JP3163391B2 - スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 - Google Patents
スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤Info
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- JP3163391B2 JP3163391B2 JP07087696A JP7087696A JP3163391B2 JP 3163391 B2 JP3163391 B2 JP 3163391B2 JP 07087696 A JP07087696 A JP 07087696A JP 7087696 A JP7087696 A JP 7087696A JP 3163391 B2 JP3163391 B2 JP 3163391B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はシススチルベン誘導
体及びそれらの化合物を有効成分とする制癌剤に関す
る。
体及びそれらの化合物を有効成分とする制癌剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】シススチルベンを基本骨格とするコンブ
レタスタチン類は強い有糸***阻害活性を示し、かつ強
い細胞毒性をもつことが知られているが、化合物が水に
難溶性であるなどの理由により、医薬品として実用化さ
れるに至ってない。このため、その誘導体の開発が種々
検討されているが（CHII M LIN et al, Molecular Phar
macology 34, 200-206, 1988. Mark Cushman et al, J.
Med. Chem., 1991, 34,2579-2588、国際公開特許公報
ＷＯ９２／１６４８６、Mark Cushman et al, J.Med. C
hem., 1992, 35, 2293-2306、国際公開特許公報ＷＯ
９３／２３３５７、Mark Cushman et al, J. Med. Che
m., 1993, 36, 2817-2821、Ryuichi Shiraiet al, Bioo
rg. Med. Chem. Let., Vol. 4, No. 5, pp699-704, 199
4 ）、いまだに有効な化合物は見いだされていない。
レタスタチン類は強い有糸***阻害活性を示し、かつ強
い細胞毒性をもつことが知られているが、化合物が水に
難溶性であるなどの理由により、医薬品として実用化さ
れるに至ってない。このため、その誘導体の開発が種々
検討されているが（CHII M LIN et al, Molecular Phar
macology 34, 200-206, 1988. Mark Cushman et al, J.
Med. Chem., 1991, 34,2579-2588、国際公開特許公報
ＷＯ９２／１６４８６、Mark Cushman et al, J.Med. C
hem., 1992, 35, 2293-2306、国際公開特許公報ＷＯ
９３／２３３５７、Mark Cushman et al, J. Med. Che
m., 1993, 36, 2817-2821、Ryuichi Shiraiet al, Bioo
rg. Med. Chem. Let., Vol. 4, No. 5, pp699-704, 199
4 ）、いまだに有効な化合物は見いだされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は合成が容易で
あり、毒性が低く、治療効果の高いコンブレタスタチン
誘導体を見いだし、それを制癌剤として提供することを
課題とする。
あり、毒性が低く、治療効果の高いコンブレタスタチン
誘導体を見いだし、それを制癌剤として提供することを
課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は各種のスチ
ルベン誘導体にアミノ酸アシル基を結合させ、制癌活性
を持つ化合物を鋭意検索した結果、下記一般式（１）で
表される化合物が動物試験で顕著な制癌作用を有し、低
毒性であることをすることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。これらの化合物は今までに合成されておら
ず、全く新規なシススチルベン誘導体である。
ルベン誘導体にアミノ酸アシル基を結合させ、制癌活性
を持つ化合物を鋭意検索した結果、下記一般式（１）で
表される化合物が動物試験で顕著な制癌作用を有し、低
毒性であることをすることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。これらの化合物は今までに合成されておら
ず、全く新規なシススチルベン誘導体である。
【０００５】
【化２】 （式中、Ｘは水素原子又はニトリル基、Ｙはアミノ酸ア
シル基を表す。）
シル基を表す。）
【０００６】
【発明の実施の形態】一般式（１）において、アミノ酸
アシル基は、アミノ酸から誘導されるアシル基であっ
て、アミノ酸としてはα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ
−アミノ酸があげられる。好ましいアミノ酸としてはグ
リシン、アラニン、ロイシン、セリン、リジン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、スレオニン、バリン、イソロ
イシン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、チロ
シン、フェニルアラニン、システイン、メチオニン、ア
ルギニン、β−アラニン、トリプトファン、プロリン、
ヒスチジン等があげられ、特にスレオニン又はセリンが
薬効、安全性の点から好ましい。これらアミノ酸は、Ｌ
体およびＤ体のどちらでもよいが、Ｌ体のほうが好まし
い。
アシル基は、アミノ酸から誘導されるアシル基であっ
て、アミノ酸としてはα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ
−アミノ酸があげられる。好ましいアミノ酸としてはグ
リシン、アラニン、ロイシン、セリン、リジン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、スレオニン、バリン、イソロ
イシン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、チロ
シン、フェニルアラニン、システイン、メチオニン、ア
ルギニン、β−アラニン、トリプトファン、プロリン、
ヒスチジン等があげられ、特にスレオニン又はセリンが
薬効、安全性の点から好ましい。これらアミノ酸は、Ｌ
体およびＤ体のどちらでもよいが、Ｌ体のほうが好まし
い。
【０００７】好ましい化合物を例示すればつぎのような
化合物が挙げられる。 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
グリシンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メト
キシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−エテン−Ｌ−アラニンアミド、（Ｚ）−１−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−β−アラニ
ンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−エテン−Ｌ−ロイシンアミド、（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−セリンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−スレオニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−エテン−Ｌ−バリンアミド、（Ｚ）−１
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−イソロ
イシンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｌ−プロリンアミド、（Ｚ）−１−（３
−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−メチオニンア
ミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
テン−Ｌ−グルタミンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｌ−グルタミルアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−アスパルチルアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−
４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−エテン−Ｌ−アスパラギンアミド。
化合物が挙げられる。 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
グリシンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メト
キシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−エテン−Ｌ−アラニンアミド、（Ｚ）−１−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−β−アラニ
ンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−エテン−Ｌ−ロイシンアミド、（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−セリンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−スレオニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−エテン−Ｌ−バリンアミド、（Ｚ）−１
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−イソロ
イシンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｌ−プロリンアミド、（Ｚ）−１−（３
−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−メチオニンア
ミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
テン−Ｌ−グルタミンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｌ−グルタミルアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−アスパルチルアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−
４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−エテン−Ｌ−アスパラギンアミド。
【０００８】（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｌ−リジンアミド、（Ｚ）−１−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−ヒスチジンアミ
ド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
テン−Ｌ−アルギニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｌ−システインアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−トリプトファンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−エテン−Ｌ−チロシアンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−フェニルアラニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｌ−オルニチンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−アラニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−
メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−エテン−Ｄ−ロイシンアミド、（Ｚ）−１
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−セリン
アミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
エテン−Ｄ−スレオニンアミド、（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−バリンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−イソロイシンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−
４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−エテン−Ｄ−プロリンアミド、（Ｚ）
−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−
メチオニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メ
トキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−エテン−Ｄ−グルタミンアミド、（Ｚ）−１
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−グルタ
ミルアミド。
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｌ−リジンアミド、（Ｚ）−１−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−エテン−Ｌ−ヒスチジンアミ
ド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
テン−Ｌ−アルギニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｌ−システインアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−トリプトファンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−エテン−Ｌ−チロシアンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−フェニルアラニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｌ−オルニチンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−アラニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−
メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−エテン−Ｄ−ロイシンアミド、（Ｚ）−１
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−セリン
アミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
エテン−Ｄ−スレオニンアミド、（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−バリンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−イソロイシンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−
４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−エテン−Ｄ−プロリンアミド、（Ｚ）
−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−
メチオニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メ
トキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−エテン−Ｄ−グルタミンアミド、（Ｚ）−１
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−グルタ
ミルアミド。
【０００９】（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｄ−アスパルチルアミド、（Ｚ）−１−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−アスパ
ラギンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｄ−リジンアミド、（Ｚ）−１−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−ヒスチジンアミ
ド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
テン−Ｄ−アルギニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｄ−システインアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−トリプトファンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−エテン−Ｄ−チロシンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−フェニルアラニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｄ−オルニチンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−グリシンアミド、（Ｅ）−３−（３
−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル
−Ｌ−アラニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−β−アラニ
ンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−ロイシンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−イソロイシンアミド、（Ｅ）−
３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−セリンアミド、（Ｅ）−３−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−
Ｌ−スレオニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド。
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｄ−アスパルチルアミド、（Ｚ）−１−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−アスパ
ラギンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキ
シフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−エテン−Ｄ−リジンアミド、（Ｚ）−１−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−エテン−Ｄ−ヒスチジンアミ
ド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エ
テン−Ｄ−アルギニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｄ−システインアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−トリプトファンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−エテン−Ｄ−チロシンアミド、
（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｄ−フェニルアラニンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−エテン−Ｄ−オルニチンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−グリシンアミド、（Ｅ）−３−（３
−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル
−Ｌ−アラニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−β−アラニ
ンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−ロイシンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−イソロイシンアミド、（Ｅ）−
３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−セリンアミド、（Ｅ）−３−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−
Ｌ−スレオニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド。
【００１０】（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−チロシンアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｌ−プロリンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−リジンアミド、（Ｅ）−３−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−
Ｌ−ヒスチジンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−アルギ
ニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−システインアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｌ−メチオニンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−トリプトファンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−α−アスパルチルアミド、（Ｅ）−
３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−β−アスパルチルアミド、（Ｅ）−
３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−アスパラギンアミド、（Ｅ）−３−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル−Ｌ−α−グルタミルアミド、（Ｅ）−３−（３
−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル
−Ｌ−γ−グルタミルアミド、（Ｅ）−３−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−
グルタミンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メ
トキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−オルニチン
アミド。
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−チロシンアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｌ−プロリンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−リジンアミド、（Ｅ）−３−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−
Ｌ−ヒスチジンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−アルギ
ニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−システインアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｌ−メチオニンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−トリプトファンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−α−アスパルチルアミド、（Ｅ）−
３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−β−アスパルチルアミド、（Ｅ）−
３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｌ−アスパラギンアミド、（Ｅ）−３−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル−Ｌ−α−グルタミルアミド、（Ｅ）−３−（３
−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル
−Ｌ−γ−グルタミルアミド、（Ｅ）−３−（３−アミ
ノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−
グルタミンアミド、（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メ
トキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｌ−オルニチン
アミド。
【００１１】（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−アラニンアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−ロイシンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｄ−イソロイシンアミド、（Ｅ）−３−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル−Ｄ−セリンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−ス
レオニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メト
キシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−フェニルアラ
ニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−チロシンアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−プロリンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｄ−リジンアミド、（Ｅ）−３−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−
Ｄ−ヒスチジンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−アルギ
ニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−システインアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−メチオニンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｄ−トリプトファンアミド。
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−アラニンアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−ロイシンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｄ−イソロイシンアミド、（Ｅ）−３−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル−Ｄ−セリンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−ス
レオニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メト
キシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−フェニルアラ
ニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−チロシンアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−プロリンアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｄ−リジンアミド、（Ｅ）−３−（３−
アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−
Ｄ−ヒスチジンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４
−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−アルギ
ニンアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−システインアミ
ド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−メチオニンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｄ−トリプトファンアミド。
【００１２】（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−α−アスパルチ
ルアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−β−アスパルチルア
ミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−アスパラギンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｄ−α−グルタミルアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｄ−γ−グルタミルアミド、（Ｅ）−３
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル−Ｄ−グルタミンアミド。（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ
−オルニチンアミド。
フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−α−アスパルチ
ルアミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ−β−アスパルチルア
ミド、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プ
ロプ−２−エンニトリル−Ｄ−アスパラギンアミド、
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｄ−α−グルタミルアミド、（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリル−Ｄ−γ−グルタミルアミド、（Ｅ）−３
−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニ
トリル−Ｄ−グルタミンアミド。（Ｚ）−１−（３−ア
ミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−プロプ−２−エンニトリル−Ｄ
−オルニチンアミド。
【００１３】一般式（１）で表される本発明の化合物
は、例えば、次に示す製造ルートにしたがって合成する
ことができる。
は、例えば、次に示す製造ルートにしたがって合成する
ことができる。
【００１４】
【化３】 （式中、Fmocは、Ｎ−α−９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル基を、ＡＡはアミノ酸アシル基を表す。）
ルボニル基を、ＡＡはアミノ酸アシル基を表す。）
【００１５】
【化４】 （式中、Fmoc及びＡＡは、前記と同じ意味を、Ｂｏｃ
は、t-ブトキシカルボニル基を表わす。）
は、t-ブトキシカルボニル基を表わす。）
【００１６】本発明の化合物に属する式（５）で表され
る化合物は、例えば、式（２）で表される（Ｚ）−１−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテンと式（３）で
表されるＮ−α−９−フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ酸誘導体とを室温でジメチルホルムアミド中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）存在下に６〜１
２時間反応させた後、クロマトグラフィ−等を用いて精
製し、中間体（４）を得、この中間体を水酸化ナトリウ
ム水で脱保護することにより得ることができる。
る化合物は、例えば、式（２）で表される（Ｚ）−１−
（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−エテンと式（３）で
表されるＮ−α−９−フルオレニルメトキシカルボニル
アミノ酸誘導体とを室温でジメチルホルムアミド中、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）存在下に６〜１
２時間反応させた後、クロマトグラフィ−等を用いて精
製し、中間体（４）を得、この中間体を水酸化ナトリウ
ム水で脱保護することにより得ることができる。
【００１７】また本発明の化合物に属する式（１０）で
表される化合物は、例えば、式（６）で表される（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリルと式（７）で表されるＮ−α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ酸誘導体とをジメチルホルムアミド
中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（ＷＳＣＩ）存在下、５０℃で４時間反
応させて（９）を合成した後に塩酸−ジオキサンにより
脱保護して得ることができる。又は式（６）で表される
化合物と式（３）で表されるアミノ酸誘導体とをアセト
ニトリル中、ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−オキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェ−ト（ＢＯＰ試薬）及びトリエチルアミンの存
在下、６０℃で２４時間反応させて（８）を合成した後
に水酸化ナトリウム水又はピペリジンで脱保護して得る
ことができる。
表される化合物は、例えば、式（６）で表される（Ｅ）
−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−２−
エンニトリルと式（７）で表されるＮ−α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ酸誘導体とをジメチルホルムアミド
中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（ＷＳＣＩ）存在下、５０℃で４時間反
応させて（９）を合成した後に塩酸−ジオキサンにより
脱保護して得ることができる。又は式（６）で表される
化合物と式（３）で表されるアミノ酸誘導体とをアセト
ニトリル中、ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−オキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェ−ト（ＢＯＰ試薬）及びトリエチルアミンの存
在下、６０℃で２４時間反応させて（８）を合成した後
に水酸化ナトリウム水又はピペリジンで脱保護して得る
ことができる。
【００１８】上記の方法により製造した本発明のスチル
ベン誘導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による
抽出、クロマトグラフィ−、結晶化等によって反応混合
物から容易に分離し、かつ精製することができる。
ベン誘導体は、常法の単離精製手段、例えば溶媒による
抽出、クロマトグラフィ−、結晶化等によって反応混合
物から容易に分離し、かつ精製することができる。
【００１９】本発明において、前記スチルベン誘導体を
制癌剤として使用する場合には、経口投与もしくは非経
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与さ
れる。投与量は、症状により異なるが、通常成人一人当
たり１〜３０００ｍｇの用量範囲で一般に数回に分けて
１日あたり１〜９０００ｍｇである。
制癌剤として使用する場合には、経口投与もしくは非経
口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与さ
れる。投与量は、症状により異なるが、通常成人一人当
たり１〜３０００ｍｇの用量範囲で一般に数回に分けて
１日あたり１〜９０００ｍｇである。
【００２０】さらに、本発明のスチルベン誘導体を経口
用製剤を調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加
えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル
剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース
などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等がある。
用製剤を調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加
えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル
剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース
などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等がある。
【００２１】崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼ
ラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち
ろん差しつかえない。
ラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア
末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用
いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち
ろん差しつかえない。
【００２２】注射剤を調整する場合には必要によりｐＨ
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。本発明のス
チルベン誘導体は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機塩、及びシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩
との薬学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。本発明のス
チルベン誘導体は、必要により、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機塩、及びシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸などの有機塩
との薬学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
【００２３】
【実施例】以下実施例により、本発明を詳細に説明する
が、本発明がこれらの実施例によって限定されるもので
はない。
が、本発明がこれらの実施例によって限定されるもので
はない。
【００２４】実施例１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
グリシンアミドの合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
グリシンアミドの合成
【００２５】工程１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−グリシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ２．３
ｇ、ＢＯＰ試薬１１ｇ（２５ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド４０ｍｌに溶かして６０℃で２時間加熱した。
冷却の後に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてジクロロ
メタンで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製して目的物
１．６３ｇを得た。（収率４３．５％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−グリシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ２．３
ｇ、ＢＯＰ試薬１１ｇ（２５ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド４０ｍｌに溶かして６０℃で２時間加熱した。
冷却の後に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてジクロロ
メタンで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製して目的物
１．６３ｇを得た。（収率４３．５％）
【００２６】1H-NMR(CDCl3) δ;8.29(1H, s), 8.11(1H
,s), 7.76(2H, d, J=7.5), 7.60(2H,d, J=7.5), 7.39
(2H, t,J=7.2), 7.30(2H, m),7.00(1H, dd, J=1.8, 8.
7), 6.70(1H ,d, J=8.7), 6.51(1H, d, J=12,3), 6.44
(1H, d, J=12.3), 4.44(2H, d, J=6.6), 4.25(1H, m),
4.04(2H, 2H, br), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 3.68(6
H,s); マススペクトル m/z: 594( M+ )
,s), 7.76(2H, d, J=7.5), 7.60(2H,d, J=7.5), 7.39
(2H, t,J=7.2), 7.30(2H, m),7.00(1H, dd, J=1.8, 8.
7), 6.70(1H ,d, J=8.7), 6.51(1H, d, J=12,3), 6.44
(1H, d, J=12.3), 4.44(2H, d, J=6.6), 4.25(1H, m),
4.04(2H, 2H, br), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 3.68(6
H,s); マススペクトル m/z: 594( M+ )
【００２７】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
グリシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−グリシンアミド１．０８ｇ（１．８２ｍｍｏ
ｌ）をメタノ−ル２０ｍｌに溶かし２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてジクロロメタ
ンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固した。シリカゲルプレ−ト（５％メタノ−ル／ジクロ
ロメタン）で精製して目的物４７９ｍｇを得た。（収率
７０．７％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
グリシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−グリシンアミド１．０８ｇ（１．８２ｍｍｏ
ｌ）をメタノ−ル２０ｍｌに溶かし２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水１．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてジクロロメタ
ンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固した。シリカゲルプレ−ト（５％メタノ−ル／ジクロ
ロメタン）で精製して目的物４７９ｍｇを得た。（収率
７０．７％）
【００２８】1H-NMR(CDCl3) δ;9.61(1H, brs), 8.36(1
H, d, J=1.8), 7.00(1H, dd, J=1.8,8.4), 6.72(1H, d,
J=8.4), 6.51(2H, s), 6.53(1H, d, J=12.0), 6.42(1
H, d,J=12.0), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.68(6H,
s); マススペクトル m/z: 373(MH+ );高分解能マススペ
クトル 計算値 373.1763,測定値 373.1751
H, d, J=1.8), 7.00(1H, dd, J=1.8,8.4), 6.72(1H, d,
J=8.4), 6.51(2H, s), 6.53(1H, d, J=12.0), 6.42(1
H, d,J=12.0), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.68(6H,
s); マススペクトル m/z: 373(MH+ );高分解能マススペ
クトル 計算値 373.1763,測定値 373.1751
【００２９】実施例２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−アラニンアミドの合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−アラニンアミドの合成
【００３０】工程１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
２．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ
２．７ｇ（８．３ｍｍｏｌ），ＢＯＰ試薬１２．１ｇ
（２７．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２２ｍｌ
に溶かして６０℃で４時間加熱した。冷却の後に飽和炭
酸水素ナトリウム水を加えてジクロロメタンで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン／１：２）で精製して目的物１．７９ｇを得た。
（収率４１．４％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
２．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ
２．７ｇ（８．３ｍｍｏｌ），ＢＯＰ試薬１２．１ｇ
（２７．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２２ｍｌ
に溶かして６０℃で４時間加熱した。冷却の後に飽和炭
酸水素ナトリウム水を加えてジクロロメタンで３回抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン／１：２）で精製して目的物１．７９ｇを得た。
（収率４１．４％）
【００３１】1H-NMR(CDCl3) δ;8.32(1H, d, J=1.8),
8.19(1H ,brs), 7.76(2H, d, J=7.2),7.59(2H, d, J=7.
2), 7.39(2H, t,J=6.9), 7.32(2H, m), 7.01(1H, dd, J
=1.8,8.7), 6.69(1H ,d, J=8.4), 6.52(2H, s), 6.51(1
H, d, J=12.0), 6.44(1H, d,J=12.0), 5.35(1H, brs),
4.42(3H, br), 4.24(1H, m), 3.84(3H, s), 3.79(3H,
s), 3.69(6H, s), 1.48(3H, d, J=6.9)；マススペクト
ル m/z: 608( M+ )
8.19(1H ,brs), 7.76(2H, d, J=7.2),7.59(2H, d, J=7.
2), 7.39(2H, t,J=6.9), 7.32(2H, m), 7.01(1H, dd, J
=1.8,8.7), 6.69(1H ,d, J=8.4), 6.52(2H, s), 6.51(1
H, d, J=12.0), 6.44(1H, d,J=12.0), 5.35(1H, brs),
4.42(3H, br), 4.24(1H, m), 3.84(3H, s), 3.79(3H,
s), 3.69(6H, s), 1.48(3H, d, J=6.9)；マススペクト
ル m/z: 608( M+ )
【００３２】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−アラニンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニンアミド１．０ｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶かし２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水０．９ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹
拌した。飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。シリ
カゲルプレ−ト（５％メタノ−ル／ジクロロメタン）で
精製して目的物５４３ｍｇを得た。（収率８７．９％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−アラニンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニンアミド１．０ｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）をメタノ−ル１０ｍｌに溶かし２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水０．９ｍｌ（１．７６ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹
拌した。飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。シリ
カゲルプレ−ト（５％メタノ−ル／ジクロロメタン）で
精製して目的物５４３ｍｇを得た。（収率８７．９％）
【００３３】1H-NMR(CDCl3) δ;9.72(1H, brs), 8.39(1
H, d, J=2.1), 6.99(1H, dd, J=2.1,8.4), 6.71(1H, d,
J=8.4), 6.52(1H, d, J=12.3), 6.52(2H, s), 6.42(1
H, d,J=12.3), 3.86(3H, s), 3.83(3H, s), 3.68(6H,
s), 3.64(1H, m), 1.43(3H, d,J=7.2); マススペクトル
m/z: 387(MH+ );高分解能マススペクトル 計算値 38
7.1920,測定値 387.1922
H, d, J=2.1), 6.99(1H, dd, J=2.1,8.4), 6.71(1H, d,
J=8.4), 6.52(1H, d, J=12.3), 6.52(2H, s), 6.42(1
H, d,J=12.3), 3.86(3H, s), 3.83(3H, s), 3.68(6H,
s), 3.64(1H, m), 1.43(3H, d,J=7.2); マススペクトル
m/z: 387(MH+ );高分解能マススペクトル 計算値 38
7.1920,測定値 387.1922
【００３４】実施例３ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−ロイシンアミドの合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−ロイシンアミドの合成
【００３５】工程１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
１．９２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ
２．５８ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．５ｇ（７．
３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ１．１ｇ（７．３ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かして室温
で１２時間反応させた。酢酸エチルで希釈した後に濾過
濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸
エチル：ヘキサン／１：２）で精製して目的物３．０５
ｇを得た。（収率７６．９％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
１．９２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ
２．５８ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．５ｇ（７．
３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ１．１ｇ（７．３ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かして室温
で１２時間反応させた。酢酸エチルで希釈した後に濾過
濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸
エチル：ヘキサン／１：２）で精製して目的物３．０５
ｇを得た。（収率７６．９％）
【００３６】1H-NMR(CDCl3) δ;8.32(1H, d, J=2.1),
8.19(1H ,s), 7.75(2H, d, J=7.5), 7.58(2H, d, J=7.
5), 7.39(2H, t,J=6.9), 7.29(2H, m), 7.00(1H, dd, J
=2.1, 8.4), 6.69(1H ,d, J=8.4), 6.51(2H, s), 6.50
(1H, d, J=12.3), 6.43(1H, d, J=12.3), 5.29(1H, br
s), 4.43(2H, d, J=6.9), 4.23(1H, t, J=6.9), 3.83(3
H, s), 3.79(3H, s), 3.68(6H, s), 1.75(2H, br), 11.
55(1H, br), 0.95(6H, br);マススペクトル m/z: 650(
M+ )
8.19(1H ,s), 7.75(2H, d, J=7.5), 7.58(2H, d, J=7.
5), 7.39(2H, t,J=6.9), 7.29(2H, m), 7.00(1H, dd, J
=2.1, 8.4), 6.69(1H ,d, J=8.4), 6.51(2H, s), 6.50
(1H, d, J=12.3), 6.43(1H, d, J=12.3), 5.29(1H, br
s), 4.43(2H, d, J=6.9), 4.23(1H, t, J=6.9), 3.83(3
H, s), 3.79(3H, s), 3.68(6H, s), 1.75(2H, br), 11.
55(1H, br), 0.95(6H, br);マススペクトル m/z: 650(
M+ )
【００３７】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−ロイシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンアミド１．０ｇ（１．５４ｍｍ
ｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし２Ｎ水酸化ナトリウム水０．９ｍｌ（１．７ｍ
ｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。飽和食塩水を加えて
ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧乾固した。シリカゲルカラム（１０％メタノ
−ル／ジクロロメタン）で精製して目的物５６０ｍｇを
得た。（収率８４．９％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−ロイシンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンアミド１．０ｇ（１．５４ｍｍ
ｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし２Ｎ水酸化ナトリウム水０．９ｍｌ（１．７ｍ
ｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。飽和食塩水を加えて
ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧乾固した。シリカゲルカラム（１０％メタノ
−ル／ジクロロメタン）で精製して目的物５６０ｍｇを
得た。（収率８４．９％）
【００３８】1H-NMR(CDCl3) δ;9.78(1H, brs), 8.41(1
H, d, J=1.8), 6.99(1H, dd, J=1.81,8.4), 6.70(1H,
d, J=8.4), 6.52(1H, d, J=12.3), 6.52(2H, s), 6.42
(1H, d,J=8.4), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.68(6H,
s), 3.51(1H, m), 1.80(2H, m), 1.42(1H, m), 0.98(6
H, t, J=6.6) マススペクトル m/z: 429(MH+ ) ; 高分
解能マススペクトル 計算値 429.2389, 測定値 429.2
391
H, d, J=1.8), 6.99(1H, dd, J=1.81,8.4), 6.70(1H,
d, J=8.4), 6.52(1H, d, J=12.3), 6.52(2H, s), 6.42
(1H, d,J=8.4), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.68(6H,
s), 3.51(1H, m), 1.80(2H, m), 1.42(1H, m), 0.98(6
H, t, J=6.6) マススペクトル m/z: 429(MH+ ) ; 高分
解能マススペクトル 計算値 429.2389, 測定値 429.2
391
【００３９】実施例４ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−セリンアミドの合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−セリンアミドの合成
【００４０】工程１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
１．５ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ
（Ａｃ）２．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．２ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ０．８７ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに
溶かして室温で５時間反応させた。酢酸エチルで希釈し
た後に濾過濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製して目的
物１．９６ｇを得た。（収率６１．８％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
１．５ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ
（Ａｃ）２．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．２ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ０．８７ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに
溶かして室温で５時間反応させた。酢酸エチルで希釈し
た後に濾過濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製して目的
物１．９６ｇを得た。（収率６１．８％）
【００４１】1H-NMR(CDCl3)δ;8.38(1H, br), 8.30(1H,
d, J=1.8), 7.76(2H, d, J=7.8), 7.59(2H, d, J=7.
8), 7.40(2H, t,J=7.2), 7.32(2H, m), 7.03(1H, dd, J
=1.8, 8.7), 6.71(1H ,d, J=8.7), 6.51(2H, s), 6.51
(1H, d, J=12.3), 6.45(1H, d, J=12.3), 5.53(1H, br
s), 4.62(1H, br), 4.45(2H, d, J=6.9), 4.25(1H, m),
3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 3.69(6H, s), 2.65(2H,
d, J=9.3), 2.1(3H, s) ；マススペクトル m/z: 666( M
+ )
d, J=1.8), 7.76(2H, d, J=7.8), 7.59(2H, d, J=7.
8), 7.40(2H, t,J=7.2), 7.32(2H, m), 7.03(1H, dd, J
=1.8, 8.7), 6.71(1H ,d, J=8.7), 6.51(2H, s), 6.51
(1H, d, J=12.3), 6.45(1H, d, J=12.3), 5.53(1H, br
s), 4.62(1H, br), 4.45(2H, d, J=6.9), 4.25(1H, m),
3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 3.69(6H, s), 2.65(2H,
d, J=9.3), 2.1(3H, s) ；マススペクトル m/z: 666( M
+ )
【００４２】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−セリンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミド１．０４ｇ（１．５６ｍｍ
ｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし２Ｎ水酸化ナトリウム水１．７ｍｌ（３．４ｍ
ｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌した。飽和食塩水
を加えてジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧乾固した。シリカゲルプレ−ト（５
％メタノ−ル／ジクロロメタン）で精製して目的物３１
５ｍｇを得た。（収率５０．２％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−セリンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミド１．０４ｇ（１．５６ｍｍ
ｏｌ）をメタノ−ル１０ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし２Ｎ水酸化ナトリウム水１．７ｍｌ（３．４ｍ
ｍｏｌ）を加えて室温で２４時間撹拌した。飽和食塩水
を加えてジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧乾固した。シリカゲルプレ−ト（５
％メタノ−ル／ジクロロメタン）で精製して目的物３１
５ｍｇを得た。（収率５０．２％）
【００４３】1H-NMR(CDCl3) δ;9.77(1H, brs), 8.34(1
H, d, J=2.1), 7.01(1H, dd, J=2.1,8.7), 6.73(1H, d,
J=8.7), 6.52(2H, s), 6.51(1H, d, J=12.3), 6.43(1
H, d,J=12.3), 3.98(1H, dd, J=4.8, 11.1), 3.87(3H,
s), 3.84(3H, s), 3.79(1H, dd, J=5.4, 11.1), 3.69(6
H, s), 3.59(1H, dd, J=5.1, 5.4)；マススペクトル m/
z: 403(MH+); 高分解能マススペクトル 計算値 403.18
69, 測定値 403.1862
H, d, J=2.1), 7.01(1H, dd, J=2.1,8.7), 6.73(1H, d,
J=8.7), 6.52(2H, s), 6.51(1H, d, J=12.3), 6.43(1
H, d,J=12.3), 3.98(1H, dd, J=4.8, 11.1), 3.87(3H,
s), 3.84(3H, s), 3.79(1H, dd, J=5.4, 11.1), 3.69(6
H, s), 3.59(1H, dd, J=5.1, 5.4)；マススペクトル m/
z: 403(MH+); 高分解能マススペクトル 計算値 403.18
69, 測定値 403.1862
【００４４】実施例５ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−スレオニンアミドの合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−スレオニンアミドの合成
【００４５】工程１ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−スレオニン（Ａｃ）アミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
１．５ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ
（Ａｃ）２．２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．２ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ０．８７ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに
溶かして室温で６時間反応させた。酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈した後に濾過濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製
して目的物２．９７ｇを得た。（収率９１％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−スレオニン（Ａｃ）アミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン
１．５ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ
（Ａｃ）２．２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．２ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ０．８７ｇ
（５．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに
溶かして室温で６時間反応させた。酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈した後に濾過濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（酢酸エチル：ヘキサン／１：２）で精製
して目的物２．９７ｇを得た。（収率９１％）
【００４６】1H-NMR(CDCl3) δ;8.36(1H, brs), 8.29(1
H, d, J=2.4), 7.77(2H, m), 7.61(2H, m), 7.28-7.44
(4H, m), 7.02(1H, dd, J=2.1, 8.7), 6.72(1H ,d, J=
8.7), 6.51(2H, s), 6.51(1H, d, J=12.0), 6.45(1H,
d, J=12.0), 5.72(1H, m), 5.40(1H, m), 4.48(2H, m),
4.25(1H, m), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s), 3.69(6H,
s),2.08(3H, s), 1.24(3H, m)；マススペクトル m/z: 6
80( M+ )
H, d, J=2.4), 7.77(2H, m), 7.61(2H, m), 7.28-7.44
(4H, m), 7.02(1H, dd, J=2.1, 8.7), 6.72(1H ,d, J=
8.7), 6.51(2H, s), 6.51(1H, d, J=12.0), 6.45(1H,
d, J=12.0), 5.72(1H, m), 5.40(1H, m), 4.48(2H, m),
4.25(1H, m), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s), 3.69(6H,
s),2.08(3H, s), 1.24(3H, m)；マススペクトル m/z: 6
80( M+ )
【００４７】工程２ （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−スレオニンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−スレオニン（Ａｃ）アミド１．０ｇ
（１．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶かし２
Ｎ水酸化ナトリウム水１．７６ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）
を加えて２４時間撹拌した。飽和食塩水を加えてジクロ
ロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧乾固した。シリカゲルプレ−ト（７．５％メタノ−
ル／ジクロロメタン）で精製して目的物４４８ｍｇを得
た。（収率７３．４％）
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｌ−スレオニンアミドの合成 （Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテン−
Ｆｍｏｃ−Ｌ−スレオニン（Ａｃ）アミド１．０ｇ
（１．４７ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶かし２
Ｎ水酸化ナトリウム水１．７６ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）
を加えて２４時間撹拌した。飽和食塩水を加えてジクロ
ロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧乾固した。シリカゲルプレ−ト（７．５％メタノ−
ル／ジクロロメタン）で精製して目的物４４８ｍｇを得
た。（収率７３．４％）
【００４８】1H-NMR(CDCl3) δ;9.86(1H, brs), 8.37(1
H, d, J=2.1), 7.01(1H, dd, J=2.1,8.7), 6.72(1H, d,
J=8.7), 6.52(2H, s), 6.52(1H, d, J=12.0), 6.43(1
H, d,J=12.0), 4.42(1H, m), 3.87(3H, s), 3.84(3H,
s), 3.69(6H, s), 3.38(1H, m), 1.25(3H, d, J=6.3)；
マススペクトル m/z: 417(MH+ );高分解能マススペクト
ル 計算値 417.2026, 測定値 417.2050
H, d, J=2.1), 7.01(1H, dd, J=2.1,8.7), 6.72(1H, d,
J=8.7), 6.52(2H, s), 6.52(1H, d, J=12.0), 6.43(1
H, d,J=12.0), 4.42(1H, m), 3.87(3H, s), 3.84(3H,
s), 3.69(6H, s), 3.38(1H, m), 1.25(3H, d, J=6.3)；
マススペクトル m/z: 417(MH+ );高分解能マススペクト
ル 計算値 417.2026, 測定値 417.2050
【００４９】実施例６ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−グリシンアミド塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−グリシンアミド塩酸塩の合成
【００５０】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−グリシンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩７００ｍｇ（１．８６ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＩ４７８ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ３７５ｍ
ｇ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ４８６ｍｇをジメチルホルムアミド
１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍｌを
加え、５０℃で３．５時間反応させた。水７００ｍｌを
加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を水で３回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し
た。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒エーテル）、
少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えて結晶
化させ、目的物を８５１ｍｇ得た（１．７１ｍｍｏｌ、
９２％）。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−グリシンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩７００ｍｇ（１．８６ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＩ４７８ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ３７５ｍ
ｇ、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ４８６ｍｇをジメチルホルムアミド
１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍｌを
加え、５０℃で３．５時間反応させた。水７００ｍｌを
加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を水で３回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し
た。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒エーテル）、
少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えて結晶
化させ、目的物を８５１ｍｇ得た（１．７１ｍｍｏｌ、
９２％）。
【００５１】1H-NMR(CDCl3) δ;1.481(s,9H), 3.759(s,
6H), 3.855(s,3H), 3.883(s,3H), 3.901(d,J=5.7Hz),
5.1(br,1H), 6.603(s,2H), 6.696(d,J=8.5Hz,1H), 6.89
2(d-d,J=1.8Hz,8.5Hz,1H), 7.245(s,1H), 8.295(br.s,1
H), 8.333(d,J=1.8Hz,1H)；マススペクトル: 497( M+ )
6H), 3.855(s,3H), 3.883(s,3H), 3.901(d,J=5.7Hz),
5.1(br,1H), 6.603(s,2H), 6.696(d,J=8.5Hz,1H), 6.89
2(d-d,J=1.8Hz,8.5Hz,1H), 7.245(s,1H), 8.295(br.s,1
H), 8.333(d,J=1.8Hz,1H)；マススペクトル: 497( M+ )
【００５２】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−グリシンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−グリシンアミド８００ｍｇ
をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサ
ン溶液を３ｍｌ加え室温で２時間反応させた。エーテル
３０ｍｌを加え濾過し、得られた粉末をクロロホルム−
イソプロパノール−トルエン（６：８：２０）で熱時洗
浄し、目的物４８３ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、６５％）
を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−グリシンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−グリシンアミド８００ｍｇ
をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサ
ン溶液を３ｍｌ加え室温で２時間反応させた。エーテル
３０ｍｌを加え濾過し、得られた粉末をクロロホルム−
イソプロパノール−トルエン（６：８：２０）で熱時洗
浄し、目的物４８３ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ、６５％）
を得た。
【００５３】1H-NMR(CD3OD) δ;3.735(s,6H), 3.807(b
r,2H), 3.812(s,3H), 3.888(s,3H), 6.662(s,2H), 6.97
8(d,J=8.6Hz, 1H), 7.102(d-d,J=2.1Hz,8.6Hz,1H), 7.3
46(s,1H), 8.018(d, J=2.1Hz,1H) ；高分解能マススペ
クトル 計算値 398.1716, 測定値 398.1723
r,2H), 3.812(s,3H), 3.888(s,3H), 6.662(s,2H), 6.97
8(d,J=8.6Hz, 1H), 7.102(d-d,J=2.1Hz,8.6Hz,1H), 7.3
46(s,1H), 8.018(d, J=2.1Hz,1H) ；高分解能マススペ
クトル 計算値 398.1716, 測定値 398.1723
【００５４】実施例７ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−オルニチンアミド二塩酸塩の合
成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−オルニチンアミド二塩酸塩の合
成
【００５５】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−オルニチンアミドの合
成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩７００ｍｇ（１．８６ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＩ４６３ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ４６３ｍ
ｇ、Ｂｏｃ2 −Ｌ−Ｏｒｎ７６７ｍｇをジメチルホルム
アミド７０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍ
ｌを加え、５０℃で４１時間反応させた。水４００ｍｌ
を加え、エーテルで抽出後、エ−テル層を水で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒エーテル）、少量
のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えて結晶化さ
せ、目的物７３７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、６１％）を
得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−オルニチンアミドの合
成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩７００ｍｇ（１．８６ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣＩ４６３ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ４６３ｍ
ｇ、Ｂｏｃ2 −Ｌ−Ｏｒｎ７６７ｍｇをジメチルホルム
アミド７０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍ
ｌを加え、５０℃で４１時間反応させた。水４００ｍｌ
を加え、エーテルで抽出後、エ−テル層を水で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒エーテル）、少量
のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えて結晶化さ
せ、目的物７３７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、６１％）を
得た。
【００５６】1H-NMR(CDCl3) δ;1.432(s,9H), 1.451(s,
9H), 1.5(m,2H), 1.65(m,1H), 1.9(m,1H), 3.2(m,2H),
3.764(s,6H), 3.857(s,3H),3.875(s,3H), 4.2(br,1H),
4.8(br,1H), 5.1(br,1H), 6.600(s,2H), 6.704(d,J=8.6
Hz,1H), 6.901(d-d,J=2.1Hz,8.6Hz,1H), 7.236(s,1H),
8.266(d,J=2.1Hz,1H), 8.329(br.s,1H);マススペクト
ル: 654( M+ )
9H), 1.5(m,2H), 1.65(m,1H), 1.9(m,1H), 3.2(m,2H),
3.764(s,6H), 3.857(s,3H),3.875(s,3H), 4.2(br,1H),
4.8(br,1H), 5.1(br,1H), 6.600(s,2H), 6.704(d,J=8.6
Hz,1H), 6.901(d-d,J=2.1Hz,8.6Hz,1H), 7.236(s,1H),
8.266(d,J=2.1Hz,1H), 8.329(br.s,1H);マススペクト
ル: 654( M+ )
【００５７】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−オルニチンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−オルニチンアミド７３
０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに
溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え室温で
１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過し、
得られた粉末をメタノール−酢酸エチル（１：１）から
再結晶し、目的物２８６ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ、４
８％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−オルニチンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−オルニチンアミド７３
０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに
溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え室温で
１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過し、
得られた粉末をメタノール−酢酸エチル（１：１）から
再結晶し、目的物２８６ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ、４
８％）を得た。
【００５８】1H-NMR(CDCl3) δ;1.7(m,2H), 1.9(m,2H),
2.973(d,J=6.3Hz,1H), 3.003(d,J=6.3Hz,1H), 3.768
(s,6H), 3.820(s,3H), 3.898(s,3H), 4.176(t,J=6.3Hz,
1H), 6.675(s,2H), 7.014(d,J=8.5Hz, 1H), 7.173(d-d,
J=2.0Hz,8.5Hz,1H), 7.368(s,1H), 7.801(d, J=2.0Hz,1
H); 高分解能マススペクトル; 計算値 455.2288, 測定
値455.2300
2.973(d,J=6.3Hz,1H), 3.003(d,J=6.3Hz,1H), 3.768
(s,6H), 3.820(s,3H), 3.898(s,3H), 4.176(t,J=6.3Hz,
1H), 6.675(s,2H), 7.014(d,J=8.5Hz, 1H), 7.173(d-d,
J=2.0Hz,8.5Hz,1H), 7.368(s,1H), 7.801(d, J=2.0Hz,1
H); 高分解能マススペクトル; 計算値 455.2288, 測定
値455.2300
【００５９】実施例８ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩
の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩
の合成
【００６０】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩９９８ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１２９０ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ７
７７ｍｇをアセトニトリる５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、室温で１８時間、５０℃で
２０時間反応させた。水１００ｍｌを加えて酢酸エチル
で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮
した。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒ジクロロメ
タン）、少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルとヘ
キサンを加えて結晶化させ、目的物１０８２ｍｇ（１．
８４ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩９９８ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１２９０ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ７
７７ｍｇをアセトニトリる５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、室温で１８時間、５０℃で
２０時間反応させた。水１００ｍｌを加えて酢酸エチル
で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮
した。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒ジクロロメ
タン）、少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルとヘ
キサンを加えて結晶化させ、目的物１０８２ｍｇ（１．
８４ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【００６１】1H-NMR(CDCl3) δ;1.426(s,9H), 3.12(br.
t,2H), 3.744(s,3H), 3.766(s,6H), 3.888(s,3H), 4.4
(br,1H), 5.1(br,1H), 6.613(s,2H), 6.639(d,J=8.8Hz,
1H), 6.875(d-d,J=2.1Hz,8.8Hz,1H), 7.18-7.36(m,5H),
8.030(br.s,1H), 8.345(d,J=2.1Hz,1H); FABマススペ
クトル: 587( M+ )
t,2H), 3.744(s,3H), 3.766(s,6H), 3.888(s,3H), 4.4
(br,1H), 5.1(br,1H), 6.613(s,2H), 6.639(d,J=8.8Hz,
1H), 6.875(d-d,J=2.1Hz,8.8Hz,1H), 7.18-7.36(m,5H),
8.030(br.s,1H), 8.345(d,J=2.1Hz,1H); FABマススペ
クトル: 587( M+ )
【００６２】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩
の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド１０８２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ
加え室温で１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加
え濾過し、得られた粉末をクロロホルム−メタノール−
酢酸エチル（４：１：４）から再結晶し、目的物４５０
ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩
の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド１０８２ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ
加え室温で１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加
え濾過し、得られた粉末をクロロホルム−メタノール−
酢酸エチル（４：１：４）から再結晶し、目的物４５０
ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
【００６３】1H-NMR(CD3OD) δ;3.106(d,J=7.3Hz,1H),
3.119(d,J=7.3Hz,1H), 4.312(t,J=7.3Hz,1H), 3.751(s,
6H), 3.792(s,3H), 3.819(s,3H), 6.672(s,2H), 6.936
(d,J=8.7Hz, 1H), 7.173(d-d,J=2.2Hz,8.7Hz,1H), 7.2
(m,2H), 7.3(m,3H), 7.339(s,1H), 7.878(d, J=2.2Hz,1
H); 高分解能マススペクトル 計算値 488.2186, 測定
値488.2162
3.119(d,J=7.3Hz,1H), 4.312(t,J=7.3Hz,1H), 3.751(s,
6H), 3.792(s,3H), 3.819(s,3H), 6.672(s,2H), 6.936
(d,J=8.7Hz, 1H), 7.173(d-d,J=2.2Hz,8.7Hz,1H), 7.2
(m,2H), 7.3(m,3H), 7.339(s,1H), 7.878(d, J=2.2Hz,1
H); 高分解能マススペクトル 計算値 488.2186, 測定
値488.2162
【００６４】実施例９ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の合成
【００６５】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩９９８ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ６
０５ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、室温で１８時間、５０℃で
２０時間反応させた。水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナ
トリウムを加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムで
精製後（展開溶媒ジクロロメタン）、濃縮し、目的物１
３１０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩９９８ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ６
０５ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、室温で１８時間、５０℃で
２０時間反応させた。水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナ
トリウムを加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムで
精製後（展開溶媒ジクロロメタン）、濃縮し、目的物１
３１０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【００６６】1H-NMR(CDCl3) δ;1.4-1.5(br,9H), 1.9(b
r,2H), 2.1-2.3(br,1H), 2.3-2.5(br,1H), 3.3-3.5(br,
2H), 3.753(s,6H), 3.838(s,3H), 3.876(s,3H), 4.2-4.
5(br,1H), 6.609(s,2H), 6.677(d,J=8.4Hz,1H), 6.871
(m,1H), 7.238(s,1H), 8.39(br.s,1H), 9.2(br,1H); FA
Bマススペクトル: 537( M+ )
r,2H), 2.1-2.3(br,1H), 2.3-2.5(br,1H), 3.3-3.5(br,
2H), 3.753(s,6H), 3.838(s,3H), 3.876(s,3H), 4.2-4.
5(br,1H), 6.609(s,2H), 6.677(d,J=8.4Hz,1H), 6.871
(m,1H), 7.238(s,1H), 8.39(br.s,1H), 9.2(br,1H); FA
Bマススペクトル: 537( M+ )
【００６７】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミド１２５
０ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え室温
で１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末を中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤ
Ｓ、水−アセトニトリル７０：３０）で精製し、クロロ
ホルム−酢酸エチル１：１０ で３度再結晶し、目的物
４６５ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミド１２５
０ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え室温
で１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末を中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤ
Ｓ、水−アセトニトリル７０：３０）で精製し、クロロ
ホルム−酢酸エチル１：１０ で３度再結晶し、目的物
４６５ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
【００６８】1H-NMR(CDCl3) δ;2.0(m,3H), 2.4(m,1H),
3.4(m,2H), 3.745(s,6H), 3.805(s,3H), 3.895(s,3H),
4.45(m,1H), 6.660(s,2H), 6.997(d,J=8.6Hz, 1H), 7.
143(d-d,J=2.1Hz,8.6Hz,1H), 7.349(s,1H), 7.839(d, J
=2.1Hz,1H)；高分解能マススペクトル 計算値 438.202
9,測定値 438.2033
3.4(m,2H), 3.745(s,6H), 3.805(s,3H), 3.895(s,3H),
4.45(m,1H), 6.660(s,2H), 6.997(d,J=8.6Hz, 1H), 7.
143(d-d,J=2.1Hz,8.6Hz,1H), 7.349(s,1H), 7.839(d, J
=2.1Hz,1H)；高分解能マススペクトル 計算値 438.202
9,測定値 438.2033
【００６９】実施例１０ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の合成
【００７０】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１０５３ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ５
５４ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、６０℃で１７時間反応させ
た。水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナトリウムを加え、
酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム
で精製後（展開溶媒ジクロロメタン−酢酸エチル２０：
１）、濃縮し、目的物１０８５ｍｇ（２．１２ｍｍｏ
ｌ、８０％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１０５３ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ５
５４ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、６０℃で１７時間反応させ
た。水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナトリウムを加え、
酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム
で精製後（展開溶媒ジクロロメタン−酢酸エチル２０：
１）、濃縮し、目的物１０８５ｍｇ（２．１２ｍｍｏ
ｌ、８０％）を得た。
【００７１】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンアミド１００
０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え室温
で１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末をクロロホルム−メタノール−酢酸エ
チル２０：２：３０で２度再結晶し、得られた粉末を中
圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−アセトニトリ
ル７５：２５）で精製し、少量のメタノ−ルにとかしエ
ーテルを加えて出た沈澱を濾取し、目的物２８０ｍｇ
（０．６２５ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンアミド１００
０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え室温
で１時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末をクロロホルム−メタノール−酢酸エ
チル２０：２：３０で２度再結晶し、得られた粉末を中
圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−アセトニトリ
ル７５：２５）で精製し、少量のメタノ−ルにとかしエ
ーテルを加えて出た沈澱を濾取し、目的物２８０ｍｇ
（０．６２５ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【００７２】1H-NMR(CD3OD) δ;1.503(d,J=7.0Hz,3H),
3.736(s,6H), 3.808(s,3H), 3.888(s,3H), 4.129(q, J=
7.0Hz,1H), 6.662(s,2H), 6.985(d,J=8.6Hz, 1H), 7.12
2(d-d,J=2.3Hz,8.6Hz,1H), 7.345(s,1H), 7.900(d, J=
2.3Hz,1H)；高分解能マススペクトル 計算値 412.187
3,測定値 412.1873
3.736(s,6H), 3.808(s,3H), 3.888(s,3H), 4.129(q, J=
7.0Hz,1H), 6.662(s,2H), 6.985(d,J=8.6Hz, 1H), 7.12
2(d-d,J=2.3Hz,8.6Hz,1H), 7.345(s,1H), 7.900(d, J=
2.3Hz,1H)；高分解能マススペクトル 計算値 412.187
3,測定値 412.1873
【００７３】実施例１１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−スレオニンアミド塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−スレオニンアミド塩酸塩の合成
【００７４】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンアミドの合
成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１０００ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ
（ＯｔＢｕ）８８０ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン０．８ｍｌを加え、６０℃で２
１時間反応させた。水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナト
リウムを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒：酢酸エチル−ヘ
キサン５：１）、濃縮し、目的物８７０ｍｇ（１．４６
ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンアミドの合
成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１０００ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ
（ＯｔＢｕ）８８０ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン０．８ｍｌを加え、６０℃で２
１時間反応させた。水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナト
リウムを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。
シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒：酢酸エチル−ヘ
キサン５：１）、濃縮し、目的物８７０ｍｇ（１．４６
ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
【００７５】1H-NMR(CD3OD) δ;1.044(d,J=6.0Hz,3H),
1.315(s,9H), 1.463(s,9H), 3.760(s,6H), 3.844(s,3
H), 3.887(s,3H), 4.15(br.m,1H), 4.22(br,1H), 5.64
(br.d,1H),6.617(s,2H), 6.857(d,J=8.5Hz,1H), 6.897
(d-d,J=2.2Hz,8.5Hz,1H), 7.228(s,1H), 8.404(d, J=2.
2Hz,1H), 9.3(br.s,1H) ；FAB マススペクトル:597
(M+ )
1.315(s,9H), 1.463(s,9H), 3.760(s,6H), 3.844(s,3
H), 3.887(s,3H), 4.15(br.m,1H), 4.22(br,1H), 5.64
(br.d,1H),6.617(s,2H), 6.857(d,J=8.5Hz,1H), 6.897
(d-d,J=2.2Hz,8.5Hz,1H), 7.228(s,1H), 8.404(d, J=2.
2Hz,1H), 9.3(br.s,1H) ；FAB マススペクトル:597
(M+ )
【００７６】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−スレオニンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンアミド８１
０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え６０
℃で３時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末を中圧液体クロマトグラフィ−（ＯＤ
Ｓ、水−アセトニトリル７５：２５）で２回精製し、少
量のメタノ−ルにとかしアセトニトリル−酢酸エチルを
加えて出た沈澱を濾取し、目的物２９０ｍｇ（０．６０
７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−スレオニンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンアミド８１
０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌ
に溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え６０
℃で３時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末を中圧液体クロマトグラフィ−（ＯＤ
Ｓ、水−アセトニトリル７５：２５）で２回精製し、少
量のメタノ−ルにとかしアセトニトリル−酢酸エチルを
加えて出た沈澱を濾取し、目的物２９０ｍｇ（０．６０
７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【００７７】1H-NMR(CD3OD) δ;1.240(d,J=6.3Hz,3H),
3.9(1H), 3.739(s,6H), 3.810(s,3H),3.892(s,3H), 4.0
12(m,1H), 6.658(s,2H), 6.996(d,J=8.5Hz,1H), 7.133
(d-d,J=2.2Hz,8.5Hz,1H), 7.350(s,1H), 7.923(d, J=2.
2Hz,1H) ；高分解能マススペクトル 計算値 442.1978,
測定値 442.1973
3.9(1H), 3.739(s,6H), 3.810(s,3H),3.892(s,3H), 4.0
12(m,1H), 6.658(s,2H), 6.996(d,J=8.5Hz,1H), 7.133
(d-d,J=2.2Hz,8.5Hz,1H), 7.350(s,1H), 7.923(d, J=2.
2Hz,1H) ；高分解能マススペクトル 計算値 442.1978,
測定値 442.1973
【００７８】実施例１２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−リジンアミド二塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−リジンアミド二塩酸塩の合成
【００７９】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１０００ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、Ｂｏｃ2 −Ｌ−ＬｙｓＯＳｕ１４６２ｍｇをアセ
トニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．８
ｍｌを加え、６０℃で２０時間反応させ、ＨＯＢｔ６０
０ｍｇ、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇを加えてさらに６０℃
で２１時間反応させた。水 １００ｍｌと少量の炭酸水
素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し
た。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒ジクロロメタ
ン）、濃縮し、目的物１１７０ｍｇ（１．７４ｍｍｏ
ｌ、６６％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１０００ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、Ｂｏｃ2 −Ｌ−ＬｙｓＯＳｕ１４６２ｍｇをアセ
トニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．８
ｍｌを加え、６０℃で２０時間反応させ、ＨＯＢｔ６０
０ｍｇ、ＢＯＰ試薬１３００ｍｇを加えてさらに６０℃
で２１時間反応させた。水 １００ｍｌと少量の炭酸水
素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し
た。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒ジクロロメタ
ン）、濃縮し、目的物１１７０ｍｇ（１．７４ｍｍｏ
ｌ、６６％）を得た。
【００８０】1H-NMR(CDCl3) δ;1.438(s,9H), 1.450(s,
9H), 1.4-1.5(br,4H), 1.7(br,1H), 1.9(br,1H), 3.1(b
r,2H), 3.756(s,6H), 3.852(s,3H), 3.874(s,3H), 4.2
(br,1H), 4.7(br,1H), 5.2(br,1H), 6.604(s,2H), 6.68
5(d,J=8.7Hz,1H), 6.884(d-d,J=2.2Hz,8.7Hz,1H), 7.23
1(s,1H), 8.348(br,1H)； FABマススペクトル: 668(
M+)
9H), 1.4-1.5(br,4H), 1.7(br,1H), 1.9(br,1H), 3.1(b
r,2H), 3.756(s,6H), 3.852(s,3H), 3.874(s,3H), 4.2
(br,1H), 4.7(br,1H), 5.2(br,1H), 6.604(s,2H), 6.68
5(d,J=8.7Hz,1H), 6.884(d-d,J=2.2Hz,8.7Hz,1H), 7.23
1(s,1H), 8.348(br,1H)； FABマススペクトル: 668(
M+)
【００８１】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−リジンアミド二塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンアミド１１００
ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに
溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え６０℃
で３時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末を中圧液体クロマトグラフィ−（ＯＤ
Ｓ、水−アセトニトリル９５：５→８５：１５）で精製
し、少量のメタノールにとかしアセトニトリル−酢酸エ
チルを加えて出た沈澱を濾取し、目的物３００ｍｇ
（０．５５４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−リジンアミド二塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンアミド１１００
ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに
溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を５ｍｌ加え６０℃
で３時間反応させた。エーテル１００ｍｌを加え濾過
し、得られた粉末を中圧液体クロマトグラフィ−（ＯＤ
Ｓ、水−アセトニトリル９５：５→８５：１５）で精製
し、少量のメタノールにとかしアセトニトリル−酢酸エ
チルを加えて出た沈澱を濾取し、目的物３００ｍｇ
（０．５５４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
【００８２】1H-NMR(CD3OD) δ;1.4(m,2H), 1.7(m,2H),
1.9(m,2H), 2.95(m,2H), 3.756(s,6H), 3.811(s,3H),
3.896(s,3H), 4.131(t,J=6.3), 6.667(s,2H), 7.010(d,
J=8.9Hz,1H), 7.164(d-d,J=2.3Hz,8.9Hz,1H), 7.361(s,
1H), 7.834(d, J=2.3Hz,1H) ；高分解能マススペクトル
計算値 469.2451, 測定値 469.2454
1.9(m,2H), 2.95(m,2H), 3.756(s,6H), 3.811(s,3H),
3.896(s,3H), 4.131(t,J=6.3), 6.667(s,2H), 7.010(d,
J=8.9Hz,1H), 7.164(d-d,J=2.3Hz,8.9Hz,1H), 7.361(s,
1H), 7.834(d, J=2.3Hz,1H) ；高分解能マススペクトル
計算値 469.2451, 測定値 469.2454
【００８３】実施例１３ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−セリンアミド塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−セリンアミド塩酸塩の合成
【００８４】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１００７ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨ１１０５
ｍｇ、ＢＯＰ試薬 １３７０ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ６
１８ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、６０℃で４２時間反応さ
せ、水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナトリウムを加え、
酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム
で精製後（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン２：３）、
濃縮し、目的物１４８６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ、８１
％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミドの合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル塩酸塩１００７ｍｇ（２．６５ｍｍｏ
ｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）ＯＨ１１０５
ｍｇ、ＢＯＰ試薬 １３７０ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ６
１８ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチ
ルアミン０．８ｍｌを加え、６０℃で４２時間反応さ
せ、水１００ｍｌと少量の炭酸水素ナトリウムを加え、
酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム
で精製後（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン２：３）、
濃縮し、目的物１４８６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ、８１
％）を得た。
【００８５】1H-NMR(CDCl3) δ;1.241(s,9H), 3.243(t,
J=8.5Hz,1H), 3.760(s,6H), 3.832(s,3H), 3.874(s,3
H), 4.247(m,1H), 4.33(br,1H), 4.42(m,2H), 5.8(br,1
H), 6.617(s,2H), 6.704(d,J=8.8Hz,1H), 6.904(d-d,J=
2.2Hz,8.8Hz,1H), 7.252(s,1H),7.32(m,2H), 7.407(t,J
=7.5Hz,2H), 7.612(d,J=7.5Hz,2H), 7.772(d,J=7.2Hz,2
H), 8.406(d,J=2.2Hz), 9.0(br.s,1H) FAB ；マススペ
クトル: 705( M+ )
J=8.5Hz,1H), 3.760(s,6H), 3.832(s,3H), 3.874(s,3
H), 4.247(m,1H), 4.33(br,1H), 4.42(m,2H), 5.8(br,1
H), 6.617(s,2H), 6.704(d,J=8.8Hz,1H), 6.904(d-d,J=
2.2Hz,8.8Hz,1H), 7.252(s,1H),7.32(m,2H), 7.407(t,J
=7.5Hz,2H), 7.612(d,J=7.5Hz,2H), 7.772(d,J=7.2Hz,2
H), 8.406(d,J=2.2Hz), 9.0(br.s,1H) FAB ；マススペ
クトル: 705( M+ )
【００８６】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−セリンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミド１４３
０ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）をクロロホルム５ｍｌ、ピ
ペリジン２ｍｌに溶解し、１時間反応後、シリカゲルカ
ラムで精製した（展開溶媒酢酸エチル−ジクロロメタン
１：１）。減圧下濃縮乾固した後、４Ｍ塩酸−ジオキサ
ン溶液１０ｍｌに溶解し、７０℃で１時間反応させ、エ
ーテル１００ｍｌを加えて出た沈澱を濾取した。得られ
た粉末を中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−ア
セトニトリル７５：２５）で精製し、クロロホルム−メ
タノール５：１に熱時溶解し、酢酸エチルを加えて析出
した沈澱を濾取し、目的物４６０ｍｇ（０．９９２ｍｍ
ｏｌ、４８％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−セリンアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−セリンアミド１４３
０ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）をクロロホルム５ｍｌ、ピ
ペリジン２ｍｌに溶解し、１時間反応後、シリカゲルカ
ラムで精製した（展開溶媒酢酸エチル−ジクロロメタン
１：１）。減圧下濃縮乾固した後、４Ｍ塩酸−ジオキサ
ン溶液１０ｍｌに溶解し、７０℃で１時間反応させ、エ
ーテル１００ｍｌを加えて出た沈澱を濾取した。得られ
た粉末を中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−ア
セトニトリル７５：２５）で精製し、クロロホルム−メ
タノール５：１に熱時溶解し、酢酸エチルを加えて析出
した沈澱を濾取し、目的物４６０ｍｇ（０．９９２ｍｍ
ｏｌ、４８％）を得た。
【００８７】1H-NMR(CD3OD) δ;3.737(s,6H), 3.813(s,
3H), 3.892(s,3H), 3.9(m,2H), 4.123(d-d,J=5.1Hz,6.3
Hz,1H), 6.662(s,2H), 6.981(d,J=8.5Hz,1H), 7.109(d-
d,J=2.2Hz,8.5Hz,1H), 7.344(s,1H), 7.998(d, J=2.2H
z,1H)；高分解能マススペクトル 計算値 428.1822, 測定値 428.1806
3H), 3.892(s,3H), 3.9(m,2H), 4.123(d-d,J=5.1Hz,6.3
Hz,1H), 6.662(s,2H), 6.981(d,J=8.5Hz,1H), 7.109(d-
d,J=2.2Hz,8.5Hz,1H), 7.344(s,1H), 7.998(d, J=2.2H
z,1H)；高分解能マススペクトル 計算値 428.1822, 測定値 428.1806
【００８８】実施例１４ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アスパルチルアミド塩酸塩の合
成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アスパルチルアミド塩酸塩の合
成
【００８９】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパルチルアミド
の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル９００ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）１４００ｍｇ、ＢＯＰ試
薬１３００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ６６０ｍｇをアセト
ニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍ
ｌを加え、室温で８６時間反応させ、水１００ｍｌと少
量の炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下濃縮した。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒、
酢酸エチル−ジクロロメタン１：１０）、濃縮し、目的
物１３１９ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパルチルアミド
の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル９００ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）１４００ｍｇ、ＢＯＰ試
薬１３００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ６６０ｍｇをアセト
ニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍ
ｌを加え、室温で８６時間反応させ、水１００ｍｌと少
量の炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下濃縮した。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒、
酢酸エチル−ジクロロメタン１：１０）、濃縮し、目的
物１３１９ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【００９０】1H-NMR(CDCl3) δ;2.76(br.d-d,1H), 3.15
(br.d,1H), 3.747(s,9H), 3.869(s,3H), 4.231(t,J=7.0
Hz,1H), 4.457(m,2H), 4.72(br,1H), 5.133(d,J=12.3H
z,1H),5.206(d,J=12.3Hz,1H), 6.607(s,2H), 6.662(d,J
=9.0Hz,1H), 6.896(d-d,J=2.1Hz,9.0Hz,1H), 7.20-7.45
(m,4H), 7.342(s,1H), 7.58(br.d,2H), 7.762(d-d,J=2.
5Hz,7.3Hz,2H), 8.327(d,J=2.1Hz), 8.7(br.s,1H); FAB
マススペクトル:767(M+)
(br.d,1H), 3.747(s,9H), 3.869(s,3H), 4.231(t,J=7.0
Hz,1H), 4.457(m,2H), 4.72(br,1H), 5.133(d,J=12.3H
z,1H),5.206(d,J=12.3Hz,1H), 6.607(s,2H), 6.662(d,J
=9.0Hz,1H), 6.896(d-d,J=2.1Hz,9.0Hz,1H), 7.20-7.45
(m,4H), 7.342(s,1H), 7.58(br.d,2H), 7.762(d-d,J=2.
5Hz,7.3Hz,2H), 8.327(d,J=2.1Hz), 8.7(br.s,1H); FAB
マススペクトル:767(M+)
【００９１】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アスパルチルアミド塩酸塩の合
成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパルチルアミド
１２１０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン ３０
ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水２ｍｌを加え
て室温で１時間反応後、エーテル１００ｍｌを加え、析
出した沈澱を濾取した。これを再度ジオキサン３０ｍｌ
に溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水０．５ｍｌと水
１．５ｍｌを加えて室温で１時間反応後、エーテル１０
０ｍｌを加え、析出した沈澱を濾取した。濾物を少量ず
つ中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−メタノー
ル−塩酸（１２Ｎ）７５：２５：０．３）で精製し、純
度９０％以上の画分を濃縮、塩酸（２Ｍ）−メタノール
１０：１ ２００ｍｌに溶解後、ＮａＯＨａｑ（２Ｍ）
を加えて中和し、４０分放置して析出した沈澱を濾取し
た。得られた濾物を、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液０．３
ｍｌを含む少量のメタノ−ルに溶解し、酢酸エチルを加
えて析出した沈澱を濾取し、目的物２９２ｍｇ（０．５
９４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−アスパルチルアミド塩酸塩の合
成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパルチルアミド
１２１０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン ３０
ｍｌに溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水２ｍｌを加え
て室温で１時間反応後、エーテル１００ｍｌを加え、析
出した沈澱を濾取した。これを再度ジオキサン３０ｍｌ
に溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水０．５ｍｌと水
１．５ｍｌを加えて室温で１時間反応後、エーテル１０
０ｍｌを加え、析出した沈澱を濾取した。濾物を少量ず
つ中圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−メタノー
ル−塩酸（１２Ｎ）７５：２５：０．３）で精製し、純
度９０％以上の画分を濃縮、塩酸（２Ｍ）−メタノール
１０：１ ２００ｍｌに溶解後、ＮａＯＨａｑ（２Ｍ）
を加えて中和し、４０分放置して析出した沈澱を濾取し
た。得られた濾物を、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液０．３
ｍｌを含む少量のメタノ−ルに溶解し、酢酸エチルを加
えて析出した沈澱を濾取し、目的物２９２ｍｇ（０．５
９４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
【００９２】1H-NMR(CD3OD) δ;3.08(m, 2H), 3.752(s,
6H), 3.812(s, 3H), 3.868(s, 3H),4.256(t, J=5.4Hz,
1H), 6.646(s, 2H), 6.948(d, J=8.6Hz, 1H), 7.086(d
-d, J=2.0Hz, 8.6Hz, 1H), 7.330(s, 1H), 7.821(d, J=
2.0Hz, 1H) ；高分解能マススペクトル 計算値 456.17
71, 測定値 456.1775
6H), 3.812(s, 3H), 3.868(s, 3H),4.256(t, J=5.4Hz,
1H), 6.646(s, 2H), 6.948(d, J=8.6Hz, 1H), 7.086(d
-d, J=2.0Hz, 8.6Hz, 1H), 7.330(s, 1H), 7.821(d, J=
2.0Hz, 1H) ；高分解能マススペクトル 計算値 456.17
71, 測定値 456.1775
【００９３】実施例１５ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−グルタミルアミド塩酸塩の合成
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−グルタミルアミド塩酸塩の合成
【００９４】工程１ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミル（ＯＢ
ｎ）アミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル９００ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１５００ｍｇ、ＢＯＰ試
薬１３００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ６４３ｍｇをアセト
ニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍ
ｌを加え、室温で６４時間反応させ、水１００ｍｌと少
量の重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下濃縮した。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒
ジクロロメタン）、濃縮し、目的物１９５０ｍｇ（２．
５５ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミル（ＯＢ
ｎ）アミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル９００ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）１５００ｍｇ、ＢＯＰ試
薬１３００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ６４３ｍｇをアセト
ニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５ｍ
ｌを加え、室温で６４時間反応させ、水１００ｍｌと少
量の重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下濃縮した。シリカゲルカラムで精製後（展開溶媒
ジクロロメタン）、濃縮し、目的物１９５０ｍｇ（２．
５５ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
【００９５】1H-NMR(CDCl3) δ;1.9-2.1(br.m, 1H), 2.
1-2.3(br.m, 1H), 2.4-2.7(br.m, 2H), 3.745(s, 6H),
3.788(s, 3H), 3.868(s, 3H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.20
7(t, J=6.9Hz, 1H), 4.408(d, J=6.9Hz, 2H), 5.137(s,
2H), 5.6-5.7(br.s, 1H), 6.603(s, 2H), 6.675(d, J=
8.7Hz, 1H), 6.899(d-d, J=2.0Hz, 8.7Hz, 1H), 7.2-7.
4(m, 10H), 7.577(d, J=7.5Hz, 2H), 7.754(d, J=7.5H
z, 2H), 8.320(m, 2H); FABマススペクトル: 781( M+ )
1-2.3(br.m, 1H), 2.4-2.7(br.m, 2H), 3.745(s, 6H),
3.788(s, 3H), 3.868(s, 3H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.20
7(t, J=6.9Hz, 1H), 4.408(d, J=6.9Hz, 2H), 5.137(s,
2H), 5.6-5.7(br.s, 1H), 6.603(s, 2H), 6.675(d, J=
8.7Hz, 1H), 6.899(d-d, J=2.0Hz, 8.7Hz, 1H), 7.2-7.
4(m, 10H), 7.577(d, J=7.5Hz, 2H), 7.754(d, J=7.5H
z, 2H), 8.320(m, 2H); FABマススペクトル: 781( M+ )
【００９６】工程２ （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−グルタミルアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミル（ＯＢ
ｎ）アミド１９４０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）をジオキ
サン５０ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水３．７
ｍｌを加えて室温で１時間反応後、エーテル１００ｍｌ
を加え、析出した沈澱を濾取した。これを再度ジオキサ
ン３０ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム０．５ｍｌ
と水１．５ｍｌを加えて室温で１時間反応後、反応溶液
にメタノール２０ｍｌを加えて、エーテル２５０ｍｌに
注ぎ込み、析出した沈澱を濾取した。濾物を少量ずつ中
圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−アセトニトリ
ル−塩酸（１２Ｎ）７５：２５：０．３）で精製し、乾
固させぬよう濃縮した。溶液が５０ｍｌ程度になったと
ころで酢酸エチル−エ−テル（１：１）に加えて沈澱さ
せ、上澄みを捨てた後、アセトニトリル１１０ｍｌ、エ
−テル３５０ｍｌを順次加えて析出した沈澱を濾過、エ
−テルで洗浄して減圧下乾燥させ、目的物４３６ｍｇ
（０．８３８ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｌ−グルタミルアミド塩酸塩の合成 （Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−プロプ−
２−エンニトリル−Ｆｍｏｃ−Ｌ−グルタミル（ＯＢ
ｎ）アミド１９４０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）をジオキ
サン５０ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水３．７
ｍｌを加えて室温で１時間反応後、エーテル１００ｍｌ
を加え、析出した沈澱を濾取した。これを再度ジオキサ
ン３０ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム０．５ｍｌ
と水１．５ｍｌを加えて室温で１時間反応後、反応溶液
にメタノール２０ｍｌを加えて、エーテル２５０ｍｌに
注ぎ込み、析出した沈澱を濾取した。濾物を少量ずつ中
圧液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、水−アセトニトリ
ル−塩酸（１２Ｎ）７５：２５：０．３）で精製し、乾
固させぬよう濃縮した。溶液が５０ｍｌ程度になったと
ころで酢酸エチル−エ−テル（１：１）に加えて沈澱さ
せ、上澄みを捨てた後、アセトニトリル１１０ｍｌ、エ
−テル３５０ｍｌを順次加えて析出した沈澱を濾過、エ
−テルで洗浄して減圧下乾燥させ、目的物４３６ｍｇ
（０．８３８ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【００９７】1H-NMR(CD3OD) δ;2.120(q, J=7.0Hz, 2
H), 2.468(m, 2H), 3.735(s, 6H), 3.808(s, 3H), 3.88
8(s, 3H), 4.131(t, J=6.3Hz, 1H), 6.658(s, 2H), 6.9
95(d, J=8.6Hz, 1H), 7.143(d-d, J=2.2Hz, 8.6Hz, 1
H), 7.349(s, 1H), 7.861(d, J=2.2Hz, 1H); 高分解能
マススペクトル 計算値 470.1927, 測定値 470.1914
H), 2.468(m, 2H), 3.735(s, 6H), 3.808(s, 3H), 3.88
8(s, 3H), 4.131(t, J=6.3Hz, 1H), 6.658(s, 2H), 6.9
95(d, J=8.6Hz, 1H), 7.143(d-d, J=2.2Hz, 8.6Hz, 1
H), 7.349(s, 1H), 7.861(d, J=2.2Hz, 1H); 高分解能
マススペクトル 計算値 470.1927, 測定値 470.1914
【００９８】実施例１６ 細胞毒性の評価 癌細胞としてマウスＰ３８８白血病細胞を用い、培養に
は５μＭの２−メルカプトエタノール、１０％牛胎児血
清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。９６穴マイ
クロプレート上に１×１０4 個／５０μｌ／ウェルで播
種し、被試験化合物溶液水溶液（４μｇ／ｍｌ）を２５
μｌづつ添加し、３７℃で２日間培養した後、ＭＴＴ法
により生細胞数を測定し、用量反応曲線を作成した。こ
れより被試験化合物による５０％増殖抑制濃度（ＩＣ5
0）を算出した。各化合物のＩＣ50値は表中に示した。
また薬剤投与直後に急性の死亡例が現れるドーズを毒性
発現ドーズとして表１〜表４に示した。
は５μＭの２−メルカプトエタノール、１０％牛胎児血
清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地を用いた。９６穴マイ
クロプレート上に１×１０4 個／５０μｌ／ウェルで播
種し、被試験化合物溶液水溶液（４μｇ／ｍｌ）を２５
μｌづつ添加し、３７℃で２日間培養した後、ＭＴＴ法
により生細胞数を測定し、用量反応曲線を作成した。こ
れより被試験化合物による５０％増殖抑制濃度（ＩＣ5
0）を算出した。各化合物のＩＣ50値は表中に示した。
また薬剤投与直後に急性の死亡例が現れるドーズを毒性
発現ドーズとして表１〜表４に示した。
【００９９】実施例１７ マウスでの薬効試験 マウス皮下継代されているcolon26 をはさみで破砕して
トロッカーでマウス皮下に移植した。１週間後、腫瘍を
ノギスで計測し腫瘍体積を算出して群分けを行なった
（各群ｎ＝３）。被験化合物をジメチルスルホキシドに
溶解した後、５％Tween ８０−生理食塩水の溶液で希釈
し、そのうちの０．２ｍｌを静脈注射により投与した。
薬剤投与は移植後７日目、１１日目、１５日目に１日１
回行った。移植後２１日目に腫瘍体積の測定を行い、腫
瘍体積及び腫瘍増加抑制率（Ｉ．Ｒ．）をそれぞれ数
１、数２により算出した。
トロッカーでマウス皮下に移植した。１週間後、腫瘍を
ノギスで計測し腫瘍体積を算出して群分けを行なった
（各群ｎ＝３）。被験化合物をジメチルスルホキシドに
溶解した後、５％Tween ８０−生理食塩水の溶液で希釈
し、そのうちの０．２ｍｌを静脈注射により投与した。
薬剤投与は移植後７日目、１１日目、１５日目に１日１
回行った。移植後２１日目に腫瘍体積の測定を行い、腫
瘍体積及び腫瘍増加抑制率（Ｉ．Ｒ．）をそれぞれ数
１、数２により算出した。
【０１００】
【数１】
【０１０１】
【数２】
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
【表４】
【０１０６】
【発明の効果】本発明のスチルベン誘導体は優れた制癌
活性を有し、医薬産業上極めて有用である。
活性を有し、医薬産業上極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 255/44 Ｃ０７Ｃ 255/44 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 (72)発明者 二瓶 幸夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社中央研究所内 (72)発明者 中川 隆祐 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社中央研究所内 (72)発明者 大石 和夫 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味 の素株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 平７−228558（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 237/00 - 409/44 A61K 31/16 - 31/655 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表わされるスチルベ
ン誘導体。 【化１】 （式中、Ｘは水素原子又はニトリル基、Ｙはアミノ酸ア
シル基を表す。） - 【請求項２】 前記一般式（１）におけるＸが水素原子
である請求項１記載のスチルベン誘導体。 - 【請求項３】 前記一般式（１）におけるＸがニトリル
基である請求項１記載のスチルベン誘導体。 - 【請求項４】 前記一般式（１）におけるＹがＬ−α−
アミノ酸アシル基である請求項１又は請求項２記載のス
チルベン誘導体。 - 【請求項５】 前記一般式（１）におけるＹがスレオニ
ン又はセリンから誘導されたアミノ酸アシル基である請
求項４記載のスチルベン誘導体。 - 【請求項６】 請求項１〜請求項５のいずれか１項に記
載のシススチルベン誘導体又はその薬学的に許容しうる
塩を含有することを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07087696A JP3163391B2 (ja) | 1995-03-07 | 1996-03-04 | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4758195 | 1995-03-07 | ||
| JP7-47581 | 1995-03-07 | ||
| JP07087696A JP3163391B2 (ja) | 1995-03-07 | 1996-03-04 | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301831A JPH08301831A (ja) | 1996-11-19 |
| JP3163391B2 true JP3163391B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=26387756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07087696A Expired - Fee Related JP3163391B2 (ja) | 1995-03-07 | 1996-03-04 | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3163391B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9909393A (pt) | 1998-04-03 | 2000-12-26 | Ajinomoto Kk | Agente antitumor, uso de um derivado de estilbeno e um composto de coordenação de platina, e, processo para o tratamento ou melhoramento de um tumor |
| GB9903403D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity |
| WO2003000290A1 (fr) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Agents antitumoraux |
| JPWO2004069243A1 (ja) * | 2003-02-04 | 2006-05-25 | 株式会社ヤクルト本社 | 乳癌耐性蛋白（ｂｃｒｐ）阻害剤 |
| CN101085743B (zh) * | 2006-06-06 | 2012-02-15 | 浙江大德药业集团有限公司 | 含氟烷氧基康普立停衍生物及制法和用途 |
| RU2494089C2 (ru) * | 2007-04-20 | 2013-09-27 | Акьюсела Инк. | Соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств |
| JP2014527036A (ja) | 2011-06-27 | 2014-10-09 | ザ ジャクソン ラボラトリー | 癌および自己免疫疾患の処置のための方法および組成物 |
| CA2938571C (en) * | 2014-02-03 | 2020-12-22 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
-
1996
- 1996-03-04 JP JP07087696A patent/JP3163391B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH08301831A (ja) | 1996-11-19 |
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