下加热约0.5-3小时进行反应，以提供式(M)或者式(N)的化 合物(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等人，J.Chem. Soc.,PerkinTrans.1,1997,(20),2258-2263；Taylor等人，Chem.Biol. Drug Des.,2007,70(3),216-226；Dheyongera,Bioorg.Med.Chem.2005, 13(3),689-698；Zheng,Bioorg.Med.Chem.2010,18(2),880-886；Gourdi,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Lin等人，Bioorg. Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)。可以任选地在催化量的氯化锌 (ZnCl2)(10mol％至40mol％)存在下或者在催化量的N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)存在下进行反应，以促进反应(Squires等人，J.Org.Chem.,1975, 40(1),134-136；以及AbelaMedici等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1, 1997,(20),2258-2263)。
关于方案4，在某些实施方案中，式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物也 可以与约2-10当量的过量的三氯氧化磷(V)(磷酰氯，POCl3)(或者为纯的 形式或者在无水有机溶剂(例如，苯、乙腈、吡啶或者任何前述溶剂的混 合物)中作为溶液)在约0℃(冰浴)至约室温的温度下进行反应。还可以将 该反应混合物在约80℃至约回流温度下加热约0.5-6小时，以提供式(G) 的化合物(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Feau等人，Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Valu等人，J.Med. Chem.,1990,33(11),3014-3019；P.G.Baraldini等人，J.Med.,Chem., 2000,53(14),2675-2684；Gourdi等人，J.,Med.,Chem.,1990,33(4), 1177-1186；Haines等人，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及 Matharu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691)。
关于方案4，在一些实施方案中，在过量的三苯基膦(Ph3P)存在下， 式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物还可以与任选地在惰性溶剂(例如，二氯 甲烷(DCM))中的过量的四氯化碳(CCl4)在约室温下反应约8-24小时或者 在回流温度下反应约2-6小时，以提供式(G)的化合物(Buss等人，J. Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；以及Kupczyk-Subotkowska等人，J. Drug Targeting,1997,4(6),359-370)。
关于方案4，在一些实施方案中，在约室温或者约70-100℃下，式 (F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物还可以与甲基磺酰氯(MeSO2Cl,MsCl)在无 水吡啶中反应约1-3小时，以提供式(G)的化合物(Jordan等人，Bioorg.Med. Chem.,2002,10(8),2625-2633；AbelaMedici等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Springer等人，J.Med.Chem.,1990,33(2), 677-681；以及Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42), 7581-7582)。
关于方案5，尽管卤化物是用于合成目的的亲核取代反应中的常见离 去基团，但是使用相应的醇(例如，存在于式(H)的化合物的N,N-双(2-羟 乙基)氨基的醇)通常更方便。由于OH通常被认为是较差的离去基团(除 了质子化的以外)，羟基(例如在式(H)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基中) 至活性酯基团(最常见的是磺酸酯基团)的转化将羟基转化为更易于被引 入的亲核试剂(包括卤化物离子)置换的官能团。最常见由式(H)的二元醇的N,N-双(2-羟基)氨基通过与适当的芳基-或者(多氟)烃基-磺酰氯或磺酸 酐在适合的碱(例如，吡啶)(亲核催化剂)存在下的反应来制备式(I)的芳基 -或者(多氟)烃基-磺酸酯和类似的磺酸酯的N,N-双(2-芳基-或者(多氟)烃 基-磺酰氧基)氨基。除了芳香族(R40为(取代的)芳基)磺酸酯基团外，脂肪 族(R40为烃基)磺酸酯基团，特别是作为更强的离去基团的多氟化(R40为 多-F-烃基)磺酸酯基团常用于活化。
关于方案5，在某些实施方案中，式(I)或者式(K)的化合物中的R40基团为例如苯基并且离去基团为苯基磺酰氧基(PhSO2O)、4-甲基苯基(对 甲基苯基)，并且离去基团为甲苯磺酸酯(4-甲基苯基磺酰氧基，TsO)、4- 溴苯基(对溴苯基)，并且离去基团为对溴苯磺酸酯(4-溴苯基磺酰氧基， BsO)、或者4-硝基苯基(对硝基苯基)，并且离去基团为硝基苯磺酸酯(4- 硝基苯基磺酰氧基，NsO)、甲基，并且离去基团为甲磺酸酯(甲磺酰氧基， MsO)、三氟甲基，并且离去基团为三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酰氧基，TfO)、 九氟-正丁基，并且离去基团为九氟丁磺酸酯(九氟丁磺酰氧基)或者2,2,2- 三氟乙基，并且离去基团为三氟乙磺酸酯(2,2,2-三氟乙磺酰氧基)。在一 些实施方案中，式(I)和式(K)的化合物的R40基团为甲基并且离去基团为 甲磺酸酯(甲磺酰氧基，MsO)。在一些实施方案中，式(I)和式(K)的化合 物的R40基团为三氟甲基并且离去基团为三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酰氧基， TfO)。
关于方案5，可以由式(P)的磺酸酯的相应酯通过与过量或者近化学 计算量的碱金属卤化物(MX,MX')在高温下于适合的质子或者非质子有 机溶剂中的反应来制备式(J)、式(K)和式(L)的N-芥类卤化物(卤素-去磺酰 氧基取代)，所述N-芥类卤化物包含(a)N,N-双(2-卤代乙基)氨基(式(J)的化 合物)，(b)N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-卤代'乙基)氨基(式(L)的化合物或者 混合的卤代N-芥)，或者(c)N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-芳基-或者(多氟) 烃基-磺酰氧基乙基)氨基(式(K)的化合物或者混合的卤代磺酸酯N-芥)。
关于方案5，在某些实施方案中，MX或者MX'中的M为碱金属阳 离子(例如，锂(Li+)和钠(Na+))，MX或者MX'中的X和X'为卤素阴离子(例 如氯(Cl–)、溴(Br–)和碘(I–))。MX或者MX'为碱金属卤化物，例如，氯化 锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或者碘化钠(NaI)。 在某些式(J)、式(K)和式(L)的化合物中，X为卤代，例如，氯(–Cl)、溴(–Br) 或碘(–I)(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Palmer等人，J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等人，J.Med.Chem.,1996, 39(13),2518-2528；Davies等人，J.Med.Chem.2005,48(16), 5321-5328；Niculesscu-Duvaz等人，J.Med.Chem.,2004,47(10), 2651-2658；Weisz等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24), 2985-2988；Thorn,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Lin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等人，J.Med. Chem.1990,33(4),1177-1186；Yang等人，Tetrahedron,2007,63(25), 5470-5476；Ferlin等人，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；以及 Coggiola等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)。
关于方案5，还可以通过(a)卤代-去卤化(卤离子交换反应)或者(b)与 溶解的磺酸银AgOSO2R40(其中R40如本文所定义)在温和条件下于非质子 有机溶剂中的复分解的磺酰氧基去卤素取代反应，由包含N,N-双(2-卤代 乙基)氨基的式(J)的伯卤代烃基制备式(K)的N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2- 芳基-磺酰氧基乙基)氨基或者N-(2-烃基磺酰氧基乙基)氨基(混合的卤代 磺酸酯N-芥)(Emmons和Ferris,J Am.Chem.Soc.,1953,75(9),2257)。
关于方案5，例如在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、R40、X、 X'、E、连接物L、保护基团PG和Q如本文所定义；式(H)的化合物中的 R2、R3和R4之一为–E–N(CH2–CH2–OH)2，其余剩余的R2、R3和R4各自 为氢；并且R7和R8各自为氢。
方案5
关于方案5，在某些实施方案中，可以通过在约0℃至约室温的温 度下，在过量(约2-10当量)的适合的碱(例如，无水三乙胺(Et3N,TEA)或 者无水吡啶)存在下，使式(H)的二元醇与过量的适合的(全氟)烃基-或者芳 基-磺酸酐(R40SO2)2O)(约2.5-5当量)(例如，甲磺酸酐(R40为甲基(Me), (MeSO2)2O))在惰性溶剂(例如，无水二氯甲烷(DCM)或者四氢呋喃(THF) 或者任何前述溶剂的混合物)中反应约0.5-24小时，将式(H)的化合物的 N,N-双(2-羟乙基)氨基转化为式(I)的化合物的N,N-双(2-(多氟)烃基-或者 芳基-磺酰氧基乙基)氨基，以提供式(I)的双磺酸酯。可以任选地在催化量(约20mol％)的4-N,N-(二甲氨基)吡啶(DMAP)存在下进行反应。
关于方案5，在某些实施方案中，使用针对式(H)的二元醇与(多氟) 烃基-或者芳基-磺酸酐的反应所述的关于溶剂、碱、试剂的化学计量、温 度、催化剂和持续时间的类似的反应条件，式(H)的二元醇也可以与适合 的烃基磺酰基卤化物或者芳基磺酰基卤化物(例如，甲磺酰氯(甲基磺酰 氯，MsCl)(R40为Me))反应，以提供所期望的式(I)的双磺酸酯。
关于方案5，在某些实施方案中，可以通过在室温下或者加热至约 50-150℃下，使式(I)的双磺酰酯与过量的适合的碱金属卤化盐MX(例 如，氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或者碘化 钠(NaI))(4-16当量)在适合的有机溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮，MEK)、3-甲基-2- 丁酮(异丙基甲基酮，MIPK)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、 乙酸乙酯(EtOAc)或者任何前述溶剂的混合物)中反应约0.5-6小时，将如 式(I)的化合物中的N,N-双(2-(多氟)烃基-或者芳基-磺酰氧基乙基)氨基转 化(卤素-去磺酰氧基取代)为式(J)的化合物的N,N-双(卤代乙基)氨基，以 提供式(J)的化合物。
关于方案5，在某些实施方案中，使用针对制备式(J)的化合物所述的 关于溶剂、温度和持续时间的类似的反应条件，也可以在约一摩尔当量 的适合的碱金属卤化盐MX(如本文所定义)存在下进行式(I)的双磺酰酯 的反应，以提供含有N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基 的式(K)的化合物(混合的卤代/磺酰基取代的(sulfonylato)N-芥)。
关于方案5，在一些实施方案中，可以通过在约回流温度下使式(J) 的N-芥衍生物(其中X为溴(–Br))与约1.0当量或者略少的适合的可溶性 磺酸银盐(例如，甲磺酸银(AgOSO2Me,AgOMs))在极性溶剂(例如乙腈 (MeCN))中反应，将式(J)的化合物转化为式(K)的混合的卤代/磺酰基取代 的N-芥，以提供式(K)的混合的卤代/甲磺酸酯N-芥(复分解反应)。
关于方案5，在某些实施方案中，使用针对制备式(J)和式(K)的化合 物所述的关于溶剂、温度和持续时间的类似的反应条件，也可以在约一 摩尔当量的适合的碱金属卤化盐MX'(如本文所定义)存在下进行式(J)的 双卤代N-芥的反应或者式(R)的混合的卤代/甲磺酰酯N-芥的反应，以提 供含有N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-卤代'乙基)氨基的式(L)的化合物(混合 的卤代N-芥)。
还原性N-烃基化是氨基化/烃基化的形式，其涉及羰基与氨基在适合 的还原剂存在下经由中间体亚胺或者质子化亚胺至胺的反应。羰基组分 最常见的是醛或者酮官能团，氨基最常见的是氨、脂肪族伯氨基或者仲 氨基或者芳香族伯氨基或者仲氨基(苯胺)。对于间接还原性氨基化，可以 将中间体亚胺进行分离并且用适合的还原剂进行还原。对于直接还原性 氨基化，通常利用对质子化亚胺比对酮更具反应性并且在中度酸性条件 下稳定的还原剂例如氰基硼氢化钠(Na(CN)BH3)或三乙酰氧基硼氢化钠 (NaB(OAc)3H，可将反应与同时发生的亚胺形成和还原同时进行。
关于方案6，可以使用适合的卤代羰基化合物(X为F、Cl或者Br) 或其衍生物(例如二甲基乙缩醛)以及本领域熟知的还原剂，将呈适合的盐 形式(例如，盐酸(HCl)盐(Ar–E–NH2·HCl))或者作为游离碱(Ar–E–NH2)的 式(M)的化合物的伯氨基进行还原性N-烃基化反应(Palani等人，J.Med. Chem.,2005,48(15),4746-4749；van Oeveren,Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007,17(6),1527-1531；Delfourne等人，Bioorg.Med.Chem.,2004, 12(15),3987-3994；Delfourne等人，J.Med.Chem.,2002,47(17), 3765-3771；以及M.Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8), 2625-2633)。
适合的卤代羰基化合物包括例如2-氯乙酸(ClCH2CO2H，X为Cl)、 2-氯乙醛(ClCH2CHO，X为Cl)或者2-溴乙醛二甲基乙缩醛 ((MeO)2CHCH2Br，X为Br)，任选地提供为适合溶剂中的溶液，例如， 50wt％的2-氯乙醛(ClCH2CHO，X为Cl)水溶液。
关于方案6，适于使用2-氯乙酸的伯氨基(例如在式(M)的化合物中的 伯氨基)的还原性N-烃基化的还原剂包括硼烷，优选硼烷-四氢呋喃复合 物(H3B·THF)以及某些碱金属硼氢化物(例如，硼氢化锂(LiBH4)或者硼氢 化钠(NaBH4))。
关于方案6，该反应通常在有机溶剂存在下，在约0℃至约回流温 度的温度下进行0.5-18小时，所述有机溶剂例如质子溶剂(例如甲醇 (MeOH)、乙酸(HOAc)、三氟乙酸(TFA)、85wt％磷酸(H3PO4)、冰乙酸(HOAC)、98wt％甲酸或者水)或者惰性有机溶剂(例如，乙腈(MeCN)、二 氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、苯)或者任何前述溶剂的等效混合物。在 使用2-氯乙醛的实施方案中，适合的还原剂可以包括例如氰基硼氢化钠 (Na(CN)BH3)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H和硼氢化钠(NaBH4)。
还可以采用经由氢化的还原。优选的氢化条件包括催化氢化，例如， 使用钯碳(Pd/C)作为催化剂。可以采用处于约大气压力至约150psi的压 力下的气态氢(H2气体)或者适合的铵盐(例如，碳酸氢铵(H4NHCO3))作为 氢源。可以在环境温度下进行氢化。
关于方案6，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L、 卤素基团X以及保护基团PG和Q如本文所定义；式(M)的化合物中的 R2、R3和R4之一为–E–NH2，其中E为键(“-”)、氧原子(-O-)、亚甲基(-CH2-) 或者亚甲基氧基(–CH2–O–)，并且其中MH为氨基(–NH2)，以使–E–NH2相当于a)芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，b)O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)， c)伯氨基甲基(–CH2–NH2)，或者O-苄基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)；其余 剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
方案6
关于方案6，在某些实施方案中，可以通过式(M)的化合物与约4-10 当量的过量的2-卤代羰基化合物(例如，50wt％的2-氯乙醛水溶液)以及 约3-8当量的过量的适合的还原剂(例如，氰基硼氢化钠(NaB(CN)H3))反 应，将式(M)的化合物的伯氨基转化为如式(N)的化合物中的N,N-双(2-卤 代乙基)氨基。在某些实施方案中，可以在甲醇(MeOH)与三氟乙酸(TFA)、 冰乙酸(HOAc)、98wt％甲酸(FA)或者85wt％磷酸(H3PO4)的混合物中进 行该反应。例如，在某些实施方案中，采用1:1(v/v)、2:1(v/v)或者1:2(v/v) 的MeOH/酸的混合物和约0-40℃的反应温度以及约0.5-18小时的反应 时间，以提供式(N)的受保护的N-芥。
雌莫司汀(Estramustine)是在美国适用于转移癌和/ 或进行性***癌的姑息治疗的抗微管化疗剂。其为具有N-芥-氨基甲 酸酯部分的***(特别地，***)的衍生物。
关于方案7，用仲胺的氨基甲酰基衍生物使醇或者酚官能化获得如在 例如式(Q)(其中M为氧(–O–)并且G为氧(＝O))的化合物中的氨基甲酸酯 的方法，包括氨基甲酰氯或者对硝基苯基氨基甲酸酯并且在本领域是熟 知的。同样地，本领域熟知的是，通过用适合的甲酸酯衍生物(包括光气 (COCl2)、三光气(双(三氯甲基)碳酸酯(BTC))或者1,1'-羰基二咪唑(CDI)) 使醇或者酚活化，然后与适当功能化的胺反应，也可易得到如在例如式(Q)(其中M为氧(–O–)并且G为氧(＝O))的化合物中的氨基甲酸酯，所述功能 化的胺例如HN(CH2–CH2–R9)2，其中R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多 氟)烃基-或者芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或其组合，以及R40如本文所定义。
同样地，关于方案7，许多制备与氨基甲酸酯有关的式(Q)的化合物 的方法在文献中是已知的并且对于本领域技术人员是已知的，所述氨基 甲酸酯包括a)S-硫代氨基甲酸酯，其中M为硫(–S–)并且G为氧(＝O)， b)O-硫代氨基甲酸酯，其中M为氧(–O–)并且G为硫(＝S)，c)二硫代氨基 甲酸酯，其中M为硫(–S–)并且G为硫(＝S)，d)尿素，其中M为氮 (–NR10–)，并且其中R10如本文所定义，以及G为氧(＝O)，或者硫脲，其 中M为氮(–NR10–)并且G为硫(＝S)。
关于方案7，在某些实施方案中，式(O)的化合物为例如，a)苯酚， 其中E为键(“–”)并且MH为羟基(–OH)，b)苯胺，其中E为键(“–”)并且 MH为氨基(–NR10H)，c)苯硫酚，其中E为键(“–”)并且MH为巯基(–SH)， d)O-芳基羟胺，其中E为氧(–O–)并且MH为氨基(–NR10H)，e)苄醇，其 中E为亚甲基(–CH2–)并且MH为羟基(–OH)，f)苄胺，其中E为亚甲基 (–CH2–)并且MH为氨基(–NR10H)，g)苄硫醇，其中E为亚甲基(–CH2–) 并且MH为巯基(–SH)，h)O-苄基羟胺，其中E为亚甲基氧基(–CH2–O–) 并且MH为氨基(–NR10H)。
关于方案7，在某些实施方案中，R1和/或R5、R10、R20、E、M、Z、 连接物L以及保护基团PG和Q如本文所定义；式(Q)的化合物中的R2、R3和R4之一为如本文所述的–E–MH；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢； R7和R8各自为氢；LG为适合的离去基团，例如氯(-Cl)、4-硝基苯氧基(NO2C6H4O–)或者咪唑；以及R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃 基-或者芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或者其组合，并且R40如本文所定义。
方案7
关于方案7，在某些实施方案中，可以通过在约0-60℃的温度下， 使式(O)的化合物与例如商购的N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酰氯(Fex等人， 美国专利第3,299,104号)(其中LG为氯(-Cl)，R9为氯(-Cl)并且G为氧 (＝O))或者已知的(4-硝基苯基)N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸酯(其中LG为4- 硝基苯酚(4-NO2–Ph–O–)，R9为氯(-Cl)并且G为氧(＝O))在适合的溶剂(例 如，吡啶或者三乙胺于1,4-二噁烷/苯的混合物中等)中反应，将式(O)的化 合物的醇、巯基或者氨基转化为式(Q)的化合物的N,N-双(2-卤代-或者2- 磺酰氧基乙基)氨基甲酰基或者N,N-双(2-卤代-或者2-磺酰氧基乙基)硫代 氨基甲酰基，以提供式(Q)的氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、或者尿素衍 生物。
关于方案7，在某些实施方案中，可以在适合的碱(诸如碳酸钾(K2CO3) 的无机金属碳酸盐以及诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的无机金属碳酸氢盐)存 在下，在本领域已知的适合的惰性溶剂中，用例如光气、硫光气、三光 气、羰基二咪唑(CDI)、硫代羰基二咪唑(TCDI)等将式(O)的化合物的MH 基团活化为其相应的式(P)的氯甲酸酯、硫代氯甲酸酯或者羰基咪唑。随 后可以通过与适当官能化的胺(例如，HN(CH2–CH2–R9)2，其中R9为氯 (–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃基-或者芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或 其组合，并且R40如本文所定义，例如，商购的双(2-氯乙基)胺盐酸盐， 其中R9为氯(-Cl)，或者2-溴-N-(2-溴乙基)乙胺，其中R9为溴(-Br))在碱 (诸如碳酸钾(K2CO3)的无机金属碳酸盐和诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的无机 金属碳酸氢盐)、乙酸乙酯(EtOAc)、水或者任何前述的混合物存在下反应， 将式(P)的氯甲酸酯或者硫代氯甲酸酯转化为相应的式(Q)的氨基甲酸酯， 以得到式(Q)的氨基甲酸酯。
通常，氮芥的生物活性基于烃基化的N,N-双(2-氯乙基)官能团的存 在。由于N,N-双(2-氯乙基)官能团的强亲电子特性，化疗效果和细胞毒性 作用与DNA的烃基化直接相关。共价连接的形成(包括链间交联(ICL)) 具有高度细胞毒性并且涉及基本细胞过程(包括DNA复制)的中断，从而 导致细胞死亡。
由于这种性质，氮芥已经在实验室研究和临床治疗恶性生长中使用 了多年。不幸的是，氮芥的有效剂量在许多情况下接近于毒性剂量，因 此期望发现具有母体化合物的高溶癌活性的但是具有调节的毒性的氮芥 或者一类氮芥类化合物。
酰胺键合掩蔽了氮芥部分的烃基化和毒性，使得整个宿主在遇到氮 芥治疗的一段时间不会遭受不期望的毒性作用：分子的氨基酸部分促进 “掩蔽的”氮芥经由氨基酸转运机制而选择性递送进入肿瘤细胞，其中肿 瘤细胞的较高酰胺酶活性释放其内部再活化的氮芥。因此，实际上，可 能获得氮芥对肿瘤的最大效果并且对宿主的最小毒性作用(美国专利第 3,235,594号)。
关于方案8，通过用适当官能化的胺使式(R)(其中E为羰基(–C(＝O)–) 或者亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–))的羧酸缩合，制备本公开的酰胺氮芥，以 提供式(S)的氮芥的酰胺，所述官能化的胺例如HN(CH2–CH2–R9)2，其中X为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃基-或者芳基-磺酰氧基 (–OSO2R40)或其组合，并且R40如本文所定义。
关于方案8，促进由式(R)的羧酸形成如式(S)的化合物中的酰胺键的 大量的偶联方法在本领域是已知的(Montalbetti和Falque,Tetrahedron, 2005,61,10827-10852；以及Valeur和Bradley,Chem.Soc.Rev.,2009,38, 606-631)。
关于方案8，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L以 及保护基团PG和Q如本文所定义；式(R)的化合物中的R2、R3和R4之 一为如本文所述的–E–OH；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢；以及R9是为氮芥提供烃基化性质的适合的官能团。
方案8
关于方案8，在某些实施方案中，可以将式(R)的化合物的(硫代)羧基 活化为酰卤、酰叠氮、对称或者不对称的羧酸酐、碳酸酐或者硼酸酐、 酰基咪唑、活化的酯、鏻盐、脲盐或者铵盐，然后用适当官能化的胺(例 如HN(CH2–CH2–R9)2)在优先分离后或者原位氨解活化的中间体，以提供 式(S)的氮芥酰胺。
关于方案9，在某些实施方案中，部分–A–N(CH2–CH2-R9)2的连接体 基团“A”为键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、 亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、 氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基 (–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基 (–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫 基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、 羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)或亚甲 基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)。
关于方案9，在某些实施方案中，可以在水性酸性条件下进行式(U) 的未受保护的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物或者未受保护的N- 芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体从它们相 应的式(T)的前体中的释放(水解作用)(Taylor等人，Chem.Biol.Drug Des., 2007,70(3),216-226；Buss等人，J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114； A.J.Abela等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Weisz等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Zheng, Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Haines等人，J.Med.Chem., 1987,30,542-547；以及Matharu等人，Bioorg.,Med.,Chem.,Lett.,2010, 20,3688-3691)。
关于方案9，在某些实施方案中，还可以在无水酸性条件下进行式(U) 的未受保护的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物或者未受保护的N- 芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体从它们相 应的式(T)的前体中的释放(Springer等人，J.Med.Chem.,1990,33(2), 677-681；Davies等人，J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等人，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Verny 和Nicolas,J.Label.Cmpds,Radiopharm.,1988,25(9),949-955；Thorn等 人，J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等人，J.Med. Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等人，J.Med.Chem.,1990, 33(4),1177-1186；以及Kupczyk-Subotkowska等人，J.DrugTargeting, 1997,4(6),359-370)。
关于方案9，本领域技术人员应理解，还可以制备式(T)的受保护的 N-芥官能化β-取代的β-氨基酸前体或者式(T)的受保护的N-芥β-取代的β- 氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体前体(含有不同组合的适合的保 护基团)。保护基团的不同组合可能需要有效去除特定组的不同保护基团 的特定反应物和反应条件，以提供式(U)的未受保护的N-芥β-取代的β- 氨基酸衍生物或者未受保护的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物、类 似物或者羧酸(生物)电子等排体。
关于方案9，在某些式(T)和式(U)的化合物的实施方案中，R1和/或 R5、R9、连接体基团A、保护基团PG和Q以及连接物L如本文所定义； R6为如本文所定义的未受保护的羧酸、羧酸类似物或者羧酸(生物)电子等 排体；R20为如本文所定义的受保护的羧酸、羧酸类似物或者羧酸(生物) 电子等排体；R2、R3和R4之一为与连接体A连接的N,N-双-(2-官能化) 乙基氨基(氮芥基团)(–A–N(CH2–CH2–R9)2)；剩余的R2、R3和R4各自为 氢；R7和R8各自为氢。
方案9
关于方案9，可以通过用矿物酸水溶液(例如，2M至～12M盐酸(HCl)) 在约40-150℃的高温下对式(T)的受保护的前体处理约6-24小时，实现 式(T)的化合物的水解酸性完全脱保护，以提供式(U)的N-芥官能化β-取 代的β-氨基酸衍生物或者N-芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸 (生物)电子等排体。在某些实施方案中，可以使用矿物酸与有机溶剂的混 合物。可用于促进完全脱保护的矿物酸水溶液反应混合物为例如浓盐酸 (～12M或者～37wt％HCl)与1,4-二噁烷的1:1(v/v)混合物。
关于方案9，可以将本领域已知的具有非亲核性阴离子的其它矿物酸 水溶液用于促进含有式(T)的化合物的受保护的羧酸部分、受保护的羧酸 (生物)电子等排体或者氨基官能团的酸不稳定或者水解敏感性保护基团 的式(T)的化合物的水解酸性完全脱保护，以提供式(U)的N-芥官能化β- 取代的β-氨基酸衍生物或者N-芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物或者羧 酸(生物)电子等排体。
关于方案9，适合的矿物酸可以包括例如氢溴酸(HBr)、氢碘酸 (HI)、硫酸(H2SO4)、高氯酸(HClO4)和磷酸(H3PO4)的稀的或者浓的水溶 液，任何前述的混合物或者适合的有机溶剂(例如，1,4-二噁烷)与任何前 述矿物酸溶液的混合物。
本领域技术人员有能力选择具体的且适合的矿物酸水溶液和反应条 件，用于式(T)的化合物的水解酸性完全脱保护，以提供式(U)的N-芥官 能化β-取代的β-氨基酸衍生物、或N-芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物 或者羧酸(生物)电子等排体。
关于方案9，式(T)的化合物(其中R20为源自羧酸的酸不稳定部分， 例如，CO2tBu、CO2-五甲基苄基、CO2-(4-甲氧基)苄基或CO2-三苯甲基， 以及Q为源自酸不稳定N-保护基团的受保护的氨基，例如，N(H)Boc、 N(H)三苯甲基、N(H)(4-甲氧基)苯基-二苯基甲基或N(H)二-((4-甲氧基) 苯基)-苯基甲基)的同时完全脱保护也可以通过如下反应来完成：在无水条件下与强有机酸反应，以释放式(U)的游离(未受保护的)N-芥官能化β- 取代的β-氨基酸衍生物、或N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者 羧酸(生物)电子等排体。
在某些实施方案中，可用于在无水条件下完全脱保护的强(有机)酸 包括：三氟乙酸(TFA)、98wt％甲酸(FA)、甲磺酸(MeSO3H)、85wt％ 磷酸(H3PO4)、***(Et2O)中的2M盐酸(HCl)、1,4-二噁烷中的4M盐酸 (HCl)、或乙酸乙酯(EtOAc)中的HCl饱和溶液(Li等人，J.Org.Chem., 2006,71,9045-9050)。
根据对强(有机)酸的总敏感度，式(T)的化合物可以与纯的强(有机) 酸或强有机酸溶液在诸如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、1,4-二噁烷、 ***(Et2O)、四氢呋喃(THF)或甲苯中的适合的惰性溶剂中，通常以范围 为纯(有机)酸至在所述惰性溶剂中约10vol％(有机)酸的比率和范围约 0-50℃的反应温度进行反应，持续约1-24h，以提供式(U)的未受保护的 N-芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物、或未受保护的N-芥官能化β-取代 的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
可选地，可以将2-5当量的适合的清除剂，如三乙基硅烷(Et3SiH) (TES)、三异丙基硅烷(iPr3SiH)、茴香硫醚或1,2-二硫代乙烷(HSCH2CH2HS) 添加至该反应混合物中，以抑制形成不需要的副反应以及例如，在本文 公开的完全脱保护条件下由富电子的芳香族骨架或硫化物基团的烃基化 产生的副产物，以提供式(U)的未受保护的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸 衍生物、或未受保护的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生 物)电子等排体。
从未反应的原材料、不需要的副产物和杂质分离式(U)的未受保护 的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物、或未受保护的N-芥官能化β- 取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体，可以通过如下来实 现：使用例如，固相萃取(SPE)技术，如采用柱(Waters,USA)、 柱(EMD Chemicals,USA)或Whatman SAX柱(Whatman,USA)，制备性正相或反相TLC、反相(RP)半制备性或制备性HPLC、结 晶、沉淀，或本领域已知的任何其它适合的方法。
可以采用本领域已知的任何方法，分离纯化的式(U)的未受保护的N- 芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物、或未受保护的N-芥官能化β-取代的 β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。例如，这类方法包括在减压 下采用旋转蒸发仪将含有式(U)的N-芥官能化β-取代的β-氨基酸衍生物、 或N-芥官能化β-取代的β-氨基酸类似物、或羧酸(生物电子等排体)的组 合级分中的HPLC溶剂(流动相)去除，或通过初步冻干去除(含水的)溶剂 混合物。
可以采用本领域已知的任何方法来产生式(U)的化合物的酸加成盐 或盐，包括药学可接受的酸加成盐或盐(Handbook of Pharmaceutical Salts- Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth,Wiley-VCH,Weinheim, Germany,2008)。
可以在一个或多个当量的矿物酸存在下，任选地采用药学可接受的 平衡离子，任选地进行冻干，以形成式(U)的化合物的(药学可接受的)酸 加成盐。例如，在冻干之前可以添加一个或多个当量的盐酸(HCl)，以形 成式(U)的化合物的单-、二-或多盐酸盐或者其混合物。
可以在一个或多个当量的碱存在下，任选地采用药学可接受的平衡 离子，任选地进行冻干，以形成式(U)的化合物的(药学可接受的)盐。例 如，在冻干之前可以添加一个或多个当量的碳酸氢钠(NaHCO3)，以形成 式(U)的化合物的单-、二-或多钠盐或者其混合物。
实体瘤的特有特征为在很低的氧浓度(缺氧；在0.05-5.0％肿瘤组织中 的氧分压)下通常在坏死区域周围存在的细胞。在缺氧和对放射疗法没有 响应以及对细胞毒性疗法有固有抗性之间存在清晰的关联。也已经证明 在肿瘤中的缺氧倾向于选择更具恶性的表型(Wilson和Hay,Nat.Rev. Canc.,2011,11,393-410；以及Brown和Wilson,Nat.Rev.Canc.,2004,4, 437-447)。
在实体瘤中的低氧环境下还原性代谢过程更为普遍。还原性酶*** 能够还原某些官能团。例如，已知芳香族和脂肪族的N-氧化物(–N+(O–)R2) 可以被还原成相应的胺类(–NR2)，而根据组织的氧饱和情况，硝基(–NO2) 可以被还原成成相应的胺类(–NH2)或羟胺类(–NH(OH)(Denny等人，Br.J. Canc.,1996,74,Suppl.XXVII,S32-S38；以及Nagasawa等人,Biol.Pharm. Bull.,2006,29(12),2335-2342)。
一种设计癌细胞选择性氮芥的有前途的方法，利用了在实体瘤中存 在的氧饥饿(低氧)细胞中选择性酶促还原硝基芳基化合物。氮芥的N-氧 化物衍生物(包括美法仑(PX-478；Kirkpatrick等人，美国专利第7,399,785 号；Koh等人，Mol.Canc.Ther.,2008,7(1),90-100)；www.medkoo.com) 和瘤可宁(Kirkpatrick等人，Anti-Cancer Drugs,1994,5,467-472；Tercel 等人，J.Med.Chem.,1995,38,1247-1252；以及Kirckpatrick，美国专利第5,602,273号)的N-氧化物)已经被研究作为相比其母体药物具有降低的 全身毒性的生物还原性前药。那些药物利用了某些肿瘤细胞的以下性质： a)低氧性质，以及b)还原性性质。N-氧化物官能团通过捕捉母体氮芥部分 孤电子对使得极具反应性的烃化剂钝化，从而降低与之相关的烃基化特 性和脱靶毒性。低氧的肿瘤环境内或低氧细胞周围及其还原性酶***的 生物还原性活化，被认为是恢复了游离氮芥的细胞毒性。总体效果是， 相对于其母体氮芥，氮芥的N-氧化物具有提高的治疗指数。
根据pH和溶剂的性质，尤其是质子惰性的有机溶剂，已知氮芥的 N-氧化物分子内重排成具有明显较少固有细胞毒性潜力的相应更稳定的 羟胺(Tercel等人，J.Med.Chem.,1995,38,1247-1252；以及Kirckpatrick， 美国专利第5,602,273号)。然而，还已知的是，所述羟胺能够在体内转变 回母体N-氧化物，在体内肿瘤细胞的低氧和还原性环境中，后者可以被 还原，其中潜在的氮芥发挥其细胞毒性。
关于方案10，在式(V)、式(W)以及式(X)的化合物的某些实施方案 中，R1和/或R5、R6、R9和连接物L如本文所定义；R2、R3和R4之一为 与连接体基团“A”连接的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基(氮芥基 团)(–A–N(CH2–CH2–R9)2)，其中所述连接基团“A”为键(“–”)或亚甲基(–CH2–)；剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
方案10
关于方案10，用略微过量的3-氯过苯甲酸(间-氯过苯甲酸，mCPBA)， 在诸如二氯甲烷(DCM)的溶剂中，于约室温下进行式(V)化合物的N-芥基 团的N-氧化，然后用碳酸氢钠水溶液进行处理，以提供式(W)的更稳定的 羟胺(通过经由环状氧氮杂环丁烷阳离子(oxazetidinium)物质的推定重 排)。
关于方案10，用3-5当量的过乙酸(MeCO(O2H))(其由在冰乙酸(HOAc) 中的35wt％过氧化氢(H2O2)水溶液制备)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中于约 室温下进行式(V)化合物的N-芥基团的N-氧化，然后通过酸萃取，提供 式(X)的相应N-氧化物。
表征
为了确定本公开提供的化合物经由LAT1/4F2hc转运蛋白进入细胞 的程度，可以用例如HEK(人胚胎肾)或CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，进行 进入细胞的氨基酸摄取分析，所述细胞用编码LAT1和4F2hc亚基的DNA 转染。也可以将cRNA LAT1和4F2hc注射至***以表达LAT1/4F2hc 转运蛋白。可以针对LAT1/4F2hc转运蛋白的特异性或转运进内源性表达多种转运蛋白的细胞来筛选化合物。可以将采用表达LAT1/4F2hc转运蛋 白的细胞的筛选方法(例如，竞争摄取、互换或直接摄取分析)的结果，与 没有LAT1/4F2hc转运蛋白或存在LAT1/4F2hc转运蛋白的特定抑制剂的 对照细胞的结果进行比较。
在竞争实验中，测定了化合物特异性结合LAT1/4F2hc转运蛋白的能 力。将已知的LAT1/4F2hc转运蛋白的底物(参考底物)和测试化合物添加 至表达LAT1/4F2hc转运蛋白的细胞中。例如，可以将加巴喷丁用作参考， 因为其对LAT1/4F2hc显示出高选择性。加巴喷丁不是肠道氨基酸转运蛋 白B0,+、ATB0+和LAT2的底物，而加巴喷丁可能是有机阳离子转运蛋白 OCTN2的底物(Cundy等人，J Pharm Exp Ther,2004,311(1),315-323；以 及Grigat等人，Drug Metabol Disp,2009,37(2),330-337)。将在测试化合 物存在下参考底物的转运量或速率与测试化合物不存在下参考底物的转 运量或速率进行比较。如果在测试化合物存在下参考底物的转运量或速 率降低，则所述测试化合物结合LAT1/4F2hc转运蛋白。
可以进一步分析结合LAT1/4F2hc转运蛋白的化合物，以确定它们是 否由LAT1/4F2hc转运蛋白来转运，或仅竞争结合转运蛋白。可以通过检 测细胞内众多报告子中任一种的信号测定化合物转运进入细胞。所述报 告子可以仅为标记，如荧光团、发色团、放射性核素，或者报告子可以 为用液相色谱-质谱分析(LC/MS/MS)检测的试剂。相同的检测方法可以用 于测定报告子是否被从细胞内空间转运到培养基中，其通过将测试化合 物施用于细胞外部，并在预定时段之后，对存在细胞内报告子的培养基 进行取样(交换分析)来进行。
确定了化合物为LAT1/4F2hc的底物后，可以进行进一步筛选以确定 所述化合物对于其它膜转运蛋白的选择性。选择性指化合物由不同转运 蛋白转运的亲和力。为了证明对LAT1/4F2hc的选择性，可以针对化合物 对于其它转运蛋白的摄取和/或竞争分析进行测试。有可能转运 LAT1/4F2hc底物的转运蛋白包括：SLC1A4(ASCT1；NP_003029)、 SLC1A5(ASCT2；NP_005619)、SLC6A1(GAT1；NP_003033)、SLC6A5 (GlyT2；NP_004202)、SLC6A6(TauT；NP_003034)、SLC6A8(CT1； NP_005620)、SLC6A9(GlyT1；NM_008865)、SLC6A11(GAT3；NP_55044)、SLC6A12(BGT1；NP_003035)、SLC6A13(GAT2； NP_057699)、SLC6A14(ATB0,+；NP_009162)、SLC6A15(B0AT2； NP_001139807)、SLC6A17(XT1；NP_001010898)、SLC6A18(B0AT3；NP_872438)、SLC6A19(B0AT1；NP_001003841)、SLC7A6(y+LAT2； NP_001070253)、SLC7A7(y+LAT1；NP_001119577)、SLC7A8(LAT2； NP_036376)、SLC7A9(b0,+AT；NP_055085)、SCL7A10(ASC-1； NP_062823)、SLC15A1(PepT1；NP_005064)、SLC15A2(PepT2； NP_066568)、SLC16A1(MCT1；NP_003042)、SLC16A2(MCT8； NP_006508)、SLC16A10(TAT1；NP_061063)、SLCO1B1(OATP1B1； NP_006437)、SLCO1B3(OATP1B3；NP_062818)、SLC22A1(OCT1； NP_003048)、SLC22A2(OCT2；NP_003049)、SLC22A4(OCTN1； NP_003050)、SLC22A5(OCTN2；NP_003051)、SLC22A8(OAT3； NP_004245)、SLC36A1(PAT1；NP_510968)、SLC36A1(PAT1； NP_510968)、SLC36A2(PAT2；NP_861441)、SLC38A1(SNAT1； NP_109599)、SLC38A2(SNAT2；NP_061849)、SLC38A3(SNAT3； NP_006832)、SLC38A4(SNAT4；NP_060488)、SLC38A5(SNAT5； NP_0277053)、SLC43A1(LAT3；NP_003618)和SLC43A2(LAT4； NP_689559)。
功能性目标转运蛋白表达所需的人基因可以使用PCR来克隆、完全 测序，并亚克隆至可用于在哺乳动物细胞或非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母 细胞中表达的质粒。除非另有说明，目标转运蛋白的所有亚基均在实例 中所述的每个异源***内共表达。由于很多哺乳动物细胞系表现出高水 平的氨基酸转运活性，因非洲爪蟾***的低水平的内源氨基酸转运， 所以在非洲爪蟾***中的表达是有益的。为了评估特定转运蛋白的 转运功能，可取的是克隆其DNA并在具有低的内源转运活性的细胞内表 达该蛋白。可以使用作为目标转运蛋白的最佳底物(参考底物)的标记化合 物进行竞争分析。通常，将测试化合物的摄取水平与目标转运蛋白的参 考底物的摄取水平进行比较。
式(1)的化合物是LAT1/4F2hc的底物，并且Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少10％、20％，在一些实施方案中，是至少50％。同时，所述化合 物对于***A、***N、***ASC和***L转运蛋白LAT2/4F2hc的氨 基酸转运蛋白具有低的亲和力。
采用正常和荷瘤大鼠的生物分布研究可以用于确定相比其它组织， 在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的组织中主动转运的化合物的处理和底物 累积的选择性。成像技术(例如，全身自动射线照相术(WBA))可以定性和 定量地阐述转运蛋白在药物处理中的作用，。WBA允许将在整个动物的 薄切片中的放射性核素-标记的化合物水平可视化和定量化。采用WBA 得到的信息类似于从诊断成像得到的数据，尽管是在单个时间点上。
药物组合物
可以通过任何适当的施用途径，将式(1)的化合物或其药学可接受的 盐掺入至待施用于患者的药物组合物，所述施用途径包括：皮内、肌肉 内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、经口、舌下、脑内、 ***内、经皮、经直肠、吸入或局部施用。在一些实施方案中，本公开 提供的药物组合物为可注射制剂。在一些实施方案中，本公开提供的药 物组合物为可静脉注射的制剂。在一些实施方案中，本公开提供的药物 组合物为口服制剂。口服制剂可以为口服剂量形式。
本公开提供的药物组合物可以包含治疗有效量的式(1)的化合物或其 药学可接受的盐以及适合量的一种或多种药学可接受的媒介物，以便提 供恰当施用于患者的组合物。本领域描述了适合的药物媒介物和制备药 物组合物的方法。
在某些实施方案中，式(1)的化合物或其药学可接受的盐可以通过静 脉注射施用。适合的注射形式包括式(1)的化合物的无菌水溶液或分散剂。 在某些实施方案中，化合物可以在生理缓冲液中配制。施用前，可以通 过本领域已知的任何技术对式(1)的化合物或其药学可接受的盐杀菌，所 述技术包括添加抗菌剂或抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯 丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒(thimersol)等。在某些实施方案中，在施用 于对象前，式(1)的化合物或其药学可接受的盐可以通过过滤灭菌，从而 最小化或消除另外添加杀菌剂的需要。式(1)的化合物的可注射剂量可以 包括：约0.01mL至约10mL、约0.1mL至约10mL、约0.1mL至约5mL， 而在某些实施方案中，约1mL至约5mL。
药物组合物可以包含治疗有效量的一种或多种式(1)的化合物，优选 为纯化形式，以及适合量的药学可接受的媒介物，以便提供恰当施用于 患者的形式。当施用于患者时，所述化合物和药学可接受的媒介物优选 为无菌的。当所述化合物静脉注射施用时，水是优选的媒介物。盐溶液、 右旋糖水溶液和甘油溶液也可以被用作液体媒介物，尤其是用于可注射 溶液。适合的药物媒介物也包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、 明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、 滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。药物组 合物也可以含有较小量的润湿剂、或乳化剂、或pH缓冲剂。此外，可以 使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可以通过以下手段来制备包含化合物的药物组合物：常规混合、溶 解、粒化、漂浮(levitating)、乳化、包封、包埋或冻干方法。可以采用促 进化合物加工成能够在药学上使用的制剂的生理学可接受的载体、稀释 剂、赋形剂或助剂中的一种或多种以常规方式配制药物组合物。适当的 制剂取决于所选的施用途径。
本公开提供的药物组合物可以采用以下形式：溶液、悬浮液、乳剂 或任何其它适用的形式。本领域描述了适合的药物媒介物的实例。
对于肠胃外施用，可以将式(1)的化合物掺入溶液或悬浮液中。肠胃 外施用指通过注射(例如通过静脉内、囊内、鞘内、胸膜内、瘤内、或腹 膜内或膀胱内注射)施用。在某些实施方案中，通过静脉内注射式(1)的化 合物。
溶液或悬浮液也可以包括以下佐剂中的至少一种：无菌稀释剂，如 注射用水、盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂、 抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸 盐，以及张度调节剂如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以包封于安瓿瓶、 一次性注射器、或者玻璃或塑料制的多剂量容器中。
对于局部施用，可以将式(1)的化合物配制成溶液、凝胶、膏剂、霜 剂、悬浮液等。对于透粘膜施用，可以在该制剂中使用适于要渗透的障 碍的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域已知。全身性制剂包括设计为通 过注射(例如，皮下、静脉内、肌肉内、囊内或腹膜内注射)施用的那些制 剂，以及设计为经皮、透粘膜、口服或经肺施用的那些制剂。全身性制 剂可以与另外的改善气道粘液的粘膜纤毛清除或降低粘液粘度的活性剂 组合制备。这些活性剂包括例如，钠通道阻断剂、抗生素、N-乙酰半胱 氨酸、高半胱氨酸、2-巯基乙磺酸钠(MESNA)和磷脂。
当化合物为酸性或碱性的，其可以作为游离酸或游离碱、药学可接 受的盐、任何前述物质的溶剂化物、或任何前述物质的水合物，包括在 任何以上所描述的制剂中。药学可接受的盐基本上保留该游离酸或碱的 活性，可以通过与碱或酸反应来制备，以及比相应的游离酸或碱形式倾 向于在水性溶剂或其它质子溶剂中更加可溶。
评估单个患者对治疗的响应，以及针对最佳治疗选定患者是现代医 疗保健的最大挑战，且涉及个性化医疗的趋势。本公开提供的新的β-取 代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物对于LAT1/4F2hc具有 高的选择性。可以使用对LAT1/4F2hc具有相同选择性的用于正电子发射 计算机断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的放射标记 的化合物，基于单个研究、逐个病例患者分析来预测治疗功效，从而排 除预期不会受益于治疗的对象。采用放射标记的LAT1/4F2hc选择性底物 进行PET/SPECT扫描，一旦与式(1)的化合物的β-取代的β-氨基酸衍生 物、或β-取代的β-氨基酸类似物浓度相关联，就能提供三维分布图，然 后，其可用于宏观剂量计算。
因此，本领域技术人员能够分析和使用式(1)的化合物和/或其药物组 合物用于治疗。
治疗剂量
式(1)的化合物和/或其药物组合物通常可以以有效实现预期目的的 量使用。对用于治疗疾病如恶性肿瘤，可以以治疗有效量来施用或应用 式(1)的化合物和/或其药物组合物。
在治疗本文公开的具体病症或病况中有效的式(1)的化合物和/或其 药物组合物的量，将部分取决于该病症或病况的性质，且可以通过本领 域已知的标准临床技术来确定。此外，可以任选地采用体外或体内分析 以帮助确定最佳剂量范围。式(1)的化合物和/或其药物组合物的施用量将 取决于正治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、施用方式和处方医 师的判断等因素。
在应用于人体之前，可以针对期望的治疗活性，在体内和体外分析 式(1)的化合物。例如，体外分析可用于确定优选的是施用特定化合物还 是施用化合物的组合。还可使用动物模型***来证明所述化合物为有效 和安全的。
在某些实施方案中，治疗有效剂量的式(1)的化合物和/或其药物组合 物将提供治疗益处而不会引起实质性的毒性。可以使用标准的药学程序 来确定式(1)的化合物和/或其药物组合物的毒性，且其很容易由本领域技 术人员确定。毒性作用和治疗效果之间的剂量比为治疗指数。在某些实 施方案中，式(1)的化合物和/或其药物组合物在治疗疾病和病症方面显示 出尤其高的治疗指数。在某些实施方案中，式(1)的化合物和/或其药物组合物的剂量将在包括具有最小毒性的有效剂量的循环浓度范围内。
试剂盒
式(1)的化合物、其药学可接受的盐或任何前述物质的药物组合物可 以包括在试剂盒中，该试剂盒可用于将所述化合物施用于患者作为治疗 目的。试剂盒可以包括含有适于施用于患者的式(1)的化合物的药物组合 物以及针对将药物组合物施用于患者的使用说明书。在某些实施方案中， 用于治疗患者的恶性肿瘤的试剂盒包括式(1)的化合物或其药学可接受的 盐、用于施用所述化合物的药学可接受的媒介物，以及将所述化合物施 用于患者的使用说明书。
随同试剂盒提供的使用说明书可以是印刷的和/或以例如，可读电子 媒介、录像带、录音带、闪存设备提供，或可公开于互联网网站，或作 为电子通信分发给患者和/或医疗服务人员。
治疗用途
式(1)的化合物可以用于治疗患者的恶性肿瘤，其中恶性肿瘤组织表 达LAT1/4F2hc。在某些实施方案中，表达LAT1/4F2hc转运蛋白的恶性 肿瘤组织在患者的脑内。
式(1)的化合物可以用于治疗众多肿瘤，在所述肿瘤中发生了升高的 LAT1/4F2hc介导的摄取。式(1)的化合物尤其可用于治疗脑瘤，包括其它 实体瘤(如肺癌或乳腺癌)在脑部的转移瘤。
在某些实施方案中，式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合 物可以施用于治疗已知通过烃化剂如美法仑来进行治疗的恶性肿瘤。
在某些实施方案中，式(1)的化合物或包含式(1)化合物的药物组合物 可以用于治疗以下恶性肿瘤中的一种或多种：成人急性淋巴细胞白血病 (all)、儿童急性淋巴细胞白血病(all)、儿童急性髓性白血病(aml)、成人急 性髓性白血病(aml)、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关恶性肿瘤、AIDS相 关淋巴瘤、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、儿童非典型畸胎瘤样/横纹肌 样瘤、基底细胞癌(非黑素瘤)、肝外胆管癌、儿童膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、儿童颅咽管瘤、儿童脑干胶质瘤、成人脑瘤、儿 童脑瘤、儿童脑干胶质瘤、儿童中枢神经***胚胎性肿瘤、儿童小脑星 形细胞瘤、脑瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、导管原位癌、儿童室管 膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、儿童鼻腔神经胶质瘤、儿童髓母细胞瘤、 儿童髓上皮瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤 和松果体母细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、儿童脑和脊髓肿瘤、乳 腺癌、儿童乳腺癌、男性乳腺癌、儿童支气管肿瘤、淋巴样谱系的造血 肿瘤、髓样谱系的造血肿瘤、伯基特淋巴瘤、儿童类癌瘤、胃肠道类癌 瘤、头颈癌、儿童中枢神经***胚胎性肿瘤、原发性中枢神经***淋巴 瘤、儿童小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、儿童***、 儿童恶性肿瘤、儿童脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性骨髓增殖性 疾病、结肠直肠癌、皮肤t-细胞淋巴瘤、儿童中枢神经***胚胎性肿瘤、 促纤维增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童 室管膜瘤、食管癌、儿童食管癌、尤文家族肿瘤、儿童颅外生殖细胞肿 瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜 母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、儿童胃(gastric)(胃(stomach)) 癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gIst)、儿童胃肠道***瘤、儿童 颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋 养细胞肿瘤/疾病、成人胶质瘤、胶质母细胞瘤、儿童脑干、儿童大脑星 形细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、毛细胞白血病、儿童心脏恶性肿 瘤、头颈恶性肿瘤、儿童头颈恶性肿瘤、成人(原发性)肝细胞(肝)癌、儿 童(原发性)肝细胞(肝)癌、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、下咽 癌、儿童下丘脑和视路胶质瘤、眼内黑色素瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(胰 岛细胞瘤)、胰腺内分泌肿瘤(endocrine pancreas tumor)(胰岛细胞瘤)、卡 波西肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、儿童喉癌、成人急性淋巴细胞白 血病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性髓性白血病、儿童急性髓性 白血病、慢性髓性白血病(cml)、毛细胞白血病、唇和口腔恶性肿瘤、成 人原发性肝癌、儿童原发性肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相 关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、t-细胞淋巴瘤、b-细胞淋巴瘤、皮肤t-细胞淋 巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、 儿童非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织 细胞增生症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨 肉瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、黑素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅 克尔细胞癌、成人恶性间皮瘤、儿童间皮瘤、隐匿原发性转移性鳞状颈癌、口腔癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、涉及nUt基因的中线道癌、 儿童多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、 骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、慢性髓性白血病、 成人急性髓性白血病、儿童急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓 增殖性疾病、恶性生殖细胞肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、儿童鼻咽癌、成神经细胞瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、非小细胞 肺癌、儿童口腔癌、唇和口腔恶性肿瘤、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维 组织细胞瘤、儿童卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度 恶性潜能肿瘤、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰岛细胞瘤、儿童***状瘤病、 鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童中分化 松果体实质肿瘤、儿童松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂 体瘤、副神经节瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、儿童 胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(cns)淋巴瘤、妊娠合并乳腺癌、 原发性中枢神经***淋巴瘤、***癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、儿童肾 细胞(肾)癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌、涉及15号染色体上的nUt基 因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、唾液腺癌、儿童唾 液腺癌、肉瘤(dwing家族肿瘤)、卡波西肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童软 组织肉瘤、子宫肉瘤、塞泽里综合征、皮肤癌(非黑素瘤)、儿童皮肤癌、 黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、成人软组织肉瘤、 儿童软组织肉瘤、鳞状细胞癌(非黑素瘤)、隐匿原发性及转移性鳞状颈癌、 胃(stomach)(胃(gastric))癌、儿童胃(stomach)(胃(gastric))癌、儿童幕上原 始神经外胚层肿瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、 儿童胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、儿童甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、 成人原发灶不明癌、儿童原发灶不明癌、不寻常的儿童恶性肿瘤、输尿 管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、***癌、 儿童***癌、儿童视路和下丘脑胶质瘤,外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白 血症、肾母细胞瘤、女性恶性肿瘤，以及任何前述的全身性和中央区转 移瘤。
在某些实施方案中，式(1)的化合物或包含式(1)化合物的药物组合物 可以用于治疗例如，以下恶性肿瘤中的一种或多种，其中所述恶性肿瘤 选自以下中的任一种：原发性成人和儿童脑及CNS癌包括胶质母细胞瘤 (GBM)和星形细胞瘤，皮肤癌包括黑素瘤，肺癌包括小细胞肺癌、非小 细胞肺癌(NSCLC)和大细胞肺癌，乳腺癌包括三阴乳腺癌(TNBC)，血癌 包括骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)和急性髓性白血病 (AML)，***癌包括去势抵抗性***癌(CRPC)，肝癌包括肝细胞癌 (HCC)，食管癌和胃癌，以及任何前述的全身性和中央区转移瘤。
式(1)的化合物可用于治疗这样的癌症，其中，相对于周围组织和/或 在其它身体器官中的组织，存在有差别的LAT1/4F2hc转运活性。预期具 有显示出比非病变组织大的LAT1/4F2hc转运活性的肿瘤的患者会更有 利地响应用于作为LAT1/4F2hc转运蛋白的底物的治疗剂的治疗，并经历 较少的与治疗剂对非病变组织的作用相关的副作用。式(1)的化合物为治 疗剂，是LAT1/4F2hc转运蛋白的底物，并显示细胞毒性。
在癌症治疗中有效的式(1)的化合物的量，至少部分将取决于该疾病 的性质，并可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可以进 行体外或体内分析以帮助确定最佳给药范围。也可以通过本领域技术人 员已知的方法来确定给药方案和给药间隔。所施用的式(1)的化合物的量 可以取决于正治疗的对象、对象的体重、疾病的严重性、施用途径和处 方医师的判断等因素。
对于全身性施用，可以通过体外分析初步估计治疗有效剂量。也可 以通过采用本领域已知的技术由体内数据例如动物模型估计初始剂量。 这样的信息可用于更准确地确定可用于人类的剂量。本领域普通技术人 员可以基于动物数据来优化对人类的施用。
可以选择式(1)的化合物的剂量和适当的给药间隔，以在患者的血液 中维持持久的式(1)的化合物的治疗有效浓度，而在某些些实施方案中， 不会超过最小不利浓度。
在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可以每天施用 一次，每天施用两次；在某些实施方案中，施用的间隔为每天超过一次。 可以单独提供给药或与其它药物组合提供给药，且只要是有效治疗疾病 所需的，则可以连续给药。也可以在一段时间内采用连续或半连续施用 方式进行给药。给药包括在进食或禁食状态将药物组合物施用于哺乳动 物如人。
在一段时间内，可以将药物组合物以单剂量形式、或多剂量形式、 或者作为连续或累积剂量进行施用。采用多剂量形式时，每个多剂量形 式内所含的式(1)的化合物的量可以相同或不同。
用于施用的适合的每日剂量范围可以为每公斤体重约2mg至约50 mg的式(1)的化合物。
用于施用的适合的每日剂量范围可以为每平方米(m2)身体表面积约 1mg至约100mg的式(1)的化合物。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可以按以下量施用以治疗对象的 癌症：约50mg至约2,000mg/天、约100mg至约1500mg/天、约200mg 至约1000mg/天、或者以任何其它适当的每日剂量施用。
在某些实施方案中，可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物来治 疗对象的癌症，以便在所述对象血液或血浆中提供治疗有效浓度的式(1) 的化合物。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治 疗有效浓度为约1μg/mL至约60μg/mL、约2μg/mL至约50μg/mL、约 5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约20μg/mL；而在某些实施方案 中，为约5μg/mL至约10μg/mL。在某些实施方案中，对象血液或血浆 中的式(1)的化合物的治疗有效浓度为至少约2μg/mL、至少约5μg/mL、 至少约10μg/mL、至少约15μg/mL、至少约25μg/mL；而在某些实施方 案中，为至少约30μg/mL。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式 (1)的化合物的治疗有效浓度小于引起无法接受的不良作用(包括对体内 平衡的不良作用)的量。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的 化合物的治疗有效浓度是足以恢复和/或维持对象中体内平衡的量。
在某些实施方案中，可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物来治 疗对象的癌症，以便在较长时间段在对象血液或血浆中提供治疗有效浓 度的式(1)的化合物，所述较长时段例如，为期至少约4h、至少约6h、 至少约8h、至少约10h；而在某些实施方案中，为期至少约12h。
在治疗方案期间所施用的式(1)的化合物的量可以变化。
除式(1)的化合物外，本公开提供的药物组合物还可以包含一种或多 种具有药学活性的化合物。此类化合物可被提供用于治疗正在用式(1)的 化合物治疗的癌症，或者用于治疗除正在用式(1)的化合物治疗的恶性肿 瘤以外的疾病、病症或病况。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可以与至少一种其它治疗剂组合 施用。在某些实施方案中，式(1)的化合物可以与治疗对象中恶性肿瘤的 另一化合物一起施用于患者。在某些实施方案中，至少一种其它治疗剂 可为不同的式(1)的化合物。式(1)的化合物和至少一种其它治疗剂可以叠 加地起作用，在某些实施方案中，协同地起作用。所述至少一种其它治 疗剂可以被包括在包含式(1)的化合物的同一药物组合物或媒介物中，或 者可以在单独的药物组合物或媒介物中。因此，本公开提供的方法还包 括，除了施用式(1)的化合物外，施用有效治疗恶性肿瘤或除恶性肿瘤外 的不同疾病、病症或病况的一种或多种治疗剂。本公开提供的方法包括 施用式(1)的化合物以及一种或多种其它治疗剂，条件是该组合施用不会 抑制式(1)的化合物的治疗功效和/或不会产生不良的组合效果。
在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可以与另一治 疗剂的施用同时施用，该另一治疗剂可为与包含式(1)的化合物的药物组 合物相同的药物组合物的一部分，或者可以在除包含式(1)的化合物的药 物组合物外的不同的药物组合物中。可以在施用该另一治疗剂之前或之 后，施用式(1)的化合物。在某些联合治疗的实施方案中，联合治疗可以 包括在施用式(1)的化合物和包含另一治疗剂的组合物之间交替进行，例 如，以使得与特定药物相关的不良药物作用最小化。当式(1)的化合物与 可能产生不良药物作用(包括例如毒性)的另一治疗剂同时施用时，所述另 一治疗剂可按落在低于引起不良药物反应的阈值的剂量施用。
在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可以与增强、 调节和/或控制式(1)的化合物的释放、生物利用度、治疗功效、治疗潜能、 稳定性等的一种或多种物质一起施用。例如，为了增强式(1)的化合物的 治疗功效，式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物可以与一种 或多种活性剂共同施用，所述活性剂增加式(1)的化合物从胃肠道至全身 循环的吸收或扩散，或者抑制式(1)的化合物在对象血液中的降解。在某 些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可以与具有增强式(1)的 化合物治疗功效的药理作用的活性剂共同施用。
在某些实施方案中，式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合 物可以与已知或被认为在治疗患者的恶性肿瘤中有效的药剂一起施用。
例如，在某些实施方案中，可以将式(1)的化合物或者包含式(1)化合 物的药物组合物与另一化疗剂一起施用，所述化疗剂例如N-乙酰半胱氨 酸(NAC)、阿霉素、阿仑单抗(alemtuzumab)、氨磷汀(amifostine)、三氧 化二砷、抗坏血酸、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗 (bevacizumab)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、丁硫氨酸硫肟 醚、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、环孢霉素(cyclosporine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、达沙替尼(dasatinib)、datinomycin、去纤苷酸(defibrotide)、 ***(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星 (doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、干扰素 α、伊匹单抗(ipilimumab)、来那度胺(lenalidomide)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、美法仑(melphalan)、麦考酚酸吗乙酯(mycofenolate mofetil)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕比司他 (panobinostat)、pegfilrastim、***龙(prednisolone)、*** (prednisone)、雷利米得(revlimid)、利妥昔单抗(rituximab)、西罗莫司 (sirolimus)、2-巯基乙磺酸钠(MESNA)、硫代硫酸钠、他克莫司(tacrolimus)、替莫唑胺(temozolomide)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌 呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、万珂(velcade) 或者任何前述化疗剂的组合。在某些实施方案中，可以将式(1)的化合物 和/或其药物组合物与包括一种或者多种抗代谢物的其它化疗剂用于联合 治疗中，所述抗代谢物例如叶酸类似物；嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、 氟尿苷和胞嘧啶***糖苷；嘌呤类似物，例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤和喷 司他丁(pentostatin)；天然产物，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷、特替泊苷(tertiposide)、更生霉素 (dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、doxurubicin、博来霉素 (bleomycin)、mithamycin、丝裂霉素C(mitomycin C)、L-天冬酰胺酶和 干扰素α；铂配位复合物，例如顺铂和卡铂；米托蒽醌；羟基脲；丙卡巴 肼(procarbazine)；激素和拮抗剂，例如***、己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔***、他莫昔芬(tamoxifen)、丙酸 ***、氟***、氟他胺(flutamide)和亮丙瑞林(leuprolide)，抗血管生 成剂或者抑制剂例如血管抑素、视黄酸、紫杉醇、***衍生物和噻唑 并嘧啶衍生物；细胞凋亡预防剂；以及放射治疗。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可以与抑制DNA修复的化合物 (例如，O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG))共同施用。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可以与阻断和/或抑制除了LAT1 以外的转运蛋白的化合物(例如，氨基酸)共同施用。在某些实施方案中， 可以将式(1)的化合物与一种或者多种氨基酸一起施用于患者，所述氨基 酸例如精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、赖氨酸(Lys)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰 胺(Gln)、苏氨酸(Thr)或者任何前述氨基酸的混合物。在某些实施方案中， 氨基酸的共同施用旨在使与式(1)的化合物相互作用的氨基酸转运蛋白饱和，由此增加对LAT1的选择性。
可以使用体外和动物研究以及在临床试验中评估施用式(1)的化合物 治疗恶性肿瘤的功效。
可以通过本领域所述的方法确定式(1)的化合物和/或其药物组合物 在治疗以上所列的恶性肿瘤中的适合性。例如，开发的用于显示溶瘤剂 的抗肿瘤活性的筛选是已知的(Miller等人，J Med Chem,1977,20(3), 409-413；Sweeney等人，Cancer Res,1978,38(9),2886-2891；以及Weiss 和Von Hoff,Semin Oncol,1985,12(3Suppl 4),69-74)。因此，本领域技术 人员能够分析和使用化合物和/或其药物组合物以治疗以上疾病或者病 症。
本公开提供的方法可用于动物，包括哺乳动物，例如人。
实施例
以下实施例详细描述了式(1)的化合物的合成，式(1)的化合物的表征， 以及式(1)的化合物的用途。在不偏离本公开范围的情况下，可以对材料 和方法进行许多改进，这对于本领域技术人员是显而易见的。
一般实验方案
所有试剂和溶剂都购自商业供应商并且在未经进一步纯化或者操作 的情况下进行使用。
在配备有Oxford磁体、Sun Sunblade 150主机、Solaris操作***、 VNMR数据处理软件和HP LaserJet打印机的Varian Mercury Plus300 MHz光谱仪上记录质子NMR光谱。当明确说明时，使用Varian VNMRS 400光谱仪(400MHz)。将CDCl3(99.8％D)、MeOH-d4(CD3OD,99.8+％ D)、重水(D2O)(99.8+％D)用作记录溶剂，除非另外说明。将CHCl3、 MeOH-d3、HDO溶剂信号或者四甲基硅烷(TMS)用于单个光谱的校正。
使用预涂覆有硅胶60F254(200μm厚度，孔径)的EMD Millipore铝背衬TLC片(EMD5554-7)进行分析性薄层色谱(TLC)，其中 F254为具有254nm激发波长的荧光指示剂。将ENF-240C UV-灯(Spectronics Corporation,USA)用于TLC检测和可视化。根据本领 域已知的方法制备用于TLC检测和可视化的染色剂或者着色剂，例如乙 醇茚三酮溶液或者0.2wt％的高锰酸钾(KMnO4)水溶液。
在配备有CBM-20A通信总线模块(Shimadzu 228-45012-32)、 SPD-20AV UV/VIS检测器(Shimadzu 228-45004-32)、SIL-20AC自动进样 器(Shimadzu 228-45136-32)、DGU-20A5脱气器(Shimadzu 228-45019-32)、两个LC-20AD XP HPLC泵(Shimadzu 228-45137-32)、 Agilent Zorbax 5μm XDB-C18 2.1×50mm柱(Agilent 960 967-902)以及用 于数据计算的商用台式电脑和打印机的Shimadzu LC/MS-2020 Prominence Series***上进行分析性LC/MS。将梯度渐变的包含0.075 vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America, Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或者Aldrich439134)用于分析性LC/MS分析中。
在配备有Agilent 1100Series脱气器(Agilent G1379A)、Agilent 1100 Series四倍泵(Agilent G1311A)、Agilent 1100Series自动进样器(ALS) (Agilent G1329A)、Agilent 1100Series COLCOM(Agilent G1316A)、 Phenomenex Gemini C18 5μm孔径150×4.6mm HPLC柱 (Phenomenex 00F-4435-E0)、用于数据计算的Compaq Presario个人计算 机和HP LaserJet P2015打印机的Agilent 1100Series***上进行分析性 LC/UV。将梯度渐变的包含0.075vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂 A)(Arrowhead,NestleNorth America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或者Aldrich439134)用于分析性LC/UV分析 中。
用配备有Model 340UV-C UV-VIS检测器、Model 210溶剂递送模 块、HamiltonPRP-112-20μm21.2×250mm制备性HPLC柱 (Hamilton 79428)以及用于数据计算的商用台式个人计算机的Varian ProStar Series***进行制备性HPLC。将梯度渐变的包含0.1vol％甲酸 (EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或者Aldrich 439134)用于制备性HPLC纯化。
通过使用歧管式冷冻干燥机(例如配备有高真空泵的Heto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4或者VIRTIS Freezemobile 25ES)在减压下、于室 温中初步冻干合并和冷冻(在冷冻干燥后)的部分，实现从水性溶剂混合 物(例如，乙腈/水/0.1vol％甲酸)中分离化合物。任选地，如果分离的化合 物具有可电离的官能团(例如氨基或者羧酸)，则在过量的(约1.1至5.0当 量)1.0M盐酸(HCl)存在下进行所述冻干过程，以得到呈相应盐酸盐(HCl盐)、二盐酸盐和/或相应的质子化游离羧酸的纯化的化合物。用SRS OptiMelt MPA-100自动化熔点***，用数字图像处理技术对熔点重复测 定两次并且未进行校正(StanfordResearch Systems,USA)。
使用商购的545(EMD CX0574-1)进行过滤，所述545 被压缩至玻璃布氏漏斗中以产生2-5cm厚的塞子。使用标准技术滤出包 含沉淀的反应副产物或者非均相催化剂残余物的反应混合物。必须小心 滤出活化催化剂或者细分散性金属(起爆！)。
除非另外说明，水性处理通常由以下构成：用1.0M盐酸(HCl)或者 饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液稀释粗制反应产物(含有或者不含残余的反应 溶剂)，用有机溶剂(例如，乙酸乙酯(EtOAc)、***(Et2O)或者二氯甲苯 (DCM))进行多次萃取，用水、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水(饱和 氯化钠(NaCl)水溶液)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)(EMDMX0075-1)或者 硫酸钠(Na2SO4)(EMD SX0760E-3)干燥有机相(合并的有机萃取物)，过 滤，洗涤滤渣以及在室温或者高温下使用旋转蒸发仪在减压下蒸发合并 的滤液，然后纯化(例如，硅胶柱色谱法、结晶或者研磨(titruation))化合 物。
使用单一溶剂或者适合溶剂的混合物(例如，乙酸乙酯(EtOAc)和己 烷或者二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH))，利用硅胶(每克化合物约100-200 mL硅胶)600.04-0.063mm(40-63μm,230-400目)(EMD Millipore EM1.09385.9026/EM1.09385.1033/EM1.09385.2503)进行硅胶柱色谱法， 如通过TLC所确定的。将包含通过分析性TLC和/或分析性LC/MS或者 LC/UV检测到的所需产物的样品/部分进行合并，并且使用配备有HB数 字加热浴(Heidolph517-01002-01-4)和Rotavac阀控制真空泵(Heidolph 591-00130-01-0)的HeidolphLaborota 4001有效的旋转蒸发仪(Heidolph, Germany)(Heidolph 519-10000-01-5)在减压下去除溶剂。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft,Cambridge,MA,USA)命 名程序生成化学名称。
描述1
将苯甲酸还原成苄醇的一般程序
改进文献已知的方案(Hay等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999, 2759-2770；Fujikawa等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,14533-14543； Allen等人，国际公开号WO2010/122089；以及Gerspacher等人，国际 公开号WO2008/031594)，在室温下，将商购的硼烷二甲基硫醚 (BH3·DMS,BH3·SMe2)(2.0M于THF中)(50mL,100mmol)或者硼烷四氢 呋喃复合物(BH3·THF)(1.0M于THF中)(100mL,100mmol)逐滴添加至 硝基苯甲酸(50mmol)在无水THF(250mL)的搅拌溶液中。任选地，在硼 酸三甲酯(B(OMe)3)(200mmol)存在下进行该反应。将溶液回流加热4-6 小时(～75℃油浴温度)。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在冷却 至约5℃(冰浴)后，用甲醇(MeOH)/水(25mL)的1:1(v/v)混合物，然后用 5N盐酸(HCl)(50mL)小心地淬灭反应。将混合物在约50℃下加热约 30-60min，并且在减压下去除大多数挥发性溶剂。添加水并且用乙酸乙 酯萃取水相(3×)。相继用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗 涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下 将溶剂蒸发至干燥。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱法进行纯化或者 重结晶。
描述2
将苄醇氧化成芳香族醛的一般程序
变型A：改进文献已知的方案(Parikh等人，J.Am.Chem.Soc..1967, 89,5505-5507；以及Jandeleit等人，美国专利第8,168,617号)，在0℃(冰 浴)下，向醇(50mmol)、二甲亚砜(DMSO)(28.5mL,400mmol)、三乙胺 (Et3N,TEA)(34.8mL,250mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(300mL)中的溶 液逐个小份地添加商购的三氧化硫吡啶复合物(Pyr·SO3)(23.9g,150 mmol)。将反应混合物在逐渐升温至室温下搅拌约4-12小时。通过TLC 和/或LCMS监测反应至完成。在减压下蒸发大多数挥发物并且用2M盐 酸稀释残余物直至酸性。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相(3×)。相继用饱和 碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤合并的有机萃取物，经无水 硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下将溶剂蒸发至干燥。若需要， 将粗材料通过硅胶柱色谱法进行纯化或者重结晶。
变型B：改进文献已知的方案(Aoyama等人，Synlett,1998,35-36)， 在室温下，将商购的活性二氧化锰(IV)(MnO2)(250-275mmol)添加至苄 醇(25mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液。将反应混合物搅拌 12-24h。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。经短程545过 滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。材料通常具有足够的纯度以在未经进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。若需要，将粗材料通 过硅胶柱色谱法进行纯化或者重结晶。
变型C：改进文献已知的方案(Corey和Suggs,Tetrahedron Lett.,1975, 16(31),2647-2650；以及Fujikawa等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130, 14533-14543)，向苄醇(20mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液添 加商购的氯铬酸吡啶(Pyr+CrO3Cl–,PCC)(28-40mmol)。将反应混合物加 热回流(55℃油浴温度)1-4小时。通过TLC和/或LCMS监测反应直至 完成。将反应冷却至室温。如变型B所述进行处理和产物分离以及纯化。
描述3
经由Rodionov反应制备3-氨基-3-芳基丙酸的一般程序
改进文献已知的方案(Tran和Weaver,Tetrahedron,2002,58, 7449-7461；以及Lebedev等人，Russian J.Gen.Chem,2005,75(7), 1113-1124)，根据Rodionov反应，通过将芳香族醛(30mmol)、丙二酸(30 mmol)和乙酸铵(NH4OAc)(4.7g,60.7mmol)在乙醇(约50-100mL)中的混 合于回流下加热约12-48小时(油浴)，来一锅制备3-氨基-3-芳基丙酸。反应之后进行LC/MS至完成。反应混合物一经冷却至室温，通常就会沉淀 出目标化合物。使用布氏漏斗滤出沉淀物，用另外的EtOH洗涤滤渣(2×)。 在减压下干燥收集的产物以提供通常呈无色固体的目标化合物，其通常 具有足够的纯度以在未经进一步纯化和分离程序的情况下直接用于下一 步骤。
描述4
制备氨基酸甲酯的一般程序
改进文献方案(Fuchs等人，美国公开号2010/144681；以及Allison 等人，美国公开号2006/069286)，将游离的(未受保护的)或受N-(叔丁氧 基羰基)保护的氨基酸(10mmol)悬浮于无水甲醇(MeOH)(约30-80mL) 中，并冷却至约0℃(冰浴)。小心地添加纯的亚硫酰氯(SOCl2)(40-50 mmol)，并将反应混合物回流加热约1-6h，然后冷却至室温。反应之后 进行LC/MS至完成。使用旋转蒸发仪在减压下蒸发溶剂。将残余物与另 外的MeOH(2×50)共蒸发以去除残余的挥发物和溶剂。在减压下去除残 余的溶剂以提供通常呈无色固体的氨基酸甲酯，其通常具有足够的纯度 以在未经进一步纯化和分离程序的情况下直接用于下一步骤。
描述5
使用氯甲酸烃酯进行氨基酸N-保护的一般程序
改进本领域熟知的文献方案，将未受保护的氨基酸衍生物或其盐(例 如盐酸盐)(10mmol)悬浮于无水二氯甲烷(DCM)(约30-50mL)中，并将 混合物冷却至约0℃(冰浴)。添加纯的二异丙基乙胺(DIPEA，Hünigs-碱) (20-50mmol)，然后逐滴添加适当的氯甲酸烃酯(15mmol)，例如，氯甲酸 苄酯(ZCl或CbzCl)或氯甲酸乙酯，并且将反应混合物在逐渐升温至室温 下搅拌过夜。通过TLC和/或LC/MS监测反应至完成。使用旋转蒸发仪 在减压下去除溶剂。用1.0摩尔盐酸(HCl)稀释残余物，并用乙酸乙酯 (EtOAc)萃取水相(3×)。经无水硫酸钠(Na2SO4)或无水硫酸镁(MgSO4)干燥 合并的有机萃取物，并使用布氏漏斗过滤。用另外的EtOAc洗涤滤渣， 并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发合并的有机滤液。将粗材料通过硅胶柱 色谱法进行纯化或者重结晶以提供目标化合物。
描述6
将硝基芳香烃还原成苯胺的一般程序
变型A：改进文献已知的方案(Chandrappa等人，Synlett,2010,(20), 3019-3022)，向硝基芳香族衍生物(10mmol)在乙醇(EtOH)或甲醇(MeOH) 与水的混合物(10-20mL醇:0.5-3mL水)中的悬浮液添加铁粉(Fe)(30-100 mmol)和二水氯化钙(CaCl2·2H2O)(5-10mmol)。将得到的反应混合物在约 50℃至约回流(油浴)下加热约0.5-3h。反应之后进行TLC(茚三酮染色) 和/或分析性LC/MS至完成。将反应混合物冷却至室温，并经短程545过滤以去除铁残余物。用另外的醇/水混合物或乙酸乙酯(EtOAc)洗涤 助滤剂(3×)。经无水硫酸钠(Na2SO4)或无水硫酸镁(MgSO4)干燥合并的有 机滤液，滤出干燥剂，用另外的MeOH或EtOAc洗涤滤渣，经布氏漏斗 过滤，并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发合并的滤液。粗材料可以通过优 先使用二氯甲烷(DCM)和甲醇混合物(任选地含有1-5vol-％的三乙胺)的硅胶柱色谱法纯化，或者重结晶。
变型B：改进本领域熟知的文献方案，将硝基芳香族衍生物(10mmol) 溶解于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、或任何前述的混 合物(25-50mL)中。添加非均相催化剂(包含～50wt-％水的5wt-％或10 wt-％钯炭)(相对于硝基芳香族衍生物，约25-50wt-％)。任选地，添加少 量酸性添加剂(例如几滴HOAc或1.0M盐酸(HCl))以活化催化剂。将气 氛更换为氢气(3×排空/再填充技术)，并将反应混合物在室温下，于约15 psi(H2-气球)中搅拌约1-12h。任选地，若需要较高的H2压，将反应在不 锈钢反应器中或Parr氢化装置中进行。通过TLC和/或LCMS监测反应 至完成。将反应混合物经545的短塞过滤，用MeOH洗涤助滤剂， 并在减压下蒸发合并的滤液。将粗材料如变型A所述进行纯化。
描述7
还原N-烃基化的一般程序
改进文献已知的方案(Palani等人，J.Med.Chem.,2005,48(15), 4746-4749；vanOeveren,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17(6), 1527-1531；Delfourne等人，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(15), 3987-3994；Delfourne等人,J.Med.Chem.,2002,47(17),3765-3771；以 及Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633)，在约 5-15℃(有一些冰的水浴)下，向苯胺(或者苯胺加成盐，例如盐酸盐，的 悬浮液)(10mmol)在甲醇(MeOH)(30mL)中的溶液添加三氟乙酸(TFA) (15mL)(变型A)、乙酸(15-20mL)(HOAc)(变型B)或者85wt％磷酸 (H3PO4)(变型C)。向冷却的溶液添加商购的2-氯乙醛(ClCH2CHO)(～50 wt-％于水中，～7.87M)(～6.5mL,～50mmol)。当逐个小份地添加氰基硼 氢化钠(NaBH3CN)(2.51g,40mmol)时，将反应混合物在该温度下搅拌约 15-30min(放热型析氢)。将反应混合物在逐渐升温至室温下搅拌15-120 min。在一些情况下，在反应期间产生大量的沉淀物。通过TLC和/或 LC/MS监测反应至完成。在减压下蒸发大多数挥发物(变型A和变型B) (旋转蒸发仪；环境温度至35℃浴温)。将残余物溶解于乙酸乙酯(EtOAc) 中并且相继用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤有机相。 经无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机溶液，过滤，并且在减压下将有机溶剂蒸 发至干燥。如果使用非挥发性酸(变型C)，用水稀释反应混合物并且用碳 酸氢钠(NaHCO3)固体中和(pH 5-7)。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相(3×)并 且如变型A和变型B所述处理合并的有机萃取物。将粗材料通过硅胶柱 色谱法进行纯化或者重结晶。
描述8
通过使用强酸水溶液进行酸水解脱保护的一般程序
改进文献已知的方案(Taylor等人,Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3), 216-226；Buss等人,J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Abela等人,J. Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1997,(20),2258-2263；Weisz等人,Bioorg. Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Zheng,Bioorg.,Med.,Chem., 2010,18(2),880-886；Haines等人,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及 Matharu等人,Bioorg.,Med.,Chem.,Lett.,2010,20,3688-3691)，通过将相 应受保护的N-芥(1mmol)在2-12M氢卤酸水溶液(5-10mL/mmol)中或在 2-12M氢卤酸水溶液与1,4-二噁烷(5-10mL/mmol)的20-80vol-％混合物 中的悬浮液或溶液，在约30℃至约150℃(密封管)的高温下加热1-24h 来进行保护基团的水解去除。反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。 可以用有机溶剂(例如,乙酸乙酯(EtOAc)或氯仿(CHCl3))萃取有机副产物 (例如，邻苯二甲酸或苯甲酸)。使用旋转蒸发仪(40℃至60℃的水浴温 度)蒸发水溶液或有机挥发性溶剂，以获得粗制目标产物，可以将所述粗 制目标产物溶解于～50vol-％乙腈(MeCN)水溶液，然后冻干。在适用情况 下，通过RP-HPLC纯化使用含有0.05-0.1vol-％甲酸(FA)或三氟乙酸(TFA) 的乙腈/水混合物进一步纯化粗制目标化合物，然后任选地在能够形成药 学可接受的盐加成产物的1.0或过量的酸存在下，进行初步冻干。在适用 情况下，通过重结晶、研磨或反复沉淀来纯化粗材料。
描述9
在无水条件下使用强酸进行完全脱保护
变型A：改进文献已知的方案(Springer等人,J.Med.Chem.,1990, 33(2),677-681；Davies等人,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328； Niculesscu-Duvaz等人,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Verny和 Nicolas,J.Label.Cmpds,Radiopharm.,1988,25(9),949-955；Thorn等人,J. Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等人,J.Med.Chem.,2000, 53(14),2675-2684；Gourdi等人,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186； 以及Kupczyk-Subotkowska等人,J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)， 将相应受保护的N,N-双(2-氯乙基)芳基-取代的β-取代的β-氨基酸前体 (1.0mmol)在纯的三氟乙酸(TFA)、TFA与二氯甲烷(DCM)或1,2-二氯乙 烷(DCE)的混合物(90vol.-％TFA至90vol.-％有机溶剂)或98％甲酸 (HCO2H)(10-25mL/mmol)中的溶液在约室温下搅拌约1-24h。任选地， 将诸如三乙基硅烷(Et3SiH)、三异丙基硅烷(iPr3SiH)、苯甲硫醚(PhSMe) 或1,2-乙二硫醇(HSCH2CH2HS)的清除剂(2-5mmol)添加至反应混合物中 以抑制不需要的副反应(Metha,Tetrahedron Lett.,1992,33(37), 5411-5444)。反应之后进行TLC和/或分析性LC/MS至完成。使用旋转蒸 发仪(约30℃的水浴温度)在减压下去除溶剂。任选地，使用适合的共溶 剂(例如，乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯或DCM)通过在减压下重复共蒸发(5-10×) 共沸去除残余的痕量酸以获得粗制目标化合物，其可以直接用于体外或 体内实验。如描述8所述进行进一步纯化。
变型B：改进文献已知的方案，将相应受保护的N,N-双(2-氯乙基) 芳基-取代的β-取代的γ-氨基酸前体(1.0mmol)在含2M氯化氢的***(2.0 M HCl于Et2O中)或在含4M氯化氢的1,4-二噁烷(4.0M HCl于1,4-二噁 烷中)中的溶液在约室温下搅拌约1-36h。任选地，清除剂与变型A中的 相同。反应之后进行TLC和/或分析性LC/MS至完成。将反应混合物在3000rpm离心约10min，滗析出或吸取出上清液，并将沉淀物悬浮于无 水Et2O中，重复离心/洗涤顺序(2-3×)。粗制目标化合物可以直接用于体 外或体内实验。如描述8所述进行进一步纯化。
描述10
将苄醇溴化成为溴化苄的一般程序
改进文献已知的方案(Harrison和Diehl,Org.Synth.,1955,Coll.Vol.3, 370)，将苄醇(50mmol)溶解于无水二氯甲烷(DCM)(约100-150mL)中， 并将溶液冷却至约0℃(冰浴)。向溶液逐滴添加商购的1.0M三溴化磷 (PBr3)溶液(50mmol)，并将得到的混合物在该温度下搅拌约1-2h。反应 之后进行TLC至完成。将反应混合物倾倒在碎冰与饱和碳酸氢钠溶液的 混合物上。相分离后，用DCM或乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相，并用饱和 碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤合并的有机萃取物，经无水 硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，用DCM洗涤滤渣，并在减压下蒸发合并的 有机滤液。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱法进行纯化或者重结晶。
描述11
氨基酸的Arndt-Eistert同素化的一般程序
部分A：改进文献方案(Aldrich Technical Bulletin:andDiazomethane Generators；Black,Aldrichchimica Acta,1983,16(1),3-10； 以及Lombardy,Chem.Ind.,1990,708)，在于Aldrich装置中使用 之前，在约65℃(油浴)下，通过将商购的N-甲基-N-亚硝基甲苯-4-氨磺 酰(15g,70.0mmol)在Et2O(150mL)中的溶液添加至含有在 Et2O(25mL)、水(30mL)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(50mL)中的氢氧化钾 (KOH)(15g,267mmol)的反应混合物，新鲜制备重氮甲烷(CH2N2)在***(Et2O)中的溶液。当黄色减弱时，反应完全。CH2N2被捕获在Et2O中。
部分B：改进文献方案(Podlech和Seebach,Liebigs Ann.,1995,1217- 1228；Limbach等人,Liebigs Ann.,2006,89(7),1427-1441；Podlech和 Seebach,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34(4),471-472；Müller等人, Synthesis,1998,(6),837-841)；以及Bartosz-Bechowski和Konopinska,J. Prakt.Chem.,1989,331(3),532-536)，在氮气氛下，将N-受保护的氨基酸 衍生物(10mmol)溶解于无水四氢呋喃(THF)中，并将溶液冷却至约-20℃ (干冰/丙酮浴)。向该溶液加入N-甲基吗啉(NMM)(13mmol)，然后加入纯 的氯甲酸异丁酯(12mmol)。当添加过量的(5-10当量)新制备的重氮甲烷 的醚溶液后，将反应混合物在约-20℃下搅拌约2h。任选地，在重氮化 之前，在氮气氛下滤出沉淀的NMM盐酸盐(NMM·HCl)。将反应混合物 逐渐升温至室温，并再搅拌2h。用几滴乙酸(HOAc)淬灭过量的重氮甲烷。 使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。将残余物溶解于Et2O与乙酸乙酯(EtOAc)的混合物中。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液进行碱性水性处 理，并进行硅胶柱色谱法，提供通常呈淡黄色固体的重氮酮。
部分C：改进文献方案(参见部分B)，在氮气氛下，将N-受保护的重 氮酮(10mmol)溶解于无水甲醇(MeOH)(约2-4mL)和无水四氢呋喃(THF) (约20-25mL)中，将溶液脱气并置于氮气氛下(3次排空/再填充循环)，并 且避开(日)光。在室温下，缓慢添加苯甲酸银(AgBz)(5.0mmol)在THF(约 5-10mL)和三乙胺(TEA)(20mmol)中的混合物。气体逸出！将反应混合物 在室温下搅拌约1-4小时，并使用旋转蒸发仪在减压下浓缩。通过硅胶柱 色谱法使用(EtOAc)和己烷的混合物纯化残余物。
描述12
制备琥珀酰亚胺酯的一般程序
改进文献方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)， 在约0℃(冰浴)下，向搅拌的N-受保护的天冬氨酸β-烃基酯(25mmol) 在乙酸乙酯(EtOAc)或乙腈(MeCN)(约25-75mL)中的溶液添加固体N-羟 基琥珀酰亚胺(NHS,HOSu)(26-28mmol)。缓慢添加二环己基碳二亚胺 (DCC)(25-26mmol)在EtOAc或MeCN(约25mL)中的溶液。任选地，逐个小份地添加固体DCC。任选地，任何常用的羧酸活化剂可以用于该反 应(Montalbetti和Falque,Tetrahedron,2005,61,10827-10852；以及Valeur 和M Bradley,Chem.Soc.Rev.,2009,38,606-631)。将反应在逐渐升温至 室温下搅拌约6-24小时。通过TLC监测反应至完成。使用布氏漏斗滤出 沉淀的二环己脲(DCU)，并用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(3×)、盐水(1×) 洗涤滤液，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪在减压 下蒸发。通常以定量收率获得OSu-酯，并且其可以具有足够的纯度以在 未经进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。
描述13
将琥珀酰亚胺酯还原为醇的一般程序
改进文献方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)， 在约0℃(冰浴)下，将硼氢化钠(NaBH4)(15-20mmol)溶解于水(约3-6mL) 和四氢呋喃(约25-50mL)中。经约1分钟，逐滴添加琥珀酰亚胺酯(10.0 mmol)在THF(约5-10mL)中的溶液。通过TLC监测反应至完成(<30 min)。通过添加1.0M盐酸(pH～1-2)或饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液来淬灭 反应。使用旋转蒸发仪在减压下部分去除挥发物(THF)。用乙酸乙酯 (EtOAc)萃取水相(3×)。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(1×)、盐水(1×) 洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并使用旋转 蒸发仪在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc和己烷的混合物纯 化残余物。
描述14
由醇制备碘化物的一般程序
改进文献方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)， 将三苯基膦(40mmol)、咪唑(40mmol)和碘(40mmol)添加至无水二氯甲烷 (DCM)(约100-120mL)中。在室温下添加醇(40mmol)在DCM(约40mL) 中的溶液。通过TLC监测反应至完成(约1-2h)。过滤(布氏漏斗)反应混 合物以去除沉淀的三苯基氧化膦(Ph3PO)，并用1.0M硫代硫酸钠(Na2S2O3) 水溶液(2×)、盐水(1×)洗涤滤液，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并 使用旋转蒸发仪在减压下蒸发。残余物首先在***中成浆(去除额外的 Ph3PO)，通过硅胶短垫过滤，或通过硅胶柱色谱法纯化。
描述15
使用芳香族卤化物进行根岸偶联(Negishi-coupling)的一般程序
部分A：改进文献方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64, 7579-7585；Dexter等人,J.Org.Chem.,2000,65,7417-7421；Jackson和 M.Perez-Gonzales,Org.Synth.,2005,81,77-88；Ross,J.Org.Chem.,2010, 75,245-248；Anzalone等人,美国专利第8.710,256号；Hoepping等人,国 际公开号WO 2014/095739；以及Jackson和Perez-Gonzales,Org.Synth., 2005,81,77-88)，在惰性气体(氮气或氩气)气氛下，将锌粉(Zn)(30mmol, 3-6当量)悬浮于脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺 (DMAc或DMA)、四氢呋喃(THF)或2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)(约5-10 mL)中。通过添加元素碘(I2)(约1.5-3.0mmol,15-30mol-％)和三甲基氯硅 烷(MeSiCl,TMSCl)(约1.5-3.0mmol,15-30mol-％)活化金属锌。放热量减 弱后，添加适当的碘化合物(5-10mmol)(任选地为在少量同一无水脱气溶 剂中的溶液)，然后添加等量的I2和TMSCl。任选地，可以使用1,2-二溴 乙烷(3mmol,30mol-％)与TMSCl(6mol％)的组合物来活化锌粉。放热量 减弱至室温并锌粉沉降后，预备好了含有适当的锌有机化合物的上清液， 以用于随后的根岸交叉偶联反应。
部分B：改进文献方案(参见部分A)，将含有适当的锌有机化合物的 上清液转移至芳基卤化物(6.5-13mmol,1.3当量)、三(亚苄基丙酮)二钯 (Pd2(dba)3)(0.125-0.25mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3) (0.5-1mmol,10mol-％)或SPhos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯) (0.25-0.5mmol,5mol-％)在无水干燥脱气的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMAc或DMA)、四氢呋喃(THF)或2-甲基-四氢呋喃 (2-Me-THF)(约5-10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1-12小 时，或在惰性气体气氛下加热至约40-60℃保持约1-12小时。需要加热 来交叉偶联芳基溴化物。反应之后进行TLC和/或LCMS至完成。用水 稀释，然后用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相(3×)。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3) 水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干 燥，过滤，并使用旋转蒸发仪在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法使用 EtOAc和己烷的混合物纯化残余物。
描述16
用环氧乙烷对苯胺进行N,N-双-(2-羟乙基化)的一般程序
改进文献已知的方案(Palme等人，J.Med.Chem.1990,33(1), 112-121；Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633； Abela Medici等人，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1997,(20),2258-2263； Feau等人，Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Springer等 人，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Taylor等人，Chem.Biol.DrugDes.,2007,70(3),216-226；Buss等人，J.Fluorine Chem.,1986,34(1), 83-114；Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582； Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522； Niculesscu-Duvaz等人，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn等人，J. Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等人，J.Med.,Chem., 2000,53(14),2675-2684；Zheng等人，Bioorg.,Med.,Chem.,2010, 18(2),880-886；Gourdi等人，J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-1186； Haines等人，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；Matharu等人，Bioorg. Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691；以及Kupczyk-Subotkowska等 人，J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)，将相应的苯胺(25.0mmol)在 乙酸(HOAc)水溶液(25-75vol％)(25-100mL)中的混合物冷却至约–20℃ (冰/氯化钠浴)至约0℃(冰浴)。任选地，溶剂还可以是冰乙酸(HOAc)、 水、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、1,4-二噁烷(对于较高温度的反应)或者 任何前述溶剂的混合物。将过量的环氧乙烷(100-400mmol)以纯的预冷 形式或者溶解于任何前述溶剂或其混合物的形式添加至反应混合物中。 将反应混合物在约室温下搅拌约12-48h。可选地，可以将反应混合物在 80-140℃的密封反应容器中加热类似的时间。反应之后进行TLC和/或 LC/MS，并且通常当反应混合物变澄清时，反应完成。使用旋转蒸发仪(40-60℃水浴温度)在减压下去除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(EtOAc)稀 释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)或者硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤， 并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂以获得目标化合物，其可以直接 用于下一步骤。可以将粗材料通过硅胶柱色谱法使用EtOAc、甲醇 (MeOH)、二氯甲烷和己烷或者任何前述的混合物进一步纯化，以提供纯 化的目标化合物。可选地，可以将粗制目标化合物通过重结晶进一步纯 化。
描述17
使N,N-双(2-羟乙基)-基团氯化的一般程序
变型A：用亚硫酰氯(SOCl2)进行氯化
改进文献已知的方案(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1), 112-121；Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633； Abela Medici等人，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1997,(20),2258-2263； Taylor等人，Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Dheyongera, Bioorg.Med.Chem.2005,13(3),689-698；Zheng,Bioorg.Med.Chem.2010,18(2),880-886；Gourdi,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以 及Lin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)，在约0℃(冰 浴)至约室温的温度下，向亚硫酰氯(SOCl2)(10-75mmol)在无水有机溶剂 (例如，二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1,2-二氯乙烷(DCE)、苯或者任何 前述溶剂的混合物(25-100mL))中的溶液添加呈纯的形式(部分)或者作为 少量的在任何前述溶剂中的溶液的相应N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)。将反应混合物在约室温至约40℃下搅拌或者加热回流约10分 钟至约3h。任选地，直接使用纯SOCl2作为溶剂进行反应。任选地，可 以在催化量的氯化锌(ZnCl2)(10mol％至40mol％)或者N,N-二甲基甲酰 胺(约1滴至3滴)存在下进行反应，以促进反应(Squire等人，J.Org.Chem., 1975,40(1),134-136；以及Abela Medici等人，J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1997,(20),2258-2263)。反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。 使用旋转蒸发仪在减压下去除挥发物(溶剂和过量的SOCl2)。任选地，添 加少量共溶剂(例如，苯)以有助于共沸共蒸发以及去除残余的过量氯化 剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相(3×)， 并且用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)(2×)水溶液和盐水(1×)洗涤合并的有机萃 取物。经无水硫酸镁(MgSO4)或者硫酸钠(Na2SO4)干燥有机层，过滤，并 且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc和 己烷的混合物纯化残余物。
变型B：用磷酰氯(POCl3)进行氯化
改进文献已知的方案(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1), 112-121；Feau等人，Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270； Valu等人，J.Med.Chem.,1990,33(11),3014-3019；Baraldini等人，J. Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等人，J.,Med.,Chem., 1990,33(4),1177-1186；Haines等人，J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691)，在约 0℃(冰浴)至约室温的温度下，向三氯氧化磷(V)(磷酰氯，POCl3)(10-50 mmol)在无水有机溶剂(例如，苯、乙腈、吡啶或者任何前述溶剂的混合 物(25-100mL))中的溶液添加处于纯的形式(部分)或者作为少量的在任何 前述溶剂中的溶液的相应N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)。基本上如
变型A所述进行剩余的反应、处理和产物分离。
变型C：用甲磺酰氯/吡啶进行氯化
改进文献已知的方案(Jordan等人，Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8), 2625-2633；Abela Medici等人，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20), 2258-2263；Springer等人，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Larden 和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582)，将甲磺酰氯(MsCl) (20.0mmol)在无水吡啶(约10mL)中的溶液在搅拌和约0℃(冰浴)的温度 下逐滴添加至相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5mmol)在无水吡啶(约10 mL)中的溶液。在约30分钟后，将反应混合物在50-100℃下加热约1-3 h。在冷却至室温后，在使用旋转蒸发仪于减压下部分去除溶剂之前，滤 出可能的沉淀物(如果有的话，例如，吡啶甲磺酸盐)。基本上如变型A 所述进行剩余的反应、处理和产物分离。
变型D：用三苯基膦/四氯化碳(PPh3/CCl4)进行氯化
改进文献已知的方案(Buss等人，J.Fluorine Chem.,1986,34(1), 83-114；以及Kupczyk-Subotkowska等人，J.Drug Targeting,1997,4(6), 359-370)，将相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)在包含四氯化碳 (CCl4)(15-25mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(约25mL)中的溶液冷却至约 0℃(冰浴)。可选地，将纯的四氯化碳(CCl4)(25mL)用作反应溶剂。搅 拌反应混合物，并且分批添加三苯基膦(Ph3P)(10-15mmol)。将反应混合 物在逐渐升温至室温下搅拌约8-14h。可选地，将反应混合物回流加热约 2-6h。反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。将反应混合物冷却至室 温并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。用***(Et2O)(3×)研磨残余物 以去除一些三苯基氧化膦(Ph3PO)。使用旋转蒸发仪在减压下蒸发有机相。 基本上如变型A所述进行剩余的反应、处理和产物分离。
描述18
N,N-双(2-羟乙基)-基团的甲磺酰化的一般程序
变型A：改进文献方案(Davies等人，J.Med.Chem.2005,48(16), 5321-5328；Springer等人，J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681； Niculesscu-Duvaz等人，J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；以及Yang 等人，Tetrahedron,2007,63(25),5470-5476)，向冷却的相应N,N-双(2-羟 乙基)衍生物(5.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(25-50mL)中的溶液(约 0℃(冰浴))中添加三乙胺(Et3N,TEA)(25.0mmol)或者无水吡啶(25.0mmol)和催化量的4-N,N-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(1.0mmol,20mol％)。分 批添加甲磺酸酐(Ms2O)(20.0mmol)或者以在DCM(5-10mL)中的溶液进 行添加。将反应混合物在逐渐升温至室温下搅拌约8-24h。反应之后进行 TLC和/或LC/MS。使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。用1.0M盐酸(HCl) 稀释残余物，并且用乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相(3×)。将合并的有机萃取 物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4) 或者硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂 以获得目标化合物，所述目标化合物可以直接用于下一步骤。可选地， 可以将粗制残余物通过硅胶柱色谱法使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲 烷(DCM)和己烷或者任何前述的混合物进一步纯化，以提供纯化的目标 化合物。可选地，可以将粗制目标化合物通过重结晶进一步纯化。
变型B：改进文献已知的方案(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1), 112-121；B.D.Palmer等人，J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer 等人，J.Med.Chem,1996,39(13),2518-2528；Spreitzer和Puschmann, Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522；Lin等人，Bioorg.Med. Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等人，J.Med.Chem.,1990,33(4), 1177-1186；Ferlin等人，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；Thorn 等人，J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Coggiola等人，Bioorg.Med. Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)，向冷却的相应N,N-双(2-羟乙基)衍 生物(5.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc) 或其混合物(20-40mL)中的溶液(约0℃(冰浴))添加三乙胺(Et3N,TEA) (15.0mmol)或者无水吡啶(25.0mmol)。将甲磺酰氯(MsCl)(12.5mmol)逐 滴添加至反应混合物中。将反应混合物在该温度下搅拌约1-2h。反应之 后进行TLC和/或LC/MS。如变型A所述通过硅胶色谱法进行水性处理 和纯化。
描述19
对N,N-双(2-卤代乙基)-基团进行Finkelstein转化的一般程序
改进文献已知的方案(Palmer等人，J.Med.Chem.1990,33(1), 112-121；Palmer等人，J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等 人，J.Med.Chem.,1996,39(13),2518-2528；Davies等人，J.Med.Chem. 2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等人，J.Med.Chem.,2004, 47(10),2651-2658；Weisz等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24), 2985-2988；Thorn,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Lin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等人，J.Med. Chem.1990,33(4),1177-1186；Yang等人，Tetrahedron,2007,63(25), 5470-5476；Ferlin等人，Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；以及 Coggiola等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)，将相 应的N,N-双(2-甲基磺酰氧基乙基)衍生物(5.0mmol)和碱金属卤化物(例 如，氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或者碘 化钠(NaI)(20-80mmol))在无水有机溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮， MEK)、3-甲基-2-丁酮(异丙基甲基酮，MIPK)、乙腈(MeCN)、甲醇 (MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或者任何前述溶剂的混合 物(10-30mL))中的浆料在室温下搅拌或者在50-150℃下加热约1-12h。 反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。使用旋转蒸发仪在减压下部分 或者完全去除溶剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物，并且用乙酸乙酯 (EtOAc)萃取水相(3×)。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水 溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)或者硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤， 并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂以获得目标化合物，其可以直接 用于下一步骤。可选地，可以将粗制残余物通过硅胶柱色谱法使用 EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者任何前述的混合物进 一步纯化，以提供纯化的目标化合物。可选地，可以将粗制目标化合物 通过重结晶进一步纯化。
实施例1
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)
步骤A：(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)
按照描述1的一般程序，由在无水四氢呋喃(400mL)中的商购的2- 甲基-5-硝基苯甲酸(50.0g,276mmol)和硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2于THF中)(166mL,332mmol)制备(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇 (1a)，以获得44.0g(～定量收率)呈浅黄色固体的目标化合物(1a)，其具有 足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。Rf: ～0.50(EtOAc/Hxn＝1:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝2.4 Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(d,J＝ 5.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.87(br.t,J＝5.1Hz,1H)ppm。所述化合物也可 商购获得。
步骤B：2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)
按照描述2(变型A)的一般程序，在二氯甲烷(600mL)中的二甲亚砜 (DMSO)(56.8mL,62.6g,0.80mol)、三乙胺(TEA,Et3N)(69.5mL,50.6g, 0.50mmol)和三氧化硫吡啶复合物(SO3·吡啶)(47.8g,0.30mol)存在下，由 (2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)(16.3g,97.3mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲 醛(1b)(Beech,J.Chem.Soc.(C),1967,2374-2375)。通过硅胶柱色谱法， 利用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v)进行的纯化 提供了12.6g(78％收率)呈米黄色固体的目标化合物(1b)。
按照描述2(变型B)的一般程序，在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的二 氧化锰(MnO2)(22g,254mmol)存在下，由2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1b) (4.03g,24.1mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)(Beech,J.Chem.Soc. (C),1967,2374-2375)。处理提供了3.56g(89％收率)呈浅黄色至米黄色固 体的目标化合物(1b)。所述材料具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化 的情况下直接用于下一步骤.
按照描述2(变型C)的一般程序，在二氯甲烷(DCM)(150mL)中的氯 铬酸吡啶(PCC)(9.02g,41.9mmol)存在下，由2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇 (1a)(5.00g,29.9mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)(Beech,J.Chem. Soc.(C),1967,2374-2375)。通过硅胶柱色谱法，利用乙酸乙酯(EtOAc)和 己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4v/v→EtOAc/己烷＝1:4v/v)进行的纯化 提供了4.67g(94％收率)呈米黄色固体的目标化合物(1b)。Rf:～0.76 (EtOAc/Hxn＝1:2v/v).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.65 (dd,J＝2.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H), 2.79(s,3H)ppm。所述化合物也可商购获得。
步骤C：3-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(1c)
按照描述3的一般程序，由在乙醇(EtOH)(70mL)中的2-甲基-5-硝基 -苯甲醛(1b)(5.0g,30.3mmol)、丙二酸(3.2g,30.3mmol)和乙酸铵 (NH4OAc)(4.7g,60.7mmol)回流48小时(油浴)制备3-氨基-3-(2-甲基-5- 硝基-苯基)丙酸(1c)。反应之后进行LC/MS至完成。过滤处理提供了2.2 g(32％收率)呈无色固体的目标化合物(1c)，其具有足够的纯度以在未进一 步纯化和分离程序的情况下直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,D2O): δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz, 1H),4.84(t,J＝6.9Hz,1H),2.80-2.60(m,2H),2.37(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝0.480min；ESI(pos.)m/z＝225.1(M+H+)+,ESI(neg.)m/z＝223.0 (M-H+)-,447.1(2M-H+)-。
步骤D：3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1d)
按照描述4的一般程序，在无水甲醇(MeOH)的悬浮液(40mL)中，由 3-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(1c)(2.2g,9.81mmol)和纯的亚硫酰氯 (SOCl2)(3.54mL,5.8g,49.1mmol)制备3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙 酸甲酯盐酸盐(1d)。蒸发处理提供了2.73g(大约定量收率)呈无色固体的 目标化合物(1d)，其具有足够的纯度以在未进一步纯化和分离程序的情况 下直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.86(br.s,3H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz, 1H),4.86(br.m,1H),3.53(s,3H),3.29(dd,J＝16.8,6.0Hz,1H),3.13(dd, J＝16.8,8.7Hz,1H)ppm.LC/MS:Rt＝0.492min；ESI(pos.)m/z＝239.1 (M+H+)+。
步骤E：3-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸甲酯(1e)
按照描述5的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的粗制 3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1d)(2.7g,9.81mmol)、氯 甲酸苄酯(ZCl,CbzCl)(2.20mL,2.63g纯度95％＝2.5g,14.7mmol)和二 异丙基乙胺(DIPEA,Hünigs碱)(6.87mL,5.1g,39.2mmol)制备3-苄氧基 羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸甲酯(1e)。酸性水性处理以及通过硅 胶柱色谱法的纯化提供了3.4g(92％收率)呈无色固体的目标化合物(1e)。 R f＝0.44(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝ 2.7Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38-7.26(m,6H),5.86(br.d, 1H),5.42-5.36(br.m,1H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz, 1H),3.64(s,3H),2.84-2.78(br.m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝1.790min；ESI (pos.)m/z＝373.2(M+H+)+,767.6(2M+Na+)+,ESI(neg.)m/z＝743.2 (2M-H+)-。
步骤F：3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1f)
按照描述6(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)/水(68mL:12mL v/v)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸甲酯(1e) (3.35g,8.99mmol)、铁粉(Fe)(4.5g,81.1mmol)和二水氯化钙 (CaCl2·2H2O)(0.6g,4.05mmol)制备3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰 基氨基-丙酸甲酯(1f)。将反应混合物回流加热2小时(油浴)。通过过滤去 除铁残余物，以及化合物的分离程序获得了3.1g(大约定量收率)呈淡黄 色固体的目标化合物(1f)，其具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的 情况下直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.36-7.24(m,5H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz, 1H),6.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.98(d,J＝12.3Hz, 1H),4.92(d,J＝12.9Hz,1H),4.79(br.s,2H),3.54(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.072min；ESI(pos.)m/z＝365.1(M+Na+)+,685.2(2M+Na+)+,702.2 (2M+Na+)+。
步骤G：3-苄氧基羰基氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸甲 酯(1g)
按照描述7(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(60mL)与三氟乙 酸(TFA)(30mL)的混合物中的3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基 -丙酸甲酯(1f)(3.1g,9.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中，～7.87M)(5.8 mL,45.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.4g纯度95％＝2.3g,36.6 mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸 甲酯(1g)。水性处理以及通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的 混合物(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)进行的纯化提供了2.90g(69％收率)呈无色 固体的标题化合物(1g)。Rf＝0.55(EtOAc/己烷＝1:2,v/v，茚三酮阴性)。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.32,(br.m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz, 1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.78-5.62(br.m, 1H),5.34-5.26(m,1H),5.09(d,J＝12.6Hz,1H),5.07(d,J＝12.6Hz,1H), 3.78-3.54(m,11H),2.84-2.78(m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝2.271min；ESI (pos.)m/z＝467.1(M+H+)+,489.1(M+Na+)+。LC/UV:Rt＝12.939min，在λ ＝254nm处100.0％的AUC。
步骤H：3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)
按照描述8的一般程序，通过在约100℃(油浴)下，将在浓盐酸(HCl) (20mL)与1,4-二噁烷(20mL)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-3-[5-[双(2- 氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸甲酯(1g)(2.9g,6.2mmol)水解脱保护48 小时，制备3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)。将残余 物通过制备性HPLC纯化，收集后立即冷冻，随后初步冻干，以提供728 mg(33％收率)呈无色固体的目标化合物(1)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝ 8.4,2.4Hz,1H),4.36(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),3.56-3.53(br.m,8H), 2.48-2.44(m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝1.226min；ESI(pos.)m/z＝319.2 (M+H+)+,ESI(neg.)m/z＝316.9(M-H+)-,635.1(2M-H+)-。LC/UV:Rt＝6.723min,在λ＝254nm处99.3％的AUC。通过初步冻干(5)在含有1.0 当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈 (MeCN)水溶液中的溶液制备不同批次的(1)的单盐酸盐或二盐酸盐。
实施例2
3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)
步骤A：(2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(2a)
按照1的一般程序，由在无水四氢呋喃(100mL)中的商购的2-甲基-4- 硝基苯甲酸(5.0g,27.6mmol)和硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2于THF中)(27.6mL,55.2mmol)制备2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(2a)，以获 得4.62g(定量收率)呈浅黄色固体的目标化合物(7a)，其具有足够的纯度 以在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。Rf:～0.50 (EtOAc/Hxn＝1:1v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(dd,J＝8.4,2.1 Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.79(s,2H),2.38 (s,3H),1.87(br.s,1H)ppm。光谱数据与文献中提供的数据一致。所述化 合物也可商购获得。
步骤B：2-甲基-4-硝基-苯甲醛(2b)
按照描述2(变型B)的一般程序，在二氧化锰(MnO2)(48.1g,553 mmol)存在下，由2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(1a)(8.4g,50.3mmol)制备2- 甲基-4-硝基-苯甲醛(2b)。处理提供了7.5g(90％收率)呈黄色固体的目标 化合物(7b)。材料具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直接 用于下一步骤。Rf:～0.58(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ10.39(s,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.14(br.s,1H),7.98 (d,J＝8.1Hz,1H),2.79(s,3H)ppm。光谱数据与文献中提供的数据一致。 所述化合物也可商购获得。
步骤C：3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(2c)
按照描述3的一般程序，由在乙醇(EtOH)(10mL)中的2-甲基-4-硝基 -苯甲醛(2b)(800mg,5.0mmol)、丙二酸(520mg,5.0mmol)和乙酸铵 (NH4OAc)(578mg,7.5mmol)回流48h(油浴)，制备3-氨基-3-(2-甲基-4- 硝基-苯基)丙酸(2c)。反应之后进行LC/MS至完成。过滤处理提供了510 mg(45％收率)呈接近无色固体的目标化合物(1c)，其具有足够的纯度以在 未进一步纯化和分离的情况下直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz, D2O):δ8.01-7.97(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(t,J＝7.2Hz,1H), 2.70-2.65(m,2H),2.33(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.274min；ESI(pos.)m/z ＝225.1(M+H+)+。
步骤D：3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(2d)
按照描述4的一般程序，在无水甲醇(MeOH)的悬浮液(10mL)中，由 3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(2c)(510mg,2.27mmol)和纯的亚硫 酰氯(SOCl2)(2.0mL,3.28g,27.5mmol)制备3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯 基)丙酸甲酯盐酸盐(2d)。蒸发处理提供了2.73g(大约定量收率)呈无色固 体的目标化合物(1d)，其具有足够的纯度以在未进一步纯化和分离的情况 下直接用于下一步骤。LC/MS:Rt＝0.508min；ESI(pos.)m/z＝239.1 (M+H+)+。
步骤E：3-(乙氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(2e)
按照描述5的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(10mL)中的粗制 3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(2e)(624mg,2.27mmol)、 氯甲酸乙酯(EtOCOCl)(327μL,371mg 3.42mmol)和二异丙基乙胺 (DIPEA,Hünigs碱)(1.12mL,885mg,6.84mmol)制备3-(乙氧基羰基氨 基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(2e)。硅胶柱色谱法提供了701mg(大 约定量收率)呈无色固体的目标化合物(2e)。Rf＝0.42(EtOAc/Hxn＝1:1 v/v)。
步骤F：3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(乙氧基羰基氨基)丙酸甲酯(2f)
按照描述6(变型B)的一般程序，在含有50-wt-％水(～70mg)的10 wt-％Pd/C存在下，以及在室温下，通过氢化(约15psi；填充H2的气球) 约12小时，由3-(乙氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(2e) (701mg,2.26mmol)制备3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(乙氧基羰基氨基)丙酸 甲酯(2f)，以提供632mg(大约定量收率)呈褐色油状物的目标化合物(2f)， 其具有足够的纯度以在未进行其它纯化和分离的情况下直接用于下一步骤。LC/MS:Rt＝0.533min；ESI(pos.)m/z＝303.1(M+H+)+。
步骤G：3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(乙氧基羰基氨基)-丙酸 甲酯(2g)
按照描述7(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(20mL)与三氟乙 酸(TFA)(10mL)的混合物中的3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(乙氧基羰基氨 基)丙酸甲酯(2f)(632mg,2.26mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中，～7.87M) (1.44mL,11.3mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(598mg纯度95％＝568 g,9.04mmol)，制备3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(乙氧基羰基 氨基)-丙酸甲酯(2g)。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混 合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行的纯化提供了714mg(78％收率)呈无色 固体的标题化合物(2g)。Rf＝0.54(EtOAc/Hxn＝1:2v/v,茚三酮阴性)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.7,2.7Hz, 1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.36-5.22(m,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H), 3.76-3.54(m,11H),2.90-2.70(m,2H),2.39(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H) ppm。LC/MS:Rt＝2.174min；ESI(pos.)m/z＝405.1(M+H+)+。
步骤H：3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)
按照描述8的一般程序，通过在约100℃(油浴)下，将在浓盐酸(HCl) (5mL)中的3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(乙氧基羰基氨基)-丙 酸甲酯(2g)(150mg,0.37mmol)水解脱保护48h，制备3-氨基-3-[4-[双(2- 氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)。将残余物通过制备性HPLC进行部分 纯化，收集后立即冷冻，随后初步冻干以提供40mg呈无色固体的目标 化合物(1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,J＝6.3Hz,1H),6.63(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,1H), 3.76-3.62(br.m,8H),2.84(dd,J＝12.3,5.1Hz,1H),2.71(dd,J＝12.0,5.7 Hz,1H),2.29(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.094min；ESI(neg.)m/z＝317.0 (M-H+)-。LC/UV:Rt＝7.393min，在λ＝254nm处98.6％的AUC。
实施例3
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)
步骤A：2-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-苯(3a)
按照描述10的一般程序，通过用三溴化磷(PBr3)在(1.0M PBr3于 DCM中)(65.8mL)中的溶液，将溶解于二氯甲烷(DCM)(110mL)的(2-甲 基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)(11.0g,65.8mmol)(如实施例1中所述制备的) 溴化，制备2-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-苯(3a)。水性处理获得了11.3g(75％ 收率)淡黄色固体，其具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下 直接用于下一步骤。Rf＝0.56(EtOAc/Hxn＝1:5v/v)。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.36(d,J＝ 8.7Hz,1H),4.53(s,2H),2.52(s,2H)ppm。光谱数据与文献中提供的数据 一致。所述化合物也可商购获得。
步骤B：2-乙酰氨基-2-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(3b)
改进文献方案(Haudegond等人,J.Org.Chem.,1979,44(17), 3063-3065)，在室温，于氮气氛下，由在无水乙醇(EtOH)(80mL)中的元 素钠(Na)(819mg,35.6mmol)新鲜制备乙醇钠(NaOEt)(35.6mmol)的乙醇 溶液。当H2释放停止时，逐个小份地添加商购的2-乙酰氨基丙酸二乙酯 (7.9g,36.4mmol)。添加2-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-苯(3a)(8.2g,35.6mmol) 之前，将反应混合物在约75℃(油浴)下加热约30min，并将所述反应混 合物回流(油浴)加热约10h。反应之后进行LC/MS至完成。通过过滤， 利用布氏漏斗收集固体，并将残余物相继用EtOH(2×)和乙酸乙酯(EtOAc) (1×)洗涤，以及在减压下干燥，以提供8.4g(64％收率)呈无色固体的目标 化合物2-乙酰氨基-2-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(3b)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),8.00(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H), 7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,4H), 3.58(s,2H),2.26(s,3H),1.90(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H)ppm。LC/MS: Rt＝1.818min；ESI(pos.)m/z＝367.1(M+H+)+,755.3(2M+Na+)+。
步骤C:2-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸盐酸盐(3c)
按照描述8的一般程序，通过用浓盐酸(～37wt-％)(HCl)(150mL)酸 水解2-乙酰氨基-2-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(3b)(8.4g, 22.9mmol)，制备2-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸盐酸盐(3c)。将悬浮 液回流(油浴)加热约6h。反应之后进行LC/MS至完成。在减压下，利用 旋转蒸发仪蒸发冷却的清液，以获得6.7g(大约定量收率)呈无色固体的 目标化合物(3c)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.58(br.s,3H),8.12(d, J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H), 4.20-4.10(m,1H),3.25(d,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝ 0.705min；ESI(pos.)m/z＝225.1(M+H+)+,449.1(2M+H+)+；ESI(neg.)m/z ＝223.0(M-H+)-,447.1(2M-H+)-。
步骤D：2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(3d)
改进文献方案，在约0℃(冰浴)，由在1,4-二噁烷(50mL)中的2-氨 基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸盐酸盐(3c)(6.7g,25.7mmol)和10wt-％氢 氧化钠(NaOH)水溶液(～3.75M,13.7mL,51.4mmol)制备2-苄氧基羰基氨 基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(3d)。添加水(32mL)，随后添加固体碳酸 氢钠(NaHCO3)(2.15g,25.7mmol)和商购的(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸 苄酯(CbzOSu)(6.4g,25.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下，利用旋转蒸发仪去除挥发物。在约3的pH下进行酸处理，并在约 50℃(油浴)下用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(Hxn)(EtOAc/Hxn＝3:7)研磨粗 产物，通过过滤(布氏漏斗)收集固体，以提供6.1g(65％收率)呈无色固 体的目标化合物(3d)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,2H), 7.40-7.21(m,6H),5.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),5.03 (d,J＝12.0Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),3.57(dd,J＝14.7,5.4Hz,1H),3.08 (dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),2.45(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.812min；ESI (neg.)m/z＝357.1(M-H+)-,715.1(2M-H+)-。
步骤E：N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(3e)
按照描述11(部分A)的一般程序，在于Aldrich装置中使用 之前，在约65℃(油浴)下，由在Et2O(25mL)、水(30mL)和2-(2-乙氧基 乙氧基)乙醇(50mL)的混合物中的商购的N-甲基-N-亚硝基甲苯-4-氨磺酰 (15g,70.0mmol)、氢氧化钾(KOH)(15g,267mmol)新鲜制备重 氮甲烷(CH2N2)在***(Et2O)中的溶液。醚馏出物被在Et2O(150mL)中的 Et2O(150mL)捕获。
按照描述11(部分B)的一般程序，在约-20℃(干冰/丙酮浴)下，于氮 气氛中，由2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(3d)(3.0g,8.38 mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(1.20mL,1.1g,10.9mmol)、纯的氯甲酸异丁 酯(1.34mL,1.4g,10.1mmol)制备(3d)的混合酸酐。在-20℃下2小时之 后，添加过量的(～6当量)新鲜制备的重氮甲烷的醚溶液(～100mL)。水性 处理以及通过硅胶柱色谱法(EtOAc/Hxn＝2:3v/v)进行的纯化提供了2.5 g(85％收率)呈淡黄色固体的目标化合物N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-5-硝基- 苯基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(3e)。Rf＝0.25(EtOAc/Hxn＝2:3 v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,2H),7.40-7.24(m,6H), 5.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),5.02(d,J＝ 12.6Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),3.23(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),2.97(dd,J＝ 13.8,7.8Hz,1H),2.44(s,3H)ppm。
步骤F：3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸甲酯(3f)
按照描述11(部分C)的一般程序，在室温，于氮气氛下，由在脱气 的无水甲醇(MeOH)(2.1mL)与脱气的无水四氢呋喃(THF)(15mL)的混合 物中的N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸 苄酯(3e)(2.5g,6.55mmol)和苯甲酸银(AgBz)(0.75g,3.3mmol)在THF(5 mL)与三乙胺(TEA)(1.93mL,1.4g,13.1mmol)中的混合物，制备3-苄氧 基羰基氨基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸甲酯(3f)。蒸发处理，随后进行硅 胶柱色谱法纯化(EtOAc/Hxn＝2:3,v/v)，提供了2.1g(82％收率)呈无色固 体的目标化合物(3f)。Rf＝0.33(EtOAc/Hxn＝2:3v/v)。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.00-87.95(m,2H),7.38-7.24(m,6H),5.48(d,J＝9.3Hz,1H), 5.02(s,2H),4.30-4.21(m,1H),3.72(s,3H),3.06-3.01(m,1H),2.97-2.54(m, 1H),2.64-2.50(m,2H),2.48(s,3H)ppm。
步骤G：4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(3g)
按照描述6(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)/水的混合物(41 mL:7.5mL,v/v)中的3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸甲酯 (3f)(2.1g,5.4mmol)、铁粉(Fe)(2.7g,48.9mmol)和二水氯化钙 (CaCl2·2H2O)(0.35g,2.4mmol)制备4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰 基氨基-丁酸甲酯(3g)。将反应混合物回流加热约2小时(油浴)。通过过滤 去除铁残余物以及化合物分离的程序获得了1.9g(～定量收率)呈淡黄色 固体的目标化合物(3g)，其具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情 况下直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.24(m, 5H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),6.36-6.30(m,2H),4.97(s,2H),4.72(br.s,2H), 4.15-3.85(m,1H),3.50(s,3H),3.18-3.14(m,2H),2.68-2.64(m,1H), 2.50-2.35(m,1H，与溶剂重叠),2.09(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.158min；ESI(pos.)m/z＝379.1(M+H+)+,713.4(2M+H+)+。
步骤H:3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(3h)
按照描述7(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(34mL)与三氟乙 酸(TFA)(17mL)的混合物中的4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基 -丁酸甲酯(3h)(1.9g,5.3mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中，～7.87M)(3.4 mL,26.5mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.41g纯度95％＝1.34g, 21.3mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基] 丁酸甲酯(3i)。通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物 (EtOAc/己烷＝1:2,v/v)进行的纯化提供了2.16g(85％收率)呈无色固体的 标题化合物(3h)。Rf＝0.37(EtOAc/己烷＝1:2,v/v，茚三酮阴性)。1H NMR (300MHz,CDCl3):δ7.36-7.24(m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(dd,J ＝8.4,2.7Hz,1H),6.44-6.41(br.m,1H),5.50(d,J＝8.7Hz,1H),5.08(s, 2H),4.26-418(br.m,1H),3.70(s,3H),3.70-3.54(m,8H),2.96(dd,J＝13.8, 6.3Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.55(br.d,J＝4.8Hz,2H),2.26 (s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.526min；ESI(pos.)m/z＝503.1(M+H+)+。 LC/UV:Rt＝6.552min，在λ＝254nm处100.0％的AUC。
步骤I：3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(30mL)与1,4-二噁烷(30 mL)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯 基]丁酸甲酯(3i)(2.16g,4.15mmol)的酸性水解，制备3-氨基-4-[5-[双(2- 氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)。将残余物通过制备性HPLC纯化，收 集之后立即冷冻，随后初步冻干，以提供722mg呈无色粉末的目标化合 物(3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.56-6.50(m,2H),3.76-3.60(br.m,10H),3.65-3.36(br.m,1H),2.75(dd,J＝13.5, 6.6Hz,1H),2.65(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.06(d,J＝3.9Hz, 1H),2.00(dd,J＝16.2,9.3Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.094min；ESI(pos.) m/z＝333.1(M+H+)+；ESI(neg.)m/z＝330.9.0(M-H+)-。LC/UV:Rt＝7.134 min，在λ＝254nm处95.5％的AUC。分析数据与(S)-异构体(5)和(R)-异 构体(6)的分析数据一致。可以通过初步冻干(3)在含1.0当量的1.0N盐酸 (HCl)或超过1.0N或者更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液中 的溶液来制备不同批次的(3)的单盐酸盐或二盐酸盐。
实施例4
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)
步骤A：1-(溴甲基)-4-硝基-苯(4a)
按照描述10的一般程序，通过用三溴化磷(PBr3)在(1.0M PBr3于DCM)中的溶液(108mL)，将溶于二氯甲烷(DCM)(200mL)的(2-甲基-4- 硝基-苯基)甲醇(2a)(18.0g,108mmol)(如实施例2所述制备)溴化，来制 备1-(溴甲基)-4-硝基-苯(4a)。水性处理获得了16.0g(64％收率)淡黄色固 体，其具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的的情况下直接用于下 一步骤。Rf＝0.51(EtOAc/Hxn＝1:5v/v)。光谱数据与文献中提供的数据 一致。
步骤C：2-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(4c)
改进文献方案，通过用在乙腈(MeCN)(30mL)中的1-(溴甲基)-4-硝基 -苯(4b)(2.86g,12.5mmol)、碳酸钾(K2CO3)(4.31g,31.2mmol)、苄基三 乙基氯化铵(BTEAC)(237mg,1.04mmol)，将商购的[(苯亚甲基 (phenylmethylidene))氨基]乙酸甲酯(1.84g,10.4mmol)烃基化，来制备2- 氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(4c)。将反应混合物室温搅拌 约6小时，过滤，并在减压下利用旋转蒸发仪浓缩。将残余物用***(Et2O)稀释，并用盐水洗涤有机层。分离各相，并将有机层浓缩至约20mL总 体积。添加1.0M盐酸(HCl)(50mL)，并将反应混合物在室温保持过夜。 用***(Et2O)进一步稀释反应混合物，并分离各相。在减压下利用旋转蒸 发仪浓缩水相。
按照描述4的一般合成，将粗材料用无水甲醇(MeOH)(20mL)稀释， 并在约0℃(冰浴)下，用过量的亚硫酰氯(SOCl2)处理。将反应混合物随 后加热至约80℃(油浴)，持续约1h，之后在减压下利用旋转蒸发仪去除 溶剂和挥发物，以提供2.18g(76％收率)呈无色固体的目标化合物(4c)。 LC/MS:Rt＝0.687min；ESI(pos.)m/z＝239.1(M+H+)+。
步骤D：2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(4d)
按照描述5的一般程序，由在二氯甲烷(DCM)(50.0mL)中的2-氨基 -3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(4c)(2.18g,7.94mmol)、氯甲酸 苄酯(CbzCl,ZCl)(1.65mL,1.97g,11.9mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA, Hünigs碱)(3.92mL,3.07g,23.7mmol)，制备2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲 基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(4d)。水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化 (EtOAc/Hxn＝1:2v/v)提供了1.94g(40％收率)呈无色固体的目标化合物(4d)。Rf＝0.44(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.00(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.40-7.20(m,6H),5.36(d,1H),5.06 (d,1H),5.00(d,1H),4.70-4.60(m,1H),3.68(s,3H),3.26(dd,1H),3.04(dd, 1H),2.40(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.085min；ESI(pos.)m/z＝373.3 (M+H+)+；ESI(neg.)m/z＝371.1(M-H+)-。
步骤E：2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(4e)
改进文献方案(Dayal等人,Steroids,1990,55(5),233-237)，在室温下 搅拌在四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)/水(20:10:10mL v/v/v)的混合物中的 2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(4d)(1.94g,5.20 mmol)与商购的单水氢氧化锂(LiOH·H2O)(436mg,10.4mmol)的反应混 合物。反应之后进行TLC和LC/MS至完成。在约pH 4下的酸性水性处 理和来自乙酸乙酯(EtOAc)的后续结晶提供了900mg(48％收率)呈无色固 体的目标化合物(4e)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.92(m,1H), 7.90-7.80(m,1H),7.36-7.18(m,6H),5.62(d,1H),5.00(d,1H),4.93(d,1H), 4.60-4.50(m,1H),3.26(dd,1H),2.98(dd,1H),2.38(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.818min；ESI(pos.)m/z＝359.1(M+H+)+；ESI(neg.)m/z＝357.0 (M-H+)-。
步骤F：N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-4-硝基-环己-2,4-二烯-1-基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(4f)
按照描述12(部分A-B)的一般程序，由在无水四氢呋喃(THF)(10mL) 中的2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(4e)(700mg,1.97 mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(433μL,398mg,3.94mmol)、氯甲酸异丁酯 (515μL,538mg,3.94mmol)和在Et2O中的约16mmol新鲜制备的重氮甲 烷，制备N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-4-硝基-环己-2,4-二烯-1-基)甲基]-2-氧代 -丙基]氨基甲酸苄酯(4f)。硅胶柱色谱法(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)提供了350 mg(46％收率)呈无色固体的目标化合物(4f)。Rf＝0.24(EtOAc/Hxn＝1:2, v/v)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,1H),7.96-7.88(m,1H), 7.38-7.20(m,6H),5.40(d,1H),5.20(s,1H),5.08(d,1H),5.02(d,1H), 4.50-4.40(m,1H),3.18(dd,1H),2.96(dd,1H),2.42(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.991min；ESI(pos.)m/z＝405.0(M+Na+)+。
步骤G：3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸甲酯(4g)
按照描述12(部分C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(10mL)中的 N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-4-硝基-环己-2,4-二烯-1-基)甲基]-2-氧代-丙基]氨 基甲酸苄酯(4f)(350mg,0.916mmol)和溶解于三乙胺(TEA)(3.0mL,2.29 g,4.32mmol)的苯甲酸银(AgBz)(0.75g,3.3mmol)，制备3-苄氧基羰基氨 基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸甲酯(4g)。硅胶柱色谱法(EtOAc/Hxn＝2:3 v/v)提供了220mg(62％收率)呈浅黄色固体的目标化合物(4g)。1HNMR (400MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.40-7.18(m, 6H),5.46(d,1H),5.04-4.96(m,2H),4.28-4.18(m,1H),3.69(s,3H),3.08 (dd,1H),2.90(dd,1H),2.60(dd,1H),2.54(dd,1H),2.44(s,3H)ppm。 LC/MS:Rt＝2.082min；ESI(pos.)m/z＝387.2(M+H+)+；ESI(neg.)m/z＝ 384.9(M-H+)-。
步骤H：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(4h)
按照描述6(变型A)的一般程序，由在85vol-％甲醇(MeOH)水溶液 (20mL)中的3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸甲酯(4g)(220 mg,0.570mmol)、铁粉(Fe)(286mg,5.13mmol)和无水氯化钙(CaCl2)(28 mg,0.257mmol)制备4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲 酯(4h)。将反应混合物回流加热约2小时(油浴)。通过过滤去除铁残余物 以及化合物的分离程序获得了200mg(大约定量收率)呈淡黄色油状物的 目标化合物(4h)，其具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直 接用于下一步骤。LC/MS:Rt＝1.034min；ESI(pos.)m/z＝357.1(M+H+)+, 379.1(M+Na+)+。
步骤I：3-苄氧基羰基氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲 酯(4i)
按照描述7(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(20mL)与三氟乙 酸(TFA)(10mL)的混合物中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基 -丁酸甲酯(4h)(200mg,0.561mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中，～7.87M) (357μL,2.87mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(148mg纯度95％＝ 141mg,2.24mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲 基-苯基]丁酸甲酯(4i)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/ 己烷的混合物(EtOAc/己烷＝2:3,v/v)进行的纯化提供了260mg(96％收 率)呈无色油状物的标题化合物(4i)。Rf＝0.41(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.28(m,5H),6.92-6.88(d,1H),6.46-6.38 (m,2H),5.38(d,1H),5.10-5.00(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.70-3.56(m, 11H),2.84(dd,1H),2.70(dd,1H),2.58-2.42(m,2H),2.30(s,3H)ppm。 LC/MS:Rt＝2.470min；ESI(pos.)m/z＝481.2(M+H+)+。
步骤J：3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(1mL)与1,4-二噁烷(1 mL)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯 基]丁酸甲酯(4i)(260mg,0.54mmol)的水解来制备3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙 基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)。通过制备性HPLC进行的纯化在初步冻干 后提供了82mg(46％回收率)呈无色固体的目标化合物(4)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ6.96-6.90(d,1H),6.56-6.46(m,2H),3.70-3.56(br.m,9H),3.30(br.s，与水信号叠加，3H),2.70(dd,1H),2.56(dd,1H),2.18(s, 3H),2.10-1.98(m,2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.195min；ESI(pos.)m/z＝333.1 (M+H+)+；ESI(neg.)m/z＝331.0(M-H+)-。LC/UV:Rt＝7.896min，在λ＝ 254nm处96.5％的AUC。可以通过初步冻干(4)在含1.0当量的1.0N盐 酸(HCl)或超过1.0N或者更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液 中的溶液来制备不同批次的(4)的单盐酸盐或二盐酸盐。
实施例5
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)
步骤A：O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)- 丁二酸酯(5a)
按照描述12的一般程序，在室温，由(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4- 甲氧基-4-氧代-丁酸(9.46g,38.3mmol)(可商购获得或者由在1,4-二噁烷 (100mL)和新鲜制备的1.0N氢氧化钠(NaOH)水溶液(126mL,126mmol) 的混合物中的商购的H-D-Asp(OMe)-OH·HCl(10.5g,57.3mmol)和Boc2O (12.5g,57.3mmol)制备(可按照描述4的一般程序制备)(9.46g(67％收率) (Keller等人,Org.Synth.,1985,63,160))、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯 烷-2,5-二酮,HOSu,NHS)(4.69g,40.8mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC) (8.02g,38.9mmol于乙酸乙酯(EtoAc)中)(120mL)制备O1-(2,5-二氧代吡 咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5a)。过滤和水性 处理提供了13.2g(定量收率)呈无色固体的标题化合物(5a)，其具有足够 的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。Rf～0.45 (EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.64(br.d,J＝9.3Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),3.75(s,3H),3.12(dd,J＝17.4,4.5Hz,1H),3.12 (dd,J＝17.7,4.5Hz,1H),2.83(br.s,4H),1.45(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝ 1.463min；ESI(pos.)m/z＝367.15(M+Na+)+。
步骤B：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(5b)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(133mL/17mL) 中的硼氢化钠(NaBH4)(2.41g,63.7mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基) O4-甲基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5a)(13.2g,38.3mmol)来制 备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(5b)。水性处理和通过硅 胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝4:3,v/v)进行 的纯化提供了5.73g(43％收率，经3个步骤)呈无色油状物的标题化合物 (5b)。Rf～0.34(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.30(br.d,1H),4.06-3.92(m,1H),3.70-3.68(m，叠加的，5H),2.63(d,J＝5.7Hz, 2H),1.43(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.027min；ESI(pos.)m/z＝489.25 (2M+Na+)+。分析数据与文献中(S)-对映异构体的分析数据一致(Dexter和 Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)。
步骤C：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(100mL)中的 (3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(5b)(5.73g,24.6mmol)、碘 (I2)(6.23g,24.6mmol)、三苯基膦(PPh3)(6.45g,24.6mmol)和咪唑(1.67g, 24.6mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)。水性还原 处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷 ＝7:3,v/v)进行的纯化提供了4.30g(51％收率)呈无色至米黄色固体的标 题化合物(5c)。Rf～0.79(EtOAc/己烷＝7:3,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ5.10(br.d,J＝7.2Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),3.69(s,3H),3.50-3.36(m, 2H),2.76(dd,J＝16.5,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.5,6.3Hz,1H),1.43(s, 9H)ppm。分析数据与文献中(S)-对映异构体的分析数据一致(Dexter和 Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)。
步骤D：(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5d)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(6mL)中的元素碘(I2)(190mg,0.75mmol,15mol-％)和三甲基 氯硅烷(MeSiCl,TMSCl)(95μL,81mg,0.75mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (1.96g,30.0mmol)。在额外的I2(190mg,0.75mmol,15mol-％)和TMSCl (95μL,81mg,0.75mmol,15mol-％)存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨 基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(1.72g,5.0mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(6mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(57mg,0.03mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(76mg,0.25mmol,10mol-％)存在下，将(5c)的锌嵌入物产 物与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(583mg,2.5mmol)在原位交叉偶联。过滤、 水性处理以及通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物 (EtOAc/己烷＝7:3→1:1,v/v)进行的纯化提供了1.04g(65％收率)呈黄色 粘性油状物的标题化合物(5d)。Rf～0.28(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.44(m,2H),5.10-5.02 (br.m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.65(s,3H),3.30(br.s,2H),2.82-2.78(br. dd,1H),2.70(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),2.51(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),2.45 (dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.320 min。LC/MS:m/z＝323.20(M+H+)+,345.15(M+Na+)+。
步骤E：(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5e)
按照描述7(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(18mL)与85 wt-％磷酸(H3PO4)(8.1mL)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯 基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(5d)(967mg,3.0mmol)、2-氯乙醛 (～50wt-％于水中，～7.87M)(3.05mL,24.0mmol)和氰基硼氢化钠 (NaBH3CN)(624mg纯度95％＝593mg,9.43mmol)，制备(3S)-4-[5-[双(2- 氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5e)。水性处 理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷 ＝1:4,v/v)进行的纯化提供了1.4g(97％收率)呈无色油状物的标题化合物 (5e)。Rf～0.32(EtOAc/Hxn＝4:1,v/v)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00(d, J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.10-5.04(br.m,1H), 3.69(s,3H),3.67-3.59(m,8H),2.90-2.80(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.60-2.40(m,2H),2.23(s,3H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.533min；ESI (pos.)m/z＝447.15(M+H+)+,469.15(M+Na+)+。
步骤F:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(7.5mL)和1,4-二噁烷 (7.5mL)的混合物中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁 氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5e)(～1.4g,3.13mmol)的水解脱保护来制备 (3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)。将处理之后获 得的部分粗材料通过制备性HPLC纯化，以在初步冻干之后提供～20mg 呈无色固体的目标化合物(5)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.04(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.74-3.68(br.m,4H), 3.67-3.62(br.m,4H),3.58-3.50(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.44(dd,J＝ 16.8,4.0Hz,1H),2.31(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.22(s,3H)ppm。分析数 据与获得的外消旋化合物(3)的分析数据一致。可以通过初步冻干(5)在含 有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N或者更高浓度的浓盐酸(HCl) 的乙腈(MeCN)水溶液中的溶液来制备不同批次的(6)的单盐酸盐或二盐 酸盐。
实施例6
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)
步骤A：O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨 基)-丁二酸酯(6a)
按照描述12的一般程序，在室温，由在乙酸乙酯(EtoAc)(100mL) 中的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸(8.32g,28.8 mmol)(可以商购获得或者按照描述4的一般程序由在1,4-二噁烷(25mL) 和新鲜制备的1.0N氢氧化钠(NaOH)水溶液(33mL,33mmol)的混合物中 的商购的H-L-Asp(OtBu)-OH(5.68g,30.0mmol)和Boc2O(6.55g,30.0 mmol)制备(8.33g,96％收率)(Keller等人,Org.Synth.,1985,63,160))、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮,HOSu,NHS)(3.53g,30.7mmol) 和二环己基碳二亚胺(DCC)(6.03g,29.2mmol)制备O1-(2,5-二氧代吡咯 烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(6a)。过滤和水性 处理提供了11.8g(定量收率)呈无色固体的标题化合物(6a)，其具有足够 的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。Rf～0.56 (EtOAc/己烷＝1:1,v/v)；Rf～0.34(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ5.63(d,J＝9.3Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),3.01(dd,J＝17.4,5.1Hz,1H),2.84(dd，叠加的，J＝17.4,4.8Hz,1H),2.84(s，叠加的， 4H),1.47(s,9H),1.45(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.567min；ESI(pos.)m/z＝ 409.15(M+Na+)+,795.35(2M+Na+)+；ESI(neg.)m/z＝384.90。
步骤B：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(6b)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(110mL/16mL) 中的硼氢化钠(NaBH4)(2.31g,61.0mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1- 基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(6a)(11.8g,30.5mmol) 来制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(6b)。水性处理和通 过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝11:9, v/v)进行的纯化提供了7.30g(87％收率)呈无色粘性油状物的标题化合物 (6b)。Rf～0.52(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23 (br.d,J＝5.1Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.67(d,J＝4.8Hz,2H),2.55(dd， 叠加的，J＝15.3,6.0Hz,1H),2.48(dd，叠加的，J＝15.3,6.3Hz,1H),1.44 (s,9H),1.43(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.887min；ESI(pos.)m/z＝298.10 (M+Na+)+；m/z＝573.35(2M+Na+)+。
步骤C：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(70mL)中的 (3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(6b)(4.46g,16.2mmol)、 碘(I2)(4.10g,16.2mmol)、三苯基膦(PPh3)(4.25g,16.2mmol)和咪唑 (1.10g,16.2mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)。 水性还原性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物 (EtOAc/己烷＝7:3→1:1,v/v)进行的纯化提供了4.20g(67％收率)呈无色 至米黄色固体的标题化合物(6c)。Rf～0.79(EtOAc/己烷＝7:3,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(br.d,J＝8.4Hz,1H),3.90-3.80(m,1H), 3.44-3.30(m,2H),2.60(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),2.51(dd,J＝15.9,6.0Hz, 1H),1.45(s,9H),1.43(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.332min；ESI(neg.)m/z＝ 384.80(M–H+)–。
步骤D：(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(6d)
按照描述15(部分A)的一般程序，由在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(6mL)中的元素碘(I2)(396mg,1.56mmol,15mol-％)和三甲基 氯硅烷(MeSiCl,TMSCl)(197μL,169mg,0.75mmol,15mol-％)活化锌粉 (Zn)(4.07g,62.3mmol)。在额外的元素I2(396mg,1.56mmol,15mol-％) 和TMSCl(197μL,169mg,0.75mmol,15mol-％)存在下，由(3S)-3-(叔丁 氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(4.01g,10.4mmol)制备锌嵌入物产 物。
按照描述15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(6mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(119mg,0.13mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(158mg,0.52mmol,10mol-％)存在下，将(6c)的锌嵌入物 产物与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(1.21g,5.2mmol)在原位交叉偶联。过滤、 水性处理以及通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物 (EtOAc/己烷＝7:3,v/v)进行的纯化提供了1.15g(61％收率)呈黄色粘性油状物的标题化合物(6d)。Rf～0.28(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.50-6.46(m,2H),5.20-5.10(br.m, 1H),4.18-4.00(m,1H),3.24(br.s,2H),2.88-2.78(br.dd,1H),2.70(dd,1H), 2.44(dd,J＝15.4Hz,5.4Hz,1H),2.36(dd,J＝15.4Hz,5.4Hz,1H),2.22(s, 3H),1.45(s,9H),1.40(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.433min；ESI(pos.)m/z＝ 365.20(M+H+)+。
步骤E：(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)
按照描述7(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(18mL)与85 wt-％磷酸(H3PO4)(9mL)的混合物中的(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(6d)(1.07g,2.92mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％ 于水中，～7.87M)(3.0mL,23.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.25g 纯度95％＝1.19g,18.9mmol)制备(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基- 苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)。水性处理和通过硅胶柱色谱 法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:6,v/v)进行的纯化提 供了1.06g(74％收率)呈无色油状物的标题化合物(6e)。Rf～0.55(EtOAc/ 己烷＝1:4,v/v)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.45 (d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.00(br.d,1H),4.18-4.00(m,1H), 3.70-3.50(m,8H),2.80-2.60(m,2H),2.41(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.32 (dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.42(s,9H),1.32(s,9H)ppm。 LC/MS:Rt＝2.944min；ESI(pos.)m/z＝489.20(M+H+)+。
步骤F：(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(1mL)与1,4-二噁烷(1 mL)的混合物中的(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧 基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)(160mg,0.33mmol)的水解脱保护来制备 (3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)。将在处理之后 获得的粗材料通过制备性HPLC纯化，以在初步冻干之后提供～86mg (79％回收率)呈无色固体的目标化合物(6)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4): δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.74-3.68(br. m,4H),3.67-3.62(br.m,4H),3.60-3.52(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.46(dd, J＝16.8,4.0Hz,1H),2.34(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.22(s,3H)ppm。 LC/MS:Rt＝1.317min；在λ＝254nm处100％的AUC；ESI(pos.)m/z＝ 333.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝8.489min,在λ＝254nm处99.1％的AUC。分析数据与获得的外消旋化合物(3)的分析数据一致。
可以通过初步冻干(6)在含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或超过1.0N 或者更高浓度的浓盐酸(HCl)的乙腈(MeCN)水溶液中的溶液来制备不同 批次的(6)的单盐酸盐或二盐酸盐。按照描述9(变型B)的一般程序，也可 以通过用在***中的2N HCl(2N HCl于Et2O中)脱保护来制备(6)的二盐 酸盐，以在蒸发溶剂和冻干水溶液之后获得呈固体二盐酸盐的目标化合 物(6)。材料通常具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直接 用于体外和/或体内评估。
实施例7
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)
步骤A：(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(7a)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(2mL)中的元素碘(I2)(38mg,0.15mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (392mg,6.0mmol)。在额外的I2(38mg,0.15mmol,15mol-％)和TMSCl (19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(343mg,1.0mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分A)的一般程序，在脱气的无水DMF(3mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg,0.025mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(30mg,0.10mmol,10mol-％)存在下，将(5c)的锌嵌入物产 物与商购的3-碘-4-甲氧基-苯胺(249mg,1.0mmol)在原位交叉偶联。过 滤、水性处理以及通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷与二氯甲烷 (DCM)/EtOAc的混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v→DCM/EtOAc＝1:1,v/v) 进行的纯化提供了～280mg(66％收率；通过AUC～80％纯度)呈黄色粘性 油状物的标题化合物(7a)。Rf～0.23(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ6.90(br s,1H),6.78(br.d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.7 Hz,1H),5.28(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.40-4.10(m,1H),3.37(s,3H), 2.90-2.80(br.m,1H),2.75(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.50(d,J＝5.1Hz, 2H),1.35(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝0.908min；ESI(pos.)m/z＝339.15 (M+H+)+,677.40(2M+H+)+,699.35(2M+Na+)+。
步骤B：(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(7b)
按照描述7(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(5mL)与85wt-％ 磷酸(H3PO4)(2.5mL)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(7a)(280mg,0.83mmol,～80％纯度)、2-氯乙醛 (～50wt-％于水中，～7.87M)(842μL,6.63mmol)和氰基硼氢化钠 (NaBH3CN)(105mg纯度95％＝100mg,1.59mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2- 氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(7b)。水性处理和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷的混合物(EtOAc/己烷 ＝1:4,v/v)进行的纯化提供了104mg(27％收率)呈无色油状物的标题化合 物(7b)。Rf～0.30(EtOAc/己烷＝1:4)；LC/MS:Rt＝2.493min；ESI(pos.)m/z ＝463.20(M+H+)+。
步骤C：(3S)-3-氨基-4-[5-[双2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)
按照描述8的一般程序，通过在约60℃(油浴)，在浓盐酸(HCl)(3mL) 与1,4-二噁烷(3mL)的混合物中水解约6小时，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基) 氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(7b)(104mg,0.224 mmol)来制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸 (7)，以在减压下蒸发溶剂之后提供～90mg(～95％收率)呈二盐酸盐的标题 化合物(7)。LC/MS:Rt＝1.207min；在λ＝254nm处通过AUC～100％的 纯度。ESI(pos.)m/z＝349.05(M+H+)+。
实施例8
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(8)
步骤A：(3S)-4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(8a)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(3mL)中的元素碘(I2)(38mg,0.15mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (392mg,6.0mmol)。在额外的I2(38mg,0.15mmol,15mol-％)和TMSCl (19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(343mg,1.0mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(3mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg,0.025mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(30mg,0.10mmol,10mol-％)存在下，将(5c)的锌嵌入物产 物与3-碘-2,4-二甲基-苯胺(247mg,1.0mmol；可按照描述6，由在乙醇 (EtOH)(20mL)与水(1mL)的混合物中的商购的2-碘-1,3-二甲基-4-硝基- 苯(2.78g,10.0mmol)、5.6g铁粉(Fe)和脱水氯化钙(CaCl2·2H2O)(1.47g,10.0mmol)制备)在原位交叉偶联。过滤、水性处理以及通过硅胶柱色谱 法进行的纯化提供了标题化合物(8a)。
步骤B：(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(8b)
按照描述7(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(6mL)与85wt-％ 磷酸(H3PO4)(3mL)的混合物中的(3S)-4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(8a)(336mg,1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于 水中，～7.87M)(700μL,5.51mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(264mg 纯度95％＝251mg,4.0mmol)，制备(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二 甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(8b)。水性处理和通过硅胶柱 色谱法进行的纯化提供了标题化合物(8b)。
步骤C：(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(8)
按照描述8的一般程序，通过在约60℃，在浓盐酸(HCl)(约5mL) 与1,4-二噁烷(约5mL)的混合物中水解约15小时，由(3S)-4-[3-[双(2-氯 乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(8b)(461 mg,1.0mmol)，制备(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基] 丁酸(8)，以在利用蒸发分离和冻干之后提供呈固体二盐酸盐的标题化合 物(8)。将因此获得的材料通过制备性RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲 酸梯度进行纯化，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在下最终冻干溶剂之后， 提供呈二盐酸盐的标题化合物(8)。
实施例9
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(9)
步骤A：O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-苄氧基羰基氨基-2- 甲基-丁二酸酯(9a)
按照描述12的一般程序，在室温，由在乙酸乙酯(EtoAc)(40mL)中 的(2R)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代-丁酸(2.95g,10.0 mmol)(可按照文献已知的方案(Gauvreau等人，国际公开号WO 2008/088690)由商购的(R)-α-甲基天冬氨酸分两步制备：i)SOCl2、MeOH， 0℃→室温，3h；ii)Cbz-OSu(N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺)，K3PO4水 溶液/甲苯，0℃→室温，14h))、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5- 二酮,HOSu,NHS)(1.21g,10.5mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(2.06g, 10.0mmol)，制备O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-苄氧基羰基 氨基-2-甲基-丁二酸酯(9a)。过滤和水性处理提供了标题化合物(9a)，其可 以具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步 骤。
步骤B：(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(9b)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(40mL/5mL) 中的硼氢化钠(NaBH4)(757mg,20.0mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1- 基)O4-甲基(2R)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丁二酸酯(9a)(3.92g,10.0 mmol)来制备(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(9b)。水性 处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(9b)。
步骤C：(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-碘-3-甲基-丁酸甲酯(9c)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的 (3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(9b)(2.81g,10.0mmol)、 碘(I2)(2.54g,10.0mmol)、三苯基膦(PPh3)(2.62g,10.0mmol)和咪唑 (681mg,10.0mmol)，制备(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-碘-3-甲基-丁酸甲酯 (9c)。水性还原性处理以及通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合 物(9c)。
步骤D：(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(9d)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(6mL)中的元素碘(I2)(76mg,0.30mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(38μL,32mg,0.30mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (784mg,12.0mmol)。在额外的I2(76mg,0.30mmol,15mol-％)和TMSCl (38μL,32mg,0.30mmol,15mol-％)存在下，由(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4- 碘-3-甲基-丁酸甲酯(9c)(782mg,2.0mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(6mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(46mg,0.05mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(60mg,0.20mmol,10mol-％)存在下，将(9c)的锌嵌入物产 物与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(466mg,2.0mmol)在原位交叉偶联。过滤、 水性处理以及通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(9d)。
步骤E：(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(9e)
按照描述16的一般程序，通过在室温下，在15mL 50vol.-％乙酸 (HOAc)水溶液中与环氧乙烷(12.5mL,11.0g,100.0mmol)反应24小时， 由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(9d) (3.70g,10.0mmol)制备(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨 基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(9e)，以在水性处理和通过硅胶柱色谱 法进行纯化之后获得标题化合物(9e)。
步骤F：(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(9f)
按照描述17的一般程序，通过下述由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3- 苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(9d)(1.85g,5.0mmol)来制备(3S)-3-苄 氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯 (9f)：i)在回流温度下与在25mL无水氯仿(CHCl3)中的亚硫酰氯(SOCl2) (3.63mL,5.93g,50mmol)反应2小时(变型A)，ii)在约80℃的温度下， 与在无水苯(20mL)中的磷酰氯(POCl3)(2.34mL,3.83g,25.0mmol)反应 约5h(变型B)，iii)在90℃，与在无水吡啶(20mL)中的甲基磺酰氯(MsCl) (1.94mL,2.86g,25.0mmol)反应2小时(变型C)，或者iv)在室温，与在 无水二氯甲烷(DCM)(20mL)中的三苯基膦(Ph3P)(2.62g,10.0mmol)和四 氯化碳(CCl4)(1.45mL,2.31g,15.0mmol)反应8小时(变型D)，以在处理 和通过硅胶柱色谱法进行的纯化之后获得目标化合物(9f)。
步骤G：(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(9)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(5mL)与1,4-二噁烷(5 mL)的混合物中的(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基 -苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(9f)(495mg,1.0mmol)的水解脱保护来制备 (3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(9)，并在 利用蒸发分离和冻干之后获得呈固体二盐酸盐的(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2- 氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(9)。将因此获得的材料通过制备 性RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进行纯化，以在超过1.0M盐 酸(HCl)存在下最终冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(9)。
实施例10
[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(10)
步骤A：(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸甲酯(10a)
改进文献方案，在无水甲苯(50mL)中的氢化钠(NaH)(60wt-％悬浮液 于矿物油中)(400mg,10.0mmol)存在下，由商购的(2R)-2-(叔丁氧基羰基 氨基)-3-碘-丙酸甲酯(Jackson和Perez-Gonzalez,Org.Synth.,2005,81, 77-88)(3.29g,10.0mmol)和1-(1-乙氧基-1-乙氧基膦酰基(phosphonoyl)-乙 氧基)乙烷(2.10g,10.0mmol)(可由80-90wt-％次磷酸(H3PO2)水溶液、原 乙酸三乙酯和BF3-醚合物(BF3·OEt2)催化剂制备；(Baylis,Tetrahedron Lett., 1995,36(51),9385-9388))，制备(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧 基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸甲酯(10a)。反应之后进行TLC和/或LC/MS 至完成。水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物 (10a)。
步骤B：(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸(10b)
改进文献已知的方案(Dayal等人,Steroids,1990,55(5),233-237)，室 温搅拌在水(20mL)与甲醇(MeOH)(5mL)的混合物中的(2R)-2-(叔丁氧基 羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸甲酯(10a)(4.11g, 10.0mmol)与商购的单水氢氧化锂(LiOH·H2O)(839mg,20.0mmol)的反 应混合物。通过TLC和/或LC/MS监测反应至完成。酸性水性处理和通 过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸(10b)，其可以在未进一步分 离和纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤C：(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙 氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸酯(10c)
按照描述12的一般程序，在室温，由在乙酸乙酯(EtoAc)(40mL)中 的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸 (10b)(3.97g,10.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮, HOSu,NHS)(1.21g,10.5mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(2.06g,10.0 mmol)，制备(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1- 二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸酯(10c)。过滤和水性处理提供了标题 化合物(10c)，其可以具有足够的纯度以在未进一步分离和纯化的情况下 直接用于下一步骤。
步骤D：N-[(1R)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(10d)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(40mL/5mL) 中的硼氢化钠(NaBH4)(757mg,20.0mmol)还原(2,5-二氧代吡咯烷-1- 基)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸 酯(10c)(4.95g,10.0mmol)来制备N-[(1R)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基) 磷酰基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(10d)。水性处理和通过硅胶柱 色谱法进行的纯化提供了标题化合物(10d)。
步骤E：N-[(1S)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-碘-乙基]氨基甲酸叔丁酯(10e)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的 N-[(1R)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲 酸叔丁酯(10d)(3.83g,10.0mmol)、碘(I2)(2.54g,10.0mmol)、三苯基膦 (PPh3)(2.62g,10.0mmol)和咪唑(681mg,10.0mmol)，制备N-[(1S)-1-[(1,1- 二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-碘-乙基]氨基甲酸叔丁酯(10e)。水 性还原性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(10e)。 步骤F：N-[(1R)-1-[(5-氨基-2-甲基-苯基)甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10f)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(6mL)中的元素碘(I2)(76mg,0.30mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(38μL,32mg,0.30mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (784mg,12.0mmol)。在额外的I2(76mg,0.30mmol,15mol-％)和TMSCl (38μL,32mg,0.30mmol,15mol-％)存在下，由N-[(1S)-1-[(1,1-二乙氧基 乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-碘-乙基]氨基甲酸叔丁酯(10e)(987mg,2.0 mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(6mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(46mg,0.05mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(60mg,0.20mmol,10mol-％)存在下，所述锌嵌入物产物 可用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(466mg,2.0mmol)在原位交叉偶联。过 滤、水性处理以及通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(10f)。
步骤G：N-[(1R)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10g)
按照描述7(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(6mL)与85wt-％ 磷酸(H3PO4)(3mL)的混合物中的N-[(1R)-1-[(5-氨基-2-甲基-苯基)甲 基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10f)(472 mg,1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中，～7.87M)(700μL,5.51mmol) 和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(264mg纯度95％＝251mg,4.0mmol)制备 N-[(1R)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10g)。水性处理和通过硅胶柱色谱 法进行的纯化提供了标题化合物(10g)。
步骤H：[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(10)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(5mL)与1,4-二噁烷(5 mL)的混合物中的N-[(1R)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲 基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10g)(598 mg,1.0mmol)的水解脱保护来制备[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨 基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(10)，并在利用蒸发分离和冻干之后获得呈 固体二盐酸盐的[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基] 次膦酸(10)。将因此获得的材料通过制备性RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进行纯化，以在超过1.0M盐酸(HCl)存在下最终冻干溶 剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(9)。
实施例11
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-甲基磺酰氧基乙基(丙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11)
步骤A：(3R)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)
变型A：按照描述16的一般程序，通过在室温与在15mL 50vol.-％ 水性乙酸(HOAc)中的环氧乙烷(12.5mL,11.0g,100.0mmol)反应24小 时，由(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(6d) (3.64g,10.0mmol)制备(3R)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔 丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)，以在水性处理和通过硅胶色谱法进行 的纯化之后获得标题化合物(11)。
变型B：改进文献已知的方案(Palmer等人,J.Med.Chem.1990,33(1), 112-121；Coggiola等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554； Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds Radiopharm.,1988,25(9),949-955；以及 Lin,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)，将在水(约35mL)中 的(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(6d) (3.64g,10.0mmol)和商购的2-氯乙醇(2.68mL,3.22g,40.0mmol)、碳酸 钙(CaCO3)(2.0g,20.0mmol,2.0当量)以及催化量的碘化钾(KI)(166mg,1.0mmol,10mol-％)的反应混合物回流加热约12-24小时。反应之后进行 TLC和/或LC/MS至完成。用2.5M(10wt-％)氢氧化钠(NaOH)水溶液将 反应混合物的pH调节至～7。水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提 供了目标化合物(11a)。
步骤B：(3R)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11b)
按照描述18的一般程序，由(3R)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯 基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)(2.26g,5.0mmol)和甲磺酸酐 (Ms2O)(3.48g,20.0mmol)(在无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的三乙胺 (TEA,Et3N)(3.48mL,2.54g,25.0mmol)和4-N,N-(二甲氨基)吡啶(DMAP) (122mg,1.0mmol,20mol-％)存在下)(变型A)或甲基磺酰氯(MsCl)(0.96 mL,1.44g,12.5mmol)(在无水二氯甲烷(DCM)(30mL)中的三乙胺(TEA, Et3N)(2.10mL,1.52g,15.0mmol)或吡啶(4.0mL,3.96g,50.0mmol)存在 下)(变型B)，制备(3R)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯 基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11b)，以在水性处理和通过硅胶柱 色谱法进行的纯化之后获得目标化合物(11b)。
步骤C：(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁 酸(11)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的***(2N HCl于 Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3R)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨 基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11b)(609mg,1.0 mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基] 丁酸(11)，以在蒸发溶剂和冻干水溶液之后，获得呈固体二盐酸盐的目标 化合物(11)。可以将材料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选 地，在1当量或者超过1.0M盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例12
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)
步骤A：(3R)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(12a)
按照描述19的一般程序，通过在回流温度下，与在四氢呋喃(THF) (10mL)中的溴化锂(LiBr)(1.74g,20.0mmol)反应约6小时，由 (3R)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基 氨基)丁酸叔丁酯(11b)(1.22g,2.0mmol)制备(3R)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨 基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(12a)，以在水性处理 和通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯(EtOAc)与己烷的混合物进行的纯化之 后获得标题化合物(12a)。
步骤B：(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12)
按照描述9(变型A)的一般程序，通过在室温，在三氟乙酸(TFA)/二 氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6h，由 (3R)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔 丁酯(12a)(578mg,1.0mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2- 甲基-苯基]丁酸(12)，以在来自乙腈水溶液的蒸发和冻干之后获得呈二三 氟乙酸盐的目标化合物(12)。可以将材料通过制备性RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化，随后在1.0当量或超过1.0M氢溴 酸(HBr)存在下进行冻干。
实施例13
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)
步骤A：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基) 氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(13a)
按照描述19的一般程序，通过在回流温度下，与在无水乙腈(MeCN) (20mL)中的氯化锂(LiCl)(186mg,2.2mmol)反应1.5h，由(3R)-4-[5-(双(2- 甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯 (11b)(2.44g,4.0mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2- 甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(13a)，以在水性处理和 通过硅胶柱色谱法进行的纯化之后获得标题化合物(13a)。
步骤B：(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基- 苯基]丁酸(13)
按照描述9(变型A)的一般程序，通过在室温，在三氟乙酸(TFA)/二 氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6h，由 (3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2- 甲基-苯基]丁酸叔丁酯(13a)(549mg,1.0mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[5-(2- 氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13)，以在来自乙腈 水溶液的蒸发和冻干之后获得呈二三氟乙酸盐的目标化合物(13)。
实施例14
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)
步骤A：(3R)-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(14a)
按照描述19的一般程序，通过在回流温度下，与在无水乙腈(MeCN) (10mL)中的氯化锂(LiBr)(191mg,2.2mmol)反应约2h，由(3R)-3-(叔丁 氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基] 丁酸叔丁酯(13a)(1.10g,2.0mmol)来制备(3R)-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基) 氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(14a)，以在水性处 理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化之后获得标题化合物(14a)。
步骤B：(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)
按照描述9(变型A)的一般程序，通过在室温，在三氟乙酸(TFA)/二 氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6h，由 (3R)-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基) 丁酸叔丁酯(14a)(533mg,1.0mmol)来制备(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2- 氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)，以在来自乙腈水溶液的蒸发和冻干 之后获得呈二三氟乙酸盐的目标化合物(14)。可以将材料通过制备性 RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化，随后冻干。
实施例15
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(15)
步骤A：(3R)-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯 基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(15a)
改进文献已知的方案(Emmons和A.F.Ferris,J.Am Chem.Soc.1953, 75(9),2257-2257)，由在无水乙腈(MeCN)(8mL)中的(3R)-4-[5-(双(2-溴乙 基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(12a)(1.16g,2.0 mmol)与甲磺酸银(silvermethanesulfonate)(甲磺酸银(silver mesylate), AgOMs)(365mg,1.8mmol)在避光条件下，于回流温度下保持约1h来制 备(3R)-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁 氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(15a)。水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯 化提供了标题化合物(15a)。
步骤B：(3R)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基- 苯基]丁酸(15)
按照描述9(变型A)的一般程序，通过在室温，在三氟乙酸(TFA)/二 氯甲烷(DCM)的混合物(TFA/DCM＝1:1v/v,10mL)中脱保护约6h，由 (3R)-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧 基羰基氨基)丁酸叔丁酯(15a)(594mg,1.0mmol)来制备(3R)-3-氨基 -4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(15)，以在来 自乙腈水溶液的蒸发和冻干之后获得呈二三氟乙酸盐的目标化合物(15)。 可以将材料通过制备性RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步 纯化，随后冻干。
实施例16
(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(16)
步骤A：N-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺(16a)
按照描述7(变型A)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(6mL)与三氟乙 酸(3mL)的混合物中的商购的N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺(161mg,1.0 mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于水中，～7.87M)(700μL,5.51mmol)和氰基 硼氢化钠(NaBH3CN)(264mg纯度95％＝251mg,4.0mmol)，制备 N-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺(16a)。水性处理和通过硅胶 柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(16a)。
步骤B：N1,N1-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(16b)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(约5mL)中回流水解约 2小时，由甲基N-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺(16a)(289mg, 1.0mmol)制备N1,N1-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(16b)，以在利用蒸 发分离和冻干之后提供呈固体二盐酸盐的标题化合物(16b)。可以将因此 获得的材料在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤C：(3S)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(16c)
改进文献已知的方案(Levi和Weed，美国专利第3,235,594号 (1966))，向O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨 基)-丁二酸酯(Boc-L-Asp(Osu)-OtBu)(6a)(386mg,1.0mmol)在无水乙腈 (MeCN)(10mL)中的溶液添加呈双盐酸盐的N1,N1-双(2-氯乙基)-4-甲基- 苯-1,3-二胺(16b)(320mg,1.0mmol)，随后添加纯的三乙胺(Et3N,TEA) (321μL,233mg,2.3mmol)。将反应混合物室温搅拌约12h。反应之后进 行TLC和/或LC/MS至完成。在减压下利用旋转蒸发仪去除挥发性溶剂。 水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了目标化合物(16c)。
步骤D：(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(16)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2.0N HCl的***(2.0N HCl 于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3S)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯 基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(16c)(518mg,1.0 mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧 代-丁酸(16)，以在蒸发溶剂和冻干水溶液之后，获得呈固体二盐酸盐的 目标化合物(15)。可以将材料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。 任选地，在1当量的1.0M盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例17
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(17)
步骤A：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(17a)
改进文献程序(Bookster等人，国际公开号WO 2010/047982)，在50℃ (油浴)，在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的碳酸铯(Cs2CO3) (1.63g,5.0mmol)存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯 (6c)(1.16g,3.0mmol)和商购的2-硝基酚(558mg,4.0mmol)制备 (3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(17a)。水性处理 和通过硅胶色谱法进行的纯化提供了标题化合物(17a)。
步骤B：(3S)-4-(2-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17b)
按照描述6(变型B)的一般程序，在甲醇(MeOH)(20mL)中的包含～50 wt-％水(～350mg)的10wt-％钯炭(Pd/C)存在下以及在氢气氛(～15psi，H2气球)中，通过(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯 (17a)(793mg,2.0mmol)的催化还原来制备(3S)-4-(2-氨基苯氧基)-3-(叔丁 氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17b)。在经545过滤之后，粗材料可以 在未进一步分离的情况下直接用于下一步骤，或者可以通过硅胶色谱法 纯化以提供标题化合物(17b)。
步骤C：(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(17c)
按照描述7(变型C)的一般程序，可由在甲醇(MeOH)(10mL)与85 wt-％磷酸(H3PO4)(3mL)的混合物中的(3S)-4-(2-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧 基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17b)(733mg,2.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％于 水中，～7.87M)(1.27mL,10.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(529mg 纯度95％＝503mg,8.0mmol)，制备(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧 基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(17c)。水性处理和通过硅胶柱色谱 法进行的纯化提供了标题化合物(17c)。
步骤D：(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(17)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2.0N HCl的***(2.0N HCl 于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧 基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(17c)(491mg,1.0mmol)制备 (3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(17)，以在蒸发溶剂和冻 干水溶液之后，获得呈固体二盐酸盐的目标化合物(17)。可以将材料通过 制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量的1.0M盐酸 (HCl)存在下进行冻干。
实施例18
(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(18)
步骤A：[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-三苯基-碘 化鏻(18a)
改进文献程序(Rémond等人,J.Org.Chem.,J.Org.Chem.2012,77, 7579-7587)，在80℃，于氮气氛中，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘- 丁酸叔丁酯(6c)(1.16g,3.0mmol)和三苯基膦(Ph3P)(1.81g,6.9mmol)制 备[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-三苯基-碘化鏻 (18a)。将残余物冷却至室温并用甲苯和***(Et2O)研磨之后，通过硅胶柱 色谱法用丙酮与己烷的混合物进行纯化。
步骤B：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-甲基-5-硝基-苯基)戊-4-烯酸叔丁酯(18b)
改进文献程序(Jandeleit等人，美国专利第8,168,617号(2012))，历 时24小时从0°(冰浴)至室温逐渐升温下，由[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧 基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-三苯基-碘化鏻(18a)(1.30g,2.0mmol)、2-甲基 -5-硝基-苯甲醛(1b)(495mg,3.0mmol)(商购的或者如实施例1中所述的 由商购的2-甲基-5-硝基苯甲酸分两步((i)BH3·SMe2，THF，回流，ii) MnO2,，DCM，室温)制得)与叔丁醇钾(KOtBu)(3.0mL,3.0mmol)在无水 四氢呋喃(THF)(10mL)中的商购的～1.0M溶液，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰 基氨基)-5-(2-甲基-5-硝基-苯基)戊-4-烯酸叔丁酯(18b)。水性处理和通过 硅胶柱色谱法进行的纯化提供了呈几何异构体((E)/(Z)-异构体)的混合物 的标题化合物(18b)。
步骤C：(3R)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸叔丁酯(18c)
按照描述6(变型B)的一般程序，在甲醇(MeOH)(20mL)中的包含～50 wt-％水(～40mg)的10wt-％钯炭(Pd/C)存在下以及于氢气氛(～15psi，H2- 气球)中，通过(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-甲基-5-硝基-苯基)戊-4-烯 酸叔丁酯(18b)(813mg,2.0mmol)的催化还原来制备(3R)-5-(5-氨基-2-甲 基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸叔丁酯(18c)。在经545过滤之 后，粗材料可在未进一步分离的情况下直接用于下一步骤或者可以通过 硅胶色谱法纯化以提供标题化合物(18c)。
步骤D：(3R)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(18d)
按照描述7(变型C)的一般程序，由在甲醇(MeOH)(10mL)与85 wt-％磷酸(H3PO4)(3mL)的混合物中的(3R)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔 丁氧基羰基氨基)-戊酸叔丁酯(18c)(757mg,2.0mmol)、2-氯乙醛(～50 wt-％于水中，～7.87M)(1.27mL,10.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN) (529mg纯度95％＝503mg,8.0mmol)制备(3R)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨 基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(18d)。水性处理和通 过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(18d)。
步骤E：(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(18)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2.0N HCl的***(2.0N HCl 于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3R)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯 基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(18d)(504mg,1.0mmol)制备 (3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(18)，以在蒸发溶 剂和冻干水溶液之后，获得呈固体二盐酸盐的目标化合物(18)。可以将材 料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量的1.0M 盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例19
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(氯甲基)氨基甲酰基)氧基-2-甲基-苯基]丁酸(19)
步骤A：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(5-羟基-2-甲基-苯基)-丁酸叔丁酯(19a)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(3mL)中的元素碘(I2)(38mg,0.15mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (392mg,6.0mmol)。在额外的I2(38mg,0.15mmol,15mol-％)和TMSCl (19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(385mg,1.0mmol)制备锌嵌入物产物。按照描述 15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(3mL)中的三(亚苄基丙酮) 二钯(Pd2(dba)3)(23mg,0.025mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦 (P(o-tol)3)(30mg,0.10mmol,10mol-％)存在下，将(6c)的锌嵌入物产物与 商购的3-碘-4-甲基-酚(234mg,1.0mmol)在原位交叉偶联。过滤、水性处理以及通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(19a)。
步骤B：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(氯甲基)-氨基甲酰基) 氧基-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(19b)
改进文献已知的方案(Fex等人，美国专利第3,299,104号)，在约0℃， 通过用在无水吡啶(15mL)中的商购的N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酰氯(439 μL,614mg,3.0mmol)将(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(5-羟基-2-甲基-苯 基)-丁酸叔丁酯(19a)(731mg,2.0mmol)甲氨酰化来制备(3R)-3-(叔丁氧 基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(氯甲基)-氨基甲酰基)氧基-2-甲基-苯基]丁酸 叔丁酯(19b)。搅拌反应混合物，同时逐渐升温至室温。通过TLC和/或 LC/MS监测反应至完成。用碎冰破坏过量的氨基甲酰氯。水性处理，随 后通过硅胶柱色谱法进行纯化，提供了标题化合物(19b)。
步骤C：(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(氯甲基)氨基甲酰基)氧基-2-甲基-苯基]丁酸(19)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2.0N HCl的***(2.0N HCl 于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙 基(氯甲基)-氨基甲酰基)氧基-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(19b)(519mg,1.0 mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(氯甲基)氨基甲酰基)氧基-2-甲基- 苯基]丁酸(19)，以在蒸发溶剂和冻干水溶液之后，获得呈固体二盐酸盐 的目标化合物(19)。可以将材料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。 任选地，在1当量的1.0M盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例20
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁 酸(20)
步骤A：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-硝基-苯基]丁酸叔丁 酯(20a)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(3mL)中的元素碘(I2)(38mg,0.15mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (392mg,6.0mmol)。在额外的I2(38mg,0.15mmol,15mol-％)和TMSCl (19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(385mg,1.0mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分A)的一般程序，在脱气的无水DMF(3mL)中的三 (亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg,0.025mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(30mg,0.10mmol,10mol-％)存在下，将(6c)的锌嵌入物产 物与商购的(3-溴-4-硝基-苯基)甲醇(232mg,1.0mmol)在原位交叉偶联。 过滤、水性处理以及通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物 (20a)。
步骤B：(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(20b)
改进文献已知的方案(Fex等人，美国专利第3,299,104号)，在约0℃ 下，通过用在无水吡啶(15mL)中的商购的N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酰氯(439μL,614mg,3.0mmol)将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2- 硝基-苯基]丁酸叔丁酯(20a)(731mg,2.0mmol)甲氨酰化来制备 (3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰 基氨基)丁酸叔丁酯(20b)。搅拌反应混合物，同时逐渐升温至室温。通过TLC和/或LC/MS监测反应至完成。用碎冰破坏过量的氨基甲酰氯。水 性处理，随后通过硅胶柱色谱法进行纯化，提供了标题化合物(20b)。
步骤C：(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基] 丁酸(20)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2.0N HCl的***(2.0N HCl 于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲 基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(20b)(578mg,1.0 mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯 基]丁酸(20)，以在蒸发溶剂和冻干水溶液之后获得呈固体二盐酸盐的目 标化合物(20)。可以将材料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量的1.0M盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例21
(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(21)
步骤A：(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2- 甲基-苯基]丁酸叔丁酯(21a)
改进文献已知的方案(Tercel等人,J.Med.Chem.1995,38, 1247-1252；Kirkpatrick，美国专利第5,602,278号；Kirkpatrick等人, Anti-Cancer Drugs,1994,5,467-472；和Kirkpatrick等人，美国专利第 7,399,785号)，在约室温，通过向(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯 基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)(2.43g,5.0mmol)在二氯甲烷 (DCM)(30mL)中的溶液添加3-氯过苯甲酸(1.42g,80wt-％,6.6mmol)， 持续约2h，来制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(21a)。反应之后进行TLC和/或LC/MS至 完成。用饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液淬灭之后，用DCM萃取反应 混合物(3×)。进一步的水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化获得了标 题化合物(21a)。
步骤B：(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(21)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的***(2.0N HCl 于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙 氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(21a)(506mg,1.0mmol)制 备(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(21)，以 在蒸发溶剂和冻干水溶液之后获得呈固体二盐酸盐的目标化合物(21)。可 以将材料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量 或者超过1.0M盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例22
4-[1-(氨甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(22)
步骤A：3-[(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-N,N-双 (2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(22a)
改进文献已知的方案(Tercel等人,J.Med.Chem.1995,38,1247-1252； 和Kirkpatrick等人,美国专利第7,399,785号)，通过向乙酸酐(Ac2O)(1.52 mL,1.65g,16.0mmol)中逐滴添加过氧化氢(H2O2)(1.5mL 35wt-％水溶 液，14.0mmol)来新鲜制备过乙酸(H3CCO3H)。当反应混合物均匀时，添 加(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸 叔丁酯(6e)(1.61g,3.29mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液，同时 在约室温下剧烈搅拌约2h。反应之后进行TLC和/或LC/MS至完成。用 2.0N盐酸(HCl)淬灭反应，分离水层并用DCM反复洗涤至有机萃取物为 无色。将水相在减压下蒸发至干燥，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，并且部 分减少其体积。添加***(Et2O)以分离标题化合物3-[(2R)-4-叔丁氧基 -2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化 物(22a)。可以通过硅胶柱色谱法纯化材料。
步骤B：3-[(2R)-2-氨基-4-羟基-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(22)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的***(2N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的3-[(2R)-4-叔丁氧基2-(叔丁氧基羰基氨 基)-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(22a)(506mg,1.0 mmol)制备3-[(2R)-2-氨基-4-羟基-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基- 苯胺氧化物(22)，以在蒸发溶剂和冻干水溶液之后获得呈固体二盐酸盐 (22·2HCl)的目标化合物(22)。可以将材料通过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量或者超过1.0M盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例23
(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯基]丁酸(23)
步骤A：2-[(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲 酯(23a)
按照描述15(部分A)的一般程序，用在脱气的无水N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)(3mL)中的元素碘(I2)(38mg,0.15mmol,15mol-％)和三甲基氯 硅烷(MeSiCl,TMSCl)(19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)活化锌粉(Zn) (392mg,6.0mmol)。在额外的I2(38mg,0.15mmol,15mol-％)和TMSCl (19μL,16mg,0.15mmol,15mol-％)存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(385mg,1.0mmol)制备锌嵌入物产物。
按照描述15(部分B)的一般程序，在脱气的无水DMF(3mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg,0.025mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯 基)膦(P(o-tol)3)(30mg,0.10mmol,10mol-％)存在下，将锌嵌入物产物用 于与商购的2-碘苯甲酸甲酯(262mg,1.0mmol)在原位交叉偶联。过滤、 水性处理以及通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化合物(23a)。
步骤B：2-[(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸(23b)
改进文献已知的方案(Dayal等人,Steroids,1990,55(5),233-237)，室 温搅拌在水(10mL)与甲醇(MeOH)(3mL)的混合物中的2-[(2R)-4-叔丁氧 基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲酯(23a)(1.97g,5.0mmol) 和商购的单水氢氧化锂(LiOH·H2O)(420mg,10.0mmol)的反应混合物。通 过TLC和/或LC/MS监测反应至完成。在减压下，利用旋转蒸发仪部分 去除溶剂。酸性水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标题化 合物2-[(2R)-4-叔丁氧基2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸 (23b)，其可以在未进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步骤。
步骤C：(3R)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基) 丁酸叔丁酯(23c)
改进文献已知的方案(Levi和Weed，美国专利第3,235,594号)，在约 室温下，向在无水乙腈(MeCN)(10mL)中的2-[(2R)-4-叔丁氧基2-(叔丁氧 基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸(23b)(759mg,2.0mmol)、N-羟基琥珀酰 亚胺(NHS,HOSu)(235mg,2.2mmol)的反应混合物中逐个小份地添加固 体二环己基碳二亚胺(DCC)(433mg,2.1mmol)。将反应混合物搅拌约12 小时，并利用布氏漏斗滤出沉淀的二环己脲副产物。用商购的二-(2-氯乙 基)胺盐酸盐(2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐；HN(CH2–CH2-Cl)2·HCl)(393 mg,2.2mmol)，随后用纯的三乙胺(Et3N,TEA)(321μL,233mg,2.3mmol) 处理滤液。将反应混合物室温搅拌约12小时。反应之后进行TLC和/或 LC/MS至完成。酸性水性处理和通过硅胶柱色谱法进行的纯化提供了标 题化合物(3R)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(23c)。
步骤E：(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯基]丁酸(23)
按照描述9(变型B)的一般程序，由在含2N HCl的***(2N HCl于Et2O中)(10mL,20mmol)中的(3R)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯 基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(23c)(504mg,1.0mmol)制备 (3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基甲酰基]苯基]丁酸(23)，以在蒸发溶剂 和冻干水溶液之后获得呈固体二盐酸盐的目标化合物(23)。可以将材料通 过制备性HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量或超过1.0M 盐酸(HCl)存在下进行冻干。
实施例24
LAT1摄取抑制分析
在96孔板中，用条件性表达hLAT1的LLCPK细胞，利用放射性标 记的竞争摄取分析用[3H]-加巴喷丁(GP)测量化合物与LAT1相互作用的 能力。在四环素或强力霉素存在或不存在下，将5x 104个细胞/孔铺于白 色干净的底板中，以诱导hLAT1的表达。第二天，用丁酸盐处理细胞， 以刺激另外的hLAT1的表达。在第三天，洗涤细胞，然后在1mM测试 化合物存在或不存在下，将细胞与含50,000cpm[3H]-GP的PBS以至少 一式三份孵育15分钟。在分析时间结束时，去除孵育液，并将板用100μl 冰冷的PBS洗涤三次。向各孔添加150μl闪烁液，并在96孔闪烁计数 器上测量细胞内保留的放射性。将数据表示为特异性[3H]-GP摄取的百分 比。将未标记的GP和其它大的氨基酸(苯丙氨酸和亮氨酸)用作对照。
在1mM测试化合物存在下，通过测量[3H]-GP摄取进入表达LAT1 的细胞内的抑制来评估各种化合物与LAT1相互作用的能力。将未标记 的GP以及苯丙氨酸(Phe)和亮氨酸(Leu)用作对照。孵育15min之后，洗 涤细胞，添加闪烁液，并在闪烁计数器上测定细胞结合的放射性。将数 据表示为特异性GP摄取的百分数。
放射性标记的加巴喷丁进入到表达LAT1的细胞之内的特异性摄取 被1mM未标记的加巴喷丁、苯丙氨酸、亮氨酸以及实施例1-4的化合物 抑制。用加巴喷丁、苯丙氨酸、亮氨酸以及实施例3的化合物进行的处 理导致小于10％的特异性摄取。实施例1、2和4的化合物导致该浓度下 大于20％但小于50％的特异性摄取。在任何化合物均不存在下，放射性 标记的加巴喷丁的特异性摄取为100％。
实施例25
LAT1特异的体外细胞毒性分析
在96孔板中，用条件性表达hLAT1的LLCPK细胞，通过利用改进 的克隆形成分析来评估化合物的LAT1特异的体外细胞毒性。在四环素 或强力霉素存在或不存在下，将1000个细胞/孔铺于干净的底板中，以诱 导hLAT1的表达。第二天，用丁酸盐处理细胞以刺激另外的hLAT1的 表达。在第三天，洗涤细胞，并与含不同浓度的测试化合物的PBS缓冲 液以至少一式四份孵育30分钟。在处理结束时，去除测试化合物，并向 细胞中添加生长培养基。允许克隆群生长直至对照孔(模拟处理)接近汇合 (7至10天)。通过下述定量细胞生长：将洗涤后的细胞用在戊二醛中的 结晶紫固定并染色，洗去未结合的染料，使染色的细胞溶解于乙酸中， 并监测530nm处的吸光度。来自各测试浓度的数据被表示为活的、模拟 处理的对照的百分数(存活细胞的％)。通过在诱导(LAT1+)对比未诱导(无 LAT1)表达hLAT1的细胞中的差异毒性来测定LAT1的特异性。将N-芥 化合物美法仑用作对照。
通过用3μM测试化合物处理表达或不表达LAT1的细胞30min来 评估不同化合物的LAT1特异的细胞毒性。将美法仑用作对照化合物。 处理之后，洗涤细胞并添加生长培养基。允许存活的细胞增殖7-10天， 然后染色并定量。将结果表示为未处理的细胞的百分数(存活细胞的％)。
对于美法仑和实施例2的化合物，存活细胞的百分数在表达LAT1 的细胞以及不表达LAT1的细胞中大致相同。对于实施例1、3和4的化 合物，与不表达LAT1的细胞相比，在表达LAT1的细胞中，存活细胞 的百分数显著减少至少25％。
通过用不同浓度的S(实心圆)或R(空心圆)异构体处理表达LAT1的 细胞30min来评估QBS10072的两种对映异构体的体外细胞毒性。处理 之后，洗涤细胞，并添加生长培养基。允许存活的细胞增殖7-10天，然 后染色并定量。将结果表示为未处理的细胞的百分数(存活细胞的％)，并 相对于测试浓度作图。
通过用不同浓度的S(实心圆)或R(空心圆)异构体处理表达LAT1的 细胞30min来评估实施例3的两种单一对映异构体的体外细胞毒性。处 理之后，洗涤细胞，并添加生长培养基。允许存活的细胞增殖7-10天， 然后染色并定量。将结果表示为未处理的细胞的百分数(存活细胞的％)， 并相对于测试浓度作图。
实施例26
体内肿瘤生长抑制分析
利用B16功效模型测量体内抑制肿瘤生长的能力(Kato等人,Cancer Res.,1994,54,5143-5147)。简言之，向C57BL/6小鼠的后胁腹(hind flank) 皮下注射5×105个B16黑素瘤细胞。一旦肿瘤达到40mm3，则将动物分 为不同的处理组(n＝5)，并每天腹膜内给药媒介物或测试化合物(5和10 mg/kg)，持续12天。每三天监测肿瘤大小，持续长至3周。将美法仑用 作对照化合物(2.5mg/kg)。结果呈现于表1中。
表1：QBS化合物的体内肿瘤抑制
最后，应当注意，存在可选择的方法来实施本文公开的实施方案。 因此，当前的实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且权利要求 不限于本文给出的细节，而是可以在其范围和等同物内进行修改。

Claims (13)

1.式(1)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
R1选自C1-3饱和的烃基；
R4为–N(–CH2–CH2–Cl)2；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为–COOH；
各个R7为氢；
R8为氢；以及
L选自键(“–”)和–CH2–。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L为键。
3.如权利要求1所述的化合物，其中L为–CH2–。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自甲基和乙基。
5.包含权利要求1所述的化合物和药学可接受的媒介物的药物组合物。
6.治疗有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途。
7.治疗有效量的权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途。
8.3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸或其药学可接受的盐。
9.3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸或其药学可接受的盐。
10.(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸或其药学可接受的盐。
11.包含权利要求8-10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的媒介物的药物组合物。
12.治疗有效量的权利要求8-10中任一项所述的化合物在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途。
13.治疗有效量的权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途。
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