KR20180035894A - 화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 및 이들의 용도 - Google Patents

화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 및 이들의 용도 Download PDF

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베른트 얀델라이트
울프-니콜라스 피셔
케리 제이 콜러
고든 링골드
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콰드리가 바이오사이언시스 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는, β-치환된 β-아미노산, β-치환된 β-아미노산 유도체, 및 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 (생)동배체, 및 화학치료제로서의 이들의 용도가 개시된다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 (생)동배체는 선택적 LAT1/4F2hc 기질이며, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 종양에서 빠른 흡인 및 보유를 나타낸다. 또한, β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체의 합성 방법 및 이들 화합물을 암치료에 사용하는 방법이 개시된다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체는, 생체 내에서 개체에 투여되는 경우, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 종양 세포에서 선택적 흡인성을 나타내며 암세포를 축적시킨다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 (생)동배체는 몇가지 종양 유형에 대해 세포독성을 나타낸다.

Description

화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 및 이들의 용도
본원에서는, β-치환된 β-아미노산, β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체, 및 치료제로서의 이들의 용도가 개시된다. 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체는 LAT1/4F2hc에 대한 선택적 기질이며, 조직(예컨대, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 종양)에서 빠른 흡입 및 보유를 나타낸다. 또한, 상기 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도가 개시된다.
본원은, 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2015년 8월 3일자로 출원된 미국 가출원 제 62/200,541 호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
화학치료를 선택적으로 표적화하는 능력은 임상 시험에서 대단한 가치를 가진다. 암은 선진국에서 주된 사망 원인이며, 일생 동안 3명당 한명 꼴로 암이 발달한다. 수술, 화학치료, 방사선 치료, 면역 치료, 및 단일클론 항체 치료를 비롯한, 암에 대한 수많은 치료 선택권이 존재한다. 불행히도, 많은 환자의 경우, 암치료 선택권이 제한되며, 반응 속도가 낮은 채로 남아 있다.
수술은 종양 치료법의 가장 오래된 효과적인 형태이며, 흔히, 종양의 유형 및 성질에 따라 완전한 치료를 제공한다. 그러나, 수술이 불가능하거나 비현실적인 위치 및/또는 개수로 수많은 종양이 발생한다. 또한, 특히 정상 조직의 최대 보존이 요구되는 뇌에 위치하는 종양의 경우, 외과적 용적축소(surgical debulking)는 모든 비정상적 세포의 제거를 보장하지 못한다. 남아있는 비정상 세포는 종양의 재성장 및/또는 전이의 위험을 증가시킨다.
방사선 치료는 흔히 수술에 부가적으로 사용된다. 다양한 유형의 방사선(외부 및 이식 공급원으로부터)이 일부 성공적으로 사용되었다. 저 선형-에너지-전달(LET) 공급원, 예컨대 β-입자 및 γ-선은 종양 세포의 임의의 상당한 감소를 제공하기 위해 연장된 기간에 걸쳐 반복된 치료를 필요로 한다. 고 LET 공급원, 예컨대 중성자, 양성자 또는 α-입자는, 이의 생물학적 효능을 증가시키기 위해 산소를 필요로 하지 않는다. 외부 빔 치료가 수십년 동안 이용가능하였지만, 정상 조직에 상당한 방사선 손상이 발생했으며, 환자들은 흔히 광범위한 방사선-유도된 괴사를 겪었다(문헌[Laramore, et al., 암, 1978, 42(1), 96-103]).
화학치료는 암을 치료하거나 완화시키기 위한 시도로 사용된다. 소분자 화학치료는 빠르게 분열하는 세포를 표적으로 하여, DNA 복제, 세포골격 재배열 및/또는 세포 성장을 촉진하는 신호전달 경로를 방해함으로써 세포 증식을 중단시킨다. 세포 분열의 중단은 악성 세포의 성장을 늦추고, 또한 세포자멸사를 촉발시킴으로써 종양 세포를 죽일 수 있다. 알킬화제, 예컨대 비스(2-클로로에틸)아민 유도체는, DNA 또는 단백질에서 친핵성 헤테로원자와의 공유적 상호작용에 의해 작용한다. 이러한 2작용성 제제는 이중 나선구조 내에서 DNA 쇄를 가닥내 또는 가닥간 방식으로 가교결합시키거나, DNA, 단백질 또는 다른 필수적 거대분자들 간을 가교결합시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 가교결합은 DNA 복제 및 전사에 대한 억제 효과 및 후속적 세포 사멸을 제공한다. 상기 약물은 또한, 빠르게 증식하는 세포(예컨대, 면역 시스템 및 위장관에서 발견되는 세포)의 정상 집단을 무분별하게 죽이기 때문에, 내량(tolerated dose)을 제한하는 부작용이 통상적이다.
대부분의 화학치료 섭생(regimen)의 극심한 부작용 및 궁극적인 실패는, 특이적으로 종양 세포를 표적화하는 약물을 비롯한 대안의 조사에 동기를 부여하였다. 정상적인 세포와 종양 세포는 영양분 및 에너지 대사 면에서 확연히 다르다(바르부르크(Warburg) 효과로 공지된 현상)(문헌[Ganapathy, et al., Pharmacol Ther, 2009, 121(1), 29-40]; 및 문헌[Vander Heiden, et al., Science, 2009, 324(5930), 1029-1033]). 종양 세포의 증가된 증식은, 거대분자의 생합성을 위한 구성 블록으로서 및 에너지 공급원으로서 작용하는 영양분에 대한 요구를 증가시킨다. 종양-선택적 영양분 축적은, 양전자 방사 단층 촬영(PET) 및 [18F]-플루오로데옥시글루코스(FDG)를 사용하여 인간 종양을 이미지화하는 연구에서 가장 분명하게 드러난다. FDG는 수많은 종류의 고형 종양에서 높은 수준으로 축적되며, 당 전달체에 의해 종양 세포 내로 흡수되는 것으로 생각된다. 아미노산은 뉴클레오타이드, 글루타티온, 아미노당, 및 단백질 합성에 사용되는 세포 질소의 주요 공급원이이다. 또한, 종양은 흔히, ATP 생성 및 또한 글루코스 및 지방산을 위한 산화적 연료 공급원으로서 아미노산의 탄소 골격을 이용한다(문헌[Baggetto, Biochimie, 1992, 74(11), 959-974]; 문헌[Mazurek and Eigenbrodt, 2003, Anticancer Res, 2003, 23(2A), 1149-1154]; 및 문헌[DeBerardinis, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(49), 19345-19350]). 따라서, 종양 세포는 아미노산 영양분에 대한 유지 및 성장 요건을 만족시키는 선택 특이적 전달체를 발현시켜야 한다. 종양 세포는 영양분에 대해 주위 조직과 경쟁하기 위해, 숙주 조직보다 더 효과적으로 영양분 추출을 가능하게 하는 특정 전달체의 수준을 상향-조절한다.
포유동물 세포에서 원형질 막을 가로질러 아미노산을 이송하는 것은, 다른 이송 "시스템", 예컨대 나트륨-의존성 시스템 A, ASC 및 N, 및 나트륨-독립적 시스템 L에 의해 매개된다(문헌[Christensen, Phys Rev, 1990, 70, 43-77]). 시스템 L은, 벌크한 소수성 아미노산의 나트륨-독립적 흡인성 및 이와 2-아미노-바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실산(BCH)과의 고 친화성 상호작용을 특징으로 하는 편재하는 원형질 막 아미노산 이송 시스템이다. 시스템 L 활성은 주로, 4개의 나트륨-독립적 전달체(LAT1-4)에 기인한다. 그러나, 대부분의 암은, 하나의 일원인 거대 아미노산 전달체 1(LAT1/4F2hc)만 과발현시킨다. 이 전달체는, 상기 전달체를 구성하는 경쇄(LAT1), 및 원형질 막에 대한 상기 경쇄의 적절한 표적화를 필요로 하는 중쇄 4F2hc(CD98, 또는 종양 항원 TA1로도 공지됨)로 이루어진다. LAT1/4F2hc의 발현 및 활성은 세포 증식 및 암 성장과 상관관계가 있으며, 예를 들어, 뇌, 결장, 폐, 간, 췌장 및 피부의 암에서는 LAT1/4F2hc의 상향-조절이 관찰되었다(문헌[Jager, et al., J Nucl Med, 1998, 39(10), 1736-1743]; 문헌[Ohkame, et al., J Surg Oncol, 2001,78(4), 265-267]; 문헌[Tamai, et al., Cancer Detect Prev, 2001, 25(5), 439-445]; 문헌[Kim, et al., Anticancer Res, 2004, 24(3a),1671-1675]; 문헌[Kobayashi, et al., Neurosurgery, 2008, 62(2), 493-503]; 문헌[Imai, et al., Histopathology, 2009, 54(7), 804-813]; 및 문헌[Kaira, et al., 2009, Lung Cancer, 66(1), 120-126]). 또한, LAT1/4F2hc의 발현은 성상세포 뇌종양, 폐암, 및 전립선암을 갖는 환자에서 불량한 예후를 예측하기 위한 독립적 인자로서 사용되었다(문헌[Nawashiro, et al., Int J Canc, 2006, 119(3), 484-492]; 문헌[Kaira, et al., 폐암, 2009, 66(1), 120-126]; 문헌[Kaira, et al., 암 Sci, 2008, 99(12), 2380-2386]; 및 문헌[Sakata, et al., Pathol Int, 2009, 59(1), 7-18]). 대사작용-불가능한 아미노산(예컨대, BCH)을 사용하여 LAT1/4F2hc-매개된 이송을 억제하는 것은, 시험관 내 암세포에서 성장을 감소시키고 세포자멸사를 유도할 수 있다(문헌[Kim, et al., Biol Pharm Bull, 2008, 31(6), 1096-1100]; 문헌[Shennan and Thomson, Oncol Rep, 2008, 20(4), 885-889]; 및 문헌[Kaji, et al., Int J Gynecol Cancer, 2010, 20(3), 329-336]). 임상 연구는, L-[3-18F]-α-메틸티로신([18F]-FAMT) PET의 특이성 및 양성 예측치가 [18F]-FDG PET보다 뛰어남을 보여주었다. 종양에서 [18F]-FAMT의 흡인은 LAT1 발현과 밀접한 상관관계가 있었다(문헌[Haase, et al., J Nucl Med, 2007, 48(12), 2063-2071]; 문헌[Kaira, et al., Clin Cancer Res, 2007, 13(21), 6369-6378]; 및 문헌[Urakami, et al., Nucl Med Biol, 2009, 36(3), 295-303]).
멜팔란은 특히, 다발성 골수종, 난소암, 망막아종, 및 기타 조혈성 종양을 치료하는데 사용되는 효과적인 화학치료 약물이다. 그러나, 기질(예컨대, 가바펜틴)이 멜팔란보다 훨씬 더 빨리 이송되는 것으로 보고된다(문헌[Uchino, et al., Mol Pharmacol 2002, 61(4), 729-737]). 세포 내로의 멜팔란(알케란(Alkeran, 등록상표), 달리 L-페닐알라닌 머스타드, 또는 L-PAM으로도 공지됨)의 흡인은 아미노산 전달체에 의해 매개되는 것으로 널리 인식되어 있다. 멜팔란은, 필수 아미노산인 페닐알라닌에 연결된 알킬화제이다. 정상 세포와 종양 세포가 영양분 및 에너지 대사 면에서 확연히 다르기 때문에(바르부르크 효과)(문헌[Vander Heiden, et al., Science, 2009, 324(5930), 1029-1033]), 멜팔란이 임상 시험에 도입되었으며, 이는 정상 세포에 비해 빠르게 분열되는 종양 세포에서 우선적으로 축적되어 전체 치료 지수를 증가시킬 것으로 예측되었다. 놀랍게도, 멜팔란은 다른 통상적인 알킬화제와 같이 수많은 부작용(골수억제 포함)을 유발하였다. 일련의 공개문헌에서, 비스티카(Vistica) 등은 상이한 세포 유형에서 멜팔란 이송을 조사하고, 멜팔란에 대한 2개의 독립적인 이송 시스템을 확인하였다. 시스템 L로 추정되는 하나의 시스템은, 벌크한 소수성 아미노산의 나트륨-독립적 흡인성 및 2-아미노-바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-카복실산(BCH)을 사용하는 억제에 대한 이의 민감성을 특징으로 한다(문헌[Vistica, Biochim Biophys Acta, 1979, 550(2), 309-317]). 두번째 이송 시스템은 나트륨-의존성이며, 류신에 대해 가장 높은 친화성을 나타내지만, BCH 및 시스템 A-특이적 억제제(α-아미노-이소부티르산(AlB)) 둘 다에 대해 비-민감성이다(문헌[Vistica, Biochim Biophys Acta, 1979, 550(2), 309-317]). LAT1은 조직의 기원에 상관없이 대부분의 모든 종양 세포의 세포 표면 상에서 과발현되지만, 멜팔란에 대한 반응 속도는 대부분의 암 유형에서 낮으며, 다발성 골수종 및 난소암의 치료에 대해서만 약물이 승인되었다. 멜팔란은, 다른 거대 아미노산(예컨대, 페닐알라닌 또는 류신)에 비해 LAT1에 대한 불량한 기질이다(문헌[Uchino, et al., Mol Pharmacol 2002, 61(4), 729-737]; 및 문헌[Hosoya, et al., Biol Pharm Bull, 2008, 31(11), 2126-2130]). LAT1/4F2hc 시스템에 대해 더 높은 선택도를 갖는 질소 머스터드 유도체는 질소 머스터드 치료와 관련된 부작용을 감소시키고, 투여량 증가를 허용하고, 암 치료의 다른 영역으로의 용도를 확장할 수 있다.
종양 세포 내로의 약물 흡인을 증가시키기 위한 능동적 이송 전략의 가능성이 공지되어 있고 일반적으로 인정되지만, 화학치료 및 종양 이미지화제는 일반적으로, 종양 세포에서 과발현되는 것으로 공지된 전달체에 대해 최적화되지 않았다. 종양에 치료제를 전달하기 위해 LAT1/2Fhc-선택적 화합물을 사용하는 일반적인 개념이 인식되었지만, 기존 기술은, LAT1/4F2hc 선택적 화합물을 이용하는 조성물을 어떻게 제조해야 하는지에 대한 지침을 제시하고 있지 못하다. 따라서, LAT1/4F2hc에 대해 더 선택적인 신규 치료제가 필요하다.
LAT1/4F2hc 전달체의 기질인 몇몇 아미노산-관련 약물, 예컨대 L-도파, 3-O-메틸도파, 드록시도파, 카비도파, 3,3',5'-트라이요오도티로닌, 티록신, 가바펜틴, 및 멜팔란이 공지되어 있다(문헌[Uchino, et al., Mol Pharm 2002, 61(4), 729-737]; 및 문헌[del Amo et al., Eur J Pharm Sci, 2008, 35(3), 161-174]).
주위 비-악성 조직과 악성 암 조직을 구별하는 것은, 악성 세포에서의 대사적, 유전적 및/또는 미세구조적 변화에 대한 반응이 발생하는 생화학적 플럭스에서의 변화를 이용함으로써 달성될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물은, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 조직(예컨대, 악성 종양)의 화학치료를 실질적으로 개선한다. 본원에서 제공되는 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체는, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 표적 조직 또는 세포에 대한 더 큰 흡인 선택성, 및 비-표적 조직 또는 세포에 대한 낮은 비-특이적 흡인성을 제공한다.
본원에서 제공되는 실시양태는, 새로운 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체, 및 상기 유도체의 사용 방법(예컨대, 화학치료제로서)을 제공한다. 특정 실시양태는 또한, β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체의 합성 방법, 및 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본원의 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체는 LAT1/4F2hc에 대해 선택성을 나타내며, 따라서 생체 내에서 개체에게 투여되는 경우 암세포 내에 축적된다. 본원의 화합물에 의해 제공되는 이점은, LAT1/4F2hc 기질의 특성, 즉, 혈액 뇌관문(BBB) 투과도, 빠른 흡인성, 및 LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 종양에서의 장기적인 보유를 반영하며, 또한 화학치료제로서 작용한다.
본 발명의 양태에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함하고;
나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택되고;
R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1- 6 알킬, C1- 4 플루오로알킬, C3- 6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상(geminal)의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고; a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
본 발명의 양태에 따르면, 화합물은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2);
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12);
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-di메틸-페닐]부탄산(13);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14);
[(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-메틸설폰일옥시에틸(프로필)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(16);
(3R)-3-아미노-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(17);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(19);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20);
(3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(21);
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24);
(3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(25);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(26);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
(3R)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(31);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33);
4-[1-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-메틸-3-옥소-프로필]-N,N-비스(2-클로로에틸)-3-메틸-벤젠아민 옥사이드(34);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38);
(3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55);
(3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모acetyl)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56);
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61);
메틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62);
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65);
(3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66);
3급-부틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68); 및
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69);
또는 임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 양태에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R2, R3, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택될 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1- 6 알킬, C1- 4 플루오로알킬, C3- 6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상(geminal)의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있음)로부터 선택될 수 있고;
a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 양태에 따르면, 화합물은 하기로부터 선택된다:
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63); 및
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69);
또는 임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 양태에 따르면, 화학식 1의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50); 및
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
또는 임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 양태에 따르면, 약학 조성물은 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 환자의 암 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 양태에 따르면, 환자의 암 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계; 및 상기 환자에게 치료 유효량의 세포 주기 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 1의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 질소 머스타드(mustard) -N-(-CR2-CR2-X)2, 이의 N-옥사이드 -N+(-O-)(-CR2-CR2-X)2, 이의 N-옥사이드-N(-CR2-CR2-X)(O-CR2-CR2-X)의 하이드록실아민 재배열 생성물; 질소 머스타드의 모노-알킬 유도체 -NR'(-CR2-CR2-X), 또는 임의의 전술된 것들의 부분적 또는 완전 가수분해 생성물:
Figure pct00003
[상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예를 들어, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택될 수 있고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸 (-CH3), 에틸 (-CH2-CH3), 프로필 (-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택될 수 있다]; 및
N-모노알킬, N,N-다이알킬 트라이아진(-N=N-NR2), 이미도테트라진, 또는 이미다조테트라지논:
Figure pct00004
[상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸 (-CH3), 에틸 (-CH2-CH3), 프로필 (-CH2-CH2-CH3, 또는 -CH(CH3)2), 부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X(이때, X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모 (-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있음), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택될 수 있음), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있음), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있음)로부터 선택될 수 있고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, e.g., 메틸 (-CH3), 에틸 (-CH2-CH3), 프로필 (-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택될 수 있음)이거나; 또는 두 개의 R은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 3 내지 6-원 N-헤테로환형 고리를 형성할 수 있음]
으로부터 선택될 수 있다.
화학치료성 잔기에서, R은 메틸(-CH3), 2-클로로에틸(-CH2-CH2-Cl), 및 2-브로모에틸(-CH2-CH2-Br);
할로아세트아마이드 또는 설폰일옥시아세트아마이드(-NR'-CO-CR2-X):
Figure pct00005
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모 (-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있음), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택될 수 있음), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있음), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 및 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
에폭사이드(-CROCR-R):
Figure pct00006
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3 등으로부터 선택될 수 있고; X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택될 수 있음), 및 (치환된) 아릴설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다];
아지리딘(-NC2R4):
Figure pct00007
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택될 수 있다];
마이클(Michael) 수용체(-CR=CR-EWG-):
Figure pct00008
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고;
EWG는 전자-끌개 작용기 예컨대 카복실기(-CO2H), 에스터 기(-CO2R50), 아마이드 기(-CON(R50)2), 하이드록삼산 기(-CONHOH), 하이드록삼산 에스터 기(-CONR50OR50), 알데하이드 기(-CHO), 케토 기(-CO-), 나이트릴 기(-CN), 니트로 기(-NO2), 설폭사이드 기(-SOR50), 설폰 기(-SO2R50), 설핀산 기(-SO2H), 설폰산 기(-SO3H), 설폰아마이드 기(-SO2NHR50 또는 -CH2NHSO2R50 등이고, 이때 R50은 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택됨), 포스핀산 기 또는 이의 유도체(-PO(OH)R50, 이때 R50은 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택됨), 포스폰산 기 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR50), 이때 R50은 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택됨), 할로겐(-X, 예컨대, 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), C1-4 (퍼)플루오로알킬, 예컨대, 트라이플루오로메틸 기(-CF3)), 또는 전자 결핍 아렌 고리, 예컨대 -C6F5, -2,4-다이-니트로페닐이고; 이중 결합 기하구조는 (E) 및 (Z)로부터 선택된다];
설포네이트 에스터 또는 바이설포네이트 에스터(-OSO2R 또는 ROSO2-):
Figure pct00009
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3 등; C1-4 (퍼)플루오로알킬 예컨대 트라이플루오로메틸(-CF3), 노나플루오로부틸(-C4F9); 및 C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴로부터 선택된다];
벤질 또는 알릴 할라이드 또는 설포네이트 에스터:
Figure pct00010
[상기 식에서,
R 및 R'은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3 등; 및 C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 또는 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; 이중 결합 기하구조는 (E) 및 (Z)로부터 선택된다];
N-니트로소우레아 또는 N-니트로소티오우레아(-L-NR'-C(=Y)-N(NO)R):
Figure pct00011
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
L은 공유 결합("-"), C1-10 알칸다이일, 치환된 C1-10 알칸다이일, C1-10 헤테로알칸다이일, 및 치환된 C1-10 헤테로알칸다이일로부터 선택되고; 이때 각각의 치환기는 C1-6 알킬 , =O, 및 -CH2-X로부터 선택되고, 이때 각각의 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
헤테로 기는 각각 독립적으로 -NR70-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 및 -CO-로부터 선택되고; R70은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3, 등; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
(viii) 비스설폰일 하이드라진(R"SO2-NR-N(-)-SO2R"', R"SO2-N(-)-NR-SO2R"', -SO2-NR-NR'-SO2R"', 또는 R"SO2-NR-NR'-SO2-):
Figure pct00012
[상기 식에서,
R, R', R'', 및 R'''은 독립적으로 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3 등; 및 C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택된다];
(ix) 포스포아미데이트(-O-P(=O)(N(R')-CR2-CR2-X)2 또는 -O-P(=O)(N(-CR2-CR2-X)2)2:
Figure pct00013
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), (R)- 및 (S)- -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), (R)- 및 (S)- -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3로부터 선택되고;
X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다];
(x) 에폭시 케톤:
Figure pct00014
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸 -CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R''은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
(xi) 보론산, 비-환형 보론산 에스터(보레이트 또는 보로네이트 에스터), 또는 환형 보론산 에스터:
Figure pct00015
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3 등으로부터 선택되고;
R'은 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및-C(CH3)3; 및 C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; 두 개의 R'-기는 이들이 결합되는 원자와 함께 다이옥사보롤란(5-원 고리) 및 다이옥스보리난(6-원 고리)을 비롯한 -C-O-B-O-C- 연결을 함유하는5- 또는 6-원 환형 구조를 형성하고;
R''은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2) , 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
(xii) 비닐 설폰:
Figure pct00016
[상기 식에서,
R은 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및-C(CH3)3; 및 C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R''은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고; 이중 결합 기하구조는 (E) 및 (Z)로부터 선택된다];
(xiii) 알데하이드:
Figure pct00017
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및-C(CH3)3로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다]; 및
(xiv) 칼코게노(chalcogeno) 다이알킬오가노아르신(III):
Figure pct00018
[상기 식에서,
Y는 황(S) 또는 셀레늄(Se)으로부터 선택되고;
R은 독립적으로 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), (R)- 및 (S)- -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3, 및 C1-6 사이클로알킬 고리, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리 등, 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2) , 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3 등으로부터 선택되고; 두 개의 R은 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 3- 내지 6-원 As-헤테로환형 고리를 형성한다]; 및
방사성핵종(-E*), 방사성핵종(E*)이 존재하는 경우, 예를 들어, β-이미터 예컨대 131-요오딘(131[I]-) 또는 α-이미터 예컨대 211-아스타틴(211[At]-)
으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학치료성 잔기는 하기 화학식 2의 잔기를 포함한다:
[화학식 2]
Figure pct00019
상기 식에서,
A는 결합("-"), 산소(-O-), 황(-S-), 아미노(-NR10-), 메틸렌(-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 티오카보닐(-S-C(=O)-), 아미노카보닐(-NR10-C(=O)-), 옥시티오카보닐(-O-C(=S)-), 티오티오카보닐(-S-C(=S)-), 아미노티오카보닐(-NR10-C(=S)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 메틸렌티오카보닐(-CH2-S-C(=O)-), 메틸렌아미노카보닐(-CH2-NR10-C(=O)-), 메틸렌옥시티오카보닐(-CH2-O-C(=S)-), 메틸렌티오티오카보닐(-CH2-S-C(=S)-), 메틸렌아미노티오카보닐(-CH2-NR10-C(=S)-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 티오카보닐(-C(=S)-), 및 메틸렌티오카보닐(-CH2-C(=S)-)로부터 선택되고;
Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택되고;
Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택되되, 단, Q가 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자)인 경우, A는 결합("-") 및 메틸렌(-CH2-)으로부터 선택되고, Z는 결합("-")이고, 상기 화학식 2의 화학치료성 잔기는 N-옥사이드(-A-N+(-O-)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)2)이고;
R11은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다.
도 1a 내지 1c는 적혈구 및 골수성 조혈 모세포에 대한 멜팔란 및 화합물(5)의 0.3 μM, 1 μM 및 3 μM 농도에서의 효과를 나타낸다.
도 2는 화합물(3)의 투여 중의 흑색종 동계 마우스 모델에서의 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
도 3은 멜팔란 투여 중의 흑색종 동계 마우스 모델에서의 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
도 4a 내지 4d는 마우스에 다양한 용량의 화합물(5)을 복강내(IP) 투여한 후의 생존율, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수를 나타낸다.
도 5a 내지 5c는 화합물(5)의 비히클 또는 처방 투여된 삼중 네거티브 유방암(MDA-MB-231) 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피를 나타낸다.
도 5d 내지 5g는 도 5a 내지 5c의 삼중 네거티브 유방암(MDA-MB-231) 이종이식 모델에서 화합물(5)의 비히클 또는 처방 투여 중의 체중 변화, 백혈구 수 및 과립구 수를 나타낸다.
도 6a 내지 6c는 화합물(5)의 비히클 또는 처방 투여된 전립선암(PC3) 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피를 나타낸다.
도 6d 내지 6g는 도 6a 내지 6c의 전립선암(PC3) 이종이식 모델에서 화합물(5)의 비히클 또는 처방 투여 중의 체중 변화, 백혈구 수 및 과립구 수를 나타낸다.
도 7은 5 mg/kg의 투여량으로 화합물(5)의 처방의 IP 투여한 후 PC3 이종이식 모델에서의 큰 전립선 종양에 대한 종양 부피를 나타낸다.
도 8a 내지 8d는 3주 동안 주당 3회 화합물(5)의 투여량을 7.5 ㎎/㎏으로 증가시킨 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피를 나타낸다.
도 9a 내지 9d는 3주 동안 주당 3회 화합물(5)의 투여량을 10 ㎎/㎏으로 증가시킨 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피를 나타낸다.
도 10a 내지 10c는 도 8a 내지 8d 및 도 9a 내지 9d에 제시된 바와 같은 화합물(5)의 투여량을 증가시킨 동물에 대한 체중, 백혈구 수 및 과립구 수의 변화를 각각 나타낸다.
도 11은 화합물(5)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 12는 화합물(7)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 13은 화합물(9)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 14는 화합물(51)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 15는 화합물(5)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 16은 화합물(40)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 PC3 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 17은 화합물(5) 또는 (7)의 매주 정맥내(IV) 투여 중 및 투여 후 삼중 네거티브 유방암(MDA-MB-231) 이종이식 마우스 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 18은 화합물(5) 또는 테모졸로마이드의 매주 투여 중 및 투여 후 교모세포종(U251) 마우스 동소 이종이식 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 19는 화합물(5) 또는 테모졸로마이드의 투여 처방 중 및 투여 처방 후 교모세포종(U251) 마우스 동소 이종이식 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 20은 화합물(5) 또는 보르테조밉의 투여 처방 중 및 투여 처방 후 동소 다발성 골수종(U266) 마우스 이종이식 모델에서의 종양 부피의 변화를 나타낸다.
도 21은 화합물(5) 또는 보르테조밉의 투여 처방 중 및 투여 처방 후 도 20에 도시된 동소 다발성 골수종(U266) 마우스 이종이식 모델에 대한 체중 변화를 나타낸다.
도 22는 메토트렉세이트, 화합물(5), 또는 메토트렉세이트와 화합물(5)의 조합물을 투여한 랫트의 체중 변화 백분율을 나타낸다.
도 23은 메토트렉세이트, 화합물(5), 또는 메토트렉세이트와 화합물(5)의 조합물을 투여한 랫트의 백혈구 세포 수를 나타낸다.
도 24는 메토트렉세이트, 화합물(5), 또는 메토트렉세이트와 화합물(5)의 조합물을 투여한 랫트의 과립구 세포 수를 나타낸다.
도 25는 메토트렉세이트, 화합물(5), 또는 메토트렉세이트와 화합물(5)의 조합물을 투여한 랫트의 림프구 세포 수를 나타낸다.
도 27은 메토트렉세이트, 화합물(5), 또는 메토트렉세이트와 화합물(5)의 조합물을 투여한 랫트의 혈소판 수를 나타낸다.
특정 화합물 및 방법을 참조한다. 개시된 실시양태들은 청구범위를 제한하려는 것이 아니다. 오히려, 청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이의 대쉬("-")는 잔기 또는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"알킬"은, 모(parent) 알칸, 알켄, 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화되거나 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸; 에틸, 예컨대 에탄일, 에텐일, 및 에틴일; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함한다. 용어 "알킬"은, 임의의 포화도 또는 포화 수준을 갖는 기, 즉, 독점적으로 탄소-탄소 단일 결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기, 및 탄소-탄소 단일 결합, 이중 결합 및 삼중 결합의 조합을 갖는 기를 포함하는 것으로 명시적으로 의도된다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우, 용어 알칸일, 알켄일 및 알킨일이 사용된다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬이고, 특정 실시양태에서, 에틸 또는 메틸이다.
"알킬티오"로도 지칭되는 "알킬설판일"은 -SR 라디칼을 지칭하며, 이때 R은, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. 알킬설판일 기의 예는 메틸설판일, 에틸설판일, 프로필설판일, 이소프로필설판일, 부틸설판일, 및 사이클로헥실설판일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬설판일 기는 C1-6 알킬설판일, 특정 실시양태에서, C1-5 알킬설판일, 특정 실시양태에서, C1-4 알킬설판일, 특정 실시양태에서, C1-3 알킬설판일, 특정 실시양태에서, 에틸설판일(에틸티오), 특정 실시양태에서, 메틸설판일(메틸티오)이다.
"알킬설핀일"은 -S(O)R 라디칼을 지칭하며, 이때 R은, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. 알킬설핀일 기의 예는 메틸설핀일, 에틸설핀일, 프로필설핀일, 이소프로필설핀일, 부틸설핀일, 및 사이클로헥실설핀일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬설핀일 기는 C1-6 알킬설핀일, 특정 실시양태에서, C1-5 알킬설핀일, 특정 실시양태에서, C1-4 알킬설핀일, 특정 실시양태에서, C1-3 알킬설핀일, 특정 실시양태에서, 에틸설핀일, 특정 실시양태에서, 메틸설핀일이다.
"알킬설폰일"은 -S(O)2R 라디칼을 지칭하며, 이때 R은, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬이다. 알킬설폰일 기의 예는 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 이소프로필설폰일, 부틸설폰일, 및 사이클로헥실설폰일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬설폰일 기는 C1-6 알킬설폰일, 특정 실시양태에서, C1-5 알킬설폰일, 특정 실시양태에서, C1-4 알킬설폰일, 특정 실시양태에서, C1-3 알킬설폰일, 특정 실시양태에서, 에틸설폰일, 특정 실시양태에서, 메틸설폰일이다.
"알콕시"는 -OR 라디칼을 지칭하며, 이때 R은, 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알콕시 기는 C1-6 알콕시, 특정 실시양태에서, C1-5 알콕시, 특정 실시양태에서, C1-4 알콕시, 특정 실시양태에서, C1-3 알콕시, 특정 실시양태에서, 에톡시 또는 메톡시이다.
"아릴"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 아릴은 5원 및 6원 탄소환형 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠; 이환형 고리 시스템(이때, 하나 이상의 고리는 탄소환형 및 방향족이고, 예를 들어, 나프탈렌, 인단, 및 테트랄린임); 및 삼환형 고리 시스템(이때, 하나 이상의 고리는 탄소환형 및 방향족이고, 예를 들어, 플루오렌임)을 포함한다. 아릴은, 하나 이상의 탄소환형 방향족 고리, 사이클로알킬 고리, 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 하나 이상의 탄소환형 방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 아릴은, N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 페닐 고리를 포함한다. 하나의 고리만 탄소환형 방향족 고리인 융합된 이환형 고리 시스템의 경우, 라디칼 탄소 원자는 탄소환형 방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 수 있다. 아릴 기의 예는, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌, 트라이나프탈렌 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 C6-10 아릴, C6-9 아릴, C6-8 아릴, 특정 실시양태에서, 페닐이다. 그러나, 아릴은, 본원에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 이와 임의의 방식으로 중첩되지 않는다.
"아릴알킬"은, 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 아릴알킬 기의 예는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정 알킬 잔기가 의도되는 경우, 상기 명명법 아릴알칸일, 아릴알켄일, 또는 아릴알킨일이 사용된다. 특정 실시양태에서, 아릴알킬 기는 C7-16 아릴알킬이고, 예컨대 상기 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 C1-6이고, 상기 아릴 잔기는 C6-10이고, 특정 실시양태에서, 아릴알킬 기는 C7-16 아릴알킬이고, 예컨대 상기 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 C1-6이고, 상기 아릴 잔기는 C6- 10이다. 특정 실시양태에서, 아릴알킬 기는 C7-9 아릴알킬이고, 이때 상기 알킬 잔기는 C1-3 알킬이고, 상기 아릴 잔기는 페닐이다. 특정 실시양태에서, 아릴알킬 기는 C7-16 아릴알킬, C7-14 아릴알킬, C7-12 아릴알킬, C7-10 아릴알킬, C7-8 아릴알킬, 특정 실시양태에서, 벤질이다.
생동배체는, 동배체에 대한 최광의의 정의에 맞는 원자 또는 분자이다. 생동배전자성(bioisosterism)의 개념은, 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 단일 원자, 기, 잔기, 또는 전체 분자가 유사한 생물학적 효과를 생성한다는 생각에 기초한다. 모 화합물의 생동배체는 이의 적절한 표적에 의해 인식되고 허용될 수 있지만, 이의 기능은 모 분자에 비해 변화될 것이다. 생동배체 대체에 의해 영향을 받는 매개변수는, 예를 들어, 크기, 형태, 유발 효과 및 메소메릭(mesomeric) 효과, 분극성, 정전기 상호작용 능력, 전하 분포, H-결합 형성 능력, pKa(산도), 용해도, 소수성, 친유성, 친수성, 극성, 효능, 선택성, 반응성, 또는 화학적 및 대사적 안전성, ADME(흡수, 분포, 대사 및 배출)을 포함한다. 약제에서는 통상적이지만, 모 분자에서 카복실 기 또는 카복실산 작용 기(-CO2H)는 적합한 대리체(surrogate) 또는 (생)동배체로 대체되어, 하나 이상의 카복실 기 또는 카복실산 작용 기(-CO2H)를 갖는 모 분자의 목적하는 속성을 유지하면서 화학적 또는 생물학적 단점을 극복할 수 있다. 카복실 기 또는 카복실산 작용 기(-CO2H)의 적합한 대리체 또는 (생)동배체의 예는 하이드록삼산(-CONR12OH); 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12)(이때, 임의의 전술된 것들에서 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택됨), 아실시안아마이드(-CONHCN); 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 산성 헤테로환 및 이의 환상 호변이성질체, 예컨대 테트라졸, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 5-옥소-1,2,4-티아다이아졸, 5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸리딘다이온, 옥사졸리딘다이온, 옥사다이아졸리딘다이온, 3-하이드록시이속사졸, 3-하이드록시이소티아졸, 1-하이드록시-이미다졸, 1-하이드록시-피라졸, 1-하이드록시-트라이아졸, 1H-이미다졸-2-올, 테트라졸-5-티올, 3-하이드록시퀴놀린-2-온, 4-하이드록시퀴놀린-2-온, 테트론산, 테트람산, 머캅토아졸, 예컨대 설판일-1H-이미다졸, 설핀일-1H-이미다졸, 설폰일-1H-이미다졸, 설판일-1H-트라이아졸, 설핀일-1H-트라이아졸, 설폰일-1H-트라이아졸, 설판일-1H-1,2,4-트라이아졸, 설핀일-1H-1,2,4-트라이아졸, 설폰일-1H-1,2,4-트라이아졸, 설판일-1,4-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸-5-온, 설핀일-1,4-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸-5-온, 설폰일-1,4-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸-5-온, 설판일 1H-테트라졸, 설판일 2H-테트라졸, 설핀일 1H-테트라졸, 설핀일 2H-테트라졸, 설폰일 1H-테트라졸, 설폰일 2H-테트라졸, 또는 설폰이미드아마이드; 및 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 이들의 공액 형태, 예컨대 사이클로펜탄-1,3-다이온, 스쿠아르산, 스쿠아르아마이드, 혼합된 스쿠아라메이트, 또는 2,6-다이플루오로페놀을 포함한다.
본원에 개시된 화학식 1 및 화학식 2의 "화합물"은, 이들 화학식 내의 임의의 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 이의 화학 구조 및/또는 화학명으로 동정될 수 있다. 화합물은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 12.0(캠브리지소프트(CambridgeSoft), 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 명명법 프로그램을 사용하여 명명된다. 화학 구조와 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다. 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center) 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서 입체 이성질체, 예컨대 이중 결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대적 배치를 갖는, 도시된 명세서의 범주 내의 임의의 화학 구조는, 전체적으로 또는 부분적으로, 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체(입체 이성질체적으로 순수한 형태(예컨대, 기하적으로 순수한 형태, 거울상 이성질체적으로 순수한 형태, 또는 부분입체 이성질체적으로 순순한 형태), 거울상 이성질체 혼합물 및 입체 이성질체 혼합물 포함)을 포함한다. 거울상 이성질체 혼합물 및 입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이들의 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체 성분으로 분리될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 잔기는 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 잔기의 광학 이성질체, 이의 라세미체, 및 이의 다른 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체들의 분리에 의해 수득될 수 있다. 라세미체들의 분리는, 예를 들어 통상적인 방법, 예컨대 분리제(resolving agent)의 존재 하의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 칼럼 및 키랄 정상 상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은, 단일 기하 이성질체 또는 이의 혼합물로서, 이중 결합을 갖는 화합물의 (Z)- 및 (E)-형태(또는 시스- 및 트랜스-형태)를 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 잔기는 또한 몇가지 호변이성 형태, 예컨대 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 호변이성 형태를 포함한다. 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. 특정 화합물은 복수개의 결정질, 공-결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 전술된 것들의 자유 산 형태의 약학적으로 허용가능한 용매화물뿐만 아니라, 임의의 전술된 것들의 결정질 형태를 포함한다.
본원에서 화학식 1의 화합물은 β-치환된 β-아미노산 유도체 및/또는 β-치환된 β-아미노산 유사체로도 지칭된다.
"화학치료성 잔기"는, 암을 치료하기에 효과적인 잔기, 예컨대 본원에 개시된 임의의 잔기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화학치료성 잔기는, 적합한 스페이싱 잔기를 통해, 본원에서 제공되는 LAT1 인식 요소로서의 β-아미노산 유도체, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체에 직접 또는 간접 결합되는 경우 세포독성 활성을 유지하는, 당분야에 공지된 화학치료 약물의 임의의 적합한 화학치료성 잔기일 수 있다. 상기 화학치료성 잔기와 상기 β-아미노산 유도체, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체의 접합체 또는 융합 생성물은 동시에 LAT1/4F2hc 전달체에 대한 선택적 기질이다.
특정 실시양태에서, 상기 화학치료성 잔기는, 질소 머스터드(-N(-CR2-CR2-X)2), N-모노알킬 또는 N,N-다이알킬 트라이아젠(-N=N-NR2), 할로아세트아마이드(-NR-CO-CH2-X), 에폭사이드(-CROCR-R), 아지리딘(-NC2H4), 마이클 수용체(-CR=CR-EWG-), 설포네이트 또는 비스설포네이트 에스터(-OSO2R 또는 ROSO2-), N-니트로소우레아(-NR-CO-N(NO)R), 비스설폰일 하이드라진(R"SO2-NR-N(-)-SO2R"', -SO2-NR-NR'-SO2R"', 또는 R"SO2-NR-NR'-SO2-), 포스포아미데이트(-O-P(=O)(N(R)-CH2-CH2-X)2 또는 -O-P(=O)(N(-CH2-CH2-X)2)2), 및 방사성 핵종(예를 들어, 131-요오드(131[I] -) 또는 211-아스타틴(211[At] -))으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 하기 화학식 2a의 잔기일 수 있다:
[화학식 2a]
-A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)
상기 식에서,
A는 결합("-"), 산소(-O-), 황(-S-), 아미노(-NR10-), 메틸렌(-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 티오카보닐(-S-C(=O)-), 아미노카보닐(-NR10-C(=O)-), 옥시티오카보닐(-O-C(=S)-), 티오티오카보닐(-S-C(=S)-), 아미노티오카보닐(-NR10-C(=S)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 메틸렌티오카보닐(-CH2-S-C(=O)-), 메틸렌아미노카보닐(-CH2-NR10-C(=O)-), 메틸렌옥시티오카보닐(-CH2-O-C(=S)-), 메틸렌티오티오카보닐(-CH2-S-C(=S)-), 메틸렌아미노티오카보닐(-CH2-NR10-C(=S)-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 티오카보닐(-C(=S)-), 및 메틸렌티오카보닐(-CH2-C(=S)-)로부터 선택될 수 있고;
Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택될 수 있고;
Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택되되, 단, Q가 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자)인 경우, A는 결합("-") 및 메틸렌(-CH2-)으로부터 선택되고, Z는 결합("-")이고, 상기 화학식 2의 화학치료성 잔기는 N-옥사이드(-A-N+(-O-)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)2)일 수 있고;
R11은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학치료성 잔기는,
질소 머스타드 -N(-CR2-CR2-X)2,
Figure pct00020
;
N-모노알킬 또는 N,N-다이알킬 트라이아진(-N=N-NR2),
Figure pct00021
;
할로아세트아마이드 또는 설폰일옥시아세트아마이드(-NR-CO-CH2-X),
Figure pct00022
;
에폭사이드(-CROCR-R),
Figure pct00023
;
아지리딘(-NC2R4),
Figure pct00024
;
마이클 수용체(-CR=CR-EWG-),
Figure pct00025
;
설포네이트 또는 비스설포네이트 에스터(-OSO2R or ROSO2-),
Figure pct00026
;
N-니트로소우레아(-NR-CO-N(NO)R),
Figure pct00027
;
비스설폰일 하이드라자이드(R"SO2-NR-N(-)-SO2R"', R"SO2-N(-)-NR-SO2R"', -SO2-NR-NR'-SO2R"', 또는 R"SO2-NR-NR'-SO2-),
Figure pct00028
;
포스포아미데이트(-O-P(=O)(N(R)-CH2-CH2-X)2 또는 -O-P(=O)(N(-CH2-CH2-X)2)2,
Figure pct00029
;
에폭시 케톤(R' 예컨대, iBu),
Figure pct00030
;
보론산 또는 (환형) 보론산 에스터(R' 예컨대, iBu),
Figure pct00031
;
비닐 설폰(R' 예컨대, iBu),
Figure pct00032
;
알데하이드(R' 예컨대, iBu),
Figure pct00033
;
오가노아르신(Y = S 또는 Se),
Figure pct00034
; 및
방사성핵종 예를 들어, 131-요오딘(131[I]-) 또는 211-아스타틴(211[At]-)
으로부터 선택될 수 있다.
"사이클로알킬"은, 포화되거나 부분적으로 포화된 환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 C3-6 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 특정 실시양태에서, 사이클로헥실이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로부터 선택된다.
"사이클로알킬알킬"은, 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 알킬 잔기가 의도되는 경우, 상기 명명법 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일, 또는 사이클로알킬알킨일이 사용된다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬알킬 기는 C4-30 사이클로알킬알킬이고, 예컨대 상기 사이클로알킬알킬 기의 알칸일, 알켄일, 또는 알킨일 잔기는 C1-10이고, 상기 사이클로알킬알킬 잔기의 사이클로알킬 잔기는 C3-20이고, 특정 실시양태에서, 사이클로알킬알킬 기는 C4-20 사이클로알킬알킬이고, 예컨대 상기 사이클로알킬알킬 기의 알칸일, 알켄일, 또는 알킨일 잔기는 C1-8이고, 상기 사이클로알킬알킬 기의 사이클로알킬 잔기는 C3- 12이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬알킬은 C4-9 사이클로알킬알킬이고, 이때 상기 사이클로알킬알킬 기의 알킬 잔기는 C1-3 알킬이고, 상기 사이클로알킬알킬 기의 사이클로알킬 잔기는 C3-6 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬알킬 기는 C4-12 사이클로알킬알킬, C4-10 사이클로알킬알킬, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-6 사이클로알킬알킬이다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필메틸(-CH2-사이클로-C3H5), 사이클로펜틸메틸(-CH2-사이클로-C5H9), 또는 사이클로헥실메틸(-CH2-사이클로-C6H11)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필에텐일(-CH=CH-사이클로-C3H5), 및 사이클로펜틸에틴일(-C=C-사이클로-C5H9)일 수 있다.
"사이클로알킬헤테로알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 알킬 기의 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련된 수소 원자)가 독립적으로 대체되고, 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 사이클로알킬 기로 대체된, 헤테로알킬 기를 지칭한다. 특정 알킬 잔기가 의도되는 경우, 상기 명명법 사이클로알킬헤테로알칸일, 사이클로알킬헤테로알켄일, 및 사이클로알킬헤테로알킨일이 사용된다. 사이클로알킬헤테로알킬의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 또는 -NH-이다.
"사이클로알킬옥시"는 -OR 라디칼을 지칭하고, 이때 R은, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다. 사이클로알킬옥시 기의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬옥시 기는 C3-6 사이클로알킬옥시, 특정 실시양태에서, C3-5 사이클로알킬옥시, 특정 실시양태에서, C5-6 사이클로알킬옥시, 특정 실시양태에서, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 또는 사이클로헥실옥시이다.
"질환"은, 임의의 전술된 것들의 질환, 장애, 증상 또는 증후를 지칭한다.
"플루오로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 플루오로로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 플루오로알킬 기는 C1-6 플루오로알킬, C1-5 플루오로알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-3 플루오로알킬이다. 특정 실시양태에서, 상기 플루오로알킬 기는 펜타플루오로에틸(-CF2CF3), 특정 실시양태에서, 트라이플루오로메틸(-CF3)이다.
"플루오로알콕시"는, 하나 이상의 수소 원자가 플루오로로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 플루오로알콕시 기는 C1-6 플루오로알콕시, C1-5 플루오로알콕시, C1-4 플루오로알콕시 C1-3, 또는 플루오로알콕시, 특정 실시양태에서, -OCF2CF3 또는 -OCF3이다.
"β-치환된 β-아미노산 유도체"는, 카복실 기(예컨대, β-치환된 β-아미노산)를 갖는 β-치환된 β-아미노산 유도체를 지칭한다.
"β-치환된 β-아미노산 유사체"는, 카복실 기가 포스핀산 기, 설핀산 기, 또는 다른 기(예컨대, 3-아미노프로필포스핀산, 3-아미노프로필설핀산 등)로 대체된 β-치환된 β-아미노산 유도체를 지칭한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 지칭한다.
"헤테로알콕시"는, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로알콕시 기는 C1-6 헤테로알콕시, 특정 실시양태에서, C1-5 헤테로알콕시, 특정 실시양태에서, C1-4 헤테로알콕시, 특정 실시양태에서, C1-3 헤테로알콕시이다. 헤테로알콕시의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -NR-, -SO2-, 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알콕시 기는 C1-6 헤테로알콕시, C1-5 헤테로알콕시, C1-4 헤테로알콕시, 특정 실시양태에서, C1-3 헤테로알콕시이다.
"헤테로알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련 수소 원자)가 독립적으로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로원자 기의 예는 -O-, -S-, -NH-, -NR-, -O-O-, -S-S-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR-, -PR-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -POR-, -SO-, -SO2-, -Sn(R)2 - 등을 포함하며, 이때 R은, 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴, C7-18 아릴알킬, 치환된 C7-18 아릴알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-7 헤테로사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C6-12 헤테로아릴, 치환된 C6-12 헤테로아릴, C7-18 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C7-18 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택된다. 예를 들어, C1-6 헤테로알킬은, 헤테로원자로 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련 수소 원자)가 대체된 C1-6 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-6 헤테로알킬은, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 기, 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로원자를 갖는 기 등을 포함한다. 헤테로알킬의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 또는 -NH-이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 C1-6 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, 또는 C1-4 헤테로알킬, 특정 실시양태에서, C1-3 헤테로알킬이다.
"헤테로아릴"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 하나 이상의 다른 고리에 융합된 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴은, 하나의 고리는 헤테로방향족이고 두번째 고리는 헤테로사이클로알킬 고리인, 이환형 고리를 포함한다. 고리들 중 하나만 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 융합된 이환형 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 라디칼 탄소는 상기 방향족 고리 또는 상기 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 기에서 N, S, 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자들은 서로 인접하거나 인접하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 기에서 헤테로원자의 총 개수는 2개 이하이다. 헤테로아릴의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 또는 -NH-이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 C5-10 헤테로아릴, C5-9 헤테로아릴, C5-8 헤테로아릴, C5-7 헤테로아릴, C5-6 헤테로아릴로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, C5 헤테로아릴 또는 C6 헤테로아릴이다.
헤테로아릴 기의 예는, 아크리딘, 아르신돌, 카바졸, α-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀸아졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀸옥살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐, 티아졸리딘, 옥사졸리딘 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는, 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 또는 피라진으로부터 유도된 기이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 C5 헤테로아릴이고, 푸릴, 티엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 또는 이속사졸릴으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 C6 헤테로아릴이고, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 및 피리다진일로부터 선택된다.
"헤테로아릴알킬"은, 하나의 탄소 원자(및 특정 관련 수소 원자)가 헤테로원자로 대체된 아릴알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴알킬 기는 C6-16 헤테로아릴알킬, C6-14 헤테로아릴알킬, C6-12 헤테로아릴알킬, C6-10 헤테로아릴알킬, C6-8 헤테로아릴알킬, 또는 C7 헤테로아릴알킬, 특정 실시양태에서, C6 헤테로아릴알킬이다. 헤테로아릴알킬의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 또는 -NH-이다.
"헤테로사이클로알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 동일하거나 상이한 헤테로원자로 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련 수소 원자)가 독립적으로 대체된, 포화되거나 불포화된 환형 알킬 라디칼; 또는 고리 시스템이 휘켈(Huckel) 법칙을 위반하도록, 동일하거나 상이한 헤테로원자로 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련 수소 원자)가 독립적으로 대체된, 모 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 헤테로원자의 예는 N, P, O, S, 및 Si를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는, 에폭사이드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C5 헤테로사이클로알킬이고, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 다이옥솔란일, 및 다이티올란일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C6 헤테로사이클로알킬이고, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페리진일, 옥사진일, 다이티안일, 및 다이옥산일로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 C3-6 헤테로사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬, 특정 실시양태에서, C5 헤테로사이클로알킬 또는 C6 헤테로사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 또는 -NH-이다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은, 동일하거나 상이한 헤테로원자로 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련 수소 원자)가 독립적으로 대체된, 사이클로알킬알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬알킬은 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C4-10 헤테로사이클로알킬알킬, C4-8 헤테로사이클로알킬알킬, C4-6 헤테로사이클로알킬알킬, 또는 C6-7 헤테로사이클로알킬알킬, 특정 실시양태에서, C6 헤테로사이클로알킬알킬 또는 C7 헤테로사이클로알킬알킬이다. 헤테로사이클로알킬알킬의 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, 특정 실시양태에서, 상기 헤테로원자 기는 -O- 또는 -NH-이다.
"메실"은 -OS(O)2Me 또는 -OMs 기를 지칭한다.
"모 방향족 고리 시스템"은, 4n+2 전자(휘켈 법칙)를 갖는 환형 공액결합된 π(파이) 전자 시스템을 갖는, 불포화된 환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. "모 방향족 고리 시스템"의 정의 내에는, 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화되거나 불포화된 융합된 고리 시스템이며, 예를 들어, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등이다. 모 방향족 고리 시스템의 예는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌, 트라이나프탈렌 등을 포함한다.
"모 헤테로방향족 고리 시스템"은, 방향족 시스템의 연속적인 π-전자 시스템 특성 및 휘켈 법칙(4n +2)에 대응하는 π-전자 개수를 유지하도록 하는 방식으로, 동일하거나 상이한 헤테로원자로 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)가 독립적으로 대체된 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 헤테로원자의 예는 N, P, O, S, 및 Si 등을 포함한다. 특히, "모 헤테로방향족 고리 시스템"의 정의 내에 포함되는 것은, 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화되거나 불포화되는 융합된 고리 시스템이며, 예를 들어, 아르신돌, 벤조다이옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 잔텐 등이다. 모 헤테로방향족 고리 시스템의 예는 아르신돌, 카바졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀸아졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀸옥살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐, 티아졸리딘, 옥사졸리딘 등을 포함한다.
"환자"는 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 용어 "환자"는 "개체"와 상호교환적으로 사용된다.
"약학적으로 허용가능한"은, 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되었거나 승인가능한 것, 또는 미국 약전, 또는 동물, 더욱 특히 인간에 사용하기 위한 것으로 일반적으로 인정된 약전에 열거된 것을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 상기 염은, 무기 산과 모 화합물 내의 하나 이상의 양성자화가능 작용기(예컨대, 1급, 2급 또는 3급 아민)를 사용하여 형성된 산 부가 염을 포함한다. 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 염은, 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성된다. 특정 실시양태에서, 염은, 모 화합물 중에 존재하는 하나 이상의 산성 양성자가 금속 이온(예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 알루미늄 이온, 또는 이들의 조합물)으로 대체되거나 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등)와 배위되는 경우 형성된다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다. 화합물이 2개 이상의 이온화가능 기를 갖는 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 대응이온을 포함한다(예를 들면, 이염(bi-salt), 예컨대 다이하이드로클로라이드 염).
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 수화물 및 다른 용매화물뿐만 아니라, 결정질 또는 비결정질 형태의 염을 포함한다. 특정 약학적으로 허용가능한 염이 개시되는 경우, 상기 특정 염(예컨대 하이드로클로라이드 염)은 염의 하나의 예시이며, 당업자에게 공지된 기술을 사용하여, 다른 염이 형성될 수 있음이 이해된다. 추가적으로, 당업자는 당분야에 일반적으로 공지된 기술을 사용하여, 약학적으로 허용가능한 염을 대응 화합물, 자유 염기 및/또는 자유 산으로 전환시킬 수 있을 것이다. 또한, 문헌[Stahl and Wermuth, C.G. (Editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008]을 참조한다.
"약학적으로 허용가능한 비히클"은, 약학적으로 허용가능한 희석제, 약학적으로 허용가능한 보조제, 약학적으로 허용가능한 부형제, 약학적으로 허용가능한 담체, 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 지칭하며, 이를 사용하여, 본원에서 제공되는 화합물이 환자에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성이 파괴되지 않으며, 치료 효과량의 화합물을 제공하기에 충분한 투여량으로 투여되는 경우 비독성이다.
"약학 조성물"은, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클을 지칭하며, 이를 사용하여, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 투여된다. 약학적으로 허용가능한 비히클은 당분야에 공지되어 있다.
"용매화물"은, 하나의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 분자 복합체이다. 상기 용매 분자는 약학 분야에서 통상적으로 사용되고 환자에게 무해한 것, 예컨대 물, 에탄올 등이다. 화합물 또는 화합물의 잔기와 용매의 분자 착체는, 비-공유결합성 분자간 힘, 예를 들어, 정전력, 반 데르 발스 힘(van der Waals force), 또는 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다. 용어 "수화물"은, 하나 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 지칭한다.
"치환된"은, 동일하거나 상이한 치환기로 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 대체된 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, =O, -NO2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -COOR, -NR2, 및 -CONR2로부터 선택되고; 이때 R은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐, -NH2, -OH, C1-3 알콕시, 및 C1-3 알킬, 트라이플루오로메톡시, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 치환기는 독립적으로 -OH, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 치환기는 C1-3 알킬, =O, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 페닐로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 치환기는 -OH, -NH2, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 선택된다.
질환의 "치료" 또는 "치료법"은, 질환 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 임상적 징후를 정지 또는 완화시키는 것, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상 징후를 가질 위험을 경감시키는 것, 또는 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상 징후의 발달을 경감시키는 것을 지칭한다. "치료" 또는 "치료법"은 또한, 물리적으로(예컨대, 식별가능한 징후의 안정화), 생리학적으로(예컨대, 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다로 질환을 억제하는 것 및 환자에서 식별가능하거나 식별가능하지 않은 하나 이상의 물리적 매개변수 또는 발현(manifestation)을 억제하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료" 또는 "치료법"은, 심지어 환자가 아직 질환의 증상을 겪거나 나타내지 않더라도, 질환 또는 장애에 노출될 수 있거나 취약한 환자에서 질환 또는 이의 적어도 하나 이상의 징후의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료 효과량"은, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상 징후를 치료하기 위해 개체에게 투여되는 경우, 이러한 질환 또는 질환의 징후의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 효과량"은, 예를 들어 화합물, 질환 및/또는 질환의 징후, 질환 및/또는 질환 또는 장애의 징후의 중증도, 환자의 연령, 체중 및/또는 건강, 및 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 임의의 제시된 경우의 적절한 양은 당업자가 알아낼 수 있거나, 관행적인 실험을 통해 결정할 수 있다.
"치료 효과 투여량"은, 환자에서 질환 또는 장애의 효과적인 치료를 제공하는 투여량을 지칭한다. 치료 효과 투여량은 화합물마다 및 환자마다 다를 수 있으며, 인자(예를 들어, 환자의 상태 및 전달 경로)에 의존할 수 있다. 치료 효과 투여량은 당업자에게 공지된 관행적인 약리학적 절차에 따라 결정될 수 있다.
"트라이플릴(triflyl)"은 -OS(O)2CF3 또는 -OTf 기를 지칭한다.
이제, 화합물, 조성물, 및 방법의 특정 실시양태에 대한 세부사항을 참조한다. 개시된 실시양태는 첨부된 특허청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반대로, 특허청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다.
인간 LAT1/4F2hc에 대한 진뱅크(GenBank) 수탁 번호는 NP_003477/NP_002385이다. 문맥으로부터 달리 자명하지 않은 한, 전달체, 예컨대 LAT1/4F2hc(뿐만 아니라, 본원에 개시된 다른 전달체)에 대한 지칭은, 진뱅크 참조 번호에 기술되거나 이에 의해 코딩된 아미노산 서열, 및 동일한 전달체 활성을 본질적으로 유지하는 이의 대립(allelic), 동족(cognate) 및 유도 변이체 및 단편을 포함한다. 일반적으로, 이러한 변이체는 예시적인 진뱅크 핵산 또는 아미노산 서열에 대해 90% 이상의 서열 동일성을 나타낸다. DNA 수준에서의 대립 변이체는 동일한 종의 개일들 간의 유전 변이의 결과이다. DNA에 의해 코딩되는 단백질에서 아미노산의 치환, 결손 또는 삽입을 유발하는 DNA 수준에서의 몇몇 대립 변이체는 단백질 수준에서 대응 대립 변이체를 제공한다. 유전자의 동족 형태는, 종 간의 구조적으로 또는 기능적으로 관련된 유전자들 사이의 변화를 지칭한다. 예를 들어, 마우스 유전자에 대해 가장 큰 서열 동일성 및 가장 유사한 기능적 관련성을 나타내는 인간 유전자는 마우스 유전자의 인간 동족 형태이다.
서열 비교의 경우, 전형적으로 하나의 서열이, 비교할 시험 서열에 대한 참고 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참고 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요한 경우, 하위서열(subsequence) 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수를 지정한다. 서열 비교 알고리즘은, 지정된 프로그램 매개변수에 기초하여, 참고 서열에 대한 시험 서열(들)의% 서열 동일성을 계산할 수 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 당업자에게 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
본원에서 제공되는 항암제는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 1]
Figure pct00035
상기 식에서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택될 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택될 수 있고; 이때 R12는 수소, C1- 6 알킬, C1- 4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
L은 -(X)a-일 수 있고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택될 수 있고;
치환기는, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -N(R10)2, -NO2, -CF3, =O(옥소), C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 페닐로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R1이 화학치료성 잔기를 포함하거나, R2가 화학치료성 잔기를 포함하거나, R3이 화학치료성 잔기를 포함하거나, R4가 화학치료성 잔기를 포함하거나, 또는 R5가 화학치료성 잔기를 포함할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 두 개는 화학치료성 잔기를 포함한다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2 각각이 화학치료성 잔기를 포함하거나, R1 및 R3 각각이 화학치료성 잔기를 포함하거나, R1 및 R4 각각이 화학치료성 잔기를 포함하거나, 또는 R1 및 R5 각각이 화학치료성 잔기를 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R2 및 R3 각각이 화학치료성 잔기를 포함하거나, R2 및 R3 각각이 화학치료성 잔기를 포함하거나, R2 및 R5 각각이 화학치료성 잔기를 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4가 화학치료성 잔기를 포함하거나, 각각의 R3 및 R4가 화학치료성 잔기를 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5가 화학치료성 잔기를 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 세 개는 화학치료성 잔기를 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 네 개는 화학치료성 잔기를 포함한다. 화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 다섯 개는 화학치료성 잔기를 포함한다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학치료성 잔기는, 스페이싱 잔기(예컨대, 아릴 고리 및 연결체 L)를 통해, 본원에서 제공되는 LAT1 인식 요소로서 β-아미노산 유도체, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체에 결합되는 경우 세포독성 활성을 유지하는, 당분야에 공지된 화학치료 약물의 임의의 적합한 화학치료성 잔기일 수 있다. 상기 화학치료성 잔기와 상기 β-아미노산 유도체, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체의 접합체 또는 융합 생성물은 동시에 LAT1/4F2hc 전달체에 대한 선택적 기질이다.
화학식 1의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 질소 머스타드 -N-(-CR2-CR2-X)2, 이의 N-옥사이드 -N+(-O-)(-CR2-CR2-X)2, 이의 N-옥사이드-N(-CR2-CR2-X)(O-CR2-CR2-X)의 하이드록실아민 재배열 생성물; 질소 머스타드의 모노-알킬 유도체 -NR'(-CR2-CR2-X), 또는 임의의 전술된 것들의 부분적 또는 완전 가수분해 생성물:
Figure pct00036
[상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예를 들어, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택될 수 있고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸 (-CH3), 에틸 (-CH2-CH3), 프로필 (-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택될 수 있다]; 및
N-모노알킬, N,N-다이알킬 트라이아진(-N=N-NR2), 이미도테트라진, 또는 이미다조테트라지논:
Figure pct00037
[상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸 (-CH3), 에틸 (-CH2-CH3), 프로필 (-CH2-CH2-CH3, 또는 -CH(CH3)2), 부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X(이때, X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모 (-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있음), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택될 수 있음), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있음), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있음)로부터 선택될 수 있고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, e.g., 메틸 (-CH3), 에틸 (-CH2-CH3), 프로필 (-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸 (-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택될 수 있음)이거나; 또는 두 개의 R은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 3 내지 6-원 N-헤테로환형 고리를 형성할 수 있음]
으로부터 선택될 수 있다.
화학치료성 잔기에서, R은 메틸(-CH3), 2-클로로에틸(-CH2-CH2-Cl), 및 2-브로모에틸(-CH2-CH2-Br);
할로아세트아마이드 또는 설폰일옥시아세트아마이드(-NR'-CO-CR2-X):
Figure pct00038
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고; X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모 (-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있음), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택될 수 있음), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있음), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 및 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
에폭사이드(-CROCR-R):
Figure pct00039
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3 등으로부터 선택될 수 있고; X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택될 수 있음), 및 (치환된) 아릴설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다];
아지리딘(-NC2R4):
Figure pct00040
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택될 수 있다];
마이클(Michael) 수용체(-CR=CR-EWG-):
Figure pct00041
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고;
EWG는 전자-끌개 작용기 예컨대 카복실기(-CO2H), 에스터 기(-CO2R50), 아마이드 기(-CON(R50)2), 하이드록삼산 기(-CONHOH), 하이드록삼산 에스터 기(-CONR50OR50), 알데하이드 기(-CHO), 케토 기(-CO-), 나이트릴 기(-CN), 니트로 기(-NO2), 설폭사이드 기(-SOR50), 설폰 기(-SO2R50), 설핀산 기(-SO2H), 설폰산 기(-SO3H), 설폰아마이드 기(-SO2NHR50 또는 -CH2NHSO2R50 등이고, 이때 R50은 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택됨), 포스핀산 기 또는 이의 유도체(-PO(OH)R50, 이때 R50은 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택됨), 포스폰산 기 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR50), 이때 R50은 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택됨), 할로겐(-X, 예컨대, 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), C1-4 (퍼)플루오로알킬, 예컨대, 트라이플루오로메틸 기(-CF3)), 또는 전자 결핍 아렌 고리, 예컨대 -C6F5, -2,4-다이-니트로페닐이고; 이중 결합 기하구조는 (E) 및 (Z)로부터 선택된다];
설포네이트 에스터 또는 바이설포네이트 에스터(-OSO2R 또는 ROSO2-):
Figure pct00042
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3 등; C1-4 (퍼)플루오로알킬 예컨대 트라이플루오로메틸(-CF3), 노나플루오로부틸(-C4F9); 및 C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴로부터 선택된다];
벤질 또는 알릴 할라이드 또는 설포네이트 에스터:
Figure pct00043
[상기 식에서,
R 및 R'은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3 등; 및 C6-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 또는 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; 이중 결합 기하구조는 (E) 및 (Z)로부터 선택된다];
N-니트로소우레아 또는 N-니트로소티오우레아(-L-NR'-C(=Y)-N(NO)R):
Figure pct00044
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
L은 공유 결합("-"), C1-10 알칸다이일, 치환된 C1-10 알칸다이일, C1-10 헤테로알칸다이일, 및 치환된 C1-10 헤테로알칸다이일로부터 선택되고; 이때 각각의 치환기는 C1-6 알킬 , =O, 및 -CH2-X로부터 선택되고, 이때 각각의 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
헤테로 기는 각각 독립적으로 -NR70-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 및 -CO-로부터 선택되고; R70은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3, 등; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
비스설폰일 하이드라진(R"SO2-NR-N(-)-SO2R"', R"SO2-N(-)-NR-SO2R"', -SO2-NR-NR'-SO2R"', 또는 R"SO2-NR-NR'-SO2-):
Figure pct00045
[상기 식에서,
R, R', R'', 및 R'''은 독립적으로 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3 등; 및 C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택된다];
포스포아미데이트(-O-P(=O)(N(R')-CR2-CR2-X)2 또는 -O-P(=O)(N(-CR2-CR2-X)2)2:
Figure pct00046
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), (R)- 및 (S)- -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), (R)- 및 (S)- -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3로부터 선택되고;
X는 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다];
에폭시 케톤:
Figure pct00047
[상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸 -CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R''은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 또는 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
보론산, 비-환형 보론산 에스터(보레이트 또는 보로네이트 에스터), 또는 환형 보론산 에스터:
Figure pct00048
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3 등으로부터 선택되고;
R'은 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및-C(CH3)3; 및 C6-10 아릴 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고; 두 개의 R'-기는 이들이 결합되는 원자와 함께 다이옥사보롤란(5-원 고리) 및 다이옥스보리난(6-원 고리)을 비롯한 -C-O-B-O-C- 연결을 함유하는5- 또는 6-원 환형 구조를 형성하고;
R''은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2) , 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다];
비닐 설폰:
Figure pct00049
[상기 식에서,
R은 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및-C(CH3)3; 및 C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고;
R''은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택되고; 이중 결합 기하구조는 (E) 및 (Z)로부터 선택된다];
알데하이드:
Figure pct00050
[상기 식에서,
R은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및-C(CH3)3로부터 선택되고;
R'은 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 or -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3; 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3로부터 선택된다]; 및
칼코게노 다이알킬오가노아르신(III):
Figure pct00051
[상기 식에서,
Y는 황(S) 또는 셀레늄(Se)으로부터 선택되고;
R은 독립적으로 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2), 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, (-CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), (R)- 및 (S)- -CH2(CH3)-CH(CH3)-CH3), 또는 -C(CH3)3, 및 C1-6 사이클로알킬 고리, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 고리 등, 및 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대, -C(R60)2-C(R60)2-X로부터 선택되고, 이때 X는 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고; R60은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 선형 또는 분지형 알킬 예컨대 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), 프로필(-CH2-CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2) , 부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, (R)- 및 (S)- -CH(CH3)-CH2-CH3), 및 -C(CH3)3 등으로부터 선택되고; 두 개의 R은 이들이 결합되는 원자(들)와 함께 3- 내지 6-원 As-헤테로환형 고리를 형성한다]; 및
방사성핵종(-E*), 방사성핵종(E*)이 존재하는 경우, 예를 들어, β-이미터 예컨대 131-요오딘(131[I]-) 또는 α-이미터 예컨대 211-아스타틴(211[At]-)
으로부터 선택될 수 있다.
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00052
주어진 고리 치환체 R(R2 = R4)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00053
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5 및 R2 = R4)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00054
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5 및 R3)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00055
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5 및 R2 = R4)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00056
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5 및 R2 = R4, 및 R3)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00057
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5 및 R2 = R4, 및 R3)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00058
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5 및 R2 = R4, 및 R3)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00059
주어진 고리 치환체 R(R1 = R5, 및 R2, R3 및 R4)의 경우, 화학식 1의 화합물은 서로 동일하다.
Figure pct00060
화학식 1의 화합물의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 질소 머스터드(-N(-CR2-CR2-X)2), N-모노알킬 또는 N,N-다이알킬 트라이아젠(-N=N-NR2), 할로아세트아마이드(-NR-CO-CH2-X), 에폭사이드(-CROCR-R), 아지리딘(-NC2H4), 마이클 수용체(-CR=CR-EWG-), 설포네이트 또는 비스설포네이트 에스터(-OSO2R 또는 ROSO2-), N-니트로소우레아(-NR-CO-N(NO)R), 비스설폰일 하이드라진(R"SO2-NR-N(-)-SO2R"', -SO2-NR-NR'-SO2R"', 또는 R"SO2-NR-NR'-SO2-), 포스포아미데이트(-O-P(=O)(N(R)-CH2-CH2-X)2 또는 -O-P(=O)(N(-CH2-CH2-X)2)2), 및 방사성 핵종, 예컨대 131-요오드(131[I] -) 또는 211-아스타틴(211[At] -)을 포함한다.
화학식 1의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 하기 화학식 2의 잔기일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pct00061
상기 식에서,
A는 결합("-"), 산소(-O-), 황(-S-), 아미노(-NR10-), 메틸렌(-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 티오카보닐(-S-C(=O)-), 아미노카보닐(-NR10-C(=O)-), 옥시티오카보닐(-O-C(=S)-), 티오티오카보닐(-S-C(=S)-), 아미노티오카보닐(-NR10-C(=S)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 메틸렌티오카보닐(-CH2-S-C(=O)-), 메틸렌아미노카보닐(-CH2-NR10-C(=O)-), 메틸렌옥시티오카보닐(-CH2-O-C(=S)-), 메틸렌티오티오카보닐(-CH2-S-C(=S)-), 메틸렌아미노티오카보닐(-CH2-NR10-C(=S)-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 티오카보닐(-C(=S)-), 및 메틸렌티오카보닐(-CH2-C(=S)-)로부터 선택될 수 있고;
Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택될 수 있고;
Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택될 수 있되, 단, Q가 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자)인 경우, A는 결합("-") 및 메틸렌(-CH2-)으로부터 선택되고, Z는 결합("-")이고, 상기 화학식 2의 화학치료성 잔기는 N-옥사이드(-A-N+(-O-)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)2)이고;
R11은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-N(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9 및 (-A-N+(-O-)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)2로부터 선택될 수 있고, 이때
A는 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 산소(-O-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 카보닐(-C(=O)-), 및 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-)로부터 선택될 수 있고;
R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택될 수 있고;
R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때
A는 결합("-")이고;
Q는 자유 전자쌍(:)이고;
Z는 결합("-")이고;
R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)로부터 선택된다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때
A는 메틸렌(-CH2-)이고;
Q는 자유 전자쌍(:)이고;
Z는 결합("-")이고;
R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 결합("-")이고, Q는 음으로 하전된 산소(-O-)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -N+(-O-)(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 메틸렌(-CH2-)이고, Q는 음으로 하전된 산소(-O-)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N+(-O-)(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 결합("-")이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 산소이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -N(-O-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 메틸렌(-CH2-)이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 산소이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N(-O-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 산소(-O-)이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -O-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(이때, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 메틸렌옥시(-CH2-O-)이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-O-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(여기서, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 카보닐(-CO-)이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(여기서, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 메틸렌카보닐(-CH2-CO-)이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(여기서, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 옥시카보닐(-O-CO-)이고, Q는 자유 전자쌍(:)이고, Z는 결합("-")이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -O-CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(여기서, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 2의 화학치료성 잔기는 구조식 -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)를 가질 수 있으며, 이때 A는 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-CO-)이고, R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고; R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-O-CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2(여기서, m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택됨)이다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -N+(-O-)(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N+(-O-)(-CH2- mDm-CH2-nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -N(-O-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)(-CH2-mDm-CH2-nDn-R9)를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N(-O-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)(-CH2-mDm-CH2-nDn-R9)를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -O-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-O-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -O-CO-N(-CH2- mDm-CH2- nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-O-CO-N(-CH2- mDm-CH2-nDn-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택될 수 있고, R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9)를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9)를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -O-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CO-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 화학치료성 잔기는 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2를 포함할 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3) 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 에스터(-COOR12), 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로환 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택될 수 있고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 산성 헤테로환 및 환상 호변이성질체는 1H-테트라졸, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 5-옥소-1,2,4-티아다이아졸, 5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸리딘다이온, 옥사졸리딘다이온, 옥사다이아졸리딘다이온, 3-하이드록시이속사졸, 3-하이드록시이소티아졸, 1-하이드록시-이미다졸, 1-하이드록시-피라졸, 1-하이드록시-트라이아졸, 1H-이미다졸-2-올, 테트라졸-5-티올, 3-하이드록시퀴놀린-2-온, 4-하이드록시퀴놀린-2-온, 테트론산, 테트람산, 머캅토아졸 예컨대 설판일-1H-이미다졸, 설핀일-1H-이미다졸, 설폰일-1H-이미다졸, 설판일-1H-트라이아졸, 설핀일-1H-트라이아졸, 설폰일-1H-트라이아졸, 설판일-1H-1,2,4-트라이아졸, 설핀일-1H-1,2,4-트라이아졸, 설폰일-1H-1,2,4-트라이아졸, 설판일-1,4-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸-5-온, 설핀일-1,4-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸-5-온, 설폰일-1,4-다이하이드로-1,2,4-트라이아졸-5-온, 설판일 1H-테트라졸, 설판일 2H-테트라졸, 설핀일 1H-테트라졸, 설핀일 2H-테트라졸, 설폰일 1H-테트라졸, 설폰일 2H-테트라졸, 및 설폰이미드아마이드로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 상기 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태는 사이클로펜탄-1,3-다이온, 스쿠아르산, 스쿠아르아마이드, 혼합된 스쿠아라메이트, 및 2,6-다이플루오로페놀로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -SO2OH, -P(O)(OH)R12, -P(O)(OH)(OR12), -SO2NHR12, -NHSO2R12, -SO2NHCOR12, -CONHSO2R12, -SO2NHCONHR12, -CONHCN, 1H-테트라졸-일, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 5-옥소-1,2,4-티아다이아졸, 5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸리딘다이온, 옥사졸리딘다이온, 옥사다이아졸리딘다이온, 3-하이드록시이속사졸, 3-하이드록시이소티아졸, 사이클로펜탄-1,3-다이온, 스쿠아르산, 스쿠아르아마이드, 및 혼합된 스쿠아라메이트로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1-4 알킬, 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, -CONHSO2CH3, -CONHSO2CF3, -SO2NHCOCH3, -SO2NHCOCF3, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, 1H-테트라졸-일, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-일, 5-옥소-1,2,4-티아다이아졸-일, 5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸-일, 티아졸리딘다이온-일, 옥사졸리딘다이온-일, 옥사다이아졸리딘다이온-일, 3-하이드록시이속사졸-일, 3-하이드록시이소티아졸-일, 테트론산-일, 테트람산-일, 및 사이클로펜탄-1,3-다이온-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R6은 -COOH, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, -CONHSO2CH3, -CONHSO2CF3, -SO2NHCOCH3, -SO2NHCOCH3, -SO2NHCOCF3, -NHSO2CF3, -NHSO2CF3, 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R6은 -COOH일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, C3-5 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 고리 또는 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, 하이드록실, 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R7은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R7은 각각 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메톡시, 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 메틸일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환을 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 (-X-)a일 수 있고, 이때 a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택될 수 있고, X는 산소(-O-), 황(-S-), 설핀일(-SO-), 설폰일(-SO2-), 카보닐(-CO-), 및 -C(R16)2-(여기서, R16은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 및 C1-4 알킬, 및 아미노(-NR17-)로부터 선택될 수 있고, R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택됨)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 플루오로메틸렌(-CFH-), 다이플루오로메틸렌(-CF2-), 하이드록시메틸렌(-C(OH)H-), 에탄-1,1-다이일(-CHCH3-), 프로판-2,2-다이일(-C(CH3)2-), 프로판 -1,1-다이일(-CH(CH2-CH3)-), 산소(-O-), 황(-S-), 설핀일(-SO-), 설폰일(-SO2-), 카보닐(-CO-), 및 아미노(-NR17-)로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 플루오로메틸렌(-CFH-), 다이플루오로메틸렌(-CF2-), 하이드록시메틸렌(-C(OH)H-), 에탄-1,1-다이일(-CHCH3-), 프로판-2,2-다이일(-C(CH3)2-), 산소(-O-), 설폰일(-SO2-), 카보닐(-CO-), 및 아미노(-NR17-)로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, a는 2일 수 있고, X는 각각 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 에탄-1,2-다이일(-CH2-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 에탄-1,1-다이일(-CHCH3-)일 수 있고, L은 프로판-1,2-다이일(-CH2-CHCH3-)이거나; 하나의 X는 에탄-1,1-다이일(-CHCH3-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 프로판-1,2-다이일(-CHCH3-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 하이드록시메틸렌(-CHOH-)일 수 있고, L은 하이드록시에탄-1,2-다이일(-CH2-CHOH-)이거나; 하나의 X는 하이드록시메틸렌(-CHOH-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 하이드록시에탄-1,2-다이일(-CHOH-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 플루오로메틸렌(-CFH-)일 수 있고, L은 플루오로에탄-1,2-다이일(-CH2-CHF-)이거나; 하나의 X는 플루오로메틸렌(-CFH-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 플루오로에탄-1,2-다이일(-CHF-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 다이플루오로메틸렌(-CF2-)일 수 있고, L은 다이플루오로에탄-1,2-다이일(-CH2-CF2-)이거나; 하나의 X는 다이플루오로메틸렌(-CF2-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 다이플루오로에탄-1,2-다이일(-CF2-CH2-)이거나; 하나의 X는 카보닐(-CO-)일 수 있고, 하나의 X는 아미노(-NR17-)일 수 있고, L은 카보닐 아미노(-CO-NR17-)이거나; 하나의 X는 아미노(-NR17-)일 수 있고, 하나의 X는 카보닐(-CO-)일 수 있고, L은 아미노 카보닐(-NR17-CO-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 아미노(-NR17-)일 수 있고, L은 메틸렌아미노(-CH2-NR17-)이거나; 하나의 X는 아미노(-NR17-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 아미노메틸렌(-NR17-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 산소(-O-)일 수 있고, L은 메틸렌옥시(-CH2-O-)이거나; 하나의 X는 산소(-O-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 옥시메틸렌(-O-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 황(-S-)일 수 있고, L은 메틸렌티일(-CH2-S-)이거나; 하나의 X는 황(-S-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 티일메틸렌(-S-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 설핀일(-SO-)일 수 있고, L은 메틸렌설핀일(-CH2-SO-)이거나; 하나의 X는 설핀일(-SO-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 설핀일메틸렌(-SO-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 설폰일(-SO2-)일 수 있고, L은 메틸렌설폰일(-CH2-SO2-)이거나; 하나의 X는 설폰일(-SO2-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 설폰일메틸렌(-SO2-CH2-)이거나; 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, 하나의 X는 카보닐(-CO-)일 수 있고, L은 메틸렌카보닐(-CH2-CO-)이거나; 하나의 X는 카보닐(-CO-)일 수 있고, 하나의 X는 메틸렌(-CH2-)일 수 있고, L은 카보닐메틸렌(-CO-CH2-)일 수 있고; 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, a는 2이고, L은 에탄-1,2-다이일(-CH2-CH2-), 프로판-1,2-다이일(-CH2-CHCH3- 또는 -CHCH3-CH2-), 하이드록시에탄-1,2-다이일(-CH2-CHOH- 또는 -CHOH-CH2-), 카보닐 아미노(-CO-NR17-), 아미노 카보닐(-NR17-CO-), 메틸렌아미노(-CH2-NR17-), 아미노메틸렌(-NR17-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시메틸렌(-O-CH2-), 메틸렌티일(-CH2-S-), 티일메틸렌(-S-CH2-), 메틸렌설폰일(-CH2-SO2-), 설폰일메틸렌(-SO2-CH2-), 메틸렌카보닐(-CH2-CO-), 및 카보닐메틸렌(-CO-CH2-)으로부터 선택되고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, L은 결합("-"),-CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 -CH2- 및 -CH2-O-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고;
R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5는, 각각 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3로, 및 하이드록실(-OH)부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5는, 각각 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5 중 하나는 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5 중 하나는 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고;
R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -NR10 2, -N(R10)(OR10), -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고,
R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 나머지 R1 및 R5는 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 나머지 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2, R3, 및 R5는 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5는 각각 독립적으로, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 C1-3 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소 상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택되고;
나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5는, 각각 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택되고;
나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택되고;
나머지 R2, R3, R4, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다.
나머지 R2, R3, R4, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R5는 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R5는 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R1, R2, R3, 및 R4는 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 내지 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 내지 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, 및 -OSO2CF3로부터 선택되고,
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나; 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택될 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, 및 -OSO2CF3로부터 선택되고,
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알콕시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고, 이때 R10은 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 두 개의 동일 탄소상의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, 하이드록실, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알콕시로부터 선택될 수 있고, 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 두 개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬,-COOR10, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택될 수 있다
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 -(X)a-일 수 있고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(여기서, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(여기서, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택될 수 있고, a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 플루오로메틸렌(-CFH-), 다이플루오로메틸렌(-CF2-), 하이드록시메틸렌(-C(OH)H-), 에탄-1,1-다이일(-CHCH3-), 프로판-2,2-다이일(-C(CH3)2-), 프로판 -1,1-다이일(-CH(CH2-CH3)-), 설핀일(-SO-), 설폰일(-SO2-), 및 카보닐(-CO-)로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, L은 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 플루오로메틸렌(-CFH-), 다이플루오로메틸렌(-CF2-), 하이드록시메틸렌(-C(OH)H-), 에탄-1,1-다이일(-CHCH3-), 프로판-2,2-다이일(-C(CH3)2-), 설폰일(-SO2-), 및 카보닐(-CO-)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, L은 에탄-1,2-다이일(-CH2-CH2-), 프로판-1,2-다이일(-CH2-CHCH3 또는 -CHCH3-CH2-), 하이드록시에탄-1,2-다이일(-CH2-CHOH- 또는 -CHOH-CH2-), 플루오로에탄-1,2-다이일(-CH2-CHF- 또는 -CHF-CH2-), 다이플루오로에탄-1,2-다이일(-CH2-CF2- 또는 -CF2-CH2-), 카보닐 아미노(-CO-NR17-), 메틸렌아미노(-CH2-NR17-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 메틸렌티일(-CH2-S-), 메틸렌설핀일(-CH2-SO-), 설핀일메틸렌(-SO-CH2-), 메틸렌설폰일(-CH2-SO2-), 설폰일메틸렌(-SO2-CH2-), 메틸렌카보닐(-CH2-CO-), 및 카보닐메틸렌(-CO-CH2-)으로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료용 잔기를 포함할 수 있고;
R1, R4 및 R5 중 다른 하나는 수소일 수 있고;
R2 및 R3은 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-로부터 선택될 수 있고, R16은 각각 수소이고; a는 0 및 1로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5는 각각 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료용 잔기를 포함할 수 있고;
R1, R4 및 R5 중 다른 하나는 각각 수소일 수 있고;
R2 및 R3은 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소로부터 선택될 수 있고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-로부터 선택될 수 있고, R16은 각각 수소일 수 있고; a는 0 및 1로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료용 잔기를 포함할 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 각각 수소일 수 있고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-로부터 선택될 수 있고, R16은 각각 수소일 수 있고; a는 0 및 1로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R5는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료용 잔기를 포함할 수 있고;
R1, R4 및 R5 중 다른 하나는 각각 수소일 수 있고;
R2 및 R3은 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-로부터 선택될 수 있고, R16은 각각 수소일 수 있고; a는 0 및 1로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학치료용 잔기는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택될 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 이전 실시양태에서, 화학치료용 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 이전 실시양태에서, 화학치료용 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1은 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -CH(-CH3)2, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1은 수소, 할로겐, -CH3, -CH2CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -CH(-CH3)2, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있고, 이때 화학치료용 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CD2-CD2-Br)2, -N(-CH2-CH2-Br)2, -N(-CH2-CH2-OH)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-C(=O)-CH2-Br, -CH2-O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -N(-O-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-Cl), -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -NH-CH2-CH2-Cl, -NH-CH2-CH2-OH, -N+(-OH)(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), -N(-CH2-CH2-Br)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), 및
Figure pct00062
로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 수소, -CH3, -Cl, -CH2-Br, -CH2-OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 수소, -CH3, -Cl, -CH2-Br, -CH2-OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료용 잔기로부터 선택될 수 있고, 이때 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CD2-CD2-Br)2, -N(-CH2-CH2-Br)2, -N(-CH2-CH2-OH)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-C(=O)-CH2-Br, -CH2-O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -N(-O-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-Cl), -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -NH-CH2-CH2-Cl, -NH-CH2-CH2-OH, -N+(-OH)(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), -N(-CH2-CH2-Br)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), 및
Figure pct00063
로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2, R3 및 R5는 각각 수소, -CH3 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R6은 -COOH, -OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, -O-C(-CH3)3, -CH2-OH, 및 -PH(=O)(-OH)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R7은 각각 독립적으로 수소 및 하이드록실로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R8은 수소 및 -CH3으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, L은 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH(-OH)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, 및 -CH2-C(=O)-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CD2-CD2-Br)2, -N(-CH2-CH2-Br)2, -N(-CH2-CH2-OH)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-C(=O)-CH2-Br, -CH2-O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -N(-O-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-Cl), -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -NH-CH2-CH2-Cl, -NH-CH2-CH2-OH, -N+(-OH)(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), -N(-CH2-CH2-Br)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), 및
Figure pct00064
로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -CH(-CH3)2, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, -CH3, -Cl, -CH2-Br, -CH2-OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소, -CH3 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R6은 -COOH, -OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, -O-C(-CH3)3, -CH2-OH 및 -PH(=O)(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 하이드록실로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소 및 -CH3로부터 선택될 수 있고;
L은 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH(-OH)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, 및 -CH2-C(=O)-로부터 선택될 수 있고;
이때 상기 화합물은 하나 이상의 화학치료성 잔기를 포함한다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -CH(-CH3)2, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, -CH3, -Cl, -CH2-Br, -CH2-OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소, -CH3 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R6은 -COOH, -OH, -O-CH3, -C(=O)-O-CH3, -O-C(-CH3)3, -CH2-OH 및 -PH(=O)(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 하이드록실로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소 및 -CH3로부터 선택될 수 있고;
L은 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH(-OH)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, 및 -CH2-C(=O)-로부터 선택될 수 있고;
이때 상기 화합물은 하나 이상의 화학치료성 잔기를 포함하고;
상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CD2-CD2-Br)2, -N(-CH2-CH2-Br)2, -N(-CH2-CH2-OH)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-C(=O)-CH2-Br, -CH2-O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -N(-O-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-Cl), -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -NH-CH2-CH2-Cl, -NH-CH2-CH2-OH, -N+(-OH)(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), -N(-CH2-CH2-Br)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), 및
Figure pct00065
로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NO2, 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 헤테로알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R6은 -COOH, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 알킬, 및 -PH(=O)(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 하이드록실로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소 및 -CH3로부터 선택될 수 있고;
L은 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH(-OH)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, 및 -CH2-C(=O)-로부터 선택될 수 있고,
이때 상기 화합물은 하나 이상의 화학치료성 잔기를 포함한다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NO2, 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 헤테로알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소, C1-4 알킬, 및 치환된 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있고;
R6은 -COOH, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 알킬, 및 -PH(=O)(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 하이드록실로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소 및 -CH3로부터 선택될 수 있고;
L은 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH(-OH)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, 및 -CH2-C(=O)-로부터 선택될 수 있고;
이때 상기 화합물은 하나 이상의 화학치료성 잔기를 포함한다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NO2, 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 헤테로알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소, C1-4 알킬, 및 치환된 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있고;
R6은 -COOH, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 헤테로알킬, 치환된 C1-4 알킬, 및 -PH(=O)(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 하이드록실로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소 및 -CH3로부터 선택될 수 있고;
L은 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH(-OH)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, 및 -CH2-C(=O)-로부터 선택될 수 있고;
이때 상기 화합물은 하나 이상의 화학치료성 잔기를 포함하고;
상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CD2-CD2-Br)2, -N(-CH2-CH2-Br)2, -N(-CH2-CH2-OH)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-C(=O)-CH2-Br, -CH2-O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -N(-O-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-Cl), -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-OH), -NH-CH2-CH2-Cl, -NH-CH2-CH2-OH, -N+(-OH)(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3)2, -N(-CH2-CH2-Cl)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), -N(-CH2-CH2-Br)(-CH2-CH2-O-S(=O)2-CH3), 및
Figure pct00066
로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 항암제는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure pct00067
상기 식에서,
R1은 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5 중 다른 하나는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택될 수 있고;
R6은 각각 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산(생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택될 수 있고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 두 개의 R7이 이들이 결합되는 탄소와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -OH, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택될 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 두 개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
L은 -(X)a-일 수 있고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-(이때, R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이 이들이 결합되는 탄소와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택될 수 있고;
a는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택될 수 있고;
각각의 치환기는 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, -N(R10)2, -NO2, -CF3, =O(옥소), C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 및 페닐로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2,로부터 선택되는 화학치Cl, 료성 잔기일 수 있고, 이때 R9은 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및-CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-으로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, and-CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, and-CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, 및 -OSO2CF3로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때 R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
R4는 수소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2 -로부터 선택될 수 있고, 이때 R16은 각각 수소이고; a는 0 및 1로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 결합("-"),-CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2- 로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH 로부터 선택될 수 있고;
R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 결합("-"),-CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있고;
R4는 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있고;
R4는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH 로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH)일 수 있고;
R8은 수소일 수 있고;
R7은 각각 수소일 수 있고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화학치료제는 하기 화학식 1의 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있다:
Figure pct00068
상기 식에서,
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함할 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택될 수 있고;
R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산(생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드 (-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택될 수 있고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이 이들이 결합되는 탄소와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -OH, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택될 수 있고;
R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
L은 -(X)a-일 수 있고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이 이들이 결합되는 탄소와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있음)로부터 선택될 수 있고;
a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4 중 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2 로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때,
R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4 중 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택될 수 있고; 이때
R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4 중 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및-CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있고; 이때
R10은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고; 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 메틸 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4 중 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -NR10(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택될 수 있고; 이때
R10은 각각 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있고;
R2, R3, 및 R5는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4 중 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및-CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 다른 하나는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택될 수 있고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R4 중 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기일 수 있고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3 및 하이드록실(-OH)로부터 선택될 수 있고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 다른 하나는 각각 수소일 수 있고;
R6은 -COOH일 수 있고;
R7은 각각 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택될 수 있고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트라이플루오로메틸, 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있고;
L은 결합 "-", -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, β-탄소 원자의 절대 입체화학은 (R)일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, β-탄소 원자의 절대 입체화학은 (S)일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 상기 β-탄소 원자의 절대 입체화학은 (R) 배열일 수 있고, 절대 축 입체화학(회전장애 이성질성)은 Ra이고, 화학식 1의 화합물의 절대 입체화학은 (R,Ra)일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 상기 β-탄소 원자의 절대 입체화학은 (R) 배열일 수 있고, 절대 축 입체화학(회전장애 이성질성)은 Sa일 수 있고, 및 화학식 1의 화합물의 절대 입체화학은 (R,Sa)일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 상기 β-탄소 원자의 절대 입체화학은 (S) 배열일 수 있고, 절대 축 입체화학(회전장애 이성질성)은 Ra일 수 있고, 화학식 1의 화합물의 절대 입체화학은 (S,Ra)일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 상기 β-탄소 원자의 절대 입체화학은 (S) 배열일 수 있고, 절대 축 입체화학(회전장애 이성질성)은 Sa일 수 있고, 화학식 1의 화합물의 절대 입체화학은 (S,Sa)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2);
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12);
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-di메틸-페닐]부탄산(13);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14);
[(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-메틸설폰일옥시에틸(프로필)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(16);
(3R)-3-아미노-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(17);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(19);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20);
(3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(21);
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24);
(3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(25);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(26);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
(3R)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(31);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33);
4-[1-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-메틸-3-옥소-프로필]-N,N-비스(2-클로로에틸)-3-메틸-벤젠아민 옥사이드(34);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38);
(3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55);
(3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56);
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61);
메틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62);
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65);
(3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66);
3급-부틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69); 또는
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염.
임의의 전술된 화합물의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염일 수 있다.
임의의 전술된 화합물의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 포메이트 염일 수 있다.
임의의 전술된 화합물의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 LAT1/4F2hc 전달체에 대한 선택적 기질일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 하기로부터 선택된다:
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23); 및
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24); 또는
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염.
임의의 화합물 (10), (11), (12), (23), 및 (24)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
임의의 화합물 (10), (11), (12), (23), 및 (24)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염이다.
화합물 (10), (11), (12), (23), 및 (24)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화합물 (10), (11), (12), (23), 및 (24)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (10), (11), (12), (23), 및 (24)는 LAT1/4F2hc 전달체에 대한 선택적 기질이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63); 및
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69); 또는
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염
임의의 화합물 (1), (3)-(5), (7), (9), (22), (27), (29), (30), (32), (40), (42), (43), (45), (50)-(54), (57), (58), (60), (63), 및 (69)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
임의의 화합물 (1), (3)-(5), (7), (9), (22), (27), (29), (30), (32), (40), (42), (43), (45), (50)-(54), (57), (58), (60), (63), 및 (69)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염이다.
화합물 (1), (3)-(5), (7), (9), (22), (27), (29), (30), (32), (40), (42), (43), (45), (50)-(54), (57), (58), (60), (63), 및 (69)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화합물 (1), (3)-(5), (7), (9), (22), (27), (29), (30), (32), (40), (42), (43), (45), (50)-(54), (57), (58), (60), (63), 및 (69)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (1), (3)-(5), (7), (9), (22), (27), (29), (30), (32), (40), (42), (43), (45), (50)-(54), (57), (58), (60), (63), 및 (69)은 LAT1/4F2hc 전달체에 대한 선택적 기질이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50); 및
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51); 또는
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용가능한 염
임의의 화합물 (5), (7), (9), (40), (50) 및 (51)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
임의의 화합물 (5), (7), (9), (40), (50) 및 (51)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염이다.
화합물 (5), (7), (9), (40), (50) 및 (51)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화합물 (5), (7), (9), (40), (50) 및 (51)의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 다이하이드로클로라이드 염이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (5), (7), (9), (40), (50) 및 (51)은 LAT1/4F2hc 전달체에 대한 선택적 기질이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 20% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 30% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 40% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 50% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 60% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 70% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 80% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 90% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 가바펜틴의 Vmax의 100% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 Vmax를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 50% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 40% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 30% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 20% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 10% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 5% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은, 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 가바펜틴의 10% 이상의 LAT1/4F2hc-의존성 흡인성; 및 1 mM(1 mmol/L)의 세포외 농도에서 측정시 L-류신의 1% 미만의 시스템 A-, 시스템 N-, 시스템 ASC- 및 LAT2/4F2hc-의존성 흡인성을 나타낸다.
화학식 1의 화합물은 바람직한 약물동태학적 특성, 약학적 특성 및 생체적합성 특성을 달성하기 위해 아민에 대한 생체가역성 전구약물로서 또는 카복실산, 카복실산 유도체, 카복실산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체에 대한 생체가역성 전구약물로서 적용될 수 있다.
예를 들어, 아민에 대해 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체의 적합한 생체가역성 전구약물은 갤롭(Gallop) 등의 미국 특허 제 7,109,239 호, 미국 특허 제 6,972,341 호, 미국 특허 제 6,818,787 호 및 미국 특허 제 7,227,028 호에 개시되어 있다. 화학식 1의 화합물의 전구약물은 상기 갤롭 등에 의해 개시된 전구약물 시스템뿐만 아니라 당분야에 공지된 다른 것들도 포함한다.
예를 들어, 화학식 1의 화합물의 카복실산, 카복실산 유도체, 카복실산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체에 대한 β-치환된 β-아미노산 유사체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체의 적합한 생체가역성 전구약물이 문헌[Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1 and Part 2 (Stella, Borchard, M.J. Hagemen, Oliyai, Maag, Tilley, Editors), Springer Science, New York 2007]에 개시되어 있다.
화학식 1의 화합물의 아미노기에 적합한 생체가역성 전구약물은 이소프로필카보닐옥시알킬 카바메이트와 같은 아실옥시알킬 카바메이트-형 전구약물을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 카복실산 또는 카복실산 (생)동배체 기에 적합한 생체가역성 전구약물은 메틸-, 에틸-, 프로필, 이소프로필 및 사이클로헥실과 같은 저급 알킬 에스터를 포함한다.
화학식 1의 화합물의 카복실산 또는 카복실산 (생)동배체 기에 적합한 생체가역성 전구약물은 페놀계 에스터 예컨대 (치환된) 페놀 에스터를 포함한다.
화학식 1의 화합물의 카복실산 또는 카복실산 (생)동배체 기에 적합한 생체가역성 전구약물은 치환된 및 특수하게 작용화된 알킬 에스터 예컨대 N,N-다이에틸 아미노카보닐알킬, 모페틸(2-모폴린-4-일에틸) 등을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 카복실산 또는 카복실산 (생)동배체 기에 적합한 생체가역성 전구약물은 아실옥시알킬 에스터-유형, 예컨대, 2-메틸프로필카보닐옥시알킬, 3급-부틸카보닐옥시알킬 및 아세틸옥시알킬 에스터를 포함한다.
화학식 1의 화합물의 카복실산 또는 카복실산 (생)동배체 기에 적합한 생체가역성 전구약물은 알콕시카보닐옥시알킬 에스터-유형 전구약물, 예컨대, 에틸옥시카보닐옥시알킬 및 사이클로헥실옥시카보닐옥시알킬 에스터를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 하기 반응식(scheme) 1 내지 10에 예시되는 일반 합성 방법을 통해 수득될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 전구체 및 출발 물질의 합성에 유용한 일반 합성 방법은 당 분야에서 이용가능하다. 본원에 기술된 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은 시판되거나, 널리 공지된 합성 방법(문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, Smith, 7th Edition, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey, USA, 2013]; 문헌[Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis, Carey and Sundberg, 5th Edition, Springer, Germany, 2010]; 문헌[Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 및 Larock, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 1999])에 의해 제조할 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 특정 작용 기가 원치않는 반응을 겪지 않도록 하기 위해, 통상적인 보호 기 또는 보호 전략을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 다양한 작용 기에 적합한 보호 기뿐만 아니라, 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건은 당분야에 널리 공지되어 있다. 다른 한편으로는, 목적하는 분자 구조에 영향을 주지 않으면서 보호 기를 선택적으로 제거하기 위한 다수의 방법도 당분야에 널리 공지되어 있다(문헌[Wuts and Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed, 2007, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.]).
전형적이거나 바람직한 공정 조건(예컨대, 반응 온도, 반응 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제시되는 경우, 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물, 용매, 작용 기, 및 보호 기에 따라 다를 수 있지만, 이러한 조건은 관행적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 본원에서 제공되는 특정 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 필요한 경우, 상기 화합물은 순수한 입체 이성질체로서, 예컨대 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 회전 이성질체로서, 또는 입체 이성질체-풍부 혼합물 또는 라세미체로서 제조되거나 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체 이성질체는 본원의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 이의 풍부(enriched) 혼합물)는, 예를 들어 광학 활성 출발 물질, 입체선택적 시약, 예컨대 키랄 촉매 및 당분야에 널리 공지된 보조제를 사용하여 제조할 수 있다. 다르게는, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 정상 상, 키랄 분리제 등을 사용하는 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리되거나 부분적으로 풍부화될 수 있고, 또한 당분야에 널리 공지되어 있고, 분리할 특정 화합물로 용이하게 변형될 수 있다.
다양한 치환 패턴을 사용하여 β-아미노산을 합성하는 것에 관심이 계속 증가하고 있다. 치환기의 위치 및 개수에 따라, β-아미노산은 (a) β2-(모노-α-치환된), (b) β3-(모노-β-치환된), (c) β2 ,3-(α,β-이치환된), (d) β2 ,2-(α,α-이치환된 또는 α-동일탄소 상-이치환된), (e) β3 ,3-(β,β-이치환된 또는 β-동일탄소 상-이치환된), (f) β2 ,2,3-(α,α,β-삼치환된), (g) β2 ,3,3-(α,β,β-삼치환된), 또는 (h) β2 ,2,3,3-((α,α,β,β-사치환된) 아미노산으로 분류된다. 라세미-풍부, 거울상 이성질체-풍부, 부분입체 이성질체-풍부 또는 순수 형태의, 각종 다양한 유형 및 개수의 치환기를 갖고 보호되거나 비보호된 β-아미노산을 합성하기 위한 수많은 방법이 당분야에 널리 공지되어 있다(문헌[Ashfaq, et al., Med. Chem., 2015, 5(7), 295-309]; 문헌[Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, 2nd Edition, E. Juaristi and V. Soloshonok, John Wiley & Sons, 2005, Hoboken, New Jersey, USA, 2005]; 문헌[Smith, Methods of Non-α-Amino Acid Synthesis, Marcel Dekker, Inc., New York, USA, 1995]; 문헌[Cole, Tetrahedron, 1994, 50 (32), 9517-9582]; 문헌[Juaristi, et al., Aldrich Chim. Acta, 1994, 27(1), 3-11]; 문헌[Lelais and Seebach, Biopolymers (Peptide Science), 2004, 76, 206-243]; 문헌[Sewald, Amino Acids, 1996, 11, 397-408]; 문헌[Seebach, et al., Synthesis, 2009, (1), 1-32]; 및 문헌[Abele and Seebach, Eur. J. Org. Chem., 2000, (1), 1-15]).
특히, 시판 또는 공지된 출발 물질로부터, 보호되거나 비보호된 β3-치환된 라세미 또는 광학 활성 β-아미노산, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체를 제조하는 수많은 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 유도체는, 본원에서 제공되는 표제 화합물을 제조하기에 편리한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적합하게 작용화되고 보호되거나 비보호된 β3-치환된 라세미 또는 광학 활성 β-아미노산, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체는, 본원에서 제공되는 표제 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 출발 물질을 이의 완전히 보호된 형태로 사용할 수 있으며, 이때 아미노 기 또는 이의 합성 등가물 또는 전구체, 및 카복실산, 포스핀산, 설핀산, 카복실산 (생)동배체 또는 임의의 전술된 것들의 합성 등가물 또는 전구체는 적절하게 보호된다.
특정 실시양태에서, 출발 물질을 이의 반(hemi)-보호된 형태로 사용할 수 있으며, 이때 아미노 기 또는 이의 합성 등가물 또는 전구체는 보호되고, 카복실산, 포스핀산, 설핀산, 카복실산 (생)동배체 또는 임의의 전술된 것들의 합성 등가물 또는 전구체는 비보호되거나 부재하다.
특정 실시양태에서, 출발 물질을 반-보호된 형태로 사용할 수 있으며, 이때 아미노 기는 비보호되거나 부재하고, 카복실산, 포스핀산, 설핀산, 또는 카복실산 (생)동배체 또는 임의의 전술된 것들의 합성 등가물 또는 전구체는 적절히 보호된다.
특정 실시양태에서, 출발 물질을 완전히 비보호된 형태로 사용할 수 있으며, 이때 아미노 기 및 카복실산, 자유 포스핀산, 자유 설핀산, 또는 자유 카복실산 (생)동배체 또는 임의의 전술된 것들의 합성 등가물 또는 전구체는 비보호된다.
특정 실시양태에서, 보호되거나 비보호된 β3-치환된 라세미 또는 광학 활성 β-아미노산, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체는, β3-탄소 원자를 방향족 고리 시스템에 연결하는 화학 작용 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방향족 고리 시스템은 화학치료성 잔기를 확립하기 위해 고정(anchoring) 기로 작용화된다.
보호되거나 비보호된 근본적인(underlying) β-아미노산 골격(골격)의 합성 조작 및 변형 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 근본적인 β-아미노산 골격을 개질하여, 보조적 분자 작용기의 위치- 및/또는 입체선택적 혼입을 허용할 수 있다. 보조적 분자 작용기는, 예를 들어, LAT1 전달체 단백질과의 상호작용, 예컨대 생물학적 막을 통한 위치 변경 효능(LAT1-전달체 단백질에 대한 결합 및 LAT1-매개된 이송 능력)을 조절하기 위해, 생리화학적 매개변수의 조절을 돕기 위해, 또는 생리학적 활성 N-머스타드 잔기의 활성(예컨대, 세포독성)을 조절하기 위해 혼입될 수 있다.
특정 실시양태에서, 당분야에 널리 공지된 시약, 방법, 및 프로토콜을 사용하여 근본적인 아릴-고리를 개질하여, 화학치료성 잔기로 전환될 수 있는 작용 기의 위치선택적 혼입을 허용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 근본적인 아릴-고리를 개질하여, 보조적 분자 작용기의 위치- 및/또는 입체선택적 혼입을 허용할 수 있다. 보조적 분자 작용기는, 예를 들어, LAT1 전달체 단백질과의 상호작용, 예컨대 생물학적 막을 통한 위치 변경 효능(LAT1-전달체 단백질에 대한 결합 및 LAT1-매개된 이송 능력)을 조절하거나, 생리학적 활성 화학치료성 잔기의 활성(예컨대 세포독성)을 조절하기 위해 혼입될 수 있다.
시판 또는 공지된 출발 물질로부터, 적절히 작용화되거나 치환되고 보호되거나 비보호된 β3-치환된 라세미 또는 광학 활성 β-아미노산, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체, 임의의 전술된 것들의 유도체 또는 전구체를 제조하는 수많은 다른 방법, 사용 방법 및 프로토콜은 본원에 기술되어 있거나, 당분야에 기술되어 있거나, 당업자에게 용이하게 자명하다. 따라서, 본원에 의해 제공되는 반응식에서 제시되는 방법은 포괄적이라기 보다는 예시적인 것이다.
반응식 1을 참조하면, N-머스타드 작용화된 β-분지형 β-아미노산, β-아미노산 유사체, 또는 β-아미노산 카복실산 (생)동배체를 제조하기 위해 선택된 대표적인 출발 물질은 화학식 A의 화합물이다. 이러한 선택은 어떤 방식으로도 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
반응식 1을 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, 및 연결체 L은 본원에 기술된 바와 같이 정의되고; 화학식 A의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나는 -E-MH이고, 이때 E는 결합("-"), 산소 원자(-O-), 메틸렌 기(-CH2-), 메틸렌옥시 기(-CH2-O-), 카보닐 기(-CO-), 또는 메틸렌카보닐 기(-CH2-CO-)이고, MH는 아미노 기(-NH2), 하이드록실 기(-OH), 또는 설프하이드릴 기(-SH)이다. 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7은 각각 및 R8은 각각 수소이다.
반응식 1을 참조하면, 예를 들어, (a) E가 결합("-")이고, MH가 아미노 기(-NH2)인 경우, -E-MH는 1급 방향족 아미노 기(-NH2, 아닐린)이고, (b) E가 산소 원자(-O-)이고, MH가 아미노 기(-NH2)인 경우, -E-MH는 1급 O-아릴 하이드록실아미노 기(-O-NH2)이고, (c) E가 메틸렌 기(-CH2-)이고, MH가 아미노 기(-NH2)인 경우, -E-MH는 1급 아미노메틸 기(-CH2-NH2, 원발성 벤질산 아민)이고, (d) E가 결합("-")이고, MH가 하이드록실 기(-OH)인 경우, -E-MH는 방향족 하이드록실 기(-OH, 페놀)이고, (e) E가 메틸렌 기(-CH2-)이고, MH가 하이드록실 기(-OH)인 경우, -E-MH는 하이드록시메틸 기(-CH2-OH, 벤질산 알코올)이고, (f) E가 메틸렌옥시 기(-CH2-O-)이고, MH가 아미노 기(-NH2)인 경우, -E-MH는 1급 O-벤질산 하이드록실아미노 기(-CH2-O-NH2)이고, (g) E가 결합("-")이고, MH가 하이드록실 기(-OH)인 경우, -E-MH는 방향족 설프하이드릴 기(-SH, 티오페놀 유도체)이고, (h) E가 메틸렌 기(-CH2-)이고, MH가 설프하이드릴 기(-SH)인 경우, -E-MH는 메틸렌설프하이드릴 기(-CH2-SH, 벤질산 티올)이고, (i) E가 카보닐 기(-C(=O)-)이고, MH가 하이드록실 기(-OH)인 경우, -E-MH는 방향족 카복실산 기(-CO-OH, 벤조산)이고, (j) E가 메틸렌카보닐 기(-CH2-C(=O)-)이고, MH가 하이드록실 기(-OH)인 경우, -E-MH는 카복실산 기(-CO-OH, 벤조산)이다.
하기 반응식에서 제시되는 작용 기 -E-MH에서 "-E-" 기가, 본원에 기술된 바와 같은 화학치료성 잔기의 조성의 정의에서 -A- 기와 동일함을 당업자가 이해할 것이다.
반응식 1을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 보호된 카복실 기, 예컨대 카복실 기의 저급 알킬 에스터, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 3급-부틸 에스터; 또는 벤질 에스터 유도체, 예컨대 벤질, 펜타메틸벤질, 또는 (4-메톡시)벤질이다. 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 3급-부틸 에스터 기(CO2tBu)이다. 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 메틸 에스터 기(CO2Me)이다.
반응식 1을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 보호된 포스핀산 유도체, 예컨대 1,1-다이에틸옥시에틸에톡시포스피노-1-온(-P(=O)(OEt)[C(OEt)2Me]이다(미국 특허 제 8,344,028 호; 문헌[Baylis, Tetrahedron Lett, 1995, 36(51), 9385-9388]; 및 문헌[Burgos-Lepley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 2333-2336]). 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 다르게는, 당분야에 기술된 바와 같은, 보호된 포스포네이트 및 포스피네이트이다(문헌[Palacios, et al., Chem. Rev., 2005, 105,899-931]; 및 문헌[Lejzak, et al., J. Enzyme Inhibit., 1993, 7(2), 97-103]).
반응식 1을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 보호된 설핀산 전구체 유도체, 예컨대 2-머캅토벤조티아졸이다(문헌[Carruthers, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 1995, 5, 237-240]; 문헌[Carruthers, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 1998, 5, 3059-3064]; 문헌[Okawara, et al., Chem. Lett., 1984, 2015]; 및 문헌[C. E. Burgos-Lepley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 2333-2336]).
반응식 1을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 R20은, 비보호되거나 보호된 카복실산 (생)동배체, 예컨대 보호되거나 비보호된 1H-테트라졸이다(문헌[Ballatore, et al., ChemMedChem, 2013, 8(3), 385-395]; 브라이언스(Bryans) 등의 미국 특허 제 6,518,289 호; 및 문헌[Burgos-Lepley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 2333-2336]).
반응식 1을 참조하면, 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, Q는 N(H)-PG이고, 이때 PG는 적합한 질소 보호 기, 예컨대 3급-부톡시카보닐(Boc), 알릴옥시카보닐(alloc), 벤질옥시카보닐(Cbz, Z), 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, (R/S)-1-페닐-에톡시카보닐, (R)-1-페닐-에톡시카보닐, (S)-1-페닐-에톡시카보닐, 1-메틸-1-페닐-에톡시카보닐, 폼일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤조일, 트라이페닐메틸(트리틸), 4-메톡시페닐-다이페닐메틸, 또는 다이-(4-메톡시페닐)-페닐메틸 등이다. 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서 PG는 3급-부톡시카보닐(Boc)이고, Q는 N(H)Boc(N(H)CO2tBu)이다. 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, PG는 벤질옥시카보닐(Cbz, Z), 및 Q는 N(H)-Cbz(N(H)COOBn). 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, PG는 아세틸이고, Q는 N(H)-Ac(N(H)COMe)이다.
반응식 1을 참조하면, 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, Q는 N(PG)2이고, 이때 PG는 질소 보호 기, 예를 들면 이미드-유형 보호 기, 예컨대 프탈릴 또는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다. 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, PG는 프탈릴이고, Q는 N(프탈릴)이다. 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, PG는 3급-부톡시카보닐이고, Q는 N(Boc)2이다.
반응식 1을 참조하면, 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, 보호된 아민 작용기는 이민이고, 이때 Q는 CR30R31이고, R30 및 R31은, 각각 독립적으로 분지형 C1-4 알킬, 비-분지형 C1-4 알킬, 치환된 아릴, 비치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
따라서, 본원에서 제공되는 반응식에서 제시되는 구조는 포괄적이라기보다는 예시적인 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00069
반응식 2를 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R20, E, 연결체 L, 및 보호 기 PG 및 Q는 본원에서 기술된 바와 같이 정의되고; 화학식 C의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나는 -E-NH2이고, 이때 E는 결합("-"), 산소 원자(-O-), 메틸렌 기(-CH2-), 또는 메틸렌옥시 기(-CH2-O-)이고; -E-NH2가, (a) 1급 방향족 아미노 기(-NH2, 아닐린), (b) 1급 O-아릴 하이드록실아미노 기(-O-NH2), (c) 1급 아미노메틸 기(-CH2-NH2), 또는 1급 O-벤질 하이드록실아미노 기(-CH2-O-NH2)가 되도록, MH는 아미노 기(-NH2)이다. 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7은 각각 및 R8은 각각 수소이다. X는 적합한 이탈 기, 예컨대 클로로(-Cl) 또는 브로모(Br)이다.
[반응식 2]
Figure pct00070
반응식 2를 참조하면, 화학식 B의 화합물에서와 같은 1급 아미노 기에서 화학식 C의 화합물에서와 같은 N,N-비스-(2-하이드록시에틸) 아미노 기로의 전환은(N,N-비스-(2-하이드록시에틸화)), 화학식 B의 화합물을, 적합한 용매(예컨대, 약 25 내지 75 부피%의 수성 아세트산(HOAc), 빙초산, 물, 테트라하이드로푸란(THF), 에탄올(EtOH), 1,4-다이옥산, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물) 중에서, 약 -20℃ 내지 약 실온의 온도에서 약 12 내지 48시간 동안, 과량의 에틸렌 옥사이드(옥시란)(약 4 내지 20 당량)와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 다르게는, 이 반응 혼합물을 밀봉된 반응 용기 내에서 약 80 내지 140℃로 상당한 시간 동안 가열할 수 있다(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Abela Medici, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Feau, et al., Org. Biomolecular Chem., 2009, 7(24), 5259-5270]; 문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681]; 문헌[Taylor, et al., Chem. Biol. Drug Des., 2007, 70(3), 216-226; 문헌[Buss, et al., J. Fluorine Chem., 1986, 34(1), 83-114]; 문헌[Larden and Cheung, Tetrahedron Lett., 1996, 37(42), 7581-7582]; 문헌[Spreitzer and Puschmann, Monatshefte fur Chemie, 2007, 138(5), 517-522]; 문헌[Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 문헌[Weisz, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(24), 2985-2988]; 문헌[Thorn, et al., J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 문헌[Baraldini, et al., J. Med., Chem., 2000, 53(14), 2675-2684; 문헌[Zheng, et al., Bioorg., Med., Chem., 2010, 18(2), 880-886]; 문헌[Gourdi, et al., J., Med., Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Haines, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 542-547]; 문헌[Matharu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 3688-3691]; 및 문헌[Kupczyk-Subotkowska, et al., J. Drug Targeting, 1997, 4(6), 359-370]).
반응식 2를 참조하면, 화학식 B의 화합물에서와 같은 1급 아미노 기에서 화학식 C의 화합물에서와 같은 N,N-비스-(2-하이드록시에틸) 아미노 기로의 전환(N,N-비스-(2-하이드록시에틸화))은, 화학식 B의 화합물을, 적합한 용매(예컨대, 물) 중에서, 약 환류 온도에서 약 8 내지 24시간 동안, 과량의 약 2 내지 5 당량의 적합한 2-할로게노 에탄올 유도체(예컨대, 2-클로로에탄올(ClCH2CH2OH) 또는 2-브로모에탄올(BrCH2CH2OH)), 및 약 2.0 당량의 적합한 무기 염기(예컨대, 중탄산 나트륨(NaHCO3), 탄산 나트륨(Na2CO3), 또는 탄산 칼슘(CaCO3))와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 임의적으로, 상기 반응은, 촉매량(약 10 mol%)의 칼륨 요오다이드(KI)의 존재 하에 수행될 수 있다(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Coggiola, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(15), 3551-3554]; 문헌[Verny and Nicolas, J. Label. Cmpds Radiopharm., 1988, 25(9), 949-955]; 및 문헌[Lin, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]).
반응식 3을 참조하면, 특정 실시양태에서, 아릴 고리에서 친핵성 방향족 치환 반응(SNAr)을 위한 강한 전자-끌개 치환기로 활성화된 화학식 D의 전자-결핍 아릴 할라이드는, 화학식 E의 화합물에서와 같은 N,N-비스-(2-작용화된) 에틸 아미노 기를 혼입하기 위한 유용한 출발 물질일 수 있으며, 이때 대응 N,N-비스-(2-작용화된)에틸 아미노 기는 N,N-비스-(2-하이드록시에틸) 아미노 기이다. 이탈 기에 대해 2- 또는 4-위치(오르쏘- 또는 파라-위치)에서 부수적인 활성화 기와 함께, SNAr-반응을 위해 통상적으로 사용되는 이탈 기(-X)는 할로게노, 예컨대 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br)를 포함한다. 이러한 기는 아렌 고리에서 전자 밀도를 감소시키고, 친핵성 공격 및 이탈 기(-X)의 변위(displacement)에 대한 민감성을 증가시킨다. 강한 전자-끌개 활성화 기(EWG)의 예는, 트라이플루오로메틸(-CF3), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아마이드(-CON(R10)2), 및 폼일(-CHO)을 포함한다.
N,N-비스-(2-하이드록시에틸) 아미노 작용기를 도입하는데 유용한 2급 아민은 다이에탄올아민(HN(CH2CH2OH)2); 보호된 다이에탄올아민 유도체, 예컨대 O-벤질에터 보호된 다이에탄올아민(HN(CH2CH2OBn)2); 또는 추정되는 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아미노 기의 전구체, 예컨대 3-피롤린을 포함한다. O-벤질에터 보호된 다이에탄올아민(HN(CH2CH2OBn)2) 또는 3-피롤린을 사용하는 것은, 당분야에 널리 공지된 방법을 사용하여, 대응 중간체 치환 생성물에서, 표적 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아미노 기를 포함하는 화학식 E의 화합물로의 전환을 필요로 하게 만든다.
반응식 3을 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R10, R20, 연결체 L, 보호 기 PG, 및 Q, 전자-끌개 기(EWG), 이탈 기(-X), 및 2급 아민 HNR2는 본원에서 기술된 바와 같이 정의되고; R1 및/또는 R5는 또한 전자-끌개 기(EWG)를 나타낼 수 있고; 화학식 G 또는 화학식 H의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은 적합한 이탈 기(-X)이고, R2, R3, 및 R4 중 하나 이상은, 바람직하게는 이탈 기(X)에 대해 2- 또는 4-위치에서 전자-끌개 기(EWG) 이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이다.
[반응식 3]
Figure pct00071
반응식 3을 참조하면, 화학식 E의 화합물에서와 같은 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노 유도체는, 전자-끌개 기(EWG)에 의해 활성화되거나, 약 80 내지 200℃(밀봉된 튜브)의 온도에서, 약 1 내지 12시간 동안, 과량의 약 1.5 내지 5 당량의 무용매 아민(예컨대, HN(CH2CH2OH)2, HN(CH2CH2OBn)2, 또는 3-피롤린)(약염기 반응 조건), 또는 극성 비양성자성 무수 용매(예컨대, 무수 다이메틸설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc), 아세토나이트릴(MeCN), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 또는 전술된 것들의 혼합물) 중의 2급 아민의 용액과의 반응에 의해 활성화된 화학식 D의 방향족 할라이드의 친핵성 방향족 치환 반응(SNAr)을 통해 화학식 E의 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노-작용화된 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 또한 촉매(예컨대, 구리 분말(약 10 mol%))의 존재 하에 수행될 수 있다(문헌[Atwell, et al., J. Med. Chem., 2007, 50(6), 1197-1212]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2175-2184]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem., 1992, 35(17), 3214-3222]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem, 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Davies, et al., J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5321-5328]; 문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Dheyongera, et al., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13(3), 689-698]; 문헌[Lin, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]; 및 문헌[Ferlin, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(4), 771-777]).
반응식 3을 참조하면, N,N-비스-(2-벤질옥시에틸)아미노 기를 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아미노 기로 전환시키는 방법은, 예를 들어 표준 수소화 반응 조건 하에 비균질 촉매, 예컨대 5 내지 10%의 탄소 상 Pd(Pd/C) 또는 라니(Raney, 등록상표) 니켈을 사용하는 벤질 에터 기의 접촉 가수소분해는 당분야에 공지되어 있다(문헌[Vincent and Prunet, Tetrahedron Lett, 2006, 47(24), 4075-4077]).
반응식 3을 참조하면, N-아릴-3-피롤린 잔기의 3-피롤린 고리를 화학식 E의 화합물에서와 같은 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아미노 기로 전환시키는 것은, 레미에욱스-존슨(Lemieux-Johnson) 시약(오스뮴 테트라옥사이드/나트륨 페리오데이트, OsO4/NaIO4)을 사용하는 C=C 이중 결합의 산화성 분할, 또는 O3/O2-기체 혼합물을 사용하는 오존분해를 포함한다. 예를 들면, 보란-다이메틸설파이드 복합체(BH3?Me2S), 트라이페닐포스핀(Ph3P), 티오우레아(C(=S)(NH2)2), 또는 아연 가루를 사용하는 환원성 후처리는, 중간체 N,N-비스(2-옥소에틸)아미노 기를 제공하며, 이는 후속적으로, 표준 반응 조건 하에, 적합한 환원제(예컨대, 보란-THF 복합체(BH3·THF), 또는 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4))를 사용하여, 화학식 E의 화합물에서와 같은 목적하는 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)아미노 기로 환원될 수 있다(문헌[Palmer and Denny, Synth. Commun., 1987, 17(5), 601-610]).
일반적으로, 질소 머스터드의 생물학적 활성은, N,N-비스(2-클로로에틸) 작용기의 존재에 기초한다. 상기 화학치료 및 세포독성 효과는, N,N-비스(2-클로로에틸) 작용기의 강한 친전자성 특성에 기인한 DNA 알킬화와 직접 관련된다. 가닥간 가교결합(ICL)을 포함하는 가교결합성 연결부의 형성은 고도로 세포독성이며, DNA 복제를 비롯한 근본적인 세포 공정을 붕괴시켜 세포 사멸을 유도하는 것을 포함한다.
1급 알코올에서 1급 알킬 클로라이드로의 전환, 예컨대 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노 기에서 N,N-비스(2-클로로에틸)아미노 기로의 전환을 위한 수많은 방법 및 시약은 당분야에 공지되어 있다. 가장 통상적인 방법은, 진한 염산(HCl), 및 무용매 형태로 또는 비활성 용매(예컨대, 염소화된 탄화수소, 방향족 탄화수소, 또는 극성 비양성자성 용매) 중의 용액으로서 사용되는 황 또는 인의 다양한 무기 클로라이드를 실온 또는 승온에서 사용하는 것을 포함한다. 다른 유용한 염소화 방법 및 시약은, 예를 들어, 승온에서, 트라이페닐 포스핀과 트라이클로로아세토나이트릴(Ph3P/Cl3CCN), 트라이페닐포스핀 다이클로라이드(Ph3PCl2)(Ph3P 및 Cl2로부터 제조됨), 트라이메틸실릴클로라이드 및 비스무트(III) 트라이클로라이드(Me3SiCl/BiCl3)의 조합; Ph3P와 사염화탄소(CCl4)의 혼합물; 또는 피리딘 중의 메탄설폰일 클로라이드(MeSO2Cl)를 포함한다.
반응식 4를 참조하면, 화학식 F 및 화학식 G의 화합물에서 특정 작용 기 또는 보호 기의 존재가, 상기 클로로-탈하이드록실화 반응을 위한 특정 시약, 방법 또는 반응 조건의 선택을 결정함을 당업자가 이해할 것이다.
반응식 4를 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R20, 연결체 L, E, 보호 기 PG 및 Q는 본원에서 기술된 바와 같이 정의되고; 화학식 F의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나는 -E-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노 기(-E-N(CH2-CH2-OH)2)이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이다.
[반응식 4]
Figure pct00072
반응식 4를 참조하면, 몇몇 실시양태에서, 화학식 F의 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 화합물을 과량의 약 2 내지 15 당량의 티오닐 클로라이드(SOCl2)와 무용매 형태로 또는 무수 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄(DCM), 클로로폼(CHCl3), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 벤젠, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물) 중의 용액으로서, 약 0℃(빙욕) 내지 40℃의 온도에서 반응시키거나, 약 0.5 내지 3시간 동안 가열 I, OSO환류시켜, 화학식 M 또는 화학식 N의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Abela Medici, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Taylor, et al., Chem. Biol. Drug Des., 2007, 70(3), 216-226]; 문헌[Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13(3), 689-698]; 문헌[Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18(2), 880-886]; 문헌[Gourdi, J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 및 문헌[Lin, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]). 상기 반응은 임의적으로, 반응을 촉진하기 위한, 촉매량의 아연 클로라이드(ZnCl2)(10 mol% 내지 40 mol%)의 존재 하에 또는 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)의 존재 하에 수행될 수 있다(문헌[Squires, et al., J. Org. Chem., 1975, 40(1), 134-136]; 및 문헌[Abela Medici, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]).
반응식 4를 참조하면, 몇몇 실시양태에서, 화학식 F의 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 화합물을 또한 과량의 약 2 내지 10 당량의 인(V) 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드, POCl3)과 무용매 형태로 또는 무수 유기 용매(예컨대, 벤젠, 아세토나이트릴, 피리딘, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물) 중의 용액으로서, 약 0℃(빙욕) 내지 약 실온의 온도에서 반응시킬 수 있다. 또한, 이러한 반응 혼합물을 약 80℃ 내지 약 환류 온도로 약 0.5 내지 6시간 동안 가열하여, 화학식 G의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Feau, et al., Org. Biomolecular Chem., 2009, 7(24), 5259-5270]; 문헌[Valu, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(11), 3014-3019]; 문헌[P. G. Baraldini, et al., J. Med., Chem., 2000, 53(14), 2675-2684]; 문헌[Gourdi, et al., J., Med., Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Haines, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 542-547]; 및 문헌[Matharu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 3688-3691]).
반응식 4를 참조하면, 몇몇 실시양태에서, 화학식 F의 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 화합물을 또한 과량의 사염화탄소(CCl4)와, 임의적으로 비활성 용매(예컨대, 다이클로로메탄(DCM)) 중에서, 과량의 트라이페닐포스핀(Ph3P)의 존재 하에, 약 실온에서 약 8 내지 24시간 동안 또는 환류 온도에서 약 2 내지 6시간 동안 반응시켜, 화학식 G의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[Buss, et al., J. Fluorine Chem., 1986, 34(1), 83-114]; 및 문헌[Kupczyk-Subotkowska, et al., J. Drug Targeting, 1997, 4(6), 359-370]).
반응식 4를 참조하면, 몇몇 실시양태에서, 화학식 F의 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 화합물을 또한 메탄설폰일 클로라이드(MeSO2Cl, MsCl)와, 무수 피리딘 중에서 약 실온 또는 약 70 내지 100℃에서 약 1 내지 3시간 동안 반응시켜, 화학식 G의 화합물을 수득할 수 있다(문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Abela Medici, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681]; 및 문헌[Larden and Cheung, Tetrahedron Lett., 1996, 37(42), 7581-7582).
반응식 5를 참조하면, 합성 목적을 위한 친핵성 치환 반응에서는 할라이드가 통상적 이탈 기이지만, 대응 알코올, 예컨대 화학식 H의 화합물의 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노 기에서 발견되는 것을 사용하는 것이 흔히 더 편리하다. 양성자화되지 않는 한, OH는 일반적으로 불량한 이탈 기로 간주되기 때문에, 화학식 H의 화합물의 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노 기에서 하이드록시 기를 반응성 에스터 기, 가장 통상적으로는 설폰산 에스터 기로 전환시키는 것은, 하이드록실 기를, 할로게나이드 이온을 비롯한 도입 친핵체에 의해 대체되는 더 큰 민감성을 갖는 작용기로 전환시킨다. 화학식 I의 아릴- 또는 (폴리플루오로)알킬설포네이트 및 유사한 설폰산 에스터의 N,N-비스(2-아릴- 또는 (폴리플루오로)알킬설폰일옥시)아미노 기는 흔히, 적합한 염기(예컨대, 피리딘)(친핵성 촉매)의 존재 하에 적절한 아릴- 또는 (폴리플루오로)알킬-설폰일 클로라이드 또는 무수물과의 반응을 통해, 화학식 H의 다이올의 N,N-비스(2-하이드록시)아미노 기로부터 제조된다. 방향족(이때, R40은 (치환된) 아릴임) 설폰산 에스터 기 이외에, 지방족 (이때, R40은 알킬임) 설폰산 에스터 기, 및 특히, (다중)불화된(이때, R40은 폴리-F-알킬) 설폰산 에스터 기가 더더욱 강력한 이탈 기로서 흔히 활성화를 위해 사용된다.
반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 K의 화합물에서 R40-기는, 예를 들어 페닐이고, 이탈 기는 페닐설폰일옥시(PhSO2O), 4-메틸페닐(파라-메틸페닐)이고, 또한 이탈 기는 토실레이트(4-메틸페닐설폰일옥시, TsO), 4-브로모페닐(파라-브로모페닐)이고, 또한 이탈 기는 브로실레이트(4-브로모페닐설폰일옥시, BsO), 또는 4-니트로페닐(파라-니트로페닐)이고, 또한 이탈 기는 노실레이트(4-니트로페닐설폰일옥시, NsO), 메틸이고, 또한 이탈 기는 메실레이트(메탄설폰일옥시, MsO), 트라이플루오로메틸이고, 또한 이탈 기는 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설폰일옥시, TfO), 노나플루오로-n-부틸이고, 또한 이탈 기는 노나플레이트(노나플루오로부탄설폰일옥시), 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이고, 또한 이탈 기는 트레실레이트(2,2,2-트라이플루오로에탄설폰일옥시)이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I 및 화학식 K의 화합물의 R40-기는 메틸이고, 이탈 기는 메실레이트(메탄설폰일옥시, MsO)이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I 및 화학식 K의 화합물의 R40-기는 트라이플루오로메틸이고, 이탈 기는 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설폰일옥시, TfO)이다.
반응식 5를 참조하면, (a) a N,N-비스(2-할로게노에틸)아미노 기(화학식 J의 화합물), (b) N-(2-할로게노에틸)아미노-, N-(2-할로게노에틸)아미노-기(화학식 L의 화합물 또는 혼합된 할로게노 N-머스타드), 또는 (c) N-(2-할로게노에틸)아미노, N-(2-아릴- 또는 (폴리플루오로)알킬설폰일옥시에틸)아미노 기(화학식 K의 화합물 또는 하이브리드 할로게노 설포네이트 N-머스타드)를 포함하는, 화학식 J, 화학식 K 및 화학식 L의 N-머스타드-유형 할라이드는, 적합한 양성자성 또는 비양성자성 유기 용매 중에서, 승온에서, 과량의 또는 거의 화학량론적 양의 알칼리 금속 할라이드(MX, MX')를 사용하는 반응을 통해 화학식 P의 설폰산 에스터의 대응 에스터로부터 제조될 수 있다(할로-탈설폰일옥시 치환).
반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, MX 또는 MX'에서 M은 알칼리 금속 양이온(예컨대, 리튬(Li+) 및 나트륨(Na+))이고, MX 또는 MX'에서 X 및 X'는 할라이드 음이온(예컨대, 클로라이드(Cl-), 브로마이드(Br-), 및 요오다이드(I-))이다. MX 또는 MX'는 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 리튬 클로라이드(LiCl), 리튬 브로마이드(LiBr), 염화 나트륨(NaCl), 나트륨 브로마이드(NaBr), 또는 나트륨 요오다이드(NaI)이다. 특정 화학식 J, 화학식 K 및 화학식 L의 화합물에서, X는 할로게노, 예컨대 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 또는 요오도(-I)이다(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2175-2184]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem., 1996, 39(13), 2518-2528]; 문헌[Davies, et al., J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5321-5328; Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 문헌[Weisz, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(24), 2985-2988]; 문헌[Thorn, J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 문헌[Lin, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]; 문헌[Gourdi, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Yang, et al., Tetrahedron, 2007, 63(25), 5470-5476]; 문헌[Ferlin, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(4), 771-777]; 및 문헌[Coggiola, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(15), 3551-3554]).
반응식 5를 참조하면, 화학식 K(하이브리드 할로게노 설포네이트 N-머스타드)의 N-(2-할로게노에틸)아미노, N-(2-아릴- 또는 알킬설폰일옥시에틸)아미노 기는 또한, (a) 할로-탈할로겐화(할라이드 교환 반응), 또는 (b) 온화한 조건 하에 비양성자성 유기 용매 중에서, 가용화된 은 설포네이트(AgOSO2R40, 이때 R40은 본원에 기술된 바와 같이 정의됨)를 사용하는 복분해 작용의(metathetical) 설폰일옥시 탈할로게노 치환 반응을 통해, N,N-비스(2-할로게노에틸)아미노 기를 포함하는 화학식 J의 1급 알킬 할라이드로부터 제조될 수 있다(문헌[Emmons and Ferris, J Am. Chem. Soc., 1953, 75(9), 2257]).
반응식 5를 참조하면, 예를 들어, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R20, R40, X, X', E, 연결체 L, 보호 기 PG 및 Q는 본원에서와 같이 정의되고; 화학식 H의 R2, R3, 및 R4 중 하나는 -E-N(CH2-CH2-OH)2이고, 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이다.
[반응식 5]
Figure pct00073
반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 H의 화합물의 N,N-비스(2-하이드록시에틸)아미노 기는, 비활성 용매(예컨대, 무수 다이클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물) 중에서, 과량(약 2 내지 10 당량)의 적합한 염기(예컨대, 무수 트라이에틸아민(Et3N, TEA) 또는 무수 피리딘)의 존재 하에, 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안, 화학식 H의 다이올을 과량의 적합한 (퍼플루오로)알킬- 또는 아릴-설폰일 무수물(R40SO2)2O)(약 2.5-5 당량), 예컨대 메탄설폰일 무수물(이때, R40은 메틸(Me), (MeSO2)2O임)과 반응시켜 화학식 I의 비스-설폰산 에스터를 수득함으로써, 화학식 I의 N,N-비스(2-(폴리플루오로)알킬- 또는 아릴설폰일옥시에틸)아미노 기로 전환될 수 있다(S-알콕시-탈염소화). 상기 반응은 임의적으로, 촉매량(약 20 mol%)의 4-N,N-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 H의 다이올과 (폴리플루오로)알킬- 또는 아릴-설폰일 무수물과의 반응에 대해 기술된 용매, 염기, 화학량론적 시약, 온도, 촉매 및 기간에 필적하는 반응 조건을 사용하여, 화학식 H의 다이올을 또한 적합한 알킬- 또는 아릴-설폰일 할라이드(예컨대, 메탄설폰일 클로라이드(메실 클로라이드, MsCl)(이때, R40은 Me임), MeSO2Cl)와 반응시켜, 화학식 I의 목적하는 비스-설폰산 에스터를 수득할 수 있다.
반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서와 같은 N,N-비스(2-(폴리플루오로)알킬- 또는 아릴-설폰일옥시에틸)아미노 기는, 적합한 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc), 아세톤, 2-부탄온(메틸 에틸 케톤, MEK), 3-메틸-2-부탄온(이소프로필 메틸 케톤, MIPK), 아세토나이트릴(MeCN), 메탄올(MeOH), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸 아세테이트(EtOAc), 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물) 중에서, 실온에서 또는 약 50 내지 150℃로 약 0.5 내지 6시간 동안 가열하여, 화학식 I의 비스-설폰일 에스터를 과량의 적합한 알칼리 금속 할라이드 염(MX)(예컨대, 리튬 클로라이드(LiCl), 리튬 브로마이드(LiBr), 염화 나트륨(NaCl), 나트륨 브로마이드(NaBr), 또는 나트륨 요오다이드(NaI))(4-16 당량)와 반응시켜, 화학식 J의 화합물을 수득함으로써, 화학식 J의 화합물의 N,N-비스(할로게노에틸)아미노 기로 전환시킬 수 있다(할로-탈설폰일옥시 치환).
또한, 반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 I의 비스-설폰일 에스터의 반응은, 화학식 J의 화합물의 제조에 대해 기술된 용매, 온도, 및 기간에 필적하는 반응 조건을 사용하여, 약 1 몰 당량의 적합한 알칼리 금속 할라이드 염(MX, 본원에 정의된 바와 같음)의 존재 하에 수행하여, N-(2-할로게노에틸)-, N-(2-메틸설폰일옥시에틸) 아미노 기(혼합된 할로게노/설폰일레이토 N-머스타드)를 포함하는 화학식 K의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5를 참조하면, 몇몇 실시양태에서, 화학식 J의 화합물은, 극성 용매(예컨대, 아세토나이트릴(MeCN)) 중에서, 약 환류 온도에서, 화학식 J의 N-머스타드 유도체(이때, X는 브로모(Br)임)를 약 1.0 당량 또는 이보다 약간 미만의 적합한 가용성 은 설포네이트 염(예컨대, 은 메실레이트(AgOSO2Me, AgOMs))과 반응시켜, 화학식 K의 혼합된 할로게노/메실레이트 N-머스타드를 수득함으로써, 화학식 K의 혼합된 할로게노/설폰일레이토 N-머스타드로 전환시킬 수 있다(복분해).
반응식 5를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 J 및 화학식 K의 화합물의 제조에 대해 기술된 용매, 온도, 및 기간에 필적하는 반응 조건을 사용하여, 약 1몰 당량의 적합한 알칼리 금속 할라이드 염(MX', 본원에 정의된 바와 같음)의 존재 하에, 화학식 J의 비스-할로게노 N-머스타드 또는 화학식 R의 혼합된 할로게노/메실레이트 N-머스타드의 반응을 수행하여, N-(2-할로게노에틸)-, N-(2-할로게노에틸) 아미노 기를 포함하는 화학식 L의 화합물(혼합된 할로게노 N-머스타드)를 수득할 수 있다.
환원성 N-알킬화는, 적합한 환원제의 존재 하에, 중간체 이민 또는 양성자화된 이민을 통한, 아미노 기와 카보닐 기에서 아민으로의 반응을 포함하는 아미노화/알킬화의 형태이다. 카보닐 기 성분은 가장 통상적으로 알데하이드 또는 케톤 작용기이고, 아미노 기는 가장 통상적으로 암모니아, 1급 또는 2급 지방족 아미노 기, 또는 1급 또는 2급 방향족 아미노 기(아닐린)이다. 간접 환원성 아미노화의 경우, 중간체 이민은 단리되거나, 적합한 환원제를 사용하여 환원될 수 있다. 직접 환원성 아미노화의 경우, 상기 반응은, 동시에 일어나는 이민 형성 및 환원과 함께, 전형적으로, 케톤보다는 양성자화된 이민에 대해 더 반응성인 환원제를 사용하고 중간 산성 조건(예컨대, 나트륨 시아노보로하이드라이드(Na(CN)BH3) 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaB(OAc)3H)) 하에 안정한 환원제를 사용하여, 동시에 수행될 수 있다.
반응식 6을 참조하면, 적합한 염 형태(예컨대, 하이드로클로라이드(HCl) 염(Ar-E-NH2·HCl)) 또는 자유 염기(Ar-E-NH2)로서의 화학식 M의 화합물의 1급 아미노 기를, 당분야에 널리 공지된 바와 같은 적합한 할로카보닐 화합물(X는 F, Cl 또는, Br) 또는 이의 유도체(예컨대, 다이메틸 아세탈), 및 환원제를 사용하여, 환원성 N-알킬화 반응으로 처리할 수 있다(문헌[Palani, et al., J. Med. Chem., 2005, 48(15), 4746-4749]; 문헌[van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17(6), 1527-1531]; 문헌[Delfourne, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 3987-3994]; 문헌[Delfourne, et al., J. Med. Chem., 2002, 47(17), 3765-3771]; 및 문헌[M. Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]).
적합한 할로카보닐 화합물은, 예를 들어, 적합한 용매 중의 용액(예컨대, 물 중의 2-클로로아세트알데하이드(ClCH2CHO, X는 Cl)의 50 중량% 용액)으로서 임의적으로 제공되는, 2-클로로아세트산(ClCH2CO2H, X는 Cl)), 2-클로로아세트알데하이드(ClCH2CHO, X는 Cl)), 또는 2-브로모아세트알데하이드 다이메틸아세탈(MeO)2CHCH2Br, X는 Br)을 포함한다.
반응식 6을 참조하면, 예를 들어, 2-클로로아세트산을 사용하는, 화학식 M의 화합물에서 1급 아미노 기의 환원성 N-알킬화에 적합한 환원제는 보란, 바람직하게는 보란-테트라하이드로푸란 복합체(H3B·THF), 및 특정 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예컨대 리튬 보로하이드라이드(LiBH4) 또는 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)를 포함한다.
반응식 6을 참조하면, 상기 반응은 일반적으로, 유기 용매(예컨대, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올(MeOH), 아세트산(HOAc), 트라이플루오로아세트산(TFA), 85 중량%의 인산(H3PO4), 빙초산(HOAC), 98 중량%의 폼산, 또는 물), 또는 비활성 유기 용매(예컨대, 아세토나이트릴(MeCN), 다이클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 또는 임의의 전술된 것들의 등가 혼합물)의 존재 하에, 약 0℃ 내지 약 환류 온도에서 약 0.5 내지 18시간 동안 수행된다. 2-클로로아세트알데하이드가 사용되는 실시양태에서, 적합한 환원제는, 예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드(Na(CN)BH3), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaB(OAc)3H, 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)를 포함할 수 있다.
수소화를 통한 환원이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 수소화 조건은, 예를 들어, 촉매로서 탄소 상 팔라듐(Pd/C)을 사용하는 접촉 수소화를 포함한다. 수소 공급원으로서, 약 대기압 내지 약 150 psi 범위의 압력의 수소 기체(H2-기체), 또는 적합한 암모늄 염, 예컨대 중탄산 암모늄(H4NHCO3)을 사용할 수 있다. 상기 수소화는 주위 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 6을 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R20, E, 연결체 L, 할로게노 기 X, 보호 기 PG 및 Q는 본원에서와 같이 정의되고; 화학식 M의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나는 -E-NH2,(이때, E는 결합("-"), 산소 원자(-O-), 메틸렌 기(-CH2-), 또는 메틸렌옥시 기(-CH2-O-)임)이고, MH는, -E-NH2가, (a) 1급 방향족 아미노 기(-NH2, 아닐린), (b) 1급 O-아릴 하이드록실아미노 기(-O-NH2), (c) 1급 아미노메틸 기(-CH2-NH2), 또는 1급 O-벤질 하이드록실아미노 기(-CH2-O-NH2)가 되도록, 아미노 기(-NH2)이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이다.
[반응식 6]
Figure pct00074
반응식 6을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 M의 화합물의 1급 아미노 기는, 화학식 M의 화합물을 과량(약 4 내지 10 당량)의 2-할로게노카보닐 화합물(예컨대, 물 중의 2-클로로아세트알데하이드의 50 중량% 용액), 및 과량(약 3 내지 8 당량)의 적합한 환원제(예컨대, 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaB(CN)H3))와 반응시킴으로써, 화학식 N의 화합물에서와 같은 N,N-비스(2-할로게노에틸)아미노 기로 전환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 반응은 메탄올(MeOH)과 트라이플루오로아세트산(TFA), 빙초산(HOAc), 98 중량% 폼산(FA), 또는 85 중량% 인산(H3PO4)의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, MeOH/산 혼합물(1:1(v/v), 2:1(v/v), 또는 1:2(v/v)), 약 0 내지 40℃의 반응 온도 및 약 0.5 내지 18시간의 반응 시간을 사용하여, 화학식 N의 보호된 N-머스타드를 수득한다.
에스트라무스틴(엠시트(Emcyt, 등록상표), 에스트라시트(Estracit, 등록상표))은 전이성 및/또는 진행성 전립선암의 완화 치료(palliative treatment)를 위해 미국에서 처방되는 항미세관 화학치료제이다. 이는, N-머스타드-카바메이트 에스터 잔기를 갖는 에스트로겐의 유도체(특히, 에스트라다이올)이다.
반응식 7을 참조하면, 알코올 또는 페놀을 2급 아민의 카바모일 유도체로 작용화시켜, 예를 들어 화학식 Q의 화합물(이때, M은 산소(-O-)이고, G는 산소(=O)임)에서와 같은 카바메이트를 수득하는 방법은 카바모일 클로라이드 또는 p-니트로페닐 카바메이트를 포함하며, 당분야에 널리 공지되어 있다. 마찬가지로, 예를 들어 화학식 Q의 화합물(이때, M은 산소(-O-)이고, G는 산소(=O)임)에서와 같은 카바메이트가 또한, 적합한 폼산 에스터 유도체(예컨대, 포스젠(COCl2), 트라이포스젠(비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(BTC)), 또는 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI))를 사용하는 알코올 또는 페놀의 활성화, 및 이어서 적절히 작용화된 아민(예컨대, HN(CH2-CH2-R9)2 이때 R9는 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 또는 (폴리플루오로)알킬- 또는 아릴 설폰일옥시(-OSO2R40), 또는 이들의 조합이고, R40은 본원에서 기술된 바와 같이 정의됨)과의 반응를 통해 이용가능함이 당분야에 널리 공지되어 있다.
마찬가지로, 반응식 7을 참조하면, (a) S-티오카바메이트(이때, M은 황(-S-)이고, G는 산소(=O)임), (b) O-티오카바메이트(이때, M은 산소(-O-)이고, G는 황(=S)임), (c) 다이티오카바메이트(이때, M은 황(-S-)이고, G는 황(=S)임), (d) 우레아(이때, M은 질소(-NR10-)이고, R10은 본원에 기술된 바와 같이 정의되고, G는 산소(=O)임), 또는 티오우레아(이때, M은 질소(-NR10-)이고, G는 황(=S)임)를 비롯한, 카바메이트와 관련된 화학식 Q의 화합물을 제조하기 위한 수많은 방법이 문헌에 공지되어 있고, 당업자에게 공지되어 있다.
반응식 7을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 O의 화합물은, 예를 들어, (a) 페놀(이때, E는 결합("-")이고, MH는 하이드록실 기(-OH)임), (b) 아닐린(이때, E는 결합("-")이고, MH는 아미노 기(-NR10H)임), (c) 티오페놀(이때, 이때, E는 결합("-")이고, MH는 설프하이드릴 기(-SH)임), (d) O-아릴 하이드록실아민(이때, E는 산소(-O-)이고, MH는 아미노 기(-NR10H)임), (e) 벤질산 알코올(이때, E는 메틸렌(-CH2-)이고, MH는 하이드록실 기(-OH)임), (f) 벤질산 아민(이때, E는 메틸렌(-CH2-)이고, MH는 아미노 기(-NR10H)임), (g) 벤질산 티올(이때, E는 메틸렌(-CH2-)이고, MH는 설프하이드릴(-SH)임), (h) O-벤질산 하이드록실아민(이때, E는 메틸렌옥시(-CH2-O-)이고, MH는 아미노 기(-NR10H)임)이다.
반응식 7을 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R10, R20, E, M, Z, 연결체 L, 및 보호 기 PG 및 Q는 본원에서 기술된 바와 같이 정의되고; 화학식 O의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나는 본원에 기술된 바와 같은 -E-MH이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이고; LG는 적합한 이탈 기, 예컨대 클로로(-Cl), 4-니트로페닐옥시(NO2C6H4O-), 또는 이미다졸이고; R9는 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 또는 (폴리플루오로)알킬- 또는 아릴 설폰일옥시(-OSO2R40), 또는 이들의 조합이고, R40은 본원에 기술된 바와 같이 정의된다
[반응식 7]
Figure pct00075
반응식 7을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 O의 화합물의 알코올, 티올 기, 또는 아미노 기는, 적합한 용매(예컨대, 피리딘, 또는 1,4-다이옥산/벤젠 혼합물 중의 트라이에틸아민 등) 중에서 약 0 내지 60℃의 온도에서, 화학식 O의 화합물을, 예를 들어, 시판 N,N-비스(2-클로로에틸)카바모일 클로라이드(펙스(Fex) 등의 미국 특허 제 3,299,104 호)(이때, LG는 클로로(-Cl)이고, R9는 클로로(-Cl)이고, G는 산소(=O)) 또는 공지된 (4-니트로페닐) N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(이때, LG는 4-니트로페놀(4-NO2-Ph-O-)이고, R9는 클로로(-Cl)이고, G는 산소(=O)임)과 반응시켜, 화학식 Q의 카바메이트, 티오카바메이트, 또는 우레아 유도체를 수득함으로써, 화학식 Q의 화합물의 N,N-비스(2-할로게노- 또는 2-설폰일옥시에틸)카바모일 또는 N,N-비스(2-할로게노- 또는 2-설폰일옥시에틸)티오카바모일 기로 전환될 수 있다.
반응식 7을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 O의 화합물의 MH-기는, 적합한 염기(예를 들면, 무기 금속-카보네이트, 예컨대 탄산 칼륨(K2CO3); 및 바이카보네이트, 예컨대 중탄산 나트륨(NaHCO3))의 존재 하에, 당분야에 공지된 적합한 비활성 용매 중에서, 예를 들어, 포스젠, 티오스포스젠, 트라이포스젠, 카보닐다이이미다졸(CDI), 티오카보닐다이이미다졸(TCDI) 등을 사용하여, 화학식 P의 이의 대응 클로로포메이트, 티오클로로포메이트, 또는 카보닐 이미다졸로 활성화될 수 있다. 화학식 P의 클로로포메이트 또는 티오클로로포메이트를 후속적으로, 염기(예를 들면, 무기 금속-카보네이트, 예컨대 탄산 칼륨(K2CO3), 및 바이카보네이트, 예컨대 중탄산 나트륨(NaHCO3)), 에틸 아세테이트(EtOAc), 물, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물의 존재 하에, 적절히 작용화된 아민, 예를 들면 HN(CH2-CH2-R9)2(이때, R9는 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 또는 (폴리플루오로)알킬- 또는 아릴 설폰일옥시(-OSO2R40), 또는 이들의 조합이고, R40은 본원에 기술된 바와 같이 정의됨); 예컨대, 상업적 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(이때 R9는, 클로로(-Cl)임); 또는 2-브로모-N-(2-브로모에틸)에탄아민(이때, R9는 브로모(-Br)임)과의 반응을 통해, 화학식 Q의 카바메이트를 수득함으로써, 화학식 Z의 대응 카바메이트로 전환시킬 수 있다.
일반적으로, 질소 머스터드의 생물학적 활성은 알킬화 N,N-비스(2-클로로에틸) 작용기의 존재에 기초한다. 화학치료 및 세포독성 효과는, N,N-비스(2-클로로에틸) 작용기의 강한 친전자성 특성으로 인한 DNA 알킬화와 직접적으로 관련된다. 가닥간 가교결합(ICL)을 비롯한 공유 결합의 형성은 고도로 세포독성이며, DNA 복제를 비롯한 근본적인 세포 공정의 파괴를 포함하여, 세포 사멸을 유발한다.
이러한 특성으로 인해, 질소 머스터드는 악성 성장에 대한 실험실 조사 및 임상 치료에 다년간 사용되어 왔다. 불행히도, 치료 투여량의 질소 머스터드는, 많은 경우 독성 투여량에 가까우며, 따라서, 모 화합물의 높은 암세포-파괴 활성을 보유하지만 조절된 독성을 갖는 질소 머스터드 또는 질소 머스터드 유형 화합물의 부류를 찾는 것이 바람직하다.
아마이드 결합은 질소 머스터드 잔기의 알킬화 및 독성을 차폐하여, 전체 호스트가, 종종 질소 머스터드 치료가 직면하는 바람직하지 않은 독성 효과를 겪지 않도록 한다. 상기 분자의 아미노산 잔기는, 아미노산 이송 매커니즘을 통해 종양 세포로의 "차폐된" 질소 머스터드의 선택적 전달을 촉진하며, 이때 종양 세포의 더 높은 아미다제 활성은 그 자체 내에서 재활성화된 질소 머스터드를 유리시킨다. 따라서, 사실상, 종양에 대한 질소 머스터드의 최대 효과 및 호스트에 대한 최소 독성 효과를 수득할 수 있을 것이다(미국 특허 제 3,235,594 호).
반응식 8을 참조하면, 본원의 아마이드 질소 머스터드는, 화학식 R의 카복실산(이때, E는 카보닐 기(-C(=O)-) 또는 메틸렌카보닐 기(-CH2-C(=O)-)임)를 적절히 작용화된 아민(예컨대, HN(CH2-CH2-R9)2, 이때 X는 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 또는 (폴리플루오로)알킬- 또는 아릴 설폰일옥시(-OSO2R40) 또는 이들의 조합이고, R40은 본원에 기술된 바와 같이 정의됨)과 축합시켜, 화학식 S의 질소 머스터드의 아마이드를 수득함으로써 제조된다.
반응식 8을 참조하면, 화학식 R의 카복실산으로부터 화학식 S의 화합물에서와 같은 아마이드 결합의 형성을 촉진하기 위한 수많은 커플링 방법이 당분야에 공지되어 있다(문헌[Montalbetti and Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]; 및 문헌[Valeur and Bradley, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631]).
반응식 8을 참조하면, 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R20, E, 연결체 L, 및 보호 기 PG 및 Q는 본원에서 기술된 바와 같이 정의되고; 화학식 R의 화합물에서 R2, R3, 및 R4 중 하나는 본원에 기술된 바와 같은 -E-OH이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이고; R9는, 질소 머스터드의 알킬화 특성을 제공하는 적합한 작용기이다.
[반응식 8]
Figure pct00076
반응식 8을 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 R의 화합물의 (티오)카복실 기는, 아실 할라이드, 아실 아자이드, 대칭 또는 비대칭 카복실산, 카본산, 또는 보론산 무수물, 아실 이미다졸, 활성화된 에스터, 포스포늄 염, 유로늄 염, 또는 암모늄 염으로서 활성화시키고, 이어서, 분리 전/후 또는 동일반응계 내에서, 활성화된 중간체를 적절히 작용화된 아민(예컨대, HN(CH2-CH2-R9)2 )으로 가암모니아분해시켜, 화학식 S의 질소 머스터드 아마이드를 수득할 수 있다.
반응식 9를 참조하면, 특정 실시양태에서, 잔기 -A-N(CH2-CH2-R9)2의 연결 기 "A"는 결합("-"), 산소(-O-), 황(-S-), 아미노(-NR10-), 메틸렌(-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 티오카보닐(-S-C(=O)-), 아미노카보닐(-NR10-C(=O)-), 옥시티오카보닐(-O-C(=S)-), 티오티오카보닐(-S-C(=S)-), 아미노티오카보닐(-NR10-C(=S)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 메틸렌티오카보닐(-CH2-S-C(=O)-), 메틸렌아미노카보닐(-CH2-NR10-C(=O)-), 메틸렌옥시티오카보닐(-CH2-O-C(=S)-), 메틸렌티오티오카보닐(-CH2-S-C(=S)-), 메틸렌아미노티오카보닐(-CH2-NR10-C(=S)-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 티오카보닐(-C(=S)-), 또는 메틸렌티오카보닐(-CH2-C(=S)-)이다.
반응식 9를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 화학식 T의 이들의 대응 전구체로부터 유리시키는 것은 수성 산성 조건(가수분해) 하에 수행될 수 있다(문헌[Taylor, et al., Chem. Biol. Drug Des., 2007, 70(3), 216-226]; 문헌[Buss, et al., J. Fluorine Chem., 1986, 34(1), 83-114]; 문헌[A. J. Abela, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Weisz, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(24), 2985-2988]; 문헌[Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010, 18(2), 880-886]; 문헌[Haines, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 542-547]; 및 문헌[Matharu, et al., Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010, 20, 3688-3691).
반응식 9를 참조하면, 특정 실시양태에서, 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 화학식 T의 이들의 대응 전구체로부터 유리시키는 것은 또한 무수 산성 조건 하에 수행될 수 있다(문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681]; 문헌[Davies, et al., J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5321-5328]; 문헌[Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 문헌[Verny and Nicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988, 25(9), 949-955]; 문헌[Thorn, et al., J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 문헌[Baraldini, et al., J. Med. Chem., 2000, 53(14), 2675-2684]; 문헌[Gourdi, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 및 문헌[Kupczyk-Subotkowska, et al., J. Drug Tarketing, 1997, 4(6), 359-370]).
반응식 9를 참조하면, 적합한 보호 기들의 상이한 조합을 갖는, 화학식 T의 보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 전구체 또는 화학식 T의 보호된 N-머스타드 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체 전구체를 또한 제조할 수 있음을 당업자가 이해할 것이다. 보호 기들의 상이한 조합은, 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체, 유사체, 또는 카복실산 (생)동배체를 수득하기 위하여, 상이한 보호 기들의 특정 세트의 효과적인 제거를 위한 특정 반응물 및 반응 조건을 필요로 할 수 있다.
반응식 9를 참조하면, 화학식 T 및 화학식 U의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R9, 연결 기 A, 보호 기 PG 및 Q, 및 연결체 L은 본원에 기술된 바와 같이 정의되고; R6은, 본원에 정의된 바와 같은 비보호된 카복실산, 카복실산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체이고; R20은, 본원에 정의된 바와 같은 보호된 카복실산, 카복실산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체이고; R2, R3, 및 R4 중 하나는, 연결 기 A(-A-N(CH2-CH2-R9)2)에 연결된 N,N-비스-(2-작용화된)에틸아미노 기(질소 머스터드 기)이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이다.
[반응식 9]
Figure pct00077
반응식 9를 참조하면, 화학식 U의 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 수득하기 위한, 화학식 T의 화합물의 가수분해성 산성 전반적 탈보호는, 약 40 내지 150℃의 승온에서 화학식 T의 보호된 전구체를 수성 무기 산(예컨대, 2 M 내지 약 12 M의 염산(HCl))으로 약 6 내지 24시간 동안 처리함으로써 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 무기 산과 유기 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 전반적 탈보호를 촉진하는데 유용한 수성 무기 산 반응 혼합물은, 예컨대 진한 염산(약 12 M 또는 약 37 중량%의 HCl)과 1,4-다이옥산의 1:1(v/v) 혼합물이다.
반응식 9를 참조하면, 당분야에 공지된 비-친핵성 음이온을 갖는 다른 수성 무기 산을 사용하여, 화학식 T의 화합물의 보호된 카복실산 잔기, 보호된 카복실산 (생)동배체, 또는 아미노 작용기의 산-반응성 또는 가수분해 민감성 보호 기를 갖는 화학식 T의 화합물의 가수분해성 산성 전반적 탈보호를 촉진시켜, 화학식 U의 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 수득할 수 있다.
반응식 9를 참조하면, 적합한 무기 산은, 예를 들어 브롬화수소산(HBr), 요오드화수소산(HI), 황산(H2SO4), 과염소산(HClO4) 또는 인산(H3PO4)의 묽은 또는 진한 수용액, 임의의 전술된 것들의 혼합물, 또는 임의의 전술된 것들과 적합한 유기 용매(예컨대, 1,4-다이옥산)의 혼합물을 포함할 수 있다.
화학식 U의 화합물의 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 수득하기 위해, 화학식 T의 화합물의 가수분해성 산성 전반적 탈보호를 위한 특정한 적합한 수성 무기 산 및 반응 조건을 선택하는 것은 당업자의 능력 이내이다.
반응식 9를 참조하면, 화학식 T의 화합물(이때, R20은, 카복실산(예컨대, CO2tBu, CO2-펜타메틸벤질, CO2-(4-메톡시)벤질, 또는 CO2-트리틸)으로부터 유도된 산-반응성 잔기이고, Q는, 산-반응성 N-보호 기(예컨대, N(H)Boc, N(H)트리틸, N(H)(4-메톡시)페닐-다이페닐메틸, 또는 N(H)다이-((4-메톡시)페닐)-페닐메틸)로부터 유도된 보호된 아미노 기임)의 동시적인 전반적 탈보호는 또한, 화학식 U의 자유 (비보호된) N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 유리시키기 위한, 무수 조건 하의 강한 유기 산을 사용하는 반응에 의해 달성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 무수 조건 하의 전반적 탈보호에 유용한 강한 (유기) 산은 트라이플루오로아세트산(TFA), 98 중량% 폼산(FA), 메탄설폰산(MeSO3H), 85 중량% 인산(H3PO4), 다이에틸 에터(Et2O)중의 2 M 수소 클로라이드(HCl), 1,4-다이옥산 중의 4 M 수소 클로라이드(HCl), 또는 에틸 아세테이트(EtOAc) 중의 HCl의 포화된 용액을 포함한다(Li, et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 9045-9050).
강한 (유기 산)의 전반적 민감성에 따라, 화학식 T의 화합물을, 전형적으로 무용매 (유기) 산 대 내지 상기 비활성 용매 중의 10 부피%의 (유기) 범위의 비로, 약 0 내지 50℃ 범위의 반응 온도에서, 약 1 내지 24시간 동안, 무용매 강한 (유기) 산, 또는 적합한 비활성 용매(예컨대, 다이클로로메탄(DCM), 다이클로로에탄(DCE), 1,4 -다이옥산, 다이에틸에터(Et2O), 테트라하이드로푸란(THF), 또는 톨루엔) 중의 강한 유기 산의 용액과 반응시켜, 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 수득할 수 있다.
임의적으로, 2 내지 5 당량의 적합한 소거제, 예컨대 트라이에틸실란(Et3SiH)(TES), 트라이이소프로필실란(iPr3SiH), 티오아니솔, 또는 1,2-다이티오에탄(HSCH2CH2HS)을 반응 혼합물에 첨가하여, 예를 들어, 본원에 개시된 전반적 탈보호 조건 하에, 전자-풍부 방향족 골격 또는 설파이드 기로부터 유래된, 원치않는 부반응 및 부산물의 형성을 억제하여, 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 수득할 수 있다.
미반응된 출발 물질, 원치않는 부산물, 및 불순물로부터 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체를 분리하는 것은, 예를 들어, QMA(등록상표) 카트리지(워터스(Waters), 미국), 리크롤루트(LiChrolut, 등록상표) 카트리지(이엠디 케미칼스(EMD Chemicals), 미국), 또는 와트만(Whatman) SAX 카트리지(와트만(Whatman), 미국)를 사용하는 고상 추출(SPE) 기술, 분취용 정상 상 또는 역상 TLC, 역상(RP) 반-분취용 또는 분취용 HPLC, 결정화, 침전, 또는 당분야에 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
정제된 화학식 U의 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 비보호된 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생)동배체는, 당분야에 공지된 임의으 방법을 사용하여 단리될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은, 화학식 U의 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 N-머스타드 작용화된 β-치환된 β-아미노산 유사체 또는 카복실산 (생동배체)를 포함하는 합친 분획의 HPLC 용매(이동 상)를 감압 하에 회전식 증발기를 사용하여 제거하는 것, 또는 기본적인 동결건조에 의해 (수성) 용매 혼합물을 제거하는 것을 포함한다.
당분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여, 화학식 U의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득할 수 있다(문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008]).
임의적으로, 1 이상의 당량의 무기 산의 존재 하에, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 대응이온을 사용하여 동결건조를 수행하여, 화학식 U의 화합물의 (약학적으로 허용가능한) 산 부가 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 1 이상의 당량의 염산(HCl)을 동결건조 이전에 첨가하여, 화학식 U의 화합물의 모노-, 다이-, 또는 폴리하이드로클로라이드 염, 또는 이들의 혼합물을 형성할 수 있다.
임의적으로, 1 이상의 당량의 염기의 존재 하에, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 대응이온을 사용하여, 동결건조를 수행하여, 화학식 U의 화합물의 (약학적으로 허용가능한) 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 1 이상의 당량의 중탄산 나트륨(NaHCO3)을 동결건조 이전에 첨가하여, 화학식 U의 화합물의 모노-, 다이-, 또는 폴리나트륨 염, 또는 이들의 혼합물을 형성할 수 있다.
고형 종양의 특징은, 괴사 주변 영역의 매우 낮은 산소 농도에서의 세포의 존재이다(저산소증; 종양 조직 내 0.05 내지 5.0%의 산소 분압). 저산소증과, 방사선 치료에 대한 반응 부족 및 세포독성 치료에 대한 본질적 내성의 부족과의 사이에는 분명한 연관성이 존재한다. 또한, 종양에서의 저산소증은 더 악성인 표현형을 선택하는 경향이 있는 것으로 증명되었다(문헌[Wilson and Hay, Nat. Rev. Canc., 2011, 11, 393-410; 및 [Brown and Wilson, Nat. Rev. Canc., 2004, 4, 437-447]).
환원성 대사 공정은 고형 종양의 저산소 환형 내에서 더 만연한다. 환원성 효소 시스템은 특정 작용 기를 환원시키는 능력을 가진다. 예를 들어, 방향족 및 지방족 N-옥사이드(-N+(O-)R2)는 대응 아민(-NR2)으로 환원될 수 있는 것으로 공지되어 있으며, 니트로 기(-NO2)는, 조직의 산소 포화도에 따라, 대응 아민(-NH2) 또는 하이드록실아민(-NH(OH)으로 환원될 수 있다(문헌[Denny, et al., Br. J. Canc., 1996, 74, Suppl. XXVII, S32-S38]; 및 문헌[Nagasawa, et al., Biol. Pharm. Bull., 2006, 29(12), 2335-2342]).
암세포-선택적 머스타드의 설계를 위한 하나의 유망한 접근법은, 고형 종양에서 발견되는 산소-부족(저산소) 세포에 니트로아릴 화합물의 선택적 효소 환원을 이용하는 것이다. 질소 머스터드의 N-옥사이드 유도체(예컨대, 멜팔란의 N-옥사이드)(PX-478; 커크패트릭(Kirkpatrick) 등의 미국 특허 제 7,399,785 호; 문헌[Koh, et al., Mol. Canc. Ther., 2008, 7(1), 90-100]) 및 클로람부실(문헌[Kirkatrick, et al., Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472]; 문헌[Tercel, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252]; 및 커크패트릭의 미국 특허 제 5,602,273 호)는, 모 약물에 비해 감소된 전신 독성을 갖는 생환원성 전구약물으로서 조사되었다. 이러한 약물은, 특정 종양 세포의 (a) 저산소 성질, 및 (b) 환원성 성질을 이용한다. N-옥사이드 작용 기는, 모질소 머스터드 잔기의 고립 전자쌍의 포획을 통해 고도 반응성 알킬화제를 불활성화시키며, 이에 따라 이와 관련된 알킬화 특성 및 목표를 벗어난(off-target) 독성을 감소시킨다. 저산소 세포 및 이의 환원성 효소 시스템에 의한, 저산소 종양 환경(environment or milieu) 내의 생환원성 활성화는, 자유 질소 머스터드의 세포독성을 회복시키는 것으로 생각된다. 전반전인 효과는, 모 질소 머스터드에 비해 질소 머스터드의 N-옥사이드의 개선된 치료 지수이다.
pH 및 용매(특히, 비양성자성 유기 용매)의 성질에 따라, 질소 머스터드의 N-옥사이드는, 훨씬 더 적은 세포독성 가능성을 갖는 대응하는 더 안정한 하이드록실아민으로 분자내 재배열되는 것으로 공지되어 있다(문헌[Tercel, et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252]; 및 커크패트릭의 미국 특허 제 5,602,273 호). 그러나, 상기 하이드록실아민이 생체 내에서 모 N-옥사이드로 다시 전환될 수 있음이 공지되어 있으며, 이때 후자는 종양 세포의 저산소 및 환원성 환경 내에서 환원될 수 있고, 이때 근본적인 질소 머스터드는 이의 세포독성을 발휘한다.
반응식 10을 참조하면, 화학식 V, W 및 X의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및/또는 R5, R6, R9, 및 연결체 L은 본원에 기술된 바와 같이 정의되고; R2, R3, 및 R4 중 하나는, 연결 기 "A"(-A-N(CH2-CH2-R9)2)에 연결된 N,N-비스-(2-작용화된)에틸아미노 기(질소 머스터드 기)이고, 이때 상기 연결 기 "A"는 결합("-") 또는 메틸렌 기(-CH2-)이고; 나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고; R7 및 R8은 각각 수소이다.
[반응식 10]
Figure pct00078
반응식 10을 참조하면, 약 실온에서 용매(예컨대, 다이클로로메탄(DCM)) 중의 약간 과량의 3-클로로과벤조산(메타-클로로과벤조산, mCPBA)을 사용하는 화학식 V의 화합물의 N-머스타드 기의 N-산화, 및 이어서, 수성 중탄산 나트륨을 사용하는 후처리는 화학식 W의 더 안정한 하이드록실아민을 제공한다(환형 옥사제티디늄 화학종을 통한 추정되는 재배열을 통해).
반응식 10을 참조하면, 약 실온에서, 용매(예컨대, 다이클로로메탄(DCM)) 중의, 빙초산(HOAc) 중 35 중량%의 수성 과산화수소(H2O2)로부터 제조된, 3 내지 5 당량의 과아세트산(MeCO(O2H))을 사용하는, 화학식 V의 화합물의 N-머스타드 기의 N-산화, 및 이어서 산 추출은, 화학식 X의 대응 N-옥사이드를 제공한다.
본원에서 제공되는 화합물이 LAT1/4F2hc 전달체를 통해 세포로 도입되는 정도를 결정하기 위해, LAT1 및 4F2hc 아단위를 코딩하는 DNA로 감염된 세포 내로의 아미노산 흡인성 분석은, 예를 들어, HEK(인간 배아 신장) 또는 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 난모 세포에 cRNA LAT1 및 4F2hc를 주사하여, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시킬 수 있다. LAT1/4F2hc 전달체에 대한 특이성 또는 복수의 전달체를 내인성으로 발현시키는 세포 내로의 이송에 대한 특이성에 대해 화합물을 스크리닝할 수 있다. LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 세포를 이용한 스크리닝 방법(예컨대, 경쟁 흡인, 교환 또는 직접 흡인 분석)의 결과는, 전달체가 없는 또는 LAT1/4F2hc 전달체 특정 억제제의 존재 하의 대조군 세포(들)의 결과와 비교할 수 있다.
경쟁 실험에서는, 특히 LAT1/4F2hc 전달체에 결합하는 화합물의 능력을 결정한다. LAT1/4F2hc 전달체 및 시험 화합물에 대한 공지된 기질(참조 기질)을, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 세포에 첨가한다. 예를 들어, 가바펜틴을 참조 기질로서 사용할 수 있으며, 그 이유는, 이것이 LAT1/4F2hc에 대한 높은 선택성을 나타내기 때문이다. 가바펜틴은 내장 아미노산 전달체 B0,+, ATB0 +, 및 LAT2에 대한 기질이 아니지만, 가바펜틴은 유기 양이온 전달체 OCTN2에 대한 기질이 될 수 있다(문헌[Cundy, et al., J Pharm Exp Ther, 2004, 311(1), 315-323]; 및 문헌[Grigat, et al., Drug Metabol Disp, 2009, 37(2), 330-337]). 시험 화합물의 존재 하에 참조 기질의 이송 양 또는 속도를, 시험 화합물의 부재 하에 참조 기질의 이송 양 또는 속도와 비교한다. 시험 화합물의 존재로 인해 참조 기질의 이송 양 또는 속도가 감소되면, 시험 화합물이 LAT1/4F2hc 전달체에 결합하는 것이다.
LAT1/4F2hc 전달체에 결합하는 화합물은 추가로 분석하여, 상기 화합물이 LAT1/4F2hc 전달체에 의해 이송되는지 또는 전달체에 대한 결합에 대해 경쟁만 하는지를 결정할 수 있다. 세포 내로의 화합물의 이송은, 임의의 다양한 리포터로부터의 세포 내 신호를 검출함으로써 결정될 수 있다. 리포터는 가능한 한 단순한 표지, 예컨대 형광단, 발색단, 방사성 핵종일 수 있거나, 또는 리포터는, 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC/MS/MS)을 이용하여 검출되는 제제일 수 있다. 동일한 검출 방법을 사용하여, 시험 화합물을 새포 바깥쪽에 투여하고, 사전결정된 기간 이후 세포내 리포터의 존재에 대해 매질을 샘플링함으로써, 리포터가 세포내 공간으로부터 매질로 이송되는지를 결정할 수 있다(교환 분석).
화합물이 LAT1/4F2hc에 대한 기질인지를 결정했으면, 추가로 스크리닝을 수행하여, 다른 막 전달체에 대한 화합물의 선택성을 결정할 수 있다. 선택성은, 상이한 전달체에 의해 이송되는 화합물과의 친화성을 지칭한다. LAT1/4F2hc에 대한 선택성을 입증하기 위해, 화합물을 다른 전달체에 대해 흡인 및/또는 경쟁 분석으로 시험할 수 있다. LAT1/4F2hc 기질을 잠재적으로 이송할 수 있는 전달체는, SLC1A4(ASCT1; NP_003029), SLC1A5(ASCT2; NP_005619), SLC6A1(GAT1; NP_003033), SLC6A5(GlyT2; NP_004202), SLC6A6(TauT; NP_003034), SLC6A8(CT1; NP_005620), SLC6A9(GlyT1; NM_008865), SLC6A11(GAT3; NP_55044), SLC6A12(BGT1; NP_003035), SLC6A13(GAT2; NP_057699), SLC6A14(ATB0 ,+; NP_009162), SLC6A15(B0AT2; NP_001139807), SLC6A17(XT1; NP_001010898), SLC6A18(B0AT3; NP_872438), SLC6A19(B0AT1; NP_001003841), SLC7A6(y+LAT2; NP_001070253), SLC7A7(y+LAT1; NP_001119577), SLC7A8(LAT2; NP_036376), SLC7A9(b0,+AT; NP_055085), SCL7A10(ASC-1; NP_062823), SLC15A1(PepT1; NP_005064), SLC15A2(PepT2; NP_066568), SLC16A1(MCT1; NP_003042), SLC16A2(MCT8; NP_006508), SLC16A10(TAT1; NP_061063), SLCO1B1(OATP1B1; NP_006437), SLCO1B3(OATP1B3; NP_062818), SLC22A1(OCT1; NP_003048), SLC22A2(OCT2; NP_003049), SLC22A4(OCTN1; NP_003050), SLC22A5(OCTN2; NP_003051), SLC22A8(OAT3; NP_004245), SLC36A1(PAT1; NP_510968), SLC36A1(PAT1; NP_510968), SLC36A2(PAT2; NP_861441), SLC38A1(SNAT1; NP_109599), SLC38A2(SNAT2; NP_061849), SLC38A3(SNAT3; NP_006832), SLC38A4(SNAT4; NP_060488), SLC38A5(SNAT5; NP_0277053), SLC43A1(LAT3; NP_003618), 및 SLC43A2(LAT4; NP_689559)를 포함한다.
관심있는 전달체의 기능적 발현에 필요한 인간 유전자를 PCR을 사용하여 클로닝하고, 완전히 서열을 분석하고, 포유동물 세포 또는 제노푸스 래비스(Xenopus laevis) 난모 세포에서의 발현을 위해 사용할 수 있는 플라스미드 내로 서브클로닝할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 관심있는 전달체의 모든 아단위는 실시예에 기술된 각각의 이종이식 시스템에서 동시-발현된다. 수많은 포유동물 세포주가 높은 수준의 아미노산 이송 활성을 나타내기 때문에, 낮은 수준의 내인성 아미노산 이송으로 인한 제노푸스 래비스 난모 세포에서의 발현이 유리할 수 있다. 특정 전달체 단백질의 이송 작용을 평가하기 위해, cDNA를 클로닝하고, 낮은 내인성 이송 활성을 갖는 세포에서 단백질을 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 경쟁 분석은, 관심 있는 전달체의 최적 기질(참조 기질)인 표지된 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로, 시험 화합물의 흡인성 수준을 관심 있는 전달체에 대한 참조 기질의 흡인성과 비교한다.
화학식 1의 화합물은 LAT1/4F2hc에 대한 기질이며, 가바펜틴의 10% 이상, 20% 이상, 특정 실시양태에서 50% 이상의 Vmax를 가진다. 부수적으로, 상기 화합물은, 시스템 A, 시스템 N, 시스템 ASC, 및 시스템 L 전달체 LAT2/4F2hc의 아미노산 전달체에 대해 낮은 친화성을 가진다.
정상 및 종양-함유 래트를 사용한 생물학적 분배 연구를 사용하여, 다른 조직에 비해, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 조직에서, 능동적으로 이송된 화합물의 배치 및 기질 축적의 선택성을 결정할 수 있다. 이미지화 기술, 예를 들어 전신 방사선술(WBA)은, 약물 배치에서 이송 단백질의 역할을 정성적으로 및 정량적으로 설명할 수 있다. WBA는, 동물 전체(whole)의 박편에서 방사성 핵종-표지된 화합물 수준의 시각화 및 정량화를 둘 다 가능하게 한다. WBA를 사용하여 수득된 정보는, 비록 시간의 단일 시점일지라도, 진단 이미지화로부터 수득된 데이터와 유사하다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 조성물 내로 혼입하여, 임의의 적합한 투여 경로(예컨대, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 경구내, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입, 또는 국부)에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 주사가능한 제형이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물 주사가능한 정맥내 제형이다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물 경구 제형이다. 경구 제형은 경구 투여 형태일 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은, 환자에게 적절히 투여하기 위한 조성물 제공하기 위해, 적합한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께, 치료 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 비히클 및 약학 조성물의 제조 방법은 당분야에 기술되어 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사에 적합한 형태는 하기 화학식 1의 화합물의 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물을 생리학적 완충 용액으로 배합할 수 있다. 투여 이전에, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 당분야의 임의의 공지된 기술(예를 들면, 항균제 또는 항진균제(예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메르솔 등)의 첨가)로 멸균처리할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 개체에게 투여하기 이전에 여과에 의해 멸균처리하여, 추가의 멸균제의 필요성을 최소화하거나 제거할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 주사가능한 투여량은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL, 약 0.1 mL 내지 약 10 mL, 약 0.1 mL 내지 약 5 mL, 특정 실시양태에서, 약 1 mL 내지 약 5 mL를 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은, 환자에게 적절히 투여하기 위한 형태를 제공하기 위해, 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께, 치료 효과량의 하나 이상의 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 정제된 형태)을 포함할 수 있다. 환자에게 투여되는 경우, 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클은 바람직하게는 멸균 상태이다. 화합물이 정맥재 투여되는 경우, 물이 바람직한 비히클이다. 또한, 특히, 주사가능한 용액의 경우, 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 액체 비히클로 사용할 수 있다. 적합한 약학적 비히클은 또한, 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화 나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 약학 조성물은 또한, 소량의 습윤제, 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 부유, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은, 악학적으로 사용될 수 있는 제제 내로의 화합물의 가공을 촉진시키는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적으로 방식으로 배합될 수 있다. 적절한 배합은 선택되는 투여 경로에 의존한다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 용액, 현탁액, 유화액 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적 비히클의 예는 당분야에 기술되어 있다.
비경구 투여의 경우, 화학식 1의 화합물을 용액 또는 현탁액 내로 혼입할 수 있다. "비경구 투여"는, 예를 들어 주사, 예컨대 정맥내, 관절내, 척추 강내, 흉막내, 종양내, 복강내 또는 방광내 주사에 의한 투여를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 정맥내 투여된다.
용액 또는 현탁액은 또한, 하나 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 긴장성(tonicity) 조절제, 예컨대 염화 나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제를 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 시린지 또는 다중 투여 용기 내에 동봉할 수 있다.
국부 투여의 경우, 화학식 1의 화합물을 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 배합할 수 있다. 점막통과 투여의 경우, 투과할 장애물에 적합한 투과제를 제형 내에 사용할 수 있다. 이러한 투과제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다. 전신 제형은, 주사, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 척추 강내 또는 복강내 주사에 의한 투여뿐만 아니라, 경피, 점막통과, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것들을 포함한다. 전신 제형은, 기도 점액의 점막 섬모 청소능을 개선하거나 점액의 점도를 감소시키는 추가의 활성제와 조합으로 제조될 수 있다. 이러한 활성제는, 예를 들어, 나트륨 채널 차단제, 항생제, N-아세틸 시스테인, 호모시스테인, 나트륨 2-머캅토에탄 설포네이트(MESNA), 및 인지질을 포함한다.
화합물이 산성 또는 염기성인 경우, 이는 자유 산 또는 자유 염기, 약학적으로 허용가능한 염, 임의의 전술된 것들의 용매화물, 또는 임의의 전술된 것들의 수화물로서 임의의 전술된 제형 내에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 실질적으로 자유 산 또는 염기의 활성을 유지하며, 염기 또는 산과의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 대응 자유 산 또는 염기 형태보다는 수성 및 다른 양성자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다.
치료에 대한 단일 환자 반응을 평가하고, 최적 치료에 대해 환자에게 자격을 주는 것은 현대 의료의 가장 큰 도전 중 하나이며, 개인맞춤형 의료에 있어서의 동향과 관련된다. 본원에서 제공되는 신규한 β-치환된 β-아미노산 유도체 및 β-치환된 β-아미노산 유사체는 LAT1/4F2hc에 대한 높은 선택성을 가진다. LAT1/4F2hc에 대해 동일한 선택성을 갖는, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 단층 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 위한 방사능-표지된 화합물을 사용하여, 단일-연구, 사항별 환자 분석(따라서, 치료로부터의 이점이 예상되지 않는 개체는 제외)에 기초한 치료법의 효능을 예측할 수 있다. 화학식 1의 β-치환된 β-아미노산 유도체 또는 β-치환된 β-아미노산 유사체의 농도와 상관관계가 있는, 방사능-표지된 LAT1/4F2hc 선택적 기질을 사용하는 PET/SPECT 스캔은 3차원 분포 지도를 제공할 수 있으며, 이어서 이는 거시적 투여 계산에 사용될 수 있다.
따라서, 치료를 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물을 분석하고 사용하는 것은 당업자의 능력 이내이다..
하기 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물은 일반적으로, 의도된 목적을 당성하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 질환(예컨대, 암)의 치료에 사용하는 경우, 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물은 치료 효과량으로 투여되거나 적용될 수 있다.
본원에 개시된 특정 장애 또는 증상의 치료에 효과적일 수 있는 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물의 양은, 부분적으로, 상기 장애 또는 증상의 설질에 의존할 것이며, 당분야에 공지된 표준 의술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 임의적으로, 시험관 내 또는 생체 내 분석을 사용하여, 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 도울 수 있다. 투여되는 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물의 양은, 특히, 치료할 개체, 개체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 의사의 판단에 의존할 수 있다.
인간에게 사용하기 이전에, 화학식 1의 화합물을 목적하는 치료 활성에 대해 시험관 내 및 생체 내 분석할 수 있다. 예를 들어, 시험관 내 분석을 사용하여, 특정 화합물 또는 화합물들의 조합의 투여가 바람직한지를 결정할 수 있다. 상기 화합물은 또한, 동물 모델 시스템을 사용하여, 효과적이고 안정한지 입증될 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 효과 투여량의 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물은, 상당한 독성을 유발하지 않고, 치료 이점을 제공할 것이다. 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물의 독성은 표준 약학 절차를 사용하여 결정할 수 있으며, 당업자가 용이하게 확인할 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수(therapeutic index)이다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물은 질환 및 장애의 치료에서 특히 높은 치료 지수를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물의 투여량은, 최소 독성과 함께 효과적인 투여량을 포함하는 계산 농도의 범위 이내일 것이다.
하기 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 임의의 전술된 것들의 약학 조성물은, 치료 목적으로 상기 화합물을 환자에게 투여하는데 사용될 수 있는 키트에 포함될 수 있다. 키트는, 환자에게 투여하기에 적합한 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 키트는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 비히클, 및 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
키트와 함께 제공되는 지침서는 인쇄되고/되거나, 예를 들어 전자적으로 판독가능한 매체, 비디오 카세트, 녹음테이프, 플래시 메모리 장치로서 공급될 수 있거나, 인터넷 웹 사이트 상에 공개되거나, 전자 통신으로서 환자 및/또는 의료인에게 배포될 수 있다.
화학식 1의 화합물을, 암 조직이 LAT1/4F2hc를 발현시키는 환자에서 암을 치료하는데 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, LAT1/4F2hc 전달체를 발현시키는 암 조직은 환자의 뇌에 있다.
화학식 1의 화합물을, 증가된 LAT1/4F2hc 매개된 흡인이 일어나는 각종 다양한 신생물(neoplasm)의 치료에 사용할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 뇌종양(예컨대, 다른 고형 종양(예컨대, 폐 또는 유방암)의 뇌 내 전이)을 치료하는데 특히 유용하다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 알킬화제(예컨대, 멜팔란)에 의해 치료되는 것으로 공지된 암을 치료하기 위해 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 사용하여, 예를 들어, 하나 이상의 하기 암을 치료할 수 있다: 성인 급성 림프모구 백혈병(all), 소아 급성 림프모구 백혈병(all), 소아 급성 골수세포 백혈병(aml), 성인 급성 골수세포 백혈병(aml), 소아 부신피질 암종, IDs-관련 암, IDs-관련 림프종, 항문암, 충수암, 성상 세포종, 소아　비정형 기형종/간상 종양, 기저세포 암종(비-흑색종), 간외 담관암, 소아 방광암, 골암, 골육종, 악성 섬유조직구종, 소아 두개인두종, 소아 뇌간 신경교종, 성인 뇌종양, 소아 뇌종양, 소아 뇌간 신경교종, 소아 중추신경계 배아 종양, 소아 소뇌 성상 세포종, 뇌종양, 대뇌 성상 세포종/악성 신경교종, 도관 상피내 암종, 소아 뇌실막모세포종, 소아 뇌실막종, 소아 감각신경모세포종, 소아 속질모세포종, 소아 속질상피종, 소아 중간체 분화의 송과체 실질 종양, 천막위 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 소아 뇌 및 척수 종양, 유방암, 소아 유방암, 남성 유방암, 소아 기관지 종양, 림프계 조혈성 종양, 골수계 조혈성 종양, 버킷 림프종, 소아 유암종, 위장관 유암종, 두부 및 경부 암종, 소아 중추신경계 배아 종양, 원발성 중추신경계 림프종, 소아 소뇌 성상 세포종, 대뇌 성상 세포종/악성 신경교종, 소아 자궁경부암, 소아암, 소아 척색종, 만성 림프성 백혈병(cll), 만성 골수증식 장애, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 소아 중추신경계 배아 종양, 섬유조직형성 소원형 세포 종양, 자궁내막암, 소아 뇌실막모세포종, 소아 뇌실막종, 식도암, 소아 식도암, 유잉(ewing) 계열의 종양, 소아 두개외 배아세포 종양, 생식샘 배아세포 종양, 간외 담관암, 색소암, 안구내 흑색종, 망막아종, 담낭암, 위암, 소아 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(gIst), 소아 위장관 간질 세포 종양, 소아 두개외 배아세포 종양, 생식샘 배아세포 종양, 난소 배아세포 종양, 임신 영양모세포 종양/질환, 성인 신경교종, 교아종, 소아 뇌간, 소아 대뇌 성상 세포종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 모발 세포성 백혈병, 소아 심장암, 두부 및 경부암, 소아 두부 및 경부암, 성인 (원발성) 간세포(간) 암, 소아 (원발성) 간세포(간) 암, 성인 호지킨 림프종, 소아 호지킨 림프종, 하인두암, 소아 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 안구내 흑색종, 이자샘 신경내분비 종양(섬세포 종양), 내분비 췌장 종양(섬세포 종양), 카포시 육종, 신장(신세포) 암, 신장암, 후두암, 소아 후두암, 성인 급성 림프모구 백혈병, 소아 급성 림프모구 백혈병, 성인 급성 골수세포 백혈병, 소아 급성 골수세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포성 백혈병, 구순암 및 구강암, 성인 원발성 간암, 소아 원발성 간암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, IDs-관련 림프종, 버킷 림프종, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성인 호지킨 림프종, 소아 호지킨 림프종, 성인 비-호지킨 림프종, 소아 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 랑게르한스 세포 조직구증식증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 소아 속질모세포종, 소아 속질상피종, 흑색종, 안구내 (색소) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 성인 악성 중피종, 소아 중피종, 원발성 전이성 편평 경부암(오컬트(occult)), 구강암, 골수형성이상/골수증식 종양, nUt 유전자를 수반하는 정중선 관 암종, 소아 다발성 내분비샘 종양 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군 골수형성이상/골수증식 질환, 만성 골수성 백혈병, 성인 급성 골수세포 백혈병, 소아 급성 골수세포 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식 장애, 악성 배아세포 종양, 비강 및 부비동 암, 코인두암, 소아 코인두암, 신경모세포종, 성인 비-호지킨 림프종, 소아 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 소아 구강암, 구순암 및 구강암, 입인두암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유조직구종, 소아 난소암, 난소 상피암, 난소 배아세포 종양, 난소 하부 악성 잠재성 종양, 췌장암, 소아 췌장암, 섬세포 종양, 소아 유두종증, 부비강 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 소아 중간체 분화의 송과체 실질 종양, 소아 송과체모세포종 및 천막위 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 부신경절종, 혈장 세포 종양/다발성 골수종, 다중심성 모세포종, 소아 다중심성 모세포종, 원발성 중추신경계(cns) 림프종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포(신장) 암, 소아 신세포(신장) 암, 신우 및 요관 암, 이행 세포암, 염색체 15 상의 nUt 유전자를 수반하는 기도 암종, 망막아종, 소아 횡문근육종, 침샘암, 소아 침샘암, 육종(드윙(dwing) 계열의 종양), 카포시 육종, 성인 연조직 육종, 소아 연조직 육종, 자궁 육종, 세자리 증후군, 피부암(비-흑색종), 소아 피부암, 흑색종, 메트켈 세포 피부 암종, 소세포 폐암, 소장암, 성인 연조직 육종, 소아 연조직 육종, 편평상피암(비-흑색종), 원발성 및 전이성 편평 경부암(오컬트), 위암, 소아 위암, 소아 천막위 원시 신경외배엽 종양, 피부 T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 소아 흉선종 및 흉선 암종, 갑상샘암, 소아 갑상샘암, 임신 영양모세포 종양, 성인 원인불명 원발성 부위 암, 원인불명 원발성 부위의 암종 또는 소아 암, 소아의 비정상적 암, 요관 및 신우의 이행 세포암, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 질암, 소아 질암, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종,외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 빌름스 종양, 여성암, 및 임의의 전술된 것들의 전신 및 중심 전이.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 사용하여, 예를 들어, 임의의 원발성 성인 및 소아 뇌 및 CNS 암, 예컨대 교아종(GBM) 및 성상세포종; 피부암, 예컨대 흑색종; 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 및 대세포 폐암; 유방암, 예컨대 삼중 음성 유방암(TNBC); 혈액암, 예컨대 골수형성이상 증후군(MDS), 다발성 골수종(MM), 및 급성 골수세포 백혈병(AML); 전립선암, 예컨대 거세-저항성 전립선암(CRPC); 간암, 예컨대 간세포 암종(HCC); 식도암 및 위암; 및 임의의 전술된 것들의 임의의 전신 및 중심 전이로부터 선택되는 하나 이상의 암을 치료할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 다음과 같은 암들 중 하나 이상을 치료하는 데 사용될 수 있다: 상기 암은 성상세포종, 비정형 기형성 횡문근양 종양, 연골 육종, 맥락총 종양, 두개인두종, 상의 세포종, 생식 세포 종양, 교모세포종, 혈관종, 지방종, 원발성 및 전이성 CNS 림프종, 수모세포종, 수막종, 전이성 신경섬유종, 신경 및 혼합 뉴런성 아교세포 종양, 회돌기성상세포종, 희돌기세포교종, 송과체 종양, 뇌하수체 종양, PNET 및 신경초종으로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물을 사용하여, 주위 조직 및/또는 다른 신체 기관 내의 조직에 비해 구배 LAT1/4F2hc 이송 활성이 존재하는 암을 치료할 수 있다. 비-질환 조직에 비해 더 큰 LAT1/4F2hc 이송 활성을 나타내는 종양을 갖는 환자는, LAT1/4F2hc 전달체에 대한 기질인 치료제를 사용하는 치료에 보다 호의적으로 반응하고, 비-질환 조직에 대한 치료제의 효과와 관련하여 더 적은 부작용을 경험할 것으로 예상된다. 화학식 1의 화합물은 치료제이며, LAT1/4F2hc 전달체에 대한 기질이고, 세포독성을 나타낸다.
암 치료에 효과적인 화학식 1의 화합물의 양은, 적어도 부분적으로, 질환의 성질에 의존할 것이며, 당분야에 공지된 표준 의료 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 또는 생체 내 분석을 사용하여, 최적 투여 범위를 확인하는 것을 도울 수 있다. 투여 섭생 및 투여 주기는 또한, 당업자에게 공지된 방법으로 결정할 수 있다. 투여되는 화학식 1의 화합물의 양은, 특히, 투여되는 개체, 개체의 체중, 질환의 중증도, 투여 경로 및 의사의 판단에 의존할 수 있다.
전신 투여의 경우, 치료 효과 복용량은, 시험관 내 분석으로부터 초기에 산출할 수 있다. 초기 복용량은 또한, 당분야에 공지된 기술을 사용하여, 생체 내 데이터, 예컨대 동물 모델로부터 산출할 수 있다. 이러한 정보를 사용하여, 인간에서 유용한 복용량을 더 정확하게 결정할 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 기초하여 인간에 대한 투여를 최적화할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 복용량 및 적절한 투여 간격을 선택하여, 특정 실시양태에서, 최소 부작용 농도를 초과하지 않고, 환자의 혈액 내의 지속된 치료 효과 농도를 유지할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 하루에 1회, 또는 하루에 2회, 및 특정 실시양태에서, 하루에 1회 초과의 간격으로, 투여할 수 있다. 복용은 단독으로 또는 다른 약물과의 조합으로 제공될 수 있으며, 질환의 효과적인 치료가 요구되는 한, 계속될 수 있다. 또한, 기간에 걸쳐 연속 또는 반-연속 투여를 사용하여 복용할 수 있다. 복용은, 섭식 또는 금식 상태의 포유동물(예컨대, 인간)에게 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로, 또는 연속 또는 누적 복용량로서 투여될 수 있다. 다중 투여 형태가 사용되는 경우, 각각의 다중 투여 형태 내에 포함되는 화학식 1의 화합물의 양은 동일하거나 다를 수 있다.
투여에 적합한 일일 복용량 범위는 약 2 ㎍ 내지 약 20 mg의 화학식 1의 화합물/kg 체중 범위일 수 있다.
적합한 일일 복용량 범위는 약 1 ㎍ 내지 약 50 mg의 화학식 1의 화합물/체표면적(m2) 범위일 수 있다.
특정 실시양태에서, 약 1 mg/일 내지 약 2,000 mg/일, 약 100 ㎍/일 내지 약 1,500 mg/일, 약 20 ㎍ 내지 약 1,000 mg/일의 양으로, 또는 in 임의의 다른 적절한 일일 복용량으로 화학식 1의 화합물을 투여하여, 개체에서 암을 치료할 수 있다.
특정 실시양태에서, 개체의 혈액 또는 혈장 중의 화학식 1의 화합물의 치료 효과 농도를 제공하도록, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하여, 개체에서 암을 치료할 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체의 혈액 또는 혈장 중의 화학식 1의 화합물의 치료 효과 농도는 약 1 μg/mL 내지 약 60 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 20 μg/mL, 특정 실시양태에서, 약 5 μg/mL 내지 약 10 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 개체의 혈액 또는 혈장 중의 화학식 1의 화합물의 치료 효과 농도는 약 2 μg/mL 이상, 약 5 μg/mL 이상, 약 10 μg/mL 이상, 약 15 μg/mL 이상, 약 25 μg/mL 이상, 특정 실시양태에서 약 30 μg/mL 이상이다. 특정 실시양태에서, 개체의 혈액 또는 혈장 중의 화학식 1의 화합물의 치료 효과 농도는, 허용가능하지 않은 부작용(예컨대, 항상성에 대한 부작용)을 유발하는 양 미만이다. 특정 실시양태에서, 개체의 혈액 또는 혈장 중의 화학식 1의 화합물의 치료 효과 농도는 개체에서 항성을 복구 및/또는 유지하기에 충분한 양이다.
특정 실시양태에서, 연장된 기간 동안, 예를 들어 약 4시간 이상 동안, 약 6시간 이상 동안, 약 8시간 이상 동안, 약 10시간 이상 동안, 특정 실시양태에서 약 12시간 이상 동안, 개체의 혈액 또는 혈장 중의 화학식 1의 화합물의 치료 효과 농도를 제공하도록, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하여 개체에서 암을 치료할 수 있다.
투여되는 화학식 1의 화합물의 양은 치료 섭생 동안 변할 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 또한, 화학식 1의 화합물에 더하여 하나 이상의 약학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 화합물은, 화학식 1의 화합물로 치료되는 암을 치료하기 위해, 또는 화학식 1의 화합물로 치료되는 암 이외의 질환, 장애 또는 증상을 치료하기 위해 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제와 조합으로 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을, 개체에서 암을 치료하기 위한 또다른 화합물과 함께 환자에게 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 다른 화학식 1의 화합물일 수 있다. 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제는 부가적으로, 또는 특정 실시양태에서, 상승적으로 작용할 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료제는, 화학식 1의 화합물을 포함하는 동일한 약학 조성물 또는 비히클 내에 포함되거나, 별도의 약학 조성물 또는 비히클일 수 있다. 따라서, 본원에 의해 제공되는 방법은, 화학식 1의 화합물을 투여하는 것에 더하여, 암 또는 암 이외의 다른 질환, 장애 또는 증상을 치료하기에 효과적인 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본원에서 제공되는 방법은, 하기 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 투여를 포함하되, 단, 이러한 병용 투여는 화학식 1의 화합물의 치료 효능을 억제하지 않고/않거나, 부정적인 병용 효과를 유발하지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 동일한 약학 조성물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 다른 약학 조성물의 일부일 수 있는 또다른 치료제와 병행으로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물을 또다른 치료제의 투여 이전에 또는 이후에 투여할 수 있다. 병용 치료의 특정 실시양태에서, 병용 치료는, 하기 화학식 1의 화합물의 투여와, 또다른 치료제, 예컨대 특정 약물과 관련된 약물 부작용을 최소화하기 위한 또다른 치료제를 포함하는 조성물의 투여를 교대하는 것을 포함할 수 있다. 하기 화학식 1의 화합물을, 잠재적으로 약물 부작용(예컨대, 독성)을 유발할 수 있는 또다른 치료제와 병용 투여하는 경우, 다른 치료제는, 부정적인 약물 반응을 이끌어낼 수 있는 역치 미만에 드는 복용량으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 화학식 1의 화합물의 방출, 생물학적 이용가능성, 치료 효능, 치료 효력, 안정성 등을 개선, 조절 및/또는 제어하기 위한 하나 이상의 성분과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 치료 효능을 개선하기 위해, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 위장관으로부터 체순환까지 화학식 1의 화합물의 흡수 또는 확산을 증가시키거나 개체의 혈액에서 화학식 1의 화합물의 분해를 억제하기 위한 하나 이상의 활성제와 동시-투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 화학식 1의 화합물의 치료 효능을 개선하는 약리학적 효과를 갖는 활성제와 동시-투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 환자에서 암을 치료하기에 효과적인 것으로 공지되거나 생각되는 제제와 조합으로 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 환자의 암을 치료하는 데 효과적인 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 증식을 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 유사분열을 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 DNA 복제를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 DNA 복구를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 신진대사를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 미토콘드리아 대사를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 항-대사물질로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 RNA 전사를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 RNA 번역을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 단백질 합성을 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 DNA 합성 및 복제를 위한 전구체의 합성을 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 퓨린 합성을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 뉴클레오사이드 합성을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 mTOR과 상호작용하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 mTOR 억제제와 상호작용하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포 주기 체크포인트를 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포독성으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포증식 억제제로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 DNA 손상을 일으키는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포주기 정지를 일으키는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 유사분열성 파괴(mitotic catastrophe)를 유발하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 약제 내성을 조절하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 다중-약제 내성을 감소시키는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 막 단백질과 상호작용하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포막 단백질과 상호작용하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 핵 막 단백질과 상호작용하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 주요 볼트(vault) 단백질(들)과 상호작용하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 MVP(주요 볼트 단백질) 유전자의 유전자 산물과 상호작용하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 글루타티온 농도를 조절하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포 내 글루타티온 농도를 조절하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포 내 글루타티온 농도를 감소시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 글루타티온의 세포 내로의 흡수를 감소시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 글루타티온의 합성을 감소시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 세포 내 글루타티온 합성을 감소시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 신생혈관 형성을 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 신생혈관 형성을 감소시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 신생혈관 형성을 촉진시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 호르몬 항상성을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 호르몬 합성을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 호르몬 수용체 결합을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 호르몬 신호 전달을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 성장 인자 항상성을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 성장 인자 합성을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 성장 인자 수용체 발현을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 성장 인자 수용체에 결합하는 성장 인자를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 성장 인자 수용체에 결합하는 성장 인자를 간섭하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 성장 인자 수용체 신호 전달을 간섭하는 것으로 공지되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 헤지호그(Hedgehog; Hh) 시그널링을 간섭하는 것으로 공지 되거나 또는 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 헤지호그 경로 시그널링을 억제하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 ALK(퇴행성 림프종 키나아제) 경로 시그널링을 억제하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 비-상동성 말단 결합(NHEJ)을 억제하는 것으로 공지되거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, RTK(수용체 티로신 키나아제) 억제제, 나트륨 채널 전류 차단제, aFAK(국소 접착성 키나아제) 억제제, GLI(신경아교종-관련 종양 유전자) 억제제, GLI1 억제제, GLI2 억제제, GLI3 억제제, MAPK(미토젠-활성 단백질 키나아제) 억제제, MAPK/ERK 경로(Ras-Raf-MEK-ERK 경로로도 알려짐) 억제제, MEK1 억제제, MEK2 억제제, MEK5 억제제, MEK5/ERK5 억제제, aRTA(신세뇨관산증) 억제제, ALK(퇴행성 림프종 키나아제) 억제제, Aa LK 키나아제 억제제, 핵 전이 억제제, PORCN(포르큐핀) 억제제, 5-ARI(5α-리덕타아제 억제제), 토포이소머라아제 억제제, Ras(랫트 육종) 억제제, K-ras 억제제, CERK(세라미드 키나아제) 억제제, PKB(단백질 키나아제 B, AKT로도 알려짐) 억제제, AKT1 억제제, EZH2(제스트(zeste) 상동체 2의 증강제) 억제제, BET(브로모도메인 및 엑스트라-말단 도메인 모티프) 억제제, SYK(비장 티로신 키나아제) 억제제, JAK(야누스 키나아제) 억제제, SYK/JAK 억제제, IDO(인돌아민-피롤 2,3-다이옥시게나아제) 억제제, IDO1 억제제, RXR(레티노산 X 수용체) 활성화제, 선택적 RXR 활성화제, p-당단백질 억제제, ERK 억제제, PI3K(포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제) 억제제, BRD(브로모도메인-함유 단백질) 억제제, BRD2 억제제, BRD3 억제제, BRD4 억제제, BRDT(브로모도메인 테티스-특이적 단백질) 억제제, 역전사효소 억제제, NRT(뉴클레오시드 유사 역전사효소) 억제제, PIM (원숭이 바이러스의 프로바이러스 통합) 억제제, EGFR(표피 성장 인자 수용체) 억제제, 감광제, 방사능감광제, ROS(프로토-온코진, 수용체 티로신 키나아제) 억제제, ROS1(프로토-온코진 1) 억제제, CK(카제인 키나아제) 억제제, CK2 억제제, Bcr-Abl(변곡점 클러스터 영역 - 아벨슨(abelson) 프로토-온코진) 티로신-키나아제 억제제 예를 들어 다사티닙, 미세소관 안정화제, 미세소관 해중합/해축 억제제, DNA 인터칼레이터(intercalator), 안드로겐 수용체 길항제, 화학보호제, HDAC(히스톤 데아세틸라아제) 억제제, DPP(다이펩티딜 펩티다아제) 억제제, DPP-4 억제제, BTK(브루톤(Bruton) 티로신 키나아제) 억제제, 키나아제 억제제 예를 들어 이마티닙, 티로신 키나아제 억제제 예컨대 놀리티닙, ARP(폴리(ADP-리보오스) 중합효소) 억제제, CDK(사이클린-의존성 키나아제) 억제제, CDK4 억제제, CDK6 억제제, CDK4/6 억제제, HIF1α(저산소증-유도성 인자 1-α) 억제제, DNA 리가아제 억제제, DNA 리가아제 Ⅳ 억제제, NHEJ(비-상동성 말단 결합) 억제제, DNA 리가아제 Ⅳ, NHEJ 억제제 및 RAF 억제제, TKI 및 RAF 억제제, TKI 및 RAF 억제제 예컨대 소라페닙, PDT(광역학 요법) 감광제, ATR(모세혈관확장성 운동실조 증후군- 및 Rad3-관련 단백질 키나아제) 억제제, 또는 임의의 전술된 것들의 조합으로 공지되거나 여겨지는 하나 이상의 제제와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 다음과 같은 하나 이상의 화학치료제와 함께 투여될 수 있다: VEGFR 억제제 예컨대 프루퀴니티닙, 모테사닙/AMG-706, 바탈라닙; RTK 억제제 예컨대 포나티닙; 나트륨 채널 차단제 예컨대 GS967; FAK 억제제 예컨대 TAE226; GLI1 및 GLI2 억제제 예컨대 GANT61, MEK 억제제 예컨대 비니메티닙; RTA 억제제 예컨대 리니파닙; ALK 억제제 예컨대 브리그스티닙; 브로모피루브산; DNA 알킬화제 예컨대 티오테파; 핵 전위 인자 예컨대 JSH-23; PORCn 억제제 예컨대 Wnt-C59; 5α-리덕타아제 억제제 예컨대 두타스테라이드; 토포이소머라아제 억제제 예컨대 카루비신; RAS 억제제 예컨대 Kobe0065; CerK 억제제 예컨대 NVP-231; AKT 억제제 예컨대 우프로세르티닙; EZH2 억제제 예컨대 GSK-503; BET 브로모도메인 억제제 예컨대 OTX015; MEK5/ERK5 억제제 예컨대 BIX02189; Syl/JAK 억제제 예컨대 세르둘라티닙; IDO1 억제제 예컨대 NLG919; 레티노산 X 수용체 활성화제 예컨대 벡사로텐; PGP 억제제 예컨대 아코티아미드 또는 액토티아미드 HCl; Erk 억제제 SCH772984; PI3K 억제제 예컨대 게다톨리시브; JAK 억제제 예컨대 룩솔리티닙; AKT 억제제 예컨대 아푸레세르팁 또는 아푸레세르팁 HCl; ALK1 억제제 예컨대 세리티닙; HDAC 억제제 예컨대 아벡시노스탯; DPP 억제제 예컨대 오아마리글립틴; EGFR 억제제 예컨대 게피티닙; EZH2 억제제 예컨대 GSK126; BTK 억제제 예컨대 이브루티닙; 키나아제 억제제 예컨대 이마티닌 HCl; IDO 억제제 예컨대 INCB024360; DNA 가교제 예컨대 미토마이신 C; 티로신 키나아제 억제제 예컨대 닐로티닙, PARP 억제제 예컨대 올라파립; 튜빌린 안정화 촉진제 예컨대 파클리탁셀; CDK4/6 억제제 예컨대 팔보시클립; RTK 억제제 예컨대 수니티닙; PDT 감광제 예컨대 탈라포르핀; p-당단백질 억제제 예컨대 타리퀴다르; ATR 억제제 예컨대 VE-822; HDAC 억제제 예컨대 PCI-24781; DPP 억제제 예컨대 오마리글립틴; EGFR 억제제 예컨대 게피닙; EZH2 억제제 예컨대 GSK126; BTK 억제제 예컨대 이르브루티닙; IDO 억제제 예컨대 INCB024360; 또는 임의의 전술된 것들의 조합.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 또다른 화학치료제, 예컨대, N-아세틸 시스테인(NAC), 아드리아마이신, 알렘투주맙, 아미포스틴, 비소 트라이옥사이드, 아스코르브산, 벤다무스틴, 베바시주맙, 보르테조밉, 부술판, 부티오닌 설폭심, 카르필조밉, 카르무스틴, 클로파라빈, 사이클로포스프아마이드, 사이클로스포린, 시타라빈, 다사티닙, 다티노마이신, 데피브로타이드, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 인터페론 알파, 이필리무맙, 레날리도마이드, 류코보린, 멜팔란, 미코페놀레이트 모페틸, 파실탁셀, 팔리페르민, 파노비노스타트, 페그필라스팀, 프레드니솔론, 프레드니손, 레블리미드, 리툭시맙, 시롤리무스, 나트륨 2-머캅토에탄 설포네이트(MESNA), 나트륨 티오설페이트, 타크롤리무스, 테모졸로마이드, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 벨카데, 또는 임의의 전술된 것들의 조합과 조합으로 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물을, 다른 화학치료제, 예를 들면 하나 이상의 항대사성 물질, 예컨대 폴산 유사체; 피리미딘 유사체, 예컨대 플루오로우라실, 플록수리딘, 및 시토신 아라미노사이드; 퓨린 유사체, 예컨대 머캅토퓨린, 티오구아닌, 및 펜토스타틴; 천연 생성물, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포사이드, 테르티포사이드, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독수루비신, 블레오마이신, 미타마이신, 미토마이신 C, L-아스파라기나제, 및 인터페론 알파; 백금 배위 복합체, 예컨대 시스-백금, 및 카르보플라틴; 미톡산트론; 하이드록시우레아; 프로카바진; 호르몬 및 길항제, 예컨대 프레드니손, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 다이에틸틸베스트롤, 에틴일 에스트라다이올, 타목시펜, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 및 류프롤라이드, 항-혈관형성제 또는 억제제, 예컨대 안지오스타틴, 레티노산, 파실탁셀, 에스트라다이올 유도체, 및 티아아졸로피리미딘 유도체; 세포자멸사 방지제; 트립톨리드; 콜히친; 루리코나졸; 및 방사선 치료를 사용하는 병용 치료에 사용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을, DNA 복구를 억제하는 화합물(예컨대, O6-벤질구아닌(O6-BG))과 동시-투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 예를 들어 다음과 같은 하나 이상의 화학치료제와 함께 투여될 수 있다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트, N-아세틸 시스테인, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 아드리아마이신, 아데닌, 아파티닙, 아파티닙 다이말레에이트, 알렘투주맙, 알렌드로네이트 나트륨, 알리트레티노인, 알로푸리놀 나트륨, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아미놀불린산, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 앤지오스타틴, 아프레밀라스트, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스코브산, L-아스파라기나아제, 아자시티딘, 아자티오프린 나트륨, 바제독시펜(SERM), 베리노스탯, 벤다무스틴 HCl, O6-벤질구아닌(O6-BG), 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타마이드, 비리코다, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉, 보수티닙, 브리부딘, 부세렐린, 부술판, 부티오닌 설폭심, 카바지탁셀(XRP6258), 카보잔티닙, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 세리티팁(LDK-378), 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트 다이소듐, 클로파라빈, 크리조티닙(PF-2341066), 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린, 시타라빈, 시토신 아라비노사이드, 다브라페닙, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 다티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데프리브로타이드, 데가렐릭스 아세테이트, 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 다이아지쿠온, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독시플루오리딘, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 유리 염기, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 두타스테라이드, 엘트롬보팍, 엔잘루타마이드(MDV3100), 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트(E7389), 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라다이올, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜타닐, 필그라스팀, 피골리모드, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 포르메스탄, 포르밀멜팔란, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬시타빈 유리 염기, 글루타티온, 글라이시포스포르아마이드, 글리포신, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 헵타플라틴, 헥실 5-아미노레불리네이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 하이드록시우레아, 이반드로네이트 나트륨, 이브루티닙(BTK 억제제), 이코티닙(EGFR 억제제), 이다루비신 HCl, 이델랄리시브(CAL-101)(PI3K 억제제), 이독스우리딘, 이포스파마이드, 인터페론 알파, 이마티닙 메실레이트, 이미퀴모드, 인게놀 메부테이트, 이필리무맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 유리 염기, 라파티닙 다이토실레이트, 라소폭시펜, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔 하이드로클로라이드, 레볼류코보린 칼슘, 요벤구안, 로바플라틴, 로무스틴, 마로피탄트(CJ-11,972)(NK1 수용체 길항제), 마소프로콜(NDGA)(리폭시게나아제 억제제), 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜팔란 하이드로클로라이드, 머캅토퓨린, 머캅토에탄 설포네이트 나트륨(Mesna), 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸렌 블루, 메틸이소인디고틴, 미파무르타이드, 밀테포신, 미리플라틴(DNA 알킬화제), 미타마이신, 미토브로니톨, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡스안트론 하이드로클로라이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 나빅시몰, 나파렐린, 난드롤론, 네다플라틴, 넬라라빈, 네투피탄트, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니무스틴, 닌테다닙, 네코다졸, 옥트레오타이드, 올라파립, 오마세탁신 메페숙시네이트(호모해링토닌), 온단세트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립(CDK 억제제), 팔리페르민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 파미드로네이트 다이소듐, 파노비노스탯(HDAC 억제제), 파시레오타이드, 파조파닙 하이드로클로라이드(GW786034), 페그필라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 페플로마이신, 피포브로만, 피라루비신, 플레릭사포, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포나티닙, 포르피메르 소듐, 포르피로마이신, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 퀴나골라이드 하이드로클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라도티닙(Bcr-Abl 및 PDGFR 억제제), 라니무스틴, 레티노산, 레블리마이드, 리툭시납, 로미뎁신, 룩솔리티닙(JAK1 억제제), 룩솔리티닙 포스페이트(JAK1 억제제), 세무스틴, 시롤리무스, 나트륨 티오설페이트, 소라페닙 유리 염기, 소라페닙 토실레이트, 스트렙토조신, 수펜타닐, 수니티닙, 타크로리무스, 탈라포르핀 나트륨, 타미바로틴, 타목시펜 시트레이트, 타펜타돌, 템포포르핀, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테리플루노마이드, 테르티포사이드, 테스톨락톤, 테스토스테론 프로피오네이트, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티말파신, 토세라닙 포스페이트, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘(ET743), 트라메티닙(GSK1120212), 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로피세트론, 우라무스틴(우라실 머스타드), 발루비신, 반데타닙, 베도틴(MMAE), 베무라페닙, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 유리 염기, 빈데신, 비노렐빈 타르트레이트, 보리노스탯, 졸레드론산.
화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 다음과 같은 하나 이상의 화학치료제와 함께 투여될 수 있다: 예를 들어, 아브락산(Abraxane®)(주사가능한 현탁액용 파클리탁셀 단백질-결합 입자), 아브스트랄(Abstral®)(펜타닐 설하 정제), 액티크(Actiq®), 애드세트리스(Adcetris®)(브렌툭시맙 베도틴), 아피니토르(Afinitor®)(에베롤리무스), 아킨제오(Akynzeo®)(네투피탄트 및 팔로노세트론), 알림타(Alimta®)(주사용 페메트렉세드), 알록시(Aloxi®)(팔로노세트론), 아넥시아(Anexsia), 안제메트(Anzemet®), 아레디아(Aredia®)(주사용 파미드로네이트 다이소듐), 아리미덱스(Arimidex®)(아나스트로졸), 아로마신(Aromasin®) 정제, 아라논(Arranon®)(넬라라빈), 아제라(Arzerra®)(오파투무맙), 아바스틴(Avastin®)(베바시주맙), 벨레오닥(Beleodaq®)(벨리노스탯), 벡사르(Bexxar®), 보술리프(Bosulif®)(보수티닙), 브롬페낙(Bromfenac), 부술플렉스(Busulflex), 캠파쓰(Campath®), 캠포스타(Campostar), 씨이에이-스캔(CEA-Scan), 세르바릭스(Cervarix®)(인유두종 바이러스 2가(유형 16 및 18) 백신(재조합)), 클로라(Clolar®)(클로파라빈), 코메트릭(Cometriq®)(카보잔티닙), 시람자(Cyramza®)(라무시루맙), 데가렐릭스(Degarelix)(주사), 독실(Doxil®)(독소루비신 HCl 리포좀 주사), 엘리가드(Eligard®)(류프로라이드 아세테이트), 엘리텍(Elitek®)(라스부리카제), 엘렌스(Ellence®), 엘리옷(Elliotts) B 솔루션, 엑록사틴(Eloxatin®)(옥살리플라틴/5-플루오로우라실/류코보린), 에멘드(Emend®)(아프레피탄트), 레르비툭스(Erbitux®)(세툭시맙), 에리베지(Erivedge®)(비스모데깁), 에르위나제(Erwinaze®)(아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미), 에티올(Ethyol®)(아미포스틴), 율렉신(Eulexin)(플루타마이드), 에비스타(Evista®)(랄록시펜 하이드로클로라이드), 파슬로덱스(Faslodex®)(풀베스트란트), 페마라(Femara®)(레트로졸), 페리덱스(Feridex®) I.V., 폴로틴(Folotyn®)(프랄라트렉세이트 주사), 푸실레브(Fusilev®)(레볼류코보린), 가르다실(Gardasil®)(4가 인유두종 바이러스(유형 6, 11, 16, 18) 재조합 백신), 가스트로마크(GastroMARK®), 가지바(Gazyva®)(오비누투주맙), 겜자르(Gemzar®)(젬시타빈 HCl), 길로트리프(Gilotrif®)(아파티닙), 글리벡(Gleevec®)(이마티닙 메실레이트), 길리아델(Gliadel®) 웨이퍼(카르무스틴 임플란트를 함유한 폴리페프로산 20), 할라벤(Halaven®)(에리불린 메실레이트), 헤르셉틴(Herceptin®)(트랜스투주맙), 하이캠틴(Hycamtin®)(토포테칸 하이드로클로라이드), 이클루시그(Iclusig®)(포나티닙), 임브루비카(Imbruvica®)(이브루티닙), 인폼(Inform) HER-2/neu 유방암 테스트, 인리타(Inlyta®)(악시티닙), 인트론 A(인터페론 알파 -2b, 재조합), 이레사(Iressa®)(게피티닙), 이스토닥스(Istodax®)(로미뎁신), 익셈프라(Ixempra®)(익사베필론), 제브타나(카바지탁셀), 카드실라(Kadcyla®)(아도-트라스투주맙 엠탄신), 카디안(Kadian®), 키트루다(Keytruda®)(펌브롤리주맙), 키프롤리스(Kyprolis®)(카필조밉), 키트릴(Kytril®)(그라니세트론), 류킨(Leukine®)(사그라모스팀), 루프론(Lupron®) 디포(Depot)(디포 현탁액용 류프롤라이드 아세테이트), 마키보(Marqibo®)(빈크리스틴 설페이트 리포좀 주사), 메키니스트(Mekinist®)(트라메티닙), 메스나(MESNA), 미랄루마(Miraluma®) 테스트, 모조빌(Mozobil)(플레릭사포 주사), 마일로타그(Mylotarg®)(젭투주맙 오조가마이신), 뉼라스타(Neulasta®), 뉴메가(Neumega®), 뉴포젠(Neupogen®), 뉴트로발(Neutroval®)(tbo-필그라스팀), 넥사바(Nexavar®)(소리페닙), 놀바덱스(Nolvadex®), 온솔리스(Onsolis®)(펜타닐 부칼), 페르제타(Perjeta®)(페르투주맙), 광역학 요법 , 포토프린(Photofrin®), 피카토(Picato®)(인제놀 메부테이트) 겔, 플레낙시스(Plenaxis)(주사가능한 현탁액용 아바렐릭스), 포말리스트(Pomalyst®)(포말리도마이드), 프레마린(Premarin®)(공액 에스트로겐), 프로류킨(Proleukin®), 프로벤지(Provenge®)(시푸류셀-T), 콰드라메트(Quadramet®)(사마륨 Sm 153 렉시드로남 주사), 레블리미드(Revlimid®)(레날리도마이드), 리툭산(Rituxan®), 산쿠소(Sancuso®)(그라니세트론), 스클레로솔(Sclerosol®) 인트라플류랄(Intrapleural) 에어로졸, 세크레플로(SecreFlo)(세크레틴), 자가-진단 유방 패드, 센시파르(Sensipar®)(시나칼세트), 스프리셀(Sprycel®)(다사티닙), 스티바가(Stivarga®)(레고라페닙), 서브시스(Subsys®)(펜타닐 설하 스프레이), 수텐트(Sutent®)(수니티닙 말레이트), 실라트론(Sylatron®)(페그인터페론 알파-2b), 시너시드(Synercid®) I.V., 신리보(Synribo®)(오마세탁신 메페숙시네이트), 타핀라(Tafinlar®)(다브라페닙), 타르세바(Tarceva®)(에를로티닙, OSI 774), 타시그나(Tasigna®)(닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물), 탁솔(Taxol®), 탁소테레(Taxotere®)(도세탁셀), 테모다르(Temodar®), 토리셀(Torisel®)(템시롤리무스), 트레안다(Treanda®)(벤다무스틴 하이드로클로라이드), 트렐스타(Trelstar®) LA(트립토렐린 파모에이트), 트리세녹스(Trisenox®)(삼산화비소), 티커브(Tykerb®)(라파티닙), 울트라젝트(UltraJect®), 우로사트랄(UroXatral®)(알푸조신 HCl 서방성-방출 정제), 우바덱스(UVADEX®) 멸균 용액, 발클로어(Valchlor®)(메클로레타민) 겔, 발스타(Valstar®), 카프레슬사(Capreslsa®)(반데타닙), 벡티빅스(Vectibix®)(파니투무맙), 벨케이드(Velcade®)(보르테조밉), 비아듀어(Viadur®)(류프로라이드 아세테이트 임플란트), 비시파크(Visipaque®)(요딕사놀), 보트리엔트(Votrient®)(파조파닙), 잘코리(Xalkori®)(크리조티닙), 젤로다(Xeloda®), 엑스게바(Xgeva®)(데노수맙), 조피고(Xofigo®)(라듐 Ra 223 다이클로라이드), 엑스탄디(Xtandi®)(엔잘루타마이드), 예르보이(Yervoy®)(이필리무맙), 잘트랩(Zaltrap®)(지브-아플리베르셉트), 제발린(Zevalin®)(이브리투모맙 티욱세탄), 조프란(Zofran®), 졸라덱스(Zoladex®)(고세릴렌 아세테이트 임프란트), 조메타(Zometa®)(졸레드론산), 주플렌즈(Zuplenz®)(온단세트론 경구 용해성 필름), 지델리그(Zydelig®)(이델랄리십), 지카디아(Zykadia®)(세리티닙), 자이티가(Zytiga®)(아비라테론 아세테이트)모맙 티욱세탄), 조프란(Zofran®), 졸라덱스(Zoladex®)(고세렐린 아세테이트 임플란트), 조메타(Zometa®)(졸레드론산), 주플렌즈(Zuplenz®)(온단세트론 경구 용해성 필름), 자이델리그(Zydelig®)(이델랄리십), 자이카디아(Zykadia®)(세리티닙), 및 자이티가(Zytiga®)(아비라테론 아세테이트).
특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을, LAT1 이외의 전달체(예컨대, 아미노산)를 차단 및/또는 억제하는 화합물과 동시-투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을, 하나 이상의 아미노산(예컨대, 아르기닌(Arg), 세린(Ser), 리신(Lys), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 트레오닌(Thr), 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물)과 함께 환자에게 투여할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산들의 동시-투여는, 화학식 1의 화합물과 상호작용하는 아미노산 전달체를 포화시켜 LAT1에 대한 선택성을 증가시키려는 것이다.
암 치료를 위해 화학식 1의 화합물을 투여하는 것의 효능은, 시험관 내 및 동물 연구 및 임상 시험을 사용하여 평가할 수 있다.
상기 열거된 암을 치료하는 데 있어서의 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학 조성물의 적합성은, 당분야에 기술된 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 현상되어 종양세포 붕괴제의 항-종양 활성을 나타내는 스크린은 공지되어 있다(문헌[Miller, et al., J Med Chem, 1977, 20(3), 409-413]; 문헌[Sweeney, et al., 암 Res, 1978, 38(9), 2886-2891]; 및 문헌[Weiss and Von Hoff, Semin Oncol, 1985, 12(3 Suppl 4), 69-74]). 따라서, 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위한 상기 화합물 및/또는 이의 약학 조성물을 분석 및 사용하는 것은 당업자의 능력 이내이다.
본원에서 제공되는 방법은 동물(예를 들면, 포유동물, 예컨대 인간)에서의 용도를 가진다.
화학요법에서, 세포독성 제제는 암, 건선, 관절염, 루푸스 및 다발성 경화증과 같은 증식성 장애 및/또는 자가면역 질환을 치료하는 데 사용된다. 증식성 장애 치료용 세포독성 제제는 또한 정상적이고 건강한 세포에 독성을 가질 수 있다. 이것은 용량을 제한하여 화학요법 처방의 치료 효능을 제한할 수 있는 골수 억제와 같은 다양한 부작용을 초래할 수 있다.
골수 억제는 골수 억제(빈혈, 호중구 감소증, 무과립구 증가증 및 혈소판 감소증) 및 림프구 감소증을 특징으로 한다. 빈혈은 적혈구의 수 또는 적혈구, 헤모글로빈의 양 또는 팩킹된 적혈구의 부피 감소를 특징으로 한다. 호중구 감소증은 순환 호중구의 수가 선택적으로 감소하고 박테리아 감염에 대한 감수성이 증가하는 특징이 있다. 혈소판 감소증은 혈소판 수치가 감소하여 출혈에 대한 감수성이 증가하는 것을 특징으로 한다. 림프구 감소증은 T-세포 및 B-세포와 같은 순환 림프구의 수치가 감소하는 특징이 있다. 림프구 감소증 환자는 감염되기 쉽다. 골수 억제의 효과를 최소화하기 위해 화학요법의 용량과 용량 처방을 조정하면 치료 효능이 감소하고 질환 통제와 생존율이 저하될 수 있다.
골수 억제 이외에, 화학치료제는 신장 상피 세포와 같은 다른 건강한 세포에 악영향을 미칠 수 있다. 신장 관형 상피에 손상이 발생하면 만성 신장 질환, 다발성-장기 부전, 패혈증 및 사망으로 이어질 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 방법은 또한 본 발명에 의해 제공되는 LAT1-수송 화학치료제와 같은 화학치료제의 투여와 관련된 화학요법의 부작용을 개선 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 이 방법은 정상적이고 건강한 세포의 증식을 억제, 간섭 및/또는 정지시키고 화학요법의 표적인 암세포와 같은 병든 세포의 증식을 억제, 간섭 및/또는 정지시키지 않거나; 또는 최소한으로 억제, 간섭 또는 정지시키는 세포 주기 억제제를 함께 투여하는 것을 포함한다.
예를 들어, 본 발명에 따른 방법은 암 또는 비정상적인 세포 증식을 위해 치료되는 환자의 정상/건강한 세포에 대한 화학요법의 효과를 감소시키는 방법을 포함하며, 이는 치료 유효량의 세포 주기 억제제를 환자에게 투여하는 단계; 및 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 발명에 따른 방법은 환자에서 암을 치료하기 위한 화학치료 요법의 효과로부터의 회복을 촉진시키는 방법을 포함하며, 환자에게 치료 유효량의 세포 주기 억제제를 투여하여 정상적이고 건강한 세포의 증식을 억제하는 단계; 및 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 발명에 따른 방법은 환자에서 암을 치료하는 방법을 포함하며, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 세포 주기 억제제 및 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
화학요법으로 치료되는 증식성 질환에는 암성 및 비암성 질환이 포함된다. LAT1-수송 화학치료제의 효능을 향상시키고 치료 지수를 증가시키기 위해서는 증식성 질환이 세포 주기 억제제에 의해 억제되지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 선택적인 세포 주기 억제제의 투여는 LAT1-수송 화학치료제의 효능을 손상시키지 않거나 또는 화학치료제에 의해 치료되는 암세포를 정지시키지 않는다. 또한, 세포 주기 억제제가 일시적으로 또는 가역적으로 보호 효과를 발휘하여 일정 기간 후에 정지된 정상적이고 건강한 세포 또는 세포 집단이 정상적인 활성으로 복귀하는 것이 바람직하다. 정상적이고 건강한 세포의 세포 주기가 정지되는 동안, 정지 기간에는 이들 세포가 활발하게 대사되지 않으므로 정상적인 건강한 세포를 손상시키는 LAT1-수송 화학치료제를 혼입할 능력이 적다. 가역적인 세포 주기 억제제가 시간이 지남에 따라 대사될 때, 정상적인 건강한 세포가 정상적인 활동을 재개하도록 보호 효과가 감소하고 소산된다. 세포 주기 억제제의 투여 시기는 LAT1-수송 화학치료제의 투여 중에 정상적인 건강한 세포의 성장이 중단되고 LAT1-수송 화학치료제가 암과 같은 표적 질병 조직에 대한 치료 효과가 발휘될 때 행해진다.
본 발명에 의해 제공되는 방법의 목적은 또한 화학요법과 관련된 장기간의 혈액학적 독성을 감소시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 장기간의 혈액학적 독성이란 LAT1-수송 화학치료제를 투여한 후 1주 이상, 1개월 이상 또는 몇 년 이상 지속되는 환자에게 영향을 미치는 혈액학적 독성을 의미한다. 장기간의 혈액학적 독성은 혈액 세포(골수이형성증) 및/또는 림프구(림프구 감소증, B-세포 및 T-세포와 같은 순환 림프구의 수 감소)의 비효율적인 생산을 유발할 수 있는 골수 질환을 초래할 수 있다. 혈액학적 독성은 예를 들어 빈혈, 혈소판 감소(혈소판 감소증) 또는 백혈구 감소(호중구 감소증)로 나타날 수 있다. 일부 경우에, 골수이형성으로 인해 백혈병이 발생할 수 있다. LAT1-수송 화학치료제와 관련된 장기간의 독성은 또한 혈액학적 세포들뿐만 아니라 대상체의 다른 자가-재생 세포에도 손상을 줄 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 방법은 적어도 하나의 LAT1-수송 화학치료제 및 적어도 하나의 세포 주기 억제제의 투여를 포함할 수 있다.
LAT1-수송 화학치료제와 함께 세포 주기 억제제를 투여하면 세포 주기 억제제를 투여하지 않은 상태에서 LAT1-수송 화학치료제로 치료하는 것과 관련된 감소된 빈혈, 감소된 림프구 감소증, 감소된 혈소판 감소증 또는 감소된 호중구 감소증을 초래할 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 방법은 또한 암 치료 환자에게 치료 유효량의 LAT1-수송 화학치료제 및 정상/건강 세포 보호에 효과적인 세포 주기 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. LAT1-수송 화학치료제는 특정 암 치료에 적합한 임의의 적합한 LAT1-수송 화학치료제일 수 있다. 세포 주기 억제제는 암 치료를 위한 LAT1-수송 화학치료제의 효능을 제거하지 않는 임의의 적합한 화합물일 수 있다. 세포 주기 억제제는 정상/건강한 세포의 세포 주기를 억제하여 LAT1-수송 화학치료제로 인한 부작용으로부터 정상/건강한 세포를 보호할 수 있다. 정상/건강한 세포는 골수 세포를 포함할 수 있으며, 적합한 세포 주기 억제제는 골수 억제제를 포함할 수 있다. 세포 주기 억제제는 일시적이거나 가역적일 수 있는데, 이는 세포 주기 억제제가 세포 주기를 간섭하거나 정지시킬 수는 있지만 세포를 죽일 수는 없음을 의미한다. 일정 기간 후에는 세포 주기 억제제가 대사되고 세포가 정상 기능을 회복할 수 있다. 세포 주기를 간섭하거나 정지시킴으로써, 정상/건강한 세포는 활발하게 대사되지 않으며 LAT1-수송 화학치료제가 정상/건강한 세포에 들어가서 사멸시킬 기회가 적다. 이로 인해, LAT1-수송 화학치료제의 부작용은 회피되거나 감소될 수 있다.
세포 주기 억제제에 의해 정지되는 정상적이고 건강한 세포가 LAT1-수송 화학치료적 손상 효과의 정지 후 세포 주기로의 신속하고 동기적인 재진입을 나타내는 것이 또한 바람직할 수 있다. 이러한 세포 주기 억제제의 사용은 가속화된 세포 회복, 복제 지연으로 인한 세포 독성 위험의 감소, 및/또는 LAT1-수송 화학치료제 유도된 세포사의 최소화를 허용할 수 있다.
세포 주기 억제제는 세포 주기 증식에서 적어도 하나의 단계를 차단하는 데 효과적인 화합물을 포함한다. 세포 주기 억제제는 일시적 및/또는 가역적일 수 있어서, 상기 화합물은 정상적인 건강한 세포가 보호되어 정상적인 생물학적 활성으로 복귀하는 기간 동안 치료적 보호 효과를 나타낼 수 있다.
세포 주기는 게놈 무결성과 복제 능력이 적절한 세포 유지 및 증식을 위해 유지되어야 하는 고도로 보존되고 규제되는 과정이다. 세포 주기는 4개의 뚜렷한 단계를 포함한다: 세포가 성장하고 DNA 합성에 대비하여 단백질을 합성하는 G1 단계; DNA 합성이 일어나는 S 단계; 세포가 유사분열에 대비하여 질량을 증가시키기 위해 단백질을 계속 합성하는 G2 단계; 및 DNA가 분열하고 부모 세포가 세포질 분열을 일으켜 두 개의 딸 세포를 생성하는 M 단계.
세포 주기의 조절은 사이클린이라 불리는 단백질 및 촉매 결합 단백질인 사이클린-의존성 키나아제(CDK)에 의해 유지된다. G1 내지 S 체크포인트(checkpoint)에서 세포는 세포 주기로 다시 들어가기 시작할 때까지 정지 상태로 유지된다. G1을 통해, D-유형의 사이클린(D1, D2, D3)의 발현은 CDK4/6과 활성 복합체가 형성될 때까지 증가한다. 활성 CDK4/6 복합체는 부분적으로 RB를 인산화시켜 전사 인자 E2F를 부분적으로 억제한다. 이것은 CCNE1을 포함하여 부가적인 전사 생성을 유도한다. 사이클린 E는 CDK2와 결합하여 활성 복합체를 형성함으로써 RB의 과인산화가 일어나 세포를 G1 단계를 거쳐 S 단계로 유도하게 한다. 종양 억제제인 CDKN2A에 의한 CDK4/6-사이클린 D의 저해는 G1 정지를 유발하고 세포 주기의 진행은 중단된다.
세포 주기의 억제에 대한 다른 표적은 다음과 같은 억제제를 포함한다: 예를 들어 G2-단계 내지 M-단계 전이에 영향을 미치는 억제제 예를 들어 p53 억제제, Mdm2 길항제, DNA-PK 억제제, Bcr-Abl 억제제, 팬(Pan)-PlK 억제제 및 팬-오로라(Aurora) 키나아제 억제제; G1-단계 내지 S-단계 전이에 영향을 미치는 억제제 예를 들어 팬-GSK-3 억제제, 팬-CDK 억제제, 팬-TGF-베타/Smad 억제제, c-Myc 억제제, 팬-Akt 억제제, 팬-HDAC 억제제, 듀얼 ATM/Atr 억제제 및 팬-Chk 억제제.
세포 주기 억제제는 골수, T-세포 및/또는 신장 세포와 같은 급속 증식 세포의 세포 주기를 정지시키는 데 효과적일 수 있다. 세포 주기 억제제는 일시적으로 또는 가역적으로 이들 세포의 성장을 정지시킬 수 있다. 성장을 억제함으로써, 세포 주기 억제제는 LAT1-수송 화학치료제의 흡수를 감소시키고/시키거나 LAT1-수송 화학치료제의 표적에 영향을 줌으로써 급속하게 증식하는 정상 세포를 보호할 수 있다. 세포 주기 억제제는 세포 주기 억제제가 화학요법의 표적인 암세포와 같은 세포의 성장을 억제할 수 있도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 세포 주기 억제제는 골수 세포의 성장을 선택적으로 억제할 수 있으며 암세포의 성장에 미치는 영향은 덜하다. 세포 주기 억제제는 표적 세포의 성장 주기가 중단된 후 정상 성장이 재개될 수 있다는 의미에서 일시적으로 또는 가역적으로 세포의 성장을 억제할 수 있다.
세포 주기 억제제는 골수 억제제일 수 있다. 골수 억제제는 면역력을 제공하고(백혈구) 산소를 운반(적혈구)을 담당하는 세포 및/또는 정상적인 혈액 응고(혈소판)를 담당하는 세포의 생산을 감소시키는 골수 억제를 유발하는 화합물이다. 골수 억제는 빈혈, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증을 포함한다.
LAT1-수송 화학치료제는 세포 주기의 특정 단계를 방해할 수 있다. 예를 들어, G1 단계에서 DNA 전구체의 합성을 방해하는 데 효과적인 화합물은 메토트렉세이트, 아자티오프린, 6-MP, 6-TG 및 5-FU를 포함한다. S 단계에서 DNA 합성을 방해하는 데 효과적인 화합물은 예를 들어 알킬화제, 항암 항생제 및 백금 화합물을 포함한다. G2 단계에서 세포 분열을 위한 세포 내 성분의 합성을 방해하는 데 효과적인 화합물은 예를 들어 빈카 알칼로이드 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈, 도세탁솔 및 파클리탁셀을 포함한다.
적절한 세포 주기 억제제는 예를 들어 CDK 4/6 억제제, T-세포 증식의 선택적 억제제, 골수 억제제, 유사분열 억제제, 체크포인트 억제제 및 면역 억제제를 포함한다.
적절한 세포 주기 억제제의 예로는 팬-CDK 억제제 예컨대 팔보치클립, 로스코비틴 및 다이나치클립; 선택적 CDK 억제제 예컨대 XL 413(CDK7) 및 LDC000067(CDK); 팬-TGF 베타Smad 억제제 예컨대 LDN-193189, LDN-212854 및 K02288; 선택적 TGF-베타 억제제 예컨대 DMH1(ALK2) 및 SB431542(ALK5); c-Myc 억제제 예컨대 1005B-F4; Pan-GSK-3 억제제 예컨대 CHIR-99021, SB216763, CHIR-98014; 선택적 GSK-3 억제제 예컨대 TWB 112(GSK-3β) 및 타이데글루시브(GSK-3β); 팬-Akt 억제제 예컨대 MK-2206, 페리포신 및 GSK690693; 선택적 Akt 억제제 예컨대 A-674563(Akt1) 및 CCT128930(Akt2); 이중 ATM/ATR 억제제 예컨대 워트마닌(wortmannin) 및 CGK 733; 선택적 ATM/ATR 억제제 예컨대 KU-55833(ATM) 및 VE-821(ATR); 팬-Chk 억제제 예컨대 AZD7762; 선택적 CHk 억제제 예컨대 LY2603618(Chk1), MK-8776(Chk2)m 및 CHIR-124(Chk1); 팬-HDAC 억제제 예컨대 보리노스탯, 엔티노스탯 및 파노비노스탯; 선택적 HDAC 억제제 예컨대 RGFP966(HDAC3), 넥스투라스탯 A(HDAC6) 및 PCI-34041(HDAC8); p53 활성화제 예컨대 JNJ-26854165 및 NSC 319728; p53 억제제 예컨대 피피트린-α 및 피피트린-μ; Mdm2 길항제 예컨대 누틀린-3, 누틀린-3a 및 YH239-EE; Mdm2 활성화제 예컨대 NSC 207895; DNA-PK 억제제 예컨대 NU7441, NU7026, KU-006-648 및 PIK-75; Bcr-억제제 예컨대 이마티닙, 포나티닙, 닐로티닙, 바페티닙 및 다사티닙; 팬-PLK 억제제 예컨대 BI 2536; 선택적 PLK 억제제 예컨대 볼라세르티닙, 리고세르티닙 및 GSK461364; 팬-오로라 키나아제 억제제 예컨대 VX-680, 다누세르티브 및 ZM 447439; 선택적 오로라 키나아제 억제제 예컨대 알리세르티닙, 바라세르티닙 및 MK-5108을 포함한다.
다른 적합한 세포 주기 억제제는 예를 들어 사이토칼라신 D, 플라보피리돌, CX-4945, 로스코비틴, RO-3306, 사이클로헥시미드, 투니카마이신, KN-93, 아피제닌, 10058-F4, 에토포시드, 로바스타틴, 세라미드 C6, 다이드제인, 게니스테인, 콜세미드, 빈블라스틴, A77-1726, PD173074, 테모졸로미드, 스크립타이드, SU-9516, CCT128930, 플루오로우라실, 모나스트롤, PI-103, SL 0101-1, BMS 195614, 리파아제 억제제 THL, 니로티닙, Met 키나아제 억제제, PPIase-파르불린 억제제, 우르솔산, 이소임페라토린, 노스카핀 피피트린-α, L-744,832 하이드로클로라이드, DRB, 트리포스틴 9, 로미뎁신, 키다미드, 메토트렉세이트-메틸-d3, CDK4 억제제, 다브라페닙, 디오스게닌, 페네틸 이소티오시아네이트, 메토트렉세이트 탈수화물, AG 494, MRN-ATM 경로 억제제, CDC25 포스파타아제 억제제, AZD 5438, CHK2 억제제, LY2603618, NSC 109555 다이토실레이트, 오로뮤신, 인디루빈-3'-모노옥심, 텔로머라제 억제제 IX, NU 6140, AZD 7762, 에포티올론, 7-하이드록시 메토트렉세이트, EG5 억제제 V, 트프로스타틴 A, TWS 119 다이트리플루오로아세테이트, Hec1/Nek2 유사분열성 경로 억제제, TI13242, 카테친, 레트로신, 인돌-3-카비놀, IMD-0354, 덱사메타손 아세테이트, 사이토칼라신 A, 에토돌락, CDK9 억제제 II, 네옥살린, 터비나핀 하이드로클로라이드, 간시클로비르, 5-플루오로우라실-6-d1, 카주사마이신 A, 칼파인 억제제 I, 비노렐빈 다이타르트레이트, AG 555, NU2058, PD 158780, 알로이신 A, SU9516, EGFR 억제제 III, CDK2/9 억제제, 레베로마이신 A, 탄저레틴, 에키노스포린, 터펜돌 E, 토자세르팁, L-4-플루오로-페닐-알라닌, SC58125, 티르포스틴 47, RK-682, 에포티올론 B, 말비딘 클로라이드, 보헤민, DMAP, 엘브플루오렌, 뮤코페놀레이트 및 레플루노마이드를 포함한다.
골수 억제를 일으킬 수 있는 적합한 화합물의 예는 퀴나프릴, 아드리아마이신, 메틸-도파, 라미프릴, 아자티오프린, 알렘투주맙, 카바마제핀, 시프로플록신, 설린닥, 페니실아민, 독소루비신, 아스파라기나아제, 사이클로벤자프린, 메토트렉세이트, 오플록사신, 플루오로메톨론, 인도메타신, 로트렐, 트란돌라프릴, 세폭시틴, 데시프라민, 이미페넴, 실라스타틴, 리시노프릴, 메페니미드 아세테이트, 트라이미프라민 말레에이트, 테그레톨, 티클로피딘, 토이라메이트, 발간시클로버, 바세레틱, 바소텍, 보리코나졸 및 프로트라이프틸린을 포함한다.
골수 억제를 일으킬 수 있는 약물의 다른 적합한 예는 BCNU, 에토포시드, 플루페나진 데카노에이트, 테니포시드, 5-아자시티딘, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, EDTA, FAMP, 알로푸리놀, 아미오다론, 아미오다론, 아미트립틸린, 암사크린, 안트라사이클린, 아자티오프린, 벡사로텐, 부술판, 칸데사탄 실렉세틸, 카바마제핀, 카비마졸, 카보플라틴, 세폭시틴, 클로람페니콜, 시메티딘, 다카바진, 다이클록사실린, 다이에틸프로피온, 도티에핀, 독세핀, 독소루비신, 에슬리카바제핀 아세테이트, 파모티딘, 플루다라빈, 간시클로비르, 젬피브로질, 하이드록시 클로로퀸, 하이드록시 우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이미프라민, 인도메타신, 요오다이드, 라미부딘, 레날리도마이드, 레르카니디핀, 메페니드 아세테이트, 마프로틸린, 메라비록, 메페남산, 멜팔란, 메타졸라미드, 메토트렉세이트, 메틸도파, 메트로니다졸, 메티라폰, 미안세린, 미르타자핀, 미톡산트론, 미코페놀레이트 모페틸, 나프실린, 산화질소, 노트립틸린, 오플록사신, 올메사르탄, 옥사실린, 프로트립틸린, 라미프릴, 라니티딘, 술파살라진, 술핀닥, 테니포시드, 티클로프리딘, 트리메토프림-설파메톡사졸, 트리미프라민, 발간시클로비르, 발프로에이트, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비리코나졸, 지도부딘 및 지도부딘/라미부딘을 포함한다.
골수 억제를 일으킬 수 있는 적합한 화합물, 즉 골수 억제제는 예를 들어 젬시타빈, 5-플루오로암부실, 5-아자-2'-데옥시티딘, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, BCNU, FAMP, TR-7000, 액티노마이신 D, 암사크린, 안트라사이클린, 아자티오프린, 벤다무스틴, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 보수티닙, 부술판, 카보플라틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 코치신, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 다사티닙, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드, 플루다라빈, 글리벤클라미드, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스가미드, 이마티닙, 익사베필론, 레날리도마이드, 리네졸리드, 로무스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 미톡산트론, 닐로티닙, 파클리탁셀, 포나티닙, 룩솔리티닙, 스트렙토조토신, 수니티닙, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 티오테파, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 보리노스테이트를 포함한다.
세포 주기 억제제는 하나 이상의 상기 세포 주기 억제제들 중 하나 이상과 같은 하나 이상의 세포 주기 억제제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 CDK 4/6 억제제일 수 있다. 사이클린-의존성 키나아제(CDK)는 세포 주기의 진행을 매개하여 G1에서 S 단계로 그리고 G2에서 M 단계로의 전이를 조절한다. 4개의 증식성 CDK가 있다: G2에서 M 단계로의 전이를 우선적으로 조절하는 CDK1, 및 G1에서 S 단계로의 전이를 조절하는 CDK2/4/6. 특정 세포는 조혈 줄기 세포, 전구 세포 및 췌장 베타 세포와 같은 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 한다.
골수 조혈 줄기 및 전구 세포(HSPC)는 증식을 위해 CDK4/6에 매우 의존적이다. G1에서 S로의 전이에 대한 CDK4/6 억제에 의한 약리학적 정지는 조혈 줄기 세포를 화학요법으로 유발된 증식 소진으로부터 보호한다. G1T28을 사용하여 화학요법의 의도된 항종양 효과를 길항하지 않으면서 HSPC를 선택적으로 보호하기 위해, 종양은 CDK4/6에 독립적일 수 있다.
CDK4/6-복제 의존성 건강한 세포는 조혈 줄기 전구 세포일 수 있다.
조혈 줄기 및 전구 세포는 장기간 조혈 줄기 세포(LT-HSC), 단기 조혈 줄기 세포(ST-HSC), 다능성 전구 세포(MPP), 공통 골수 전구(CMP), 공통 림프 전구(CLP), 과립구-단핵세포 전구(GMP) 및 거핵구-적혈구 전구(MEP)를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. CDK4/6-복제 의존성 건강한 세포는 예를 들어 간, 신장, 췌장, 뇌, 폐, 부신, 장, 내장, 위, 피부, 청각계, 뼈, 방광, 난소, 자궁, 고환, 담낭, 갑상선, 심장, 췌도 및 혈관과 같은 비-조혈 조직 내의 세포일 수 있다. CDK4/6-복제 의존성 건강한 세포는 신장 세포, 특히 신장 상피 세포 예컨대 신장 근위 세뇨관 상피 세포일 수 있다. CDK4/6-복제 의존성 건강한 세포는 조혈 줄기 전구 세포일 수 있다. CDK4/6-복제 의존성 건강한 세포는 예를 들어 간, 신장, 췌장, 뇌, 폐, 부신, 장, 내장, 위, 피부, 청각계, 뼈, 방광, 난소, 자궁, 고환, 담낭, 갑상선, 심장, 췌도, 혈관 등과 같은 비-조혈 조직 내의 세포일 수 있다.
CDK4/6 독립적인 암을 치료하기 위한 화학요법의 투여 중 CDK4/6 억제제에 의한 HSPC의 일시적 정지는 골수 및 면역계를 보호하여 화학요법의 세포독성 효과를 형성할 수 있지만, 화학요법의 세포독성을 방해하지는 않는다. 이것은 순환하는 혈액 세포의 빠른 회복, 골수 피로의 예방 및 면역 세포 수와 기능의 보전을 초래하여 종양에 대한 보다 강력한 숙주 면역 반응을 가능하게 한다. 적합한 CDK4/6 억제제의 예는 G1T28이다(문헌[Bisi et al., Mol Cancer Ther, 783-793, 15(5), May 2016]).
특정 실시양태에서, CD4/6 억제제는 팔보시클립을 포함할 수 있다. 팔보시클립은 사이클린 의존성 키나아제 CDK4/6 억제제로서 낮은 나노몰 범위에서 IC50을 나타내며 G1 세포 주기 정지와 그 이후의 세포증식 억제를 유도한다. 팔보시클립은 에스트로겐 수용체 양성의 인간 상피 세포 성장 인자 수용체 2(ER+HER2-) 진행성 유방암의 치료를 위해 FDA의 승인을 얻었으며 망막아세포종(Rb) 숙련성 교모세포종(GBM)의 치료를 위해 연구 중이다. 그러나, 팔보치클립의 뇌 침투는 BBB의 P-g 및 BCRP 유출 수송체에 의해 제한되는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Gooijer et al., Invest New Drugs 1012-1019, 33, 2015; Parrish et al., J. Pharmacol Exp Ther, 264-271, 355, November 2015].
특정 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 면역억제제일 수 있다. 면역억제제는 면역 반응을 예방하거나 최소화하는 화합물이다. 적합한 면역억제제의 예는 알레파셉트, 시롤리무스, 에팔리스맙, 미코페놀산, 벨리무맙, 핀골리모드, 베돌리주맙, 다이메틸 푸마레이트, 레플루노미드, 아바타셉트, 에베롤리무스, 테리플루노미드, 림프구 면역 글로불린, 벨레타셉트, 뮤로모나브-cd3, 에쿨리주맙 및 항-흉선세포 글로불린을 포함한다.
다른 적합한 면역억제제는 예를 들어 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로포스파마이드, 클로람불루실 및 질소 머스타드를 포함한다.
T-세포 증식 억제에 유용한 다른 적합한 면역억제제는 예를 들어 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론; 칼시네루인 억제제 예컨대 사이클로스포린, 타롤리무스 및 사이롤리무스; 뉴클레오티드 합성 억제제(퓨린 합성 IMDH 억제제) 예컨대 마이코페놀레이트 산, 미조리빈, 레플루노마이드 및 아자티오프린; 생물학적 제제 예를 들어 폴리클로날 항체(항-흉선세포 글로불린), 뮤린 모노클로날 항-CD3 항체(뮤로모나브-CD3), 인간화 모노클로날 항-CD52 항체(알렘투주맙), 모노클로날 항-CD25 항체 예를 들어 바실리지맙 및 다클리주맙; 및 항-CD20 항체 예를 들어 리툭시맙 및 LEA29Y를 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 마이코페놀산, 레플루노마이드 또는 이들의 조합을 포함한다. 마이코페놀산(MPA)은 면역 억제제이며 동종 신장, 심장 또는 간 이식을 받는 환자에게 예방 약제로서 사용된다. IMPDH1과 IMPDH2는 MPA의 표적이며 림프구 증식 억제를 담당한다. 이것은, T-세포 및 B-세포의 성장에 필요한 이노신 모노포스페이트를 구아노신 모노포스페이트로 전환시키는 퓨린 합성에 관여하는 중요한 속도-제한 효소인 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH1 및 IMPDH2)의 비경쟁적이며 선택적이고 가역적인 억제제이다. 레플루노마이드는 세포질에서 활성 화합물인 N-(4-트라이플루오로메틸페닐-2,2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드)로 전환되는 이족사졸 전구약물이다. 레플루노마이드는 T-세포 증식의 봉쇄를 초래하는 세포 주기의 후기 G1 단계에서 T 세포의 축적을 유발한다.
특정 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 체크포인트 억제제를 포함할 수 있다. 면역 체크포인트는 자기-내성을 유지하고 부수적인 조직 손상을 최소화하기 위해 말초 조직의 생리 면역 반응의 기간과 폭을 조절하기 위한 억제제 경로의 기를 나타낸다.
체크포인트 억제제는 DC 표현 및 T 세포 프라이밍, T 세포 활성화 및 항-종양 효과기 기능, 기억 T 세포로의 T 세포 분화 및 종양 미세환경 길항작용의 네 가지 면역 활성화 영역 중 하나에 영향을 줄 수 있다.
종양에 대한 면역 반응은 단계적으로 발생한다. 첫째, 수지상 세포는 종양 항원을 포획하고 염증성 조건 하에서 이들을 순수 T 세포에 제공한다. 그런 다음, 순수 T 세포가 효과기 T 세포로 분화되며 림프절을 떠나 혈액으로 들어가기까지 일주일이 걸릴 수 있다. 이 시점에서, 일부 T 세포는 면역 치료가 중단된 후 장시간 동안 재생가능한 항-종양 T 세포를 제공하는 수명이 긴 기억 T 세포로 더 분화된다. 말초에서 종양 세포가 T 세포를 활성화시키면 염증성 사이토카인 및/또는 세포독성 과립을 분비하게 한다. 이 과정을 통해, T 세포는 골수-유도 억제제 세포, 조절성 T 세포 및 종양 세포-분비 억제성 분자로부터 종양-유도 면역 억제를 극복해야 한다. 각각의 이들 영역을 조절하는 약물은 면역 성숙 단계 전과 도중에 전달될 수 있다.
프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)은 CD28 패밀리에 속하며 T 세포, B 세포, 단핵구, 자연 살해 세포 및 종양-침윤 림프구에서 발현되는 면역-억제성 수용체이다. PD-1은 (PD-L1 및 PD-L2) 및 활성화가 T-세포 증식, 사이토카인 생성 및 세포 부착을 억제하는 두 개의 리간드에 결합한다.
특정 종양은 PD-1 리간드의 발현을 상향 조절한다. 종양이 면역 반응을 피하는 이러한 경로에 영향을 미치는 약리학적 접근법은 종양에 대한 저항력을 극복하고 종양-특이적 T 세포가 다른 세포독성 기능을 수행하도록 도와준다.
니볼루맙은 PD-1 수용체에 결합하여 리간드 PD-L1 및 PD-L2를 차단하여 종양 결합을 방지함으로써 PD-1 활성을 선택적으로 억제하는 완전 인간 면역 글로불린 G4(IgG4) 모노클로날 항체이다. 따라서 T 세포 활성화 및 증식을 조절하는 네거티브 PD-1 수용체 신호전달은 니볼루맙 결합에 의해 파괴된다. 펨브롤리주맙은 또한 PD-1 수용체에 결합하고 리간드 PD-L1 및 PD-L2와의 상호 작용을 차단하여 항-종양 면역 반응을 비롯한 면역 반응의 PD-1 경로-매개 억제를 방출하는 모노클로날 항체이다. PD-1 활성을 차단하는 것은 종양의 T 세포 면역 감시의 억제를 방지하는 것으로 여겨지며 일부 모델에서는 종양 성장을 감소시킨다. 또한, T-세포 증식을 억제함으로써, 이러한 체크포인트 억제제는 T 세포를 화학요법 독성으로부터 보호할 수 있다.
T-세포 증식을 억제하기 위한 또 다른 약리학적 표적은 세포독성 T-림프구 항원-r(CTLA-4)의 차단이며, 이는 CTLA-4 항원의 T-세포 활성화 및 발현 초기에 상향 조절되어 T-세포 활성화 및 증식을 억제할 수 있다. 적합한 CTLA-4 억제제의 예로는 필리무맙이 있다.
특정 실시양태에서, 골수 억제제와 같은 세포 주기 억제제는 LAT1 수송체에 대한 빈약한 기질일 것이고/이거나 LAT1-수송된 화학식 (1)의 화학치료제와 비교하여 LAT1-수송체에 대한 낮은 친화성을 가질 것이다. 이러한 실시양태에서, 세포 주기 억제제는 화학식 (1)의 화학치료제의 화학치료 효능을 간섭하는 데 덜 효과적일 것이다. 세포 주기 억제제는 화학치료제에 대한 표적 세포와 비교하여 골수 세포와 같은 급속히 증식하는 세포 집단에 대한 상대적 흡수 및/또는 친화성을 가질 수 있다. 이러한 방식으로, 세포 주기 억제제는 화학치료제에 의해 표적화된 질환 세포보다 보호 대상 세포 집단에 더 큰 억제 효과를 나타낼 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 투여를 포함하는 화학치료 요법과 함께 투여하기 위한 유용한 세포 주기 억제제의 예로는 메토트렉세이트, 마이코페놀산, 레플루노마이드 또는 임의의 전술된 것들의 조합이 포함된다.
LAT1-수송 화학치료제의 치료 효능을 완화시키거나 감소시키지 않는 세포 주기 억제제를 선택할 수 있다. 따라서, 적합한 세포 주기 억제제가 질환 세포의 증식을 억제하지 못하거나 최소한으로 억제하고, 골수, T 세포 및/또는 림프구와 같은 비-질환 세포의 억제에 대해 현저한 효과를 갖는 것이 바람직하다.
세포 주기 억제제는 뇌암을 치료하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 뇌암 치료에 효과적이기 위해서는, 전신 투여된 LAT1-수송 화학치료제가 혈액 뇌 장벽(BBB)을 통과해야 한다. 혈액 뇌 장벽을 통과하는 LAT1-수송 화학치료제의 능력은 뇌 상피세포를 가로지르는 제한된 능동 수송 메커니즘 및 능동적 유출 수송기를 포함하는 다수의 인자에 의해 제한된다.
LAT1은 뇌 상피세포에서 발현되고, 본 발명에 의해 제공되는 능동 수송된 화학치료제를 위한 기질로서 작용한다. 실시예에서 제시된 결과에 의해 입증된 바와 같이, LAT1-수송 화학치료제는 BBB를 통해 수송되고 교모아세포종의 성장을 역전시키는 데 효과적이다.
LAT1은 또한 모든 정상적이고 건강한 세포에서 발현된다. LAT1-표적화된 화학치료의 부작용은 빠르게 분열하는 세포의 증식을 억제하는 데 효과적인 세포 주기 억제제를 투여함으로써 개선되거나 감소될 수 있다. 특정 적합한 세포 주기 억제제는 혈액 뇌 장벽을 용이하게 통과하지 못하고, 따라서 뇌암 치료를 위한 LAT1-수송된 치료 화합물의 효능을 감소시키지 않을 수 있다. 세포 주기 억제제는 증식하는 세포 집단에 대한 보호 효과를 가질 수 있으며, LAT1-수송된 화학치료 요법 후에 또는 그 동안 이러한 집단을 복구시켜 정상 기능을 회복시키도록 한다.
BBB를 통해 효과적으로 수송되지 않는 세포 주기 억제제의 경우, 더 높은 용량의 LAT1-수송된 화학치료제를 투여할 수 있으며, 이는 치료 효능을 향상시킬 수 있다. BBB를 통과하지 못하여 LAT1-수송된 화학치료제의 치료 효능을 간섭할 수 없는 세포 주기 억제제의 경우, 임의의 적합한 세포 주기 억제제를 사용할 수 있다. BBB는 화학치료제 및 세포 주기 억제제에 의해 영향받은 세포를 구별하기 위한 프록시로서 작용하며, 따라서 세포 주기 억제제의 작용 또는 표적 경로의 메커니즘은 병용 요법의 효능에 특히 중요하지 않다.
뇌암 치료와 같은 특정 방법에서, BBB를 효과적으로 통과하지 못하는 세포 주기 억제제를 선택할 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물은 뇌 상피를 통과할 수 있지만 유효량의 화합물이 뇌에 들어 가지 않고/않거나 뇌에 축적되지 않도록 유출 수송체에 의해 전신 순환계로 효율적으로 되돌아간다.
본 발명에 의해 제공되는 치료 요법은 LAT1-수송된 화학치료제 및 세포 주기 억제제의 투여를 포함한다.
세포 주기 억제제는 LAT1-수송된 화학치료제의 투여 전, LAT1-수송된 화학치료제의 투여 중 및/또는 LAT1-수송된 화학치료제의 투여 후에 환자에게 투여될 수 있다. 치료 요법은 세포 주기 억제제의 단일 투여, 세포 주기 억제제의 다중 투여, LAT1-수송된 화학치료제의 단일 투여, LAT1-수송된 화학치료제의 다중 투여 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 포함할 수 있다.
각 투여의 투여량 및 시기는 화학치료 효능의 원하는 균형을 확립하고 유해한 부작용을 감소시키는 세포 주기 억제제 및 LAT1-수송된 화학치료제의 약물동력학 프로파일을 달성하도록 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 요법은 대상체가 규칙적이고 반복적인 화학요법 치료에 노출되는 건강한 세포주기 전략을 포함하고, 여기서 건강한 세포는 질환 세포가 LAT1-수송된 화학치료제에 노출되었을 때 억제되어 다음 화학요법 치료 전에 세포 주기에 다시 들어가게 된다. 이러한 사이클링을 통해 건강한 세포가 재생되고 골수의 경우 손상된 혈액 세포 계통이 복원되며, 예를 들어 암에 대한 표준 화학요법 치료와 관련된 정기적인 반복 치료가 가능하다. 세포 주기 억제제의 더 짧은 노출 및/또는 저 농도는 건강한 세포의 장기간 억제와 관련된 위험을 줄일 수 있다.
세포 주기 억제제의 투여량은 골수와 같이 급속하게 증식하는 세포 집단의 성장을 억제하도록 선택될 수 있지만, 다른 건강한 세포에는 영향을 미치지 않거나 최소화하여 세포 주기 억제제의 독성을 감소시킨다. 세포 주기 억제제의 저용량은 또한 세포 주기 억제제가 암과 같은 표적 질환 세포 집단의 성장을 억제시킬 수 있는 가능성을 최소화할 수 있다.
암의 치료 및/또는 정상적인 건강한 세포를 보호하는 데 효과적인 세포 주기 억제제의 투여에 효과적인 LAT1-수송된 화학치료제의 양은 질환의 성질에 적어도 부분적으로 의존할 수 있고 당업계에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한 최적의 투약 범위를 확인하는 데 도움이 되도록 시험관내 또는 생체내 분석을 사용할 수 있다. 투약 요법 및 투약 간격은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 투여되는 LAT1-수송된 화학치료제의 양은 다른 어떤 것들보다도 치료 대상체, 대상체의 무게, 질환의 중증도, 투여 경로 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
LAT1-수송된 화학요법제 및 세포 주기 억제제의 투여량 및 투약 요법은 화학요법의 치료 효능의 균형을 맞추기 위해 선택될 수 있다. 이것은 화학요법의 효능과 부작용의 위험 또는 중증도의 균형을 맞추는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 골수 세포의 성장을 일시적으로 억제하기 위해 세포 주기 억제제를 사용하면 보다 높은 농도의 LAT1-수송된 화학요법제를 사용할 수 있으며, 이에 의해 LAT1-수송된 화학요법제의 치료 효능을 증가시키고, 골수 억제로부터의 화학 요법의 부작용을 회피하거나 개선시킬 수 있다. LAT1-수송된 화학요법제 및 세포 주기 억제제의 투여량 및 요법은 또한 암과 같은 표적 세포 집단에 대한 LAT1-수송된 화학요법제의 효능의 균형을 잡기 위해 선택될 수 있으면서 표적 세포 집단의 성장을 저지하는 것과 같이 표적 세포 집단에 대한 세포 주기 억제제의 영향을 최소화할 수 있다. 병용 투여의 목적은 표적 세포 집단에 대한 치료 효능을 최대화하기 위해 LAT1-수송된 화학요법제의 투여량 및/또는 요법을 선택하고, 표적 세포 집단에 대한 LAT1-수송된 화학요법제의 치료 효능을 과도하게 간섭하지 않으면서 골수 세포와 같이 소정의 원하는 세포를 보호하기 위해 세포 주기 억제제의 투여량 및/또는 요법을 선택하는 것일 수 있다. 특정 LAT1-수송된 화학요법제 및 세포 주기 억제제의 선택은 또한 LAT1-수송된 화학요법제 및 세포 주기 억제제 모두의 적합한 투여량 및/또는 요법의 선택에 영향을 미칠 수 있다.
특정 실시양태에서, 요법은 혈액 증식 화합물의 투여를 포함할 수 있다. 비-표적 정상적이고 건강한 세포 및 조직의 증식을 정지 또는 억제하기 위한 세포 주기 억제제의 투여 및 LAT1-수송된 화학요법제의 투여 후, 혈액 성장 인자를 투여하여 이전에 정지되거나 억제된 세포의 증식을 자극할 수 있다. 적절한 조혈 성장 인자의 예로는 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF, 뉴포젠(Neupogen®)(필그라스틴), 뉴라스타(Neulasta®)(페그-필그라스틴) 또는 레노그라스틴으로부터 입수가능함), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 예컨대 몰그라모스팀 및 사르그라모스팀, M-CSF(대식세포 콜로니 자극 인자), 트롬보포이에틴(거핵구 성장 발달 인자(MGDF), 로미플로스팀(Romiplostim®) 및 엘트롬보파그(Eltrombopag®)로서 입수가능함) 인터루킨-3, 인터루킨-11(아디포제네시스(adipogenesis) 억제 인자 또는 오프렐베킨), SCF(줄기 세포 인자, 강철 인자, 키트-리간드 또는 KL) 및 에리트로포이에틴(EPO) 및 이들의 유도체(다보포에틴(Darboopoetin®), 에포셉트(Epocept®), 나노키네(Nanokine®), 에포피트(Epofit®), 에포진(Epogin®), 에프렉스(Eprex®) 및 프로크리트(Procrit®)와 같은 이포에틴-α, 및 네오레코몬(NeoRecormon®), 레코몬(Recormon®) 및 미세라(Micera®)로 시판중인 이포에틴-β로 시판 중임), 이포에틴-δ(다이네포(Dynepo®)), 에포에틴-ω(에포맥스(epomax®)), 에포에틴-제타(실라포(silapo) ω 및 레아크릿(Reacrit) ω)를 포함한다.
일시적으로 세포 성장을 억제하기 위해 특정 세포 주기 억제제를 사용하는 잠재적인 이점은 세포 주기 억제제의 효과가 소산된 후에 정지된 세포 집단이 세포 성장 주기를 동기식으로 재진입할 수 있다는 것이다. 이러한 동기식 재진입은 골수 세포의 경우, 조혈 세포주를 재구성하여 성장 인자 효과를 최대화하기 위해 조혈 성장 인자와 같은 투여된 성장 인자의 효과를 향상시킬 수 있다. 따라서, 세포 주기 억제제 및 LAT1-수송된 화학요법제의 사용은 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 트롬보포이에틴, 인터루킨(IL)-12, 강철 인자 및 에리트로포이에틴(EPO) 또는 이들의 유도체 등의 조혈 성장 인자의 사용과 조합될 수 있다. 세포 주기 억제제는 조혈 성장 인자의 투여 전에 투여될 수 있고, 조혈 성장 인자의 투여는 세포 집단의 정지가 소멸되도록 시간조절될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 화학식 1의 화합물의 합성, 화학식 1의 화합물의 특성분석, 및 화학식 1의 화합물의 용도를 자세히 기술한다. 본원의 범주로부터 벗어나지 않고, 물질 및 방법 둘 다에 대한 수많은 변형을 수행할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
일반적 실험 프로토콜
모든 시약 및 용매는 상업적 공급처로부터 구입하였으며, 추가의 정제 및 조작 없이 사용하였다.
양성자 NMR 스펙트럼을, 옥스포드(Oxford) 자석, 썬 썬플레이드(Sun Sunblade) 150 호스트 컴퓨터, 쏠라리스(Solaris) 작동 시스템, VNMR 데이터 처리 소프트웨어, 및 HP 레이저젯 프린터를 장착한 버라이언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 300 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 특별히 언급되는 경우, 버라이언(Varian) VNMRS 400 분광계을 사용하였다(400 MHz). 달리 언급되지 않는 한, CDCl3(99.8% D), MeOH-d4(CD3OD, 99.8+% D), 듀터옥사이드(D2O)(99.8+% D)를 기록 용매로서 사용하였다. CHCl3, MeOH-d3, HDO 용매 신호 또는 테트라메틸실란(TMS)을 개별적인 스펙트럼의 보정을 위해 사용하였다.
분석용 박막 크로마토그래피(TLC)를, 실리카 겔 60 F254(200 μm의 두께, 60 Å의 기공 크기)로 사전-코팅된, EMD 밀리포어(Millipore) 알루미늄-지지된 TLC 시트(EMD5554-7)를 사용하여 수행하였으며, 이때 F254는, 254 nm의 여기 파장을 갖는 형광 지시제이다. TLC 검출 및 시각화를 위해 ENF-240C 스펙트롤라인(Spectroline, 등록상표) UV-램프(스펙트로닉스 코포레이션(Spectronics Corporation), 미국)을 사용하였다. TLC 검출 및 시각화를 위한 염색 시약, 예컨대 에탄올성 닌히드린 용액 또는 0.2 중량%의 수성 칼륨 퍼망가네이트(KMnO4) 용액을, 당분야에 공지된 방법에 따라 제조하였다.
분석용 LC/MS을, CBM-20A 커뮤니케이션 버스 모듈(쉬마즈 228-45012-32), SPD-20AV UV/VIS 검출기(쉬마즈 228-45004-32), SIL-20AC 오토샘플러(쉬마즈 228-45136-32), DGU-20A5 디개서(degasser)(쉬마즈 228-45019-32), 2개의 LC-20AD XP HPLC 펌프(쉬마즈 228-45137-32), 애질런트 조르박스(애질런트 Zorbax) 5 μm XDB-C18 2.1×50 mm 칼럼(애질런트 960 967-902), 및 데이터 계산을 위한 시판 데스크탑 컴퓨터 및 프린터를 장착한 쉬마즈(Shimadzu) LC/MS-2020 프라미넌스 시리즈(Prominence Series) 시스템 상에서 수행하였다. 물(용매 A)(애로우헤드(Arrowhead), 네슬레 노쓰 아메리카 인코포레이티드(Nestle North America, Inc.)) 및 아세토나이트릴(MeCN; 용매 B)(EMD AX0145-1 또는 알드리치(Aldrich) 크로마솔브(CHROMASOLV, 등록상표) 439134)(0.075 부피%의 폼산(EMD FX0440-7) 함유)의 구배를 분석용 LC/MS 분석에 사용하였다.
분석용 LC/UV를, 애질런트 1100 시리즈 디개서(애질런트 G1379A), 애질런트 1100 시리즈 쿼드 펌프(애질런트 G1311A), 애질런트 1100 시리즈 오토샘플러(ALS)(애질런트 G1329A), 애질런트 1100 시리즈 콜콤(COLCOM)(애질런트 G1316A), 페노메텍스 게미니(페노메넥스 Gemini) C18 5 μm 110 Å기공 크기 150×4.6 mm HPLC 칼럼(페노메넥스 00F-4435-E0), 데이터 계산을 위한 컴팩 프레자리오(Compaq Presario) 개인용 컴퓨터, 및 에이치피 레이저젯(HP LaserJet) P2015 프린터를 장착한 애질런트 1100 시리즈 시스템 상에서 수행하였다. 물(용매 A)(애로우헤드, 네슬레 노쓰 아메리카 인코포레이티드) 및 아세토나이트릴(MeCN; 용매 B)(EMD AX0145-1 또는 알드리치 크로마솔브(등록상표)439134)(0.075 부피%의 폼산(EMD FX0440-7) 함유)의 구배를 분석용 LC/MS 분석에 사용하였다.
분취용 HPLC를, 모델 340 UV-C UV-VIS 검출기, 모델 210 용매 전달 모듈, 해밀턴(Hamilton) PRP-112-20 μm 100 Å21.2×250 mm 분취용 HPLC 칼럼(해밀턴 79428), 및 데이터 계산을 위한 시판 데스크탑 개인용 컴퓨터를 장착한 버라이언 프로스타(Varian ProStar) 시리즈 시스템을 사용하여 수행하였다. 물(용매 A)(애로우헤드, 네슬레 노쓰 아메리카 인코포레이티드) 및 아세토나이트릴(MeCN; 용매 B)(EMD AX0145-1 또는 알드리치 크로마솔브(등록상표)439134)(0.1 부피%의 폼산(EMD FX0440-7) 함유)의 구배를 분취용 HPLC 정제에 사용하였다.
수성 용매 혼합물(예컨대, 아세토나이트릴/물/0.1 부피%의 폼산)로부터의 화합물 단리를, 갑압 하에, 실온에서, 다기관 동결 건조기, 예컨대 헤토 드라이위너(헤토 Drywinner) DW 6-85-1, 헤토 FD4, 또는 고압 펌프를 장착한 VIRTIS 프리즈모바일(Freezemobile) 25 ES를 사용하여, 모아진 동결된(동결 건조 후) 분획들의 기본적인 동결건조에 의해 수행하였다. 임의적으로, 단리된 화합물이, 이온화가능한 작용 기(예컨대, 아미노 기 또는 카복실산)을 갖는 경우, 과량(약 1.1 내지 5.0 당량)의 1.0 M 염산(HCl)의 존재 하에 동결건조 공정을 수행하여, 대응 하이드로클로라이드 염(HCl-염), 다이하이드로클로라이드 염, 및/또는 대응 양성자화된 자유 카복실산으로서, 정제된 화합물(들)을 수득하였다. 융점은, 디지털 이미지화 처리 기술을 사용하는 SRS 옵티멜트(OptiMelt) MPA-100 자동화된 융점 시스템을 사용하여 2번씩 결정하였으며, 보정하지 않았다(스탠포드 리서치 시스템스(Stanford Research Systems), 미국).
시판 셀라이트(Celite, 등록상표) 545(EMD CX0574-1)를 사용하여 여과를 수행하였으며, 이는, 유리 부흐너(Buchner)-깔때기 내로 압축되어, 2 내지 5 cm 두께의 플러그를 생성하였다. 침전된 반응 부산물 또는 비균질 촉매 잔사를 포함하는 반응 혼합물을 표준 기술을 사용하여 여과하였다. 활성화된 촉매 또는 미세 분산된 금속을 여과할 때는 주의를 기울여야 한다(발화!).
달리 언급되지 않는 한, 수성 후처리는 전형적으로, 1.0 M 염산(HCl), 또는 암모늄 클로라이드(NH4Cl)의 포화된 수용액을 사용하는 조질 반응 생성물(잔류 반응 용매의 존재 또는 부재)의 희석, 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트(EtOAc), 다이에틸 에터(Et2O), 또는 다이클로로메탄(DCM))을 사용하는 다중 추출, 물, 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액, 및 염수(염화 나트륨(NaCl)의 포화된 수용액)를 사용하는 세척, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4)(EMD MX0075-1) 또는 나트륨 설페이트(Na2SO4)(EMD SX0760E-3) 상에서 유기 상(합친 유기 추출물)의 건조, 여과, 필터 잔사의 세척, 및 실온 또는 승온에서 감압 하에 회전식 증발기를 사용하는 합친 여액의 증발, 및 이어서 화합물 정제, 예컨대 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 결정화 또는 마쇄로 구성된다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를, 단일 용매 또는 적합한 용매들의 혼합물(예컨대, 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산 또는 다이클로로메탄(DCM) 및 메탄올(MeOH))을 사용하는 실리카 겔(약 100 내지 200 mL 실리카 겔/화합물 g) 0.04 내지 0.063 mm(40 내지 63 μm, 230 내지 400 메쉬)(EMD 밀리포어 EM1.09385.9026/ EM1.09385.1033/EM1.09385.2503)를 사용하여, TLC에 의해 결정되는 바와 같이, 수행하였다. 분석용 TLC 및/또는 분석용 LC/MS, 또는 LC/UV로 분석된 목적 생성물을 함유하는 시료/분획을 모으고, HB 디지털 가열 욕(헤이돌프 517-01002-01-4), 및 로타박(Rotavac) 밸브 제어 진공 펌프(헤이돌프 591-00130-01-0)를 장착한 헤이돌프 라보로타(Heidolph Laborota) 4001 이피션트(Efficient) 회전식 증발기(헤이돌프(Heidolph), 독일)(헤이돌프 519-10000-01-5)를 사용하여 감압 하에 용매를 제거하였다.
켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 12.0(캠브리지소프트(CambridgeSoft), 미국 매사추세츠주 캠브리지) 명명법 프로그램을 사용하여 화학물 명칭을 생성하였다.
설명 1
벤조산에서 벤질산 알코올로의 환원을 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Hay, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2759-2770]; 문헌[Fujikawa, et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14533-14543]; 알렌(Allen) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/122089 호; 및 게르스파허(Gerspacher) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO2008/031594 호), 시판 보란 다이메틸설파이드(BH3·DMS, BH3·SMe2)(THF 중의 2.0 M)(50 mL, 100 mmol) 또는 보란 테트라하이드로푸란 복합체(BH3·THF)(THF 중의 1.0 M)(100 mL, 100 mmol)을, 실온에서 무수 THF(250 mL) 중의 니트로벤조산(50 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 임의적으로, 트라이메틸 보레이트(B(OMe)3)(200 mmol)의 존재 하에 반응을 수행하였다. 이 용액을 4 내지 6시간 동안 가열 환류시켰다(약 75℃의 오일 욕 온도). TLC 및/또는 LCMS로 반응이 완료되었는지를 모니터링하였다. 약 5℃(빙욕)로 냉각한 후, 이 반응물을 메탄올(MeOH)/물(25 mL)의 1:1(v/v) 혼합물 및 이어서 5 N 염산(HCl)(50 mL)으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 약 50℃로 약 30 내지 60분 동안 가열하고, 대부분의 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 여기에 물을 가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(NaHCO3) 용액(1x) 및 염수(1x)로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발 건조시켰다. 필요한 경우, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하거나, 재결정화시켰다.
설명 2
벤질산 알코올에서 방향족 알데하이드로의 산화를 위한 일반 절차
변형 A: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Parikh, et al., J. Am. Chem. Soc.. 1967, 89, 5505-5507]; 및 잔델레이트(Jandeleit) 등의 미국 특허 제 8,168,617 호), 무수 다이클로로메탄(DCM)(300 mL) 중의 상기 알코올(50 mmol), 다이메틸설폭사이드(DMSO)(28.5 mL, 400 mmol), 트라이에틸아민(Et3N, TEA)(34.8 mL, 250 mmol)의 용액에, 0℃에서(빙욕) 시판 황 트라이옥사이드·피리딘 복합체(Pyr·SO3)(23.9 g, 150 mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을, 약 4 내지 12시간 동안 실온으로 점진적으로 가온하면서 교반하였다. TLC 및/또는 LCMS로 반응이 완료되었는지를 모니터링하였다. 대부분의 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 산성이 될 때까지, 잔사를 2 M 염산으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(NaHCO3) 용액(1×) 및 염수(1×)로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발 건조시켰다. 필요한 경우, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하거나, 재결정화시켰다.
변형 B: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(Aoyama, et al., Synlett, 1998, 35-36), 시판 활성화된 망간(IV) 옥사이드(MnO2)(250 내지 275 mmol)를 실온에서 다이클로로메탄(DCM)(100 mL) 중의 벤질산 알코올(25 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 12 내지 24시간 동안 교반하였다. TLC 및/또는 LCMS로 반응이 완료되었는지를 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545의 짧은 경로 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 이 물질은, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. 필요한 경우, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하거나, 재결정화시켰다.
변형 C: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Corey and Suggs, Tetrahedron Lett., 1975, 16(31), 2647-2650]; 및 문헌[Fujikawa, et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14533-14543]), 다이클로로메탄(DCM)(100 mL) 중의 벤질산 알코올(20 mmol)의 용액에 시판 피리디늄 클로로크로메이트(Pyr+CrO3Cl-,PCC)(28-40 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1 내지 4시간 동안 가열 환류시켰다(55℃ 오일 욕 온도). TLC 및/또는 LCMS로 반응이 완료되었는지를 모니터링하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 후처리 및 생성물의 단리 및 정제는 변형 B에 기술된 바와 같이 수행하였다.
설명 3
로디오노프( Rodionov ) 반응을 통한 3-아미노-3- 아릴프로피온산을 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Tran and Weaver, Tetrahedron, 2002, 58, 7449-7461]; 및 문헌[Lebedev, et al., Russian J. Gen. Chem, 2005, 75(7), 1113-1124]), 3-아미노-3-아릴프로피온산을, 에탄올(약 50 내지 100 mL) 중의 방향족 알데하이드(30 mmol, 말론산(30 mmol), 및 암모늄 아세테이트(NH4OAc)(4.7 g, 60.7 mmol)의 혼합물을 약 12 내지 48시간 동안 가열 환류시킴으로써(오일 욕), 로디오노프 반응에 따라 단일 반응 용기 반응으로 제조하였다. 이어서, LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 일반적으로 표제 화합물이 침전된다. 침전물을 부흐너-깔때기를 사용하여 여과하고, 필터 잔사를 추가의 EtOH(2×)로 세척하였다. 모은 생성물을 감압 하에 건조하여, 일반적으로 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 흔히, 추가의 정제 및 단리 절차 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다.
설명 4
아미노산 메틸 에스터의 제조를 위한 일반 절차
문헌의 프로토콜을 적용하여(푸치스(Fuchs) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2010/144681 호; 및 앨리슨(Allison) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2006/069286 호), 상기 자유(비보호된) 또는 N-(3급-부톡시카보닐)-보호된 아미노산(10 mmol)을 무수 메탄올(MeOH)(약 30 내지 80 mL)에 현탁시키고, 약 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 무용매 티오닐 클로라이드(SOCl2)(40 내지 50 mmol)를 조심스럽게 가하고, 이 반응 혼합물을 약 1 내지 6시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 추가의 MeOH(2×50)를 사용하여, 동시-증발시켜, 잔류 휘발성 물질 및 용매를 제거하였다. 잔류 용매를 감압 하에 제거하여, 일반적으로 무색 고체로서 아미노산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이는 일반적으로 추가의 정제 및 단리 절차 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다.
설명 5
알킬 클로로포메이트를 사용한 아미노산 N-보호를 위한 일반 절차
당분야에 널리 공지된 문헌 프로토콜을 적용하여, 상기 비보호된 아미노산 유도체 또는 이의 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)(10 mmol)을 무수 다이클로로메탄(DCM)(약 30 내지 50 mL)에 현탁시키고, 이 혼합물을 약 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 무용매 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그(Hunigs)-염기)(20 내지 50 mmol)를 가하고, 이어서 적절한 알킬 클로로포메이트(15 mmol), 예컨대 벤질클로로포메이트(ZCl 또는 CbzCl) 또는 에틸클로로포메이트를 적가하고, 이 반응 혼합물을 밤새도록 실온으로 점진적으로 가온하면서 교반하였다. TLC 및/또는 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 제하였다. 잔사를 1.0 M 염산(HCl)으로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 나트륨 설페이트(Na2SO4) 또는 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 부흐너 깔때기를 사용하여 여과하였다. 필터 잔사를 추가의 EtOAc로 세척하고, 합친 유기 여액을 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하거나, 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
설명 6
니트로-아로메이트에서 아닐린으로의 환원을 위한 일반 절차
변형 A: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Chandrappa, et al., Synlett, 2010, (20), 3019-3022]), 에탄올(EtOH) 또는 메탄올(MeOH)과 물의 혼합물(10 내지 20 mL 알코올:0.5 내지 3 mL 물) 중의 니트로 방향족 유도체(10 mmol)의 현탁액에, 철 분말(Fe)(30 내지 100 mmol), 및 칼슘 클로라이드 2수화물(CaCl2·2H2O)(5 내지 10 mmol)을 가했다. 생성 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 환류 온도(오일 욕)로 약 0.5 내지 3시간 동안 가열하였다. 이어서, TLC(닌히드린 염색) 및/또는 분석용 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표) 545의 짧은 경로를 통해 여과하여, 철 잔사를 제거하였다. 여과 보조제를 추가의 알코올/물 혼합물 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 세척하였다. 합친 유기 여액을 무수 나트륨 설페이트(Na2SO4) 또는 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 건조제를 여과 제거하고, 필터 잔사를 추가의 MeOH 또는 EtOAc로 세척하고, 부흐너 깔때기 상에서 여과하고, 합친 여액을 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을, 임의적으로 1 내지 5 부피%의 트라이에틸아민을 함유하는 다이클로로메탄(DCM) 및 메탄올 혼합물을 우선적으로 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 재결정화시킬 수 있다.
변형 B: 당분야에 널리 공지된 문헌 프로토콜을 적용하여, 상기 니트로 방향족 유도체(10 mmol)를 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 에틸 아세테이트(EtOAc), 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물(25 내지 50 mL)에 용해시켰다. 상기 비균질 촉매(약 50 중량%의 물을 함유하는, 차콜 상 5 또는 10 중량% 팔라듐)(상기 니트로 방향족 유도체에 대해 약 25 내지 50 중량%)를 가했다. 임의적으로, 소량의 산성 촉매, 예컨대 몇방울의 HOAc 또는 1.0 M 염산(HCl)을 가하여, 상기 촉매를 활성화시켰다. 대기를 수소로 교환하고(3× 배기/재충전 기술), 이 반응 혼합물을 실온에서 약 15 psi(H2-풍선) 하에 1 내지 12시간 동안 교반하였다. 임의적으로, 더 높은 압력의 H2가 필요한 경우, 반응을 스테인레스 강 반응기 또는 파(Parr)-수소화 장치 내에서 수행하였다. TLC 및/또는 LCMS로 반응이 완료되었는지를 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 545의 짧은 플러그 상에서 여과하고, 여과 보조제를 MeOH로 세척하고, 합친 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 변형 A에 기술된 바와 같이 정제하였다.
설명 7
환원성 N-알킬화를 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palani, et al., J. Med. Chem., 2005, 48(15), 4746-4749]; 문헌[van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17(6), 1527-1531]; 문헌[Delfourne, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(15), 3987-3994]; 문헌[Delfourne, et al., J. Med. Chem., 2002, 47(17), 3765-3771]; 및 문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]), 메탄올(MeOH)(30 mL) 중의 아닐린의 용액(아닐린 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염의 현탁액)(10 mmol)에 약 5 내지 15℃에서(약간의 얼음을 갖는 수욕) 트라이플루오로아세트산(TFA)(15 mL)(변형 A), 아세트산(15 내지 20 mL)(HOAc)(변형 B), 또는 85 중량% 인산(H3PO4)(변형 C)을 가했다. 이 냉각된 용액에, 시판 2-클로로아세트알데하이드(ClCH2CHO)(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(약 6.5 mL, 약 50 mmol)를 가했다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(2.51 g, 40 mmol)가 작은 분획들로 나누어 첨가되는 경우(발열성 수소 발생!), 이 반응 혼합물을 이 온도에서 약 15 내지 30분 동안 교반하였다. 점진적으로 실온으로 가온하면서, 이 반응 혼합물을 15 내지 120분 동안 교반하였다. 몇몇 경우, 반응 동안 엄청난 양의 침전물이 생성되었다. TLC 및/또는 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 대부분의 휘발성 물질(변형 A 및 B)을 감압 하에 증발시켰다(회전식 증발기; 주위 온도 내지 35℃의 욕 온도). 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc)에 용해시키고, 유기 상을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액(2×) 및 염수(1×)로 연속적으로 세척하였다. 이 유기 용액을 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증발 건조시켰다. 비-휠발성 산이 사용되지 않는 경우(변형 C), 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 고체 중탄산 나트륨(NaHCO3)으로 중화시켰다(pH 5 내지 7). 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 변형 A 및 B에 대해 기술된 바와 같이 처리하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하거나, 재결정화시켰다.
설명 8
강한 수성 산을 사용한 산 가수분해에 의한 탈보호를 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Taylor, et al., Chem. Biol. Drug Des., 2007, 70(3), 216-226]; 문헌[Buss, et al., J. Fluorine Chem., 1986, 34(1), 83-114]; 문헌[Abela, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Weisz, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(24), 2985-2988]; 문헌[Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010, 18(2), 880-886]; 문헌[Haines, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 542-547]; 및 문헌[Matharu, et al., Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010, 20, 3688-3691]), 2 내지 12 M의 수성 할로겐화수소산(5 내지 10 mL/mmol) 중의 대응 보호된 N-머스타드(1 mmol)의 현탁액 또는 용액, 또는 2 내지 12 M의 수성 할로겐화수소산과 1,4-다이옥산(5 내지 10 mL/mmol)의 20 내지 80 부피%의 혼합물을 승온(약 30℃ 내지 약 150℃)에서(밀봉된 튜브) 1 내지 24시간 동안 가열함으로써, 보호 기의 가수분해성 제거를 수행하였다. 이어서, TLC 및/또는 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 유기 부산물(예컨대, 프탈산 또는 벤조산)을, 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트(EtOAc) 또는 클로로폼(CHCl3))을 사용하여 추출할 수 있다. 상기 수용액 또는 유기 휘발성 용매를 회전식 증발기(40℃ 내지 60℃ 수욕 온도)를 사용하여 증발시켜, 조질 표적 생성물을 수득하고, 이를 약 50 부피%의 수성 아세토나이트릴(MeCN)에 용해시키고, 이어서 동결건조할 수 있다. 적용가능한 경우, 조질 표제 화합물을, 0.05 내지 0.1 부피%의 폼산(FA) 또는 트라이플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 아세토나이트릴/물 혼합물을 사용하는 정제에 의해 RP-HPLC로 추가로 정제하고, 약학적으로 허용가능한 염 부가 생성물을 형성할 수 있는, 1.0 또는 과량의 산의 존재 하에, 기본적인 동결건조를 수행한다. 적용가능한 경우, 조 물질을 재결정화, 마쇄, 또는 반복된 침전에 의해 정제한다.
설명 9
강산을 사용하는 무수 조건 하의 전반적 탈보호
변형 A: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681]; 문헌[Davies, et al., J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5321-5328]; 문헌[Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 문헌[Verny and Nicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988, 25(9), 949-955]; 문헌[Thorn, et al., J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 문헌[Baraldini, et al., J. Med. Chem., 2000, 53(14), 2675-2684]; 문헌[Gourdi, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 및 문헌[Kupczyk-Subotkowska, et al., J. Drug Tarketing, 1997, 4(6), 359-370]), 무용매 트라이플루오로아세트산(TFA) 중의 대응 보호된 N,N-비스(2-클로로에틸)아릴-치환된 β-치환된 β-아미노산 전구체(1.0 mmol)의 용액, TFA 및 다이클로로메탄(DCM) 또는 1,2-다이클로로에탄(DCE)의 혼합물(90 부피%의 TFA : 90 부피%의 유기 용매), 또는 98% 폼산(HCO2H)(10 내지 25 mL/mmol)을 약 실온에서 약 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 임의적으로, 소거제(2 내지 5 mmol), 예컨대 트라이에틸실란(Et3SiH), 트라이이소프로필실란(iPr3SiH), 티오아니솔(PhSMe), 또는 1,2-다이티오에탄(HSCH2CH2HS)를 반응 혼합물에 가하여, 원치않는 부반응을 억제한다(문헌[Metha, Tetrahedron Lett., 1992, 33(37), 5411-5444]). 이어서, TLC 및/또는 분석용 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 회전식 증발기(약 30℃에서의 수욕 온도)를 사용하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 임의적으로, 잔류 산 미량성분을, 적합한 공용매, 예컨대 에틸 아세테이트(EtOAc), 톨루엔, 또는 DCM를 사용하여, 감압 하에, 반복된 동시-증발(5 내지 10×)을 통해 공비 제거하여, 조질 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 시험관 내 또는 생체 내 시험에 직접 사용될 수 있다. 추가의 정제를 설명 8에 대해 기술된 바와 같이 수행하였다.
변형 B: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여, 다이에틸 에터 중의 2 M 수소 클로라이드(Et2O 중의 2.0 M HCl) 또는 1,4-다이옥산 중의 4 M 수소 클로라이드(1,4-다이옥산 중의 4.0 M HCl) 중의 대응 보호된 N,N-비스(2-클로로에틸)아릴-치환된 β-치환된 γ-아미노산 전구체(1.0 mmol)의 용액을 약 실온에서 약 1 내지 36시간 동안 교반하였다. 임의적으로, 소거제는 변형 A에서와 같은 것이다. TLC 및/또는 분석용 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었다. 이 반응 혼합물을 약 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 경사분리하거나 피펫으로 제거하고, 침전물을 무수 Et2O에 현탁시켜, 원심분리/세척 절차를 반복하였다(2 내지 3×). 조질 표제 화합물을 시험관 내 또는 생체 내 시험에 직접 사용할 수 있다. 설명 8에 기술된 바와 같이 추가의 정제를 수행하였다.
설명 10
벤질산 알코올에서 벤질산 브로마이드로의 브롬화를 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Harrison and Diehl, Org. Synth., 1955, Coll. Vol. 3, 370]), 상기 벤질산 알코올(50 mmol)을 무수 다이클로로메탄(DCM)(약 100 내지 150 mL)에 용해시키고, 이 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 이 용액에, 인 트라이브로마이드(PBr3)(50 mmol)의 시판 1.0 M 용액을 적가하고, 생성 혼합물을 이 온도에서 약 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 및 포화된 중탄산 나트륨 용액의 혼합물 상에 부었다. 상 분리 이후, 수성 상을 DCM 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액(1x) 및 염수(1×)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 필터 잔사를 DCM으로 세척하고, 합친 유기 필터를 감압 하에 증발시켰다. 필요한 경우, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하거나, 재결정화시켰다.
설명 11
아미노산의 아른트-아이스터트 동족체화(Arndt-Eistert Homologation)를 위한 일반 절차
파트 A: 문헌의 프로토콜을 적용하여(문헌[Aldrich Technical Bulletin: Diazald® and Diazomethane Generators]; 문헌[Black, Aldrichchimica Acta, 1983, 16(1), 3-10]; 및 문헌[Lombardy, Chem. Ind., 1990, 708]), 다이에틸 에터(Et2O) 중의 다이아조메탄(CH2N2)의 용액을 새로 제조한 후, Et2O(150 mL) 중의 시판 N-메틸-N-니트로소톨루엔-4-설폰아마이드(다이아잘드(등록상표))(15 g, 70.0 mmol)의 용액을, 약 65℃(오일 욕)에서, Et2O(25 mL), 물(30 mL), 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(50 mL) 중의 수산화 칼륨(KOH)(15 g, 267 mmol)을 포함하는 반응 혼합물에 첨가함으로써, 알드리치 다이아잘드(Aldrich Diazald, 등록상표) 장치에 사용하였다. 황색이 진정되었을 때, 반응이 완료되었다. CH2N2를 다이에틸 에터(Et2O) 중에 포획하였다.
파트 B: 문헌의 프로토콜을 적용하여(문헌[Podlech and Seebach, Liebigs Ann., 1995, 1217- 1228]; 문헌[Limbach, et al., Liebigs Ann., 2006, 89(7), 1427- 1441]; 문헌[Podlech and Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34(4), 471-472]; 문헌[Muller, et al., Synthesis, 1998, (6), 837-841)]; 및 문헌[Bartosz-Bechowski and Konopinska, J. Prakt. Chem., 1989, 331(3), 532-536]), N-보호된 아미노산 유도체(10 mmol)를 질소 대기 하에 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시키고, 이 용액을 약 -20℃로 냉각하였다(드라이아이스/아세톤 욕). 이 용액에, N-메틸모폴린(NMM)(13 mmol) 및 이어서 무용매 이소부틸 클로로포메이트(12 mmol)를 가했다. 과량(5 내지 10 당량)의 새로 제조된 다이아조메탄의 에터성 용액을 가하는 경우, 이 반응 혼합물을 약 -20℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 임의적으로, 다이아조화 이전에, 침전된 NMM 하이드로클로라이드(NMM·HCl)를 질소 대기 하에 여과 제거하고, 용매는 임의적으로 Et2O, THF, 다이클로로메탄(DCM) 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물로 교환된다. 이 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 과잉의 다이아조메탄을 몇방울의 아세트산(HOAc)으로 켄칭시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 Et2O 및 에틸 아세테이트(EtOAc)의 혼합물에 용해시켰다. 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액을 사용하는 기본적인 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 전형적으로 연황색 고체로서 다이아조케톤을 수득하였다.
파트 C: 문헌의 프로토콜을 적용하여(파트 B 참조), N-보호된 다이아조케톤(10 mmol)을 질소 대기 하에 무수 메탄올(MeOH)(약 2 내지 4 mL) 및 무수 테트라하이드로푸란(THF)(약 20 내지 25 mL)에 용해시키고, 이 용액을 탈기시키고, 질소 대기 하에 및 (태양)광으로부터 차단 하에 두었다(3 시간 배기/재충전 사이클). THF(약 5 내지 10 mL) 중의 은 벤조에이트(AgBz)(5.0 mmol)과 트라이에틸아민(TEA)(20 mmol)의 혼합물을 실온에서 천천히 가했다. 기체가 발생되었다! 이 반응 혼합물을 실온에서 약 1 내지 4시간 동안 교반하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를, (EtOAc) 및 헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
설명 12
석신이미딜 에스터 제조를 위한 일반 절차
문헌 프로토콜을 적용하여(문헌[Dexter and Jackson, J. Org. Chem., 1999, 64, 7579-7585]), 에틸 아세테이트(EtOAc) 또는 아세토나이트릴(MeCN)(약 25 내지 75 mL) 중의 상기 N-보호된 아스파트산 β-알킬 에스터(25 mmol)의 교반된 용액에, 고체 N-하이드록시석신이미드(NHS, HOSu)(26 내지 28 mmol)를 약 0℃(빙욕)에서 가했다. 여기에 EtOAc 또는 MeCN(약 25 mL) 중의 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(25 내지 26 mmol)의 용액을 천천히 가했다. 임의적으로, 고체 DCC를 소분획들로 나누어 가했다. 임의적으로, 임의의 통상적인 카복실산 활성화제를 이 반응에 사용할 수 있다(문헌[Montalbetti and Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]; 및 문헌[Valeur and M Bradley, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631]). 실온으로 약 6 내지 24시간 동안 가온하면서, 이 반응물을 교반하였다. TLC에 의하면, 반응이 완료되었다. 침전된 다이사이클로헥실우레아(DCU)를, 부흐너-깔때기를 사용하여 여과하고, 여액을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액(3x) 및 염수(1×)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 일반적으로, OSu-에스터가 정량적 수율로 수득되며, 이는 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가질 수 있다.
설명 13
석신이미딜 에스터에서 알코올로의 환원을 위한 일반 절차
문헌 프로토콜을 적용하여(문헌[Dexter and Jackson, J. Org. Chem., 1999, 64, 7579-7585]; [Sergeev, et al., Synlett, 2005, (18), 2802-2804]; [Henry, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22(15), 4975-4978]; 및 [Olivier, et al., Tetrahedron Lett., 2010, 51, 4147-4149]), 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(15 내지 20 mmol)를 약 0℃(빙욕)에서 물(약 3 내지 6 mL) 및 테트라하이드로푸란(약 25 내지 50 mL)에 용해시켰다. 여기에 THF(약 5 내지 10 mL) 중의 석신이미딜-에스터(10.0 mmol)의 용액을 약 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다(30분 미만). 1.0 M 염산(약 pH 1 내지 2) 또는 암모늄 클로라이드(NH4Cl)의 포화된 수용액을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 휘발성 물질(THF)을 부분적으로 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액(1×) 및 염수(1×)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, EtOAc 및 헥산 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
설명 14
알코올로부터 요오다이드 제조를 위한 일반 절차
문헌 프로토콜을 적용하여(문헌[Dexter and Jackson, J. Org. Chem., 1999, 64, 7579-7585]), 트라이페닐포스핀(40 mmol), 이미다졸(40 mmol), 및 요오드(40 mmol)를 무수 다이클로로메탄(DCM)(약 100 내지 120 mL)에 가했다. 여기에 DCM(약 40 mL) 중의 알코올(40 mmol)의 용액을 실온에서 가했다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다(약 1 내지 2시간). 이 반응 혼합물을 여과하여(부흐너-깔때기), 침전된 트라이페닐포스핀 옥사이드(Ph3PO)를 제거하고, 여액을 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3)(2×)의 1.0 M 수용액 및 염수(1×)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 먼저 다이에틸 에터에 현탁시키고(추가로 Ph3PO 제거), 실리카 겔의 짧은 층을 통해 여과하거나, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
설명 15
방향족 할라이드를 사용한 네기쉬(Negishi)-커플링을 위한 일반 절차
파트 A: 문헌의 프로토콜을 적용하여(문헌[Dexter and Jackson, J. Org. Chem., 1999, 64, 7579-7585]; 문헌[Dexter, et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 7417-7421]; 문헌[Jackson and M. Perez-Gonzales, Org. Synth., 2005, 81, 77-88]; 문헌[Ross, J. Org. Chem., 2010, 75, 245-248]; 안잘론(Anzalone) 등의 미국 특허 제 8.710,256 호; 회핑(Hoepping) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2014/095739 호; 및 문헌[Jackson and Perez-Gonzales, Org. Synth., 2005, 81, 77-88]), 아연 가루(Zn)(30 mmol, 3 내지 6 당량)를, 비활성 기체(질소 또는 아르곤)의 대기 하에, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMAc 또는 DMA), 테트라하이드로푸란(THF), 또는 2-메틸-테트라하이드로푸란(2-Me-THF)(약 5 내지 10 mL)에 현탁시켰다. 상기 아연 금속을, 요오드 원소(I2)(약 1.5 내지 3.0 mmol, 15 내지 30 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(약 1.5 내지 3.0 mmol, 15 내지 30 mol%)를 가하여 활성화시켰다. 발열이 진정된 후, 임의적으로 소량의 동일한 탈기된 무수 용매 중의 용액으로서, 적절한 요오도-화합물(5 내지 10 mmol) 및 이어서 동일한 양의 I2 및 TMSCl을 가했다. 임의적으로, 1,2-다이브로모에탄(3 mmol, 30 mol%) 및 TMSCl(6 mol%)의 조합물을 사용하여, 상기 아연 가루를 활성화시킬 수 있다. 발열이 실온으로 진정되고 상기 아연 가루가 침전된 후, 적절한 아연 유기 화합물을 함유하는 상청액은 후속적인 네기쉬 교차-커플링 반응에 사용할 준비가 되었다.
파트 B: 문헌의 프로토콜을 적용하여(파트 A 참조), 상기 적절한 아연 유기 화합물을 함유하는 상청액을, 탈기된 무수 건조 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMAc 또는 DMA), 테트라하이드로푸란(THF), 또는 2-메틸-테트라하이드로푸란(2-Me-THF)(약 5 내지 10 mL) 중의 아릴 할라이드(6.5 내지 13 mmol, 1.3 당량), 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(0.125 내지 0.25 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(0.5 내지 1 mmol, 10 mol%) 또는 SPhos(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐)(0.25 내지 0.5 mmol, 5 mol%)의 용액으로 옮겼다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 12시간 동안 교반하거나, 비활성 기체 대기 하에 약 40 내지 60℃로 약 1 내지 12시간 동안 가열하였다. 가열은, 아릴 브로마이드를 교차-커플링시키기 위해 필요하다. TLC 및/또는 LCMS에 의하면, 반응이 완료되었다. 이를 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 수성 상을 추출하였다. 합친 유기 추출물을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액(1×) 및 염수(1×)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 잔사를, EtOAc 및 헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
설명 16
아닐린의 N,N - 비스 -(2- 하이드록시에틸화 )를 위한 일반 절차
변형 A: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Abela Medici, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Feau, et al., Org. Biomolecular Chem., 2009, 7(24), 5259-5270]; 문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681; Taylor, et al., Chem. Biol. Drug Des., 2007, 70(3), 216-226]; 문헌[Buss, et al., J. Fluorine Chem., 1986, 34(1), 83-114]; 문헌[Larden and Cheung, Tetrahedron Lett., 1996, 37(42), 7581-7582]; 문헌[Spreitzer and Puschmann, Monatshefte fur Chemie, 2007, 138(5), 517-522]; 문헌[Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 문헌[Weisz, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(24), 2985-2988]; 문헌[Thorn, et al., J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 문헌[Baraldini, et al., J. Med., Chem., 2000, 53(14), 2675-2684]; 문헌[Zheng, et al., Bioorg., Med., Chem., 2010, 18(2), 880-886]; 문헌[Gourdi, et al., J., Med., Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Haines, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 542-547]; 문헌[Matharu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 3688-3691; 및 문헌[Kupczyk-Subotkowska, et al., J. Drug Trageting, 1997, 4(6), 359-370]), 수성 아세트산(HOAc) 중의 대응 아닐린(25.0 mmol)의 혼합물(25 내지 75 부피%)(25 내지 100 mL)을 약 -20℃(얼음/염화 나트륨 욕) 내지 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 임의적으로, 용매는 또한 빙초산(HOAc), 물, 테트라하이드로푸란(THF), 에탄올(EtOH), 1,4-다이옥산(더 고온의 반응), 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물일 수 있다. 이 반응 혼합물에, 사전-냉각된 형태의 무용매 상태이거나 또는 전술된 용매 또는 이의 혼합물에 용해된 과량의 에틸렌 옥사이드(옥시란)(100 내지 400 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 약 12 내지 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 밀봉된 반응 용기 내에서 80 내지 140℃로 유사한 시간 동안 가열할 수 있다. TLC 및/또는 LC/MS에 의하면, 반응이 완료되었으며, 일반적으로, 반응 혼합물이 투명해지면 완료된 것이다. 회전식 증발기를 사용하여(40 내지 60℃ 수욕 온도), 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 또는 나트륨 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 제거하여, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 다음 단계에 사용할 수 있다. 조 물질을, EtOAc, 메탄올(MeOH), 다이클로로메탄 및 헥산, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 정제된 표제 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 조질 표제 화합물을 재결정화로 추가로 정제할 수 있다.
변형 B: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; [Coggiola, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(15), 3551-3554]; [Verny and Nicolas, J. Label. Cmpds Radiopharm., 1988, 25(9), 949-955]; [Lin, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943], 및 포졸리(Pozzoli) 등의 PCT 국제 특허 출원 공개 제 WO2014/19142614 호), 1급 방향족 아미노기의 N,N-비스-(2-하이드록시에틸) 아미노기로의 N,N-비스-(2-하이드록시에틸화)는 8 내지 48시간 동안 대략 환류 온도에서 물 또는 N,N-다이메틸포름아미드(DMF)와 같은 적합한 용매 중에 과량의 적합한 무기 염기 예를 들어 중탄산 나트륨(NaHCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산칼슘(CaCO3)(20 내지 100 mmol)의 존재하에서 적합한 아닐린 유도체(10 mmol)를 과량의 적합한 2-할로게노 에탄올 유도체 예컨대 2-클로로에탄올(ClCH2CH2OH), 2-브로모에탄올(BrCH2CH2OH) 또는 2-요오도에탄올(ICH2CH2OH)(20 내지 200 mmol)과 함께 가열함으로써 달성된다. 임의적으로, 반응은 촉매량(약 10 몰%)의 요오드화 칼륨(KI)의 존재하에 수행될 수 있다. 완료시, 셀라이트의 짧은 플러그를 사용하여 불용성 무기 염을 여과하고, 용매 및 과량의 알킬화제와 같은 휘발성 물질을 회전 증발기를 사용하여 감압 및 승온(수욕)에서 추가로 제거하였다. 잔사를 메탄올(MeOH), 다이클로로메탄(DCM), 에틸 아세테이트(EtOAC), 헥산 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
설명 17
N,N-비스(2-하이드록시에틸)-기의 염소화를 위한 일반 절차
변형 A: 티오닐 클로라이드(SOCl2)를 사용한 염소화
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Abela Medici, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Taylor, et al., Chem. Biol. Drug Des., 2007, 70(3), 216-226]; 문헌[Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13(3), 689-698]; 문헌[Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18(2), 880-886]; 문헌[Gourdi, J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 및 문헌[Lin, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]), 무수 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄(DCM), 클로로폼(CHCl3), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 벤젠, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물)(25 내지 100 mL) 중의 티오닐 클로라이드(SOCl2)(10 내지 75 mmol)의 용액에 약 0℃(빙욕) 내지 약 실온의 온도에서, 무용매 형태(분획) 또는 작은 부피의 임의의 전술된 용매 중의 용액으로서의 대응 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 유도체(5.0 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 약 10분 내지 약 3시간 동안 약 실온 내지 약 40℃에서 교반하거나 가열 환류시켰다. 임의적으로, 상기 반응을 용매로서 무용매 SOCl2를 직접 사용하여 수행하였다. 임의적으로, 상기 반응을 촉매량의 아연 클로라이드(ZnCl2)(10 mol% 내지 40 mol%) 또는 N,N-다이메틸폼아마이드(약 1 내지 3방울)의 존재 하에 수행하여, 반응을 촉진시켰다(문헌[Squires, et al., J. Org. Chem., 1975, 40(1), 134-136]; 및 문헌[Abela Medici, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]). 반응의 완료를, TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 휘발성 물질(용매 및 과잉의 SOCl2)를 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하였다. 임의적으로, 소량의 공용매(예컨대, 벤젠)을 가하여, 공비 동시-증발 및 잔류하는 과잉 염소화제의 제거를 도왔다. 잔사를 1.0 M 염산(HCl)으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액(2×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 또는 나트륨 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를, EtOAc 및 헥산 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
변형 B: 포스포릴 클로라이드(POCl3)를 사용한 염소화
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Feau, et al., Org. Biomolecular Chem., 2009, 7(24), 5259-5270]; 문헌[Valu, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(11), 3014-3019]; 문헌[Baraldini, et al., J. Med., Chem., 2000, 53(14), 2675-2684]; 문헌[Gourdi, et al., J., Med., Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Haines, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 542-547]; 및 문헌[Matharu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 3688-3691]), 무수 유기 용매(예컨대, 벤젠, 아세토나이트릴, 피리딘, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물)(25 내지 100 mL) 중의 인(V) 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드, POCl3)(10 내지 50 mmol)의 용액에, 약 0℃(빙욕) 내지 약 실온의 온도에서, 무용매 형태(분획)로 또는 작은 부피의 임의의 전술된 용매의 용액으로서 대응 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 유도체(5.0 mmol)를 가했다. 나머지 반응, 후처리, 및 생성물 단리는 본질적으로 변형 A에 기술된 바와 같이 수행하였다.
변형 C: 메탄설폰일 클로라이드/피리딘 또는 트라이에틸아민을 사용한 염소화
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Jordan, et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10(8), 2625-2633]; 문헌[Abela Medici, et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, (20), 2258-2263]; 문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681]; 문헌[Larden and Cheung, Tetrahedron Lett., 1996, 37(42), 7581-7582]), 약 0℃(빙욕)의 온도에서 교반 하에 무수 피리딘(약 10 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(MsCl)(20.0 mmol)의 용액을 무수 피리딘(약 10 mL) 중의 대응 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 유도체(5 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 50 내지 100℃로 약 1 내지 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 가능한 침전물(예컨대, 피리디늄 메탄설포네이트)(존재하는 경우)을 여과한 후, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 감압 하에 부분적으로 제거하였다. 나머지 반응, 후처리, 및 생성물 단리는 본질적으로 변형 A에 기술된 바와 같이 수행하였다.
변형 D: 트라이페닐포스핀/테트라할로게노카본(PPh3/CX4)를 사용한 할로겐화
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Buss, et al., J. Fluorine Chem., 1986, 34(1), 83-114]; 및 문헌[Kupczyk-Subotkowska, et al., J. Drug Targeting, 1997, 4(6), 359-370]), 사염화탄소(CCl4) 또는 사브롬화탄소(CBr4)(15 내지 25 mmol)를 함유하는, 무수 다이클로로메탄(DCM)(약 25 mL) 중의 대응 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 유도체(5 mmol)의 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각하였다. 다르게는, 무용매 사염화탄소(CCl4)(25 mL)를 반응 용매로서 사용하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 트라이페닐포스핀(Ph3P)(10 내지 15 mmol)을 분획들로 나누어 또는 DCM 중의 용액으로서 가했다. 실온으로 점진적으로 가온하면서, 이 반응 혼합물을 약 1 내지 14시간 동안 교반하였다. 다르게는, 이 반응 혼합물을 약 2 내지 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 다이에틸 에터(Et2O)(3×)로 마쇄하여, 일부 트라이페닐포스핀 옥사이드(Ph3PO)를 제거하였다. 유기 상을 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 나머지 반응, 후처리, 및 생성물 단리는 본질적으로 변형 A에 기술된 바와 같이 수행하였다.
설명 18
N,N-비스(2-하이드록시에틸)-기의 메실화를 위한 일반 절차
변형 A: 문헌의 프로토콜을 적용하여(문헌[Davies, et al., J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5321-5328]; 문헌[Springer, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(2), 677-681]; 문헌[Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 및 문헌[Yang, et al., Tetrahedron, 2007, 63(25), 5470-5476]), 무수 다이클로로메탄(DCM)(25 내지 50 mL) 중의 대응 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 유도체(5.0 mmol)의 냉각된 용액(약 0℃(빙욕))에 트라이에틸아민(Et3N, TEA)(25.0 mmol) 또는 무수 피리딘(25.0mmol), 및 촉매량의 4-N,N-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP)(1.0 mmol, 20 mol%)을 가했다. 메탄설폰일 무수물(Ms2O)(20.0 mmol)을 분획들로 나누어 가하거나, DCM(5 내지 10 mL) 중의 용액으로서 가했다. 이 반응 혼합물을 약 8 내지 24시간 동안 실온으로 점진적으로 가온하면서 교반하였다. 이어서, 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 1.0 M 염산(HCl)으로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 또는 나트륨 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여, 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에 직접 사용할 수 있다. 다르게는, 조질 잔사를 EtOAc, 메탄올(MeOH), 다이클로로메탄(DCM), 및 헥산, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 정제된 표제 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 조질 표제 화합물을 재결정화로 추가로 정제할 수 있다.
변형 B: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[B. D. Palmer, et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2175-2184]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem, 1996, 39(13), 2518-2528]; 문헌[Spreitzer and Puschmann, Monatshefte fur Chemie, 2007, 138(5), 517-522]; 문헌[Lin, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]; 문헌[Gourdi, et al., J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Ferlin, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(4), 771-777]; 문헌[Thorn, et al., J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 및 문헌[Coggiola, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(15), 3551-3554]), 무수 다이클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸 아세테이트(EtOAc), 또는 이들의 혼합물(20 내지 40 mL) 중의 대응 N,N-비스(2-하이드록시에틸) 유도체(5.0 mmol)의 냉각된 용액(약 0℃(빙욕))에 트라이에틸아민(Et3N, TEA)(15.0 mmol) 또는 무수 피리딘(25.0 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(MsCl)(12.5 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 약 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링할 수 있다. 수성 후처리 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제를 변형 A에 기술된 바와 같이 수행하였다.
설명 19
N,N-비스(2-할로게노에틸)-기로의 핀켈스테인(Finkelstein) 전환을 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(1), 112-121]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2175-2184]; 문헌[Palmer, et al., J. Med. Chem., 1996, 39(13), 2518-2528]; 문헌[Davies, et al., J. Med. Chem. 2005, 48(16), 5321-5328]; 문헌[Niculesscu-Duvaz, et al., J. Med. Chem., 2004, 47(10), 2651-2658]; 문헌[Weisz, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(24), 2985-2988]; 문헌[Thorn, J. Org. Chem, 1975, 40(11), 1556-1558]; 문헌[Lin, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(3), 940-943]; 문헌[Gourdi, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(4), 1177-1186]; 문헌[Yang, et al., Tetrahedron, 2007, 63(25), 5470-5476]; 문헌[Ferlin, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004, 12(4), 771-777]; 및 문헌[Coggiola, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(15), 3551-3554]), 무수 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc), 아세톤, 2-부탄온(메틸 에틸 케톤, MEK), 3-메틸-2-부탄온(이소프로필 메틸 케톤, MIPK), 아세토나이트릴(MeCN), 메탄올(MeOH), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸 아세테이트(EtOAc) 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물)(10 내지 30 mL) 중의 대응 N,N-비스(2-메틸설폰일옥시에틸) 유도체(5.0 mmol) 및 알칼리 금속 할라이드(예컨대, 리튬 클로라이드(LiCl), 리튬 브로마이드(LiBr), 염화 나트륨(NaCl), 나트륨 브로마이드(NaBr), 또는 나트륨 요오다이드(NaI))(20 내지 80 mmol)의 슬러리를, 약 1 내지 12시간 동안 실온에서 교반하거나 50 내지 150℃로 가열하였다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 감압 하에 부분적으로 또는 완전히 제거하였다. 잔사를 1.0 M 염산(HCl)으로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트(MgSO4) 또는 나트륨 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여, 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에 직접 사용할 수 있다. 다르게는, 조질 잔사를 EtOAc, 메탄올(MeOH), 다이클로로메탄(DCM), 및 헥산, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 정제된 표제 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 조질 표제 화합물을 재결정화로 추가로 정제할 수 있다.
설명 20
보호된 아스파테이트 유도체의 원-팟(one-pot) 아마이드 결합 형성을 위한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Valeur and Bradley, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631]; [Montalbetti and Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852]; 및 [Carpino, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41(3), 441-445]), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc), 다이클로로메탄(DCM) 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물(5 내지 15 mL) 등의 무수 유기 용매에 적당히 보호된 아미노산 유도체(2.5 mmol) 및 (방향족)아민(아닐린) 유도체(2.5 mmol)를 용해시켰다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고(빙욕), 이어서 적합한 상업적으로 입수가능한 우로늄 염 예를 들어 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 이의 테트라플루오로보레이트 등가물 TBTU, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥소플루오로포스페이트(HATU), 포스포늄 염 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일-옥시트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBop), 브로모트라이(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(2.75 내지 5.0 mmol) 또는 카보다이이미드-형 탈수제 예컨대 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC 또는 이의 염 부가 형태 예를 들어 EDAC와 같은 하이드로클로라이드 염)을 첨가하였다. 반응은 임의적으로 활성 에스터 중간체 예를 들어 N-하이드록시숙신이미드(NHS), N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 펜타플루오로페놀 또는 2,4,5-트라이클로로페놀을 형성할 수 있는 제제의 존재하에 수행된다. 반응 혼합물에 무용매 트라이에틸아민(Et3N, TEA) 또는 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그 염기)(5.0 내지 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 1 내지 12시간 동안 교반하였다. 임의적으로, 반응 혼합물을 약 40 내지 80℃(오일욕)로 1 내지 12시간 동안 가열한다. 반응이 완료될 때까지 TLC 및/또는 LC/MS를 행하였다. 잔사를 1.0 M 염산(HCl) 및 물로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 탄산수소나트륨(NaHCO3) 또는 물의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 또는 황산 나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 회전 증발기를 사용하여 표제 화합물을 수득하고, 이는 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다. 다르게는, 조질 잔사를 EtOAc, 메탄올(MeOH), 다이클로로메탄(DCM) 및 헥산, 또는 임의의 전술된 것들의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정제된 표제 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 조질 표제 화합물은 재결정화에 의해 추가 정제될 수 있다.
설명 21
불활성화 아레네스(Deactivated Arenes)의 산화성 요오드화에 대한 일반 절차
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Kovendi and Kircz, Chem. Ber., 1964, 97(7), 1896-1901]; [Kraszkiewicz, et al., Tetrahedron, 2004, 60, 9113-9119]; [Kraszkiewicz, et al., Synthesis, 2006, (7), 1195-1199]), 분말 요오드(I2)(4.75 mmol) 및 요도드산 나트륨(NaIO4)(1.59 mmol)[또는 다르게는 NaIO4(0.59 g, 2.75 mmol) 및 요오드화 칼륨(KI)(8.25 mmol)]을 천천히 그리고 조금씩 교반된 95 중량% 황산 용액(H2SO4)(30 mL)에 첨가한다. 25 내지 30℃에서 30분 내지 2시간 동안 교반을 계속하여 약 11 mmol(1.1 당량)의 I+-중간체(요오드화 용액)를 함유하는 진한 갈색 요오드화 용액을 수득하였다. 이어서, 불활성화된 아렌(10 mmol, 1.0 당량)을 I+-중간체(1.1 당량)를 함유하는 요오드화 용액에 한 번에 첨가하고, 생성된 용액을 25 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반 하였다(참고: 산화성 요오드화의 발열은 요오드화 용액을 함유하는 반응 용기를 충분한 용량의 수조에 놓음으로써 조절된다). TLC에 의해 출발 물질이 완전히 소비된 후, 반응 혼합물을 교반된 얼음물(300g)에 천천히 조심스럽게 부었다. 조질 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 여액이 중성이 될 때까지 냉수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 암실에서 공기 건조시킨다. 다르게는, 메틸 3급-부틸에터(MTBE), 다이에틸에터(Et2O) 또는 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산(1:1, v/v)(3x)으로 켄칭된 반응 혼합물을 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 중성이 될 때까지 물, 나트륨 티오설페이트(Na2S2O3) 또는 나트륨 바이설파이트(NaHSO3)의 포화 수용액으로 세척하여 과량의 용해된 요오드를 제거하고, 무수 황산 마그네슘(MgSO4)에서 건조시키고, 여과하고, 합한 유기 여액을 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 증발시켜 다음 단계에서 추가의 분리 및 정제 과정 없이 전형적으로 사용되는 순도의 표제 화합물을 수득하였다. 요오드화된 화합물은 용리액으로서 EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제되거나 용매 혼합물로부터 재결정화될 수 있다.
실시예 1
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1)
Figure pct00079
단계 A: (2-메틸-5-니트로-페닐)메탄올(1a)
설명 1의 일반 절차에 따라, 시판 2-메틸-5-니트로 벤조산(50.0 g, 276 mmol)으로부터, 무수 테트라하이드로푸란(400 mL) 중의 보란 다이메틸설파이드 복합체(THF 중 2.0 M BH3·SMe2)(166 mL, 332 mmol)를 사용하여 2-메틸-5-니트로-페닐)메탄올(1a)을 제조하여, 44.0 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(1a)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. Rf: 약 0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J = 5.1 Hz, 1H) ppm. 상기 화합물은 또한 시판된다.
단계 B: 2-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드(1b)
설명 2(변형 A)의 일반 절차에 따라, 2-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드(1b)(문헌[Beech, J. Chem. Soc. I, 1967, 2374-2375])를, 다이클로로메탄(600 mL) 중의 다이메틸설폭사이드(DMSO)(56.8 mL, 62.6 g, 0.80 mol), 트라이에틸아민(TEA, Et3N)(69.5 mL, 50.6 g, 0.50 mmol), 및 황 트라이옥사이드 피리딘 복합체(SO3·피리딘)(47.8 g, 0.30 mol)의 존재 하에, 2-메틸-5-니트로-페닐)메탄올(1a)(16.3 g, 97.3 mmol)로부터 제조하였다. 이를, 에틸 아세테이트(EtOAc)와 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 12.6 g(78% 수율)의 표제 화합물(1b)을 연베이지색 고체로서 수득하였다.
설명 2(변형 B)의 일반 절차에 따라, 2-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드(1b)(문헌[Beech, J. Chem. Soc. I, 1967, 2374-2375])를, 다이클로로메탄(DCM)(100 mL)중의 망간 다이옥사이드(MnO2)(22 g, 254 mmol)의 존재 하에 2-메틸-5-니트로-페닐)메탄올(1a)(4.03 g, 24.1 mmol)로부터 제조하였다. 이를 후처리하여, 3.56 g(89% 수율)의 표제 화합물(1b)을 연황색 내지 연베이지색 고체로서 수득하였다. 이 물질은, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다.
설명 2(변형 C)의 일반 절차에 따라, 2-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드(1b)(문헌[Beech, J. Chem. Soc. I, 1967, 2374-2375])을, 다이클로로메탄(DCM)(150 mL) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)(9.02 g, 41.9 mmol)의 존재 하에 2-메틸-5-니트로-페닐)메탄올(1a)(5.00 g, 29.9 mmol)로부터 제조하였다. 이를, 에틸 아세테이트(EtOAc)와 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4(v/v) → EtOAc/헥산 = 1:2(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4.67 g(94% 수율)의 표제 화합물(1b)을 연베이지색 고체로서 수득하였다. Rf: 약 0.76 (EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm. 상기 화합물은 또한 시판된다.
단계 C: 3-아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산(1c)
설명 3의 일반 절차에 따라, 3-아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산(1c)을, 에탄올(EtOH)(70 mL) 중의 2-메틸-5-니트로-벤즈알데하이드(1b)(5.0 g, 30.3 mmol), 말론산(3.2 g, 30.3 mmol), 및 암모늄 아세테이트(NH4OAc)(4.7 g, 60.7 mmol)로부터 환류 하에 48시간 동안(오일 욕) 제조하였다. 이어서, LC/MS로 반응의 완료를 모니터링하였다. 여과식 후처리를 수행하여, 2.2 g(32% 수율)의 표제 화합물(1c)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 정제 및 단리 절차 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.480 min; ESI (pos.) m/z = 225.1 (M+H+)+, ESI (neg.) m/z = 223.0 (M-H+)-, 447.1 (2M-H+)-.
단계 D: 메틸 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(1d)
설명 4의 일반 절차에 따라, 메틸 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(1d)를, 무수 메탄올(MeOH)(40 mL) 중의 현탁액 중에서, 3-아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산(1c)(2.2 g, 9.81 mmol) 및 무용매 티오닐 클로라이드(SOCl2)(3.54 mL, 5.8 g, 49.1 mmol)로부터 제조하였다. 증발식 후처리를 수행하여, 2.73 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(1d)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 정제 및 단리 절차 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (br. s, 3H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (br. m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.492 min; ESI (pos.) m/z = 239.1 (M+H+)+.
단계 E: 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로파노에이트(1e)
설명 5의 일반 절차에 따라, 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로파노에이트(1e)를, 무수 다이클로로메탄(DCM)(50 mL) 중의 조질 메틸 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(1d)(2.7g, 9.81 mmol), 벤질 클로로포메이트(ZCl, CbzCl)(2.20 mL, 2.63 g의 95% 순도 = 2.5 g, 14.7 mmol), 및 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그-염기)(6.87 mL, 5.1 g, 39.2 mmol)으로부터 제조하였다. 산성 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제를 수행하여, 3.4 g(92% 수율)의 표제 화합물(1e)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.86 (br. d, 1H), 5.42-5.36 (br. m, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.84-2.78 (br. m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.790 min; ESI (pos.) m/z = 373.2 (M+H+)+, 767.6 (2M+Na+)+, ESI (neg.) m/z = 743.2 (2M-H+)-.
단계 F: 메틸 3-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-프로파노에이트(1f)
설명 6(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-프로파노에이트(1f)를 메탄올(MeOH)/물의 혼합물(68 mL:12 mL(v/v)) 중의 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로파노에이트(1e)(3.35 g, 8.99 mmol), 철 분말(Fe)(4.5 g, 81.1 mmol), 및 칼슘 클로라이드 2수화물(CaCl2·2H2O)(0.6 g, 4.05 mmol)로부터 제조하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열환류시켰다(오일 욕). 철 잔사를 여과에 의해 제거하고, 화합물 단리 절차를 수행하여, 3.1 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(1f)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.79 (br. s, 2H), 3.54 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.072 min; ESI (pos.) m/z = 365.1 (M+Na+)+, 685.2 (2M+Na+)+, 702.2 (2M+Na+)+.
단계 G: 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로파노에이트(1g)
설명 7(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로파노에이트(1g)를 메탄올(MeOH)(60 mL)과 트라이플루오로아세트산(TFA)(30 mL)의 혼합물 중의 메틸 3-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-프로파노에이트(1f)(3.1 g, 9.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(5.8 mL, 3.58 g, 45.7 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(2.4 g의 95% 순도 = 2.3 g, 36.6 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:2(v/v))를 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 2.90 g(69% 수율)의 표제 화합물(1g)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.55 (EtOAc/헥산 = 1:2(v/v), 닌히드린 음성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32, (br. m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.62 (br. m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78-3.54 (m, 11H), 2.84-2.78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 2.271 min; ESI (pos.) m/z = 467.1 (M+H+)+, 489.1 (M+Na+)+. LC/UV: Rt = 12.939 min, λ = 254 nm에서 AUC 100.0% 순도.
단계 H: 3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1)
설명 8의 일반 절차에 따라, 3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1)을, 약 100℃(오일 욕)에서 48시간 내에 진한 염산(HCl)(20 mL)과 1,4-다이옥산(20 mL)의 혼합물 중의 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로파노에이트(1g)(2.9 g, 6.2 mmol)의 가수분해성 탈보호를 통해 제조하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하고, 수집 후 즉시 동결시키고, 기본적인 동결건조를 수행하여, 728 mg(33% 수율)의 표제 화합물(1)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.56-3.53 (br. m, 8H), 2.48-2.44 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.226 min; ESI (pos.) m/z = 319.2 (M+H+)+, ESI (neg.) m/z = 316.9 (M-H+)-, 635.1 (2M-H+)-. LC/UV: Rt = 6.723 min, λ = 254 nm에서 AUC 순도 99.3%. 화합물 1의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취를, 1.0 당량의 1.0 N 염산(HCl) 또는 과량의 1.0 N 이상의 진한 염산(HCl)을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 1의 용액의 기본적인 동결건조에 의해 제조하였다.
실시예 2
3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2)
Figure pct00080
단계 A: (2-메틸-4-니트로-페닐)메탄올(2a)
의 일반 절차에 따라, 1, 2-메틸-4-니트로-페닐)메탄올(2a)를, 무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 시판 2-메틸-4-니트로 벤조산(5.0 g, 27.6 mmol) 및 보란 다이메틸설파이드 복합체(THF 중의 2.0 M BH3·SMe2)(27.6 mL, 55.2 mmol)로부터 제조하여, 4.62 g(정량적 수율)의 표제 화합물(1a) 연황색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. Rf: 약 0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm. 분광 데이터는 문헌에 제시된 데이터에 상응하였다. 상기 화합물은 또한 시판된다.
단계 B: 2-메틸-4-니트로-벤즈알데하이드(2b)
설명 2(변형 B)의 일반 절차에 따라, 2-메틸-4-니트로-벤즈알데하이드(2b)를 망간 다이옥사이드(MnO2)(48.1 g, 553 mmol)의 존재 하에 2-메틸-4-니트로-페닐)메탄올(1a)(8.4 g, 50.3 mmol)로부터 제조하였다. 후처리를 수행하여, 7.5 g(90% 수율)의 표제 화합물(2b)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질은, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. Rf: 약 0.58 (EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm. 분광 데이터는 문헌에 제시된 데이터에 상응하였다. 상기 화합물은 또한 시판된다.
단계 C: 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로판산(2c)
설명 3의 일반 절차에 따라, 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로판산(2c)를, 에탄올(EtOH)(10 mL) 중의 2-메틸-4-니트로-벤즈알데하이드(2b)(800 mg, 5.0 mmol), 말론산(520 mg, 5.0 mmol), 및 암모늄 아세테이트(NH4OAc)(578 mg, 7.5 mmol)로부터 환류 하에 48시간 동안(오일 욕) 제조하였다. 이어서, LC/MS로 반응의 완료를 모니터링하였다. 여과식 후처리를 수행하여, 거의 무색 고체로서 510 mg(45% 수율)의 표제 화합물(2c)을 수득하였으며, 이는, 추가의 정제 및 단리 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.274 min; ESI (pos.) m/z = 225.1 (M+H+)+.
단계 D: 메틸 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(2d)
설명 4의 일반 절차에 따라, 메틸 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(2d)를, 무수 메탄올(MeOH)(10 mL) 중의 현탁액 중에서, 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로판산(2c)(510 mg, 2.27 mmol) 및 무용매 티오닐 클로라이드(SOCl2)(2.0 mL, 3.28 g, 27.5 mmol)로부터 제조하였다. 증발식 후처리를 수행하여, 2.73 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(2d)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 정제 및 단리 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. LC/MS: Rt = 0.508 min; ESI (pos.) m/z = 239.1 (M+H+)+.
단계 E: 메틸 3-( 에톡시카보닐아미노 )-3- (2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 (2e)
설명 5의 일반 절차에 따라, 메틸 3-(에톡시카보닐아미노)-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트(2d)를 무수 다이클로로메탄(DCM)(10 mL) 중의 조질 메틸 3-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(2e)(624 mg, 2.27 mmol), 에틸 클로로포메이트(EtOCOCl)(327 μL, 371 mg 3.42 mmol), 및 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그-염기)(1.12 mL, 885 mg, 6.84 mmol)으로부터 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 701 mg(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(2e)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.42 (EtOAc/Hxn = 1:1(v/v)).
단계 F: 메틸 3-(4-아미노-2-메틸-페닐)-3-(에톡시카보닐아미노)프로파노에이트(2f)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-(4-아미노-2-메틸-페닐)-3-(에톡시카보닐아미노)프로파노에이트(2f)를, 50 중량%의 물(약 70 mg)을 함유하는 10 중량% Pd/C의 존재 하에 실온에서 약 12시간 동안 수소화(약 15 psi; H2-충전된 풍선)를 통해 메틸 3-(에톡시카보닐아미노)-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트(2e)(701 mg, 2.26 mmol)로부터 제조하여, 632 mg(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(2f)을 갈색을 띤 오일로서 수득하였으며, 이는, 추가의 정제 및 단리 없이 다음 단계에 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. LC/MS: Rt = 0.533 min; ESI (pos.) m/z = 303.1 (M+H+)+.
단계 G: 메틸 3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(에톡시카보닐아미노)-프로파노에이트(2g)
설명 7(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(에톡시카보닐아미노)-프로파노에이트(2g)를 메탄올(MeOH)(20 mL)과 트라이플루오로아세트산(TFA)(10 mL)의 혼합물 중의 메틸 3-(4-아미노-2-메틸-페닐)-3-(에톡시카보닐아미노)프로파노에이트(2f)(632 mg, 2.26 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(1.44 mL, 907 mg, 11.6 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(598 mg의 95% 순도 = 568 g, 9.04 mmol)로부터 제조하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 714 mg(78% 수율)의 표제 화합물(2g)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.54 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v, 닌히드린 음성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.54 (m, 11H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.174 min; ESI (pos.) m/z = 405.1 (M+H+)+.
단계 H: 3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2)
설명 8의 일반 절차에 따라, 3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2)을, 약 100℃(오일 욕)에서 48시간 내에 진한 염산(HCl)(5 mL) 중의 메틸 3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(에톡시카보닐아미노)-프로파노에이트(2g)(150 mg, 0.37 mmol)의 가수분해성 탈보호를 통해 제조하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 부분적으로 정제하고, 수집 후 즉시 동결시키고, 기본적인 동결건조를 수행하여, 40 mg의 표제 화합물(2)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (br. m, 8H), 2.84 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 min; ESI (neg.) m/z = 317.0 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 7.393 min, λ = 254 nm에서 98.6% AUC.
실시예 3
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3)
Figure pct00081
단계 A: 2-(브로모메틸)-1-메틸-4-니트로-벤젠(3a)
설명 10의 일반 절차에 따라, 2-(브로모메틸)-1-메틸-4-니트로-벤젠(3a)을, 다이클로로메탄(DCM)(110 mL)에 용해된 (2-메틸-5-니트로-페닐)메탄올(1a)(11.0 g, 65.8 mmol)(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 인 트라이브로마이드(PBr3) 용액(DCM 중의 1.0 M PBr3)(65.8 mL)의 브롬화를 통해 제조하였다. 수성 후처리를 수행하여, 11.3 g(75% 수율)의 연황색 고체(3a)를 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. Rf = 약 0.56 (EtOAc/Hxn = 1:5(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.52 (s, 2H) ppm. 분광 데이터는 문헌에 제시된 데이터에 상응하였다. 상기 화합물은 또한 시판된다.
단계 B: 다이에틸 2-아세트아마이도-2-[(2-메틸-5-니트로-페닐)메틸]프로파노에이트(3b)
문헌 프로토콜을 적용하여(문헌[Haudegond, et al., J. Org. Chem., 1979, 44(17), 3063-3065]), 나트륨 에탄올레이트(NaOEt)(35.6 mmol)의 에탄올성 용액을, 질소 대기 하에 실온에서 무수 에탄올(EtOH)(80 mL) 중의 나트륨 원소(Na)(819 mg, 35.6 mmol)로부터 새로 제조하였다. H2-발생이 멈추었을 때, 시판 다이에틸 2-아세트아마이도프로파노에이트(7.9 g, 36.4 mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 약 75℃(오일 욕)로 약 30분 동안 가열한 후, 2-(브로모메틸)-1-메틸-4-니트로-벤젠(3a)(8.2 g, 35.6 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 약 10시간 동안 가열 환류시켰다(오일 욕). 이어서, LC/MS로 반응의 완료를 모니터링하였다. 부흐너-깔때기를 사용하여 여과에 의해 고체를 수집하고, 잔사를 EtOH(2×) 및 에틸 아세테이트(EtOAc)(1×)로 연속적으로 세척하고, 감압 하에 건조하여, 8.4 g(64% 수율)의 표제 화합물(3b)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 min; ESI (pos.) m/z = 367.1 (M+H+)+, 755.3 (2M+Na+)+.
단계 C: 2-아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산 하이드로클로라이드(3c)
설명 8의 일반 절차에 따라, 2-아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산 하이드로클로라이드(3c)를, 진한(약 37 중량%) 염산(HCl)(150 mL)을 사용하여 다이에틸 2-아세트아마이도-2-[(2-메틸-5-니트로-페닐)메틸]프로파노에이트(3b)(8.4 g, 22.9 mmol)의 산 가수분해에 의해 제조하였다. 이 현탁액을 약 6시간 동안 가열 환류시켰다(오일 욕). 이어서, LC/MS로 반응의 완료를 모니터링하였다. 냉각된 투명한 용액을 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켜, 6.7 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(3c)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (br. s, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.705 min; ESI (pos.) m/z = 225.1 (M+H+)+, 449.1 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 223.0 (M-H+)-, 447.1 (2M-H+)-.
단계 D: 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산(3d)
문헌 프로토콜을 적용하여, 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산(3d)을, 약 0℃(빙욕)에서 1,4-다이옥산(50 mL) 중의 2-아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산 하이드로클로라이드(3c)(6.7 g, 25.7 mmol) 및 수산화 나트륨(NaOH)(약 3.75 M, 13.7 mL, 51.4 mmol)의 10 중량% 수용액으로부터 제조하였다. 물(32 mL) 및 이어서 고체 중탄산 나트륨(NaHCO3)(2.15 g, 25.7 mmol) 및 시판 벤질 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(CbzOSu)(6.4 g, 25.7 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하였다. 약 3의 pH에서의 산 후처리를 수행하고, 조 생성물을 약 50℃(오일 욕)에서 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산(Hxn)(EtOAc/Hxn = 3:7)으로 마쇄하고, 고체를 여과(부흐너-깔때기)에 의해 수집하여, 6.1 g(65% 수율)의 표제 화합물(3d)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.812 min; ESI (neg.) m/z = 357.1 (M-H+)-, 715.1 (2M-H+)-.
단계 E: 벤질 N-[3-다이아조-1-[(2-메틸-5-니트로-페닐)메틸]-2-옥소-프로필]카바메이트(3e)
설명 11(파트 A)의 일반 절차에 따라, 다이에틸 에터(Et2O) 중의 다이아조메탄(CH2N2)의 용액을, 사용 전에, 알드리치 다이아잘드(등록상표) 장치 중에서, Et2O(25 mL), 물(30 mL), 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(50 mL)의 혼합물 중의 시판 N-메틸-N-니트로소톨루엔-4-설폰아마이드(다이아잘드(등록상표)(15 g, 70.0 mmol), 수산화 칼륨(KOH)(15 g, 267 mmol)으로부터 약 65℃(오일 욕)에서 새로 제조하였다. 에터성 증류액을 Et2O(150 mL) 내에 포획하였다.
설명 11(파트 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 3d의 혼합된 무수물을, 약 -20℃에서(드라이아이스/아세톤 욕) 질소 대기 하에 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-5-니트로-페닐)프로판산(3d)(3.0 g, 8.38 mmol), N-메틸모폴린(NMM)(1.20 mL, 1.1 g, 10.9 mmol), 및 무용매 이소부틸 클로로포메이트(1.34 mL, 1.4 g, 10.1 mmol)로부터 제조하였다. -20℃에서 2시간 후에, 과량(약 6 당량)의, 다이아조메탄의 새로 제조된 에터성 용액(약 100 mL)을 가했다. 수성 작업 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/Hxn = 2:3(v/v))에 의한 후처리를 수행하여, 2.5 g(85% 수율)의 표제 화합물(3e)을 연황색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.25 (EtOAc/Hxn = 2:3(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 6H), 5.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm.
단계 F: 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-메틸-5-니트로-페닐)부타노에이트(3f)
설명 11(파트 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-메틸-5-니트로-페닐)부타노에이트(3f)를, 실온에서 질소 대기 하에, 탈기된 무수 메탄올(MeOH)(2.1 mL)과 탈기된 무수 테트라하이드로푸란(THF)(15 mL)의 혼합물 중의 벤질 N-[3-다이아조-1-[(2-메틸-5-니트로-페닐)메틸]-2-옥소-프로필]카바메이트(3e)(2.5 g, 6.55 mmol) 및 THF(5 mL) 중의 은 벤조에이트(AgBz)(0.75 g, 3.3 mmol)와 트라이에틸아민(TEA)(1.93 mL, 1.4 g, 13.1 mmol)의 혼합물로부터 제조하였다. 증발식 후처리 및 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제(EtOAc/Hxn = 2:3(v/v))를 수행하여, 2.1 g(82% 수율)의 표제 화합물(3f)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.33 (EtOAc/Hxn = 2:3(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-87.95 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 6H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.97-2.54 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.
단계 G: 메틸 4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-부타노에이트(3g)
설명 6(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-부타노에이트(3g)를, 메탄올(MeOH)/물(41 mL:7.5 mL(v/v)) 혼합물 중의 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-메틸-5-니트로-페닐)부타노에이트(3f)(2.1 g, 5.4 mmol), 철 분말(Fe)(2.7 g, 48.9 mmol), 및 칼슘 클로라이드 2수화물(CaCl2·2H2O)(0.35 g, 2.4 mmol)로부터 제조하였다. 이 반응 혼합물을 약 2시간 동안 가열 환류시켰다(오일 욕). 철 잔사를 여과에 의해 제거하고, 화합물 단리 절차를 수행하여, 1.9 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(3g)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.24 (m, 5H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.72 (br. s, 2H), 4.15-3.85 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H, 용매와 중첩됨), 2.09 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.158 min; ESI (pos.) m/z = 379.1 (M+H+)+, 713.4 (2M+H+)+.
단계 H: 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(3h)
설명 7(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(3i)를 메탄올(MeOH)(34 mL)과 트라이플루오로아세트산(TFA)(17 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-부타노에이트(3h)(1.9 g, 5.3 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(3.4 mL, 2.10 g, 26.8 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(1.41 g의 95% 순도 = 1.34 g, 21.3 mmol)로부터 제조하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 =1:2(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.16 g(85% 수율)의 표제 화합물(3h)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.37 (EtOAc/헥산 = 1:2(v/v), 닌히드린 음성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.41 (br. m, 1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.26-4.18 (br. m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 8H), 2.96 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (br. d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.526 min; ESI (pos.) m/z = 503.1 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 6.552 min, λ = 254 nm에서 AUC 순도 100.0%.
단계 I: 3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3)
설명 8의 일반 절차에 따라, 3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3)을, 진한 염산(HCl)(30 mL)과 1,4-다이옥산(30 mL)의 혼합물 중에서 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(3i)(2.16 g, 4.15 mmol)의 산성 가수분해를 통해 제조하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하고, 수집 후 즉시 동결시키고, 기본적인 동결건조를 수행하여, 722 mg의 표제 화합물(3)을 무색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 3.76-3.60 (br. m, 10 H), 3.65-3.36 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 min; ESI (pos.) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 330.9.0 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 7.134 min, λ = 254 nm에서 95.5% AUC. 분석 데이터는 (S)-이성질체(5) 및 (R)-이성질체(6)의 분석 데이터에 상응하였다. 화합물 3의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량의 1.0 N 염산(HCl) 또는 과량의 1.0 N 이상의 진한 염산(HCl)을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 3의 용액의 기본적인 동결건조에 의해 제조할 수 있다.
실시예 4
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4)
Figure pct00082
단계 A: 1-(브로모메틸)-4-니트로-벤젠(4a)
설명 10의 일반 절차에 따라, 1-(브로모메틸)-4-니트로-벤젠(4a)을, 인 트라이브로마이드(PBr3)의 용액(DCM 중의 1.0 M PBr3)(108 mL)를 사용하여, 다이클로로메탄(DCM)(200 mL) 중의 (2-메틸-4-니트로-페닐)메탄올(2a)(18.0 g, 108 mmol)(실시예 2에 기술된 바와 같이 제조됨)의 브롬화를 통해 제조하였다. 수성 후처리를 수행하여, 16.0 g(64% 수율)의 표제 화합물(4a)의 연황색 고체를 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. Rf = 약 0.51 (EtOAc/Hxn = 1:5(v/v)). 분광 데이터는 문헌에 제시된 데이터에 상응하였다.
단계 B: 메틸 2-아미노-3-(2- 메틸 -4-니트로-페닐) 프로파노에이트 하이드로클로라이드 (4b)
문헌의 프로토콜을 적용하여, 메틸 2-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(4b)를, 아세토나이트릴(MeCN)(30 mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-니트로-벤젠(4a)(2.86 g, 12.5 mmol), 탄산 칼륨(K2CO3)(4.31 g, 31.2 mmol), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(BTEAC)(237 mg, 1.04 mmol)를 하용하여, 시판 메틸 [(페닐메틸리덴)아미노]아세테이트(1.84 g, 10.4 mmol)의 알킬화를 통해 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반하고, 여과하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터(Et2O)로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 약 20 mL의 총 부피로 농축하였다. 여기에 1.0 M 염산(HCl)(50 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 유지하였다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(Et2O)로 추가로 희석하고, 상들을 분리하였다. 회전식 증발기를 사용하여 수성 상을 감압 하에 농축하였다.
설명 4의 일반 합성에 따라, 조 물질을 무수 메탄올(MeOH)(20 mL)로 희석하고, 약 0℃(빙욕)에서 과량의 티오닐 클로라이드(SOCl2)로 처리하였다. 후속적으로, 이 반응 혼합물을 약 80℃(오일 욕)로 약 1시간 동안 가열한 후, 회전식 증발기를 사용하여 용매 및 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 2.18 g(76% 수율)의 표제 화합물(4b)을 무색 고체로서 수득하였다. LC/MS: Rt = 0.687 min; ESI (pos.) m/z = 239.1 (M+H+)+.
단계 C: 메틸 2- 벤질옥시카보닐아미노 -3- (2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 (4c)
설명 5의 일반 절차에 따라, 메틸 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트(4c)를, 다이클로로메탄(DCM)(50.0 mL) 중의 메틸 2-아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(4b)(2.18 g, 7.94 mmol), 벤질 클로로포메이트(CbzCl, ZCl)(1.65 mL, 1.97 g, 11.9 mmol), 및 다이이소프로필에틸아민(DIPEA, 휘니그-염기)(3.92 mL, 3.07 g, 23.7 mmol)으로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)) 상의 정제를 수행하여, 1.94 g(40% 수율)의 표제 화합물(4c)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.36 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.085 min; ESI (pos.) m/z = 373.3 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 371.1 (M-H+)-.
단계 D: 2- 벤질옥시카보닐아미노 -3-(2- 메틸 -4-니트로-페닐)프로판산(4d)
문헌 프로토콜을 적용하여(문헌[Dayal, et al., Steroids, 1990, 55(5), 233-237]), 테트라하이드로푸란(THF)/메탄올(MeOH)/물(20:10:10 mL v/v/v) 혼합물 중의 메틸 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로파노에이트(4c)(1.94 g, 5.20 mmol) 및 시판 리튬 하이드록사이드 1수화물(LiOH·H2O)(436 mg, 10.4 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 및 LC/MS로 모니터링하였다. 약 pH 4에서의 산성 수성 후처리 및 후속적으로 에틸 아세테이트(EtOAc)로부터의 결정화를 수행하여, 900 mg(48% 수율)의 표제 화합물(4d)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 5.62 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 min; ESI (pos.) m/z = 359.1 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 357.0 (M-H+)-.
단계 E: 벤질 N- [3-다이아조-1-[ (2- 메틸 -4-니트로- 사이클로헥사 -2,4-다이엔-1-일)메틸]-2-옥소-프로필]카바메이트(4e)
의 일반 절차에 따라, 설명 12(파트 A 및 B), 벤질 N-[3-다이아조-1-[(2-메틸-4-니트로-사이클로헥사-2,4-다이엔-1-일)메틸]-2-옥소-프로필]카바메이트(4e)를, 2-벤질옥시카보닐아미노-3-(2-메틸-4-니트로-페닐)프로판산(4d)(700 mg, 1.97 mmol), N-메틸모폴린(NMM)(433 μL, 398 mg, 3.94 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 이소부틸 클로로포메이트(515 μL, 538 mg, 3.94 mmol) 및 Et2O 중의 약 16 mmol의 새로 제조된 다이아조메탄으로부터 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/Hxn = 1:2(v/v))를 수행하여, 350 mg(46% 수율)의 표제 화합물(4e)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.24 (EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 5.40 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.991 min; ESI (pos.) m/z = 405.0 (M+Na+)+.
단계 F: 메틸 3- 벤질옥시카보닐아미노 -4- (2-메틸-4-니트로-페닐)부타노에이트(4f)
설명 12(파트 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-메틸-4-니트로-페닐)부타노에이트(4f)를, 메탄올(MeOH)(10 mL) 중의 벤질 N-[3-다이아조-1-[(2-메틸-4-니트로-사이클로헥사-2,4-다이엔-1-일)메틸]-2-옥소-프로필]카바메이트(4e)(350 mg, 0.916 mmol) 및 트라이에틸아민(TEA)(3.0 mL, 2.29 g, 4.32 mmol)에 용해된 은 벤조에이트(AgBz)(0.75 g, 3.3 mmol)로부터 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/Hxn = 2:3(v/v))를 수행하여, 220 mg(62% 수율)의 표제 화합물(4f)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 5.46 (d, 1H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.082 min; ESI (pos.) m/z = 387.2 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 384.9 (M-H+)-.
단계 G: 메틸 4-(4-아미노-2- 메틸 -페닐)-3- 벤질옥시카보닐아미노 - 부타노에이트 (4g)
설명 6(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 4-(4-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-부타노에이트(4g)를, 85 부피%의 수성 메탄올(MeOH)(20 mL) 중의 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-메틸-4-니트로-페닐)부타노에이트(4f)(220 mg, 0.570 mmol), 철 분말(Fe)(286 mg, 5.13 mmol), 및 무수 칼슘 클로라이드(CaCl2)(28 mg, 0.257 mmol)로부터 제조하였다. 이 반응 혼합물을 약 2시간 동안 가열 환류시켰다(오일 욕). 철 잔사를 여과에 의해 제거하고, 화합물 단리 절차를 수행하여, 200 mg(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(4g)을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. LC/MS: Rt = 1.034 min; ESI (pos.) m/z = 357.1 (M+H+)+, 379.1 (M+Na+)+.
단계 H: 메틸 3- 벤질옥시카보닐아미노 -4- [4-[비스(2-클로로에틸) 아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(4h)
설명 7(변형 A)의 일반 절차에 따라, 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(4h)를, 메탄올(MeOH)(20 mL)과 트라이플루오로아세트산(TFA)(10 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-(4-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-부타노에이트(4g)(200 mg, 0.561 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(357 μL, 2.87 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(148 mg의 95% 순도 = 141mg, 2.24 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 2:3(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피을 수행하여, 260 mg(96% 수율)의 표제 화합물(4h)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf = 0.41 (EtOAc/Hxn = 1:2(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.92-6.88 (d, 1H), 6.46-6.38 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 11H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.470 min; ESI (pos.) m/z = 481.2 (M+H+)+.
단계 I: 3-아미노-4-[4-[ 비스(2-클로로에틸)아미노 ]-2- 메틸 -페닐]부탄산(4)
설명 8의 일반 절차에 따라, 3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4)을, 진한 염산(HCl)(1 mL)과 1,4-다이옥산(1 mL)의 혼합물 중에서 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(4h)(260 mg, 0.54 mmol)의 가수분해를 통해 제조하였다. 분취용 HPLC에 의한 정제를 수행하고, 기본적인 동결건조 이후에, 82 mg(46% 회수)의 표제 화합물(4)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96-6.90 (d, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 3.70-3.56 (br. m, 9H), 3.30 (br. s, 물 신호와 중첩됨, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.195 min; ESI (pos.) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 331.0 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 7.896 min, λ = 254 nm에서 96.5% AUC. 화합물 4의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량의 1.0 N 염산(HCl) 또는 과량의 1.0 N 이상의 진한 염산(HCl)을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 4의 용액의 기본적인 동결 건조에 의해 제조할 수 있다.
실시예 5
(3S)-3-아미노-4-[5-[ 비스(2-클로로에틸)아미노 ]-2- 메틸 -페닐]부탄산(5)
방법 A
Figure pct00083
단계 A: O 1 -(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O 4 -메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(5a)
(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시-4-옥소-부탄산은 상업적으로 입수가능하다. 상기 화합물은 1,4-다이옥산(100 mL) 및 새로 제조된 1.0 N 수성 수산화나트륨(NaOH) 용액(126 mL, 126 mmol)의 혼합물에서 상업용 HD-Asp(OMe)-OH·HCl(10.5 g, 57.3 mmol)(설명 4의 일반 절차에 따라 상업용 HD-Asp-OH로부터 제조vendi and Kircz, Chem. Ber., 1964, 97(7), 1896-1901]; [Kraszkiewicz, et al., Tetrahedron, 2004, 60, 9113-9119]; [Kraszkiewicz, et al., Synthesis, 2006, (7), 1195-1199]), 가능), Boc2O(12.5 g, 57.3 mmol)로부터 제조하였다(9.46 g, 67% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (br. s, 1H), 5.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (br. dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 3.04 (br. dd, J = 17.4, 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC/MS: R t = 1.493 min, ESI (pos.) m/z = 270.10 (M+Na+)+, 517.25 (2M+Na+)+, ESI (neg.) m/z = 246.05 (M-H+)-, 493.2 (2M-H+)-(문헌[Keller, et al., Org. Synth., 1985, 63, 160]; [Jackson, et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 3397-3404]).
설명 12의 일반 절차에 따라, O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(5a)를, 실온에서 에틸 아세테이트(EtoAc)(120 mL) 중의 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-메톡시-4-옥소-부탄산(9.46 g, 38.3 mmol), N-하이드록시석신이미드(1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온, HOSu, NHS)(4.69 g, 40.8 mmol), 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(8.02 g, 38.9 mmol)로부터 제조하였다. 여과 및 수성 후처리를 수행하여, 13.2 g(정량적 수율)의 표제 화합물(5a)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. Rf = 약 0.45(EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (br. s, 4H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.463 min; ESI (pos.) m/z = 367.15 (M+Na+)+.
단계 B: 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5b)
설명 13의 일반 절차에 따라, 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5b)를, 테트라하이드로푸란(THF)/물(133 mL/17 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(2.41 g, 63.7 mmol)를 사용하여, O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(5a)(13.2 g, 38.3 mmol)의 환원을 통해 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 4:3(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 5.73 g(3단계에 걸쳐 43% 수율)의 표제 화합물(5b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.34 (EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 (br. d, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 중첩됨, 5H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.027 min; ESI (pos.) m/z = 489.25 (2M+Na+)+. 분석 데이터는, 문헌[Dexter and Jackson, J. Org. Chem., 1999, 64, 7579-7585]에서의 (S)-거울상 이성질체에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 C: 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)
설명 14의 일반 절차에 따라, 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)를 무수 다이클로로메탄(DCM)(100 mL) 중의 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5b)(5.73 g, 24.6 mmol), 요오드(I2)(6.23 g, 24.6 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(6.45 g, 24.6 mmol), 및 이미다졸(1.67 g, 24.6 mmol)로부터 제조하였다. 수성 환원성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 7:3(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 4.30 g(51% 수율)의 표제 화합물(5c)을 무색 내지 베이지색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.79(EtOAc/헥산 = 3:7(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.10 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) ppm. 분석 데이터는, 문헌[Dexter and Jackson, J. Org. Chem., 1999, 64, 7579-7585]에서의 (S)-거울상 이성질체에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 D: 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5d)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(1.96 g, 30.0 mmol)를, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(6 mL) 중에서 요오드 원소(I2)(190 mg, 0.75 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(95 μL, 81 mg, 0.75 mmol, 15 mol%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가의 I2(190 mg, 0.75 mmol, 15 mol%) 및 TMSCl(95 μL, 81 mg, 0.75 mmol, 15 mol%)의 존재 하에 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)(1.72 g, 5.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 5c의 아연 삽입 생성물을, 탈기된 무수 DMF(6 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(57 mg, 0.03 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(76 mg, 0.25 mmol, 10 mol%)의 존재 하에, 동일 반응계 내에서 시판 3-요오도-4-메틸-아닐린(583 mg, 2.5 mmol)과의 교차 커플링에 사용하였다. 여과, 수성 후처리, 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 7:3 → 1:1(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 1.04 g(65% 수율)의 표제 화합물(5d)을 황색 점성질 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.28 (EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 5.10-5.02 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (br. s, 2H), 2.82-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.320 min. LC/MS: m/z = 323.20 (M+H+)+, 345.15 (M+Na+)+.
단계 E: 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5e)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5e)를 메탄올(MeOH)(18 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(8.1 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5d)(967 mg, 3.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(3.05 mL, 1.88 g, 24.0 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(624 mg의 95% 순도 = 593 mg, 9.43 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 =1:4(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 1.4 g(97% 수율)의 표제 화합물(5e)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.32(EtOAc/Hxn = 4:1(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.10-5.04 (br. m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.533min; ESI (pos.) m/z = 447.15 (M+H+)+, 469.15 (M+Na+)+.
단계 F: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5)을, 진한 염산(HCl)(7.5 mL)과 1,4-다이옥산(7.5 mL)의 혼합물 중에서 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5e)(약 1.4 g, 3.13 mmol)의 가수분해성 탈보호를 통해 제조하였다. 후처리 후 수득된 조 물질의 일부를, 분취용 HPLC로 정제하고, 기본적인 동결 건조를 수행한 후 약 20 mg의 표제 화합물(5)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. 분석 데이터는, 라세미 화합물(3), 변형 B에 따라 수득된 화합물(5), 및 상응하는 (R)-거울상 이성질체(6)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응하였다.
방법 B
Figure pct00084
단계 G: O 1 -(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O 4 -3급-부틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(5f)
(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-3급-부톡시-4-옥소-부탄산은 상업적으로 입수가능하다. 상기 화합물을 테트라하이드로푸란(265 mL)과 증류수(160 mL)의 혼합물 중의 시판되는 HD-Asp(OtBu)-OH(25.0 g, 132 mmol), Boc2O(57.7 g, 264 mmol) 및 무수 탄산나트륨(Na2CO3)(55.5 g, 529 mmol)로부터 제조하였다(37.1 g, 97% 수율)(문헌[Henry, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22(15), 4975-4978]; [Ollivier, et al., Tetrahedron Lett., 2010, 51, 4147-4149]). 무색 고체. M.p.: 47-53℃ 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.6 (br. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H, partially 중첩됨), 1.44 (s, 9H, 부분적으로 중첩됨) ppm. LC/MS: R t = 1.645 min; ESI (pos.): m/z = 290.20 (M+H+)+, 601.00 (2M+Na+)+; ESI (neg.): m/z = 288.10 (M-H+)-, 576.90 (2M-H+)-. 분석 데이터는 실시예 6에서 (S)-거울상 이성질체에 대해 수득된 분석 데이터에 상응하였다.
설명 12의 일반 절차에 따라, 실온에서 에틸 아세테이트(EtOAc)(360 mL) 중의 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-3급-부톡시-4-옥소-부탄산(34.6 g, 120 mmol), N-하이드록시숙신이미드(1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온, HOSu, NHS)(14.7 g, 128 mmol) 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(25.1 g, 122 mmol)로부터 O1- (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-3급-부틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(5f)를 제조하였다. 여과 및 수성 후처리는 48 g(정량적 수율)의 표제 화합물(5f) 을 무색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가의 단리 및 정제 없이 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. M.p.: 100-107℃ Rf: ~0.63 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v), Rf: ~0.34 (EtOAc/헥산 = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H, 중첩됨), 2.83 (s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 169.44, 168.75, 167.40, 155.14, 82.70, 80.82, 48.82, 37.95, 28.47, 28.19, 25.77 ppm. LC/MS: Rt = 1.980 min; ESI (pos.): m/z = 409.15 (M+Na+)+, m/z = 772.90 (2M+H+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (neg.) m/z = 384.90. 화합물(5f)의 분석 데이터는 (S)-거울상 이성질체(6a)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 H: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5g)
설명 13의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5g)를 테르타하이드로푸란(THF)/물(500 mL/65 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(8.06 g, 213 mmol)에 의해 O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-3급-부틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(5f)(49.5 g, 128 mmol)를 환원시켜 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 2:3, v/v → EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 31.3 g(88% 수율)의 표제 화합물(5 g)을무색 고체로 고체화하는 무색 점성 오일로서 수득하였다. M.p.: 45-50℃ Rf: ~ 0.45 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.28-5.16 (br. d, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.68 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.39, 156.06, 81.37, 79.77, 64.58, 49.78, 37.58, 28.56, 28.20 ppm. LC/MS: Rt = 1.833 min; ESI (pos.): m/z = 276.20 (M+H+)+, 573.10 (2M+Na+)+. 화합물(5g)의 분석 데이터는 (S)-거울상 이성질체(6b)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 I: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)
설명 14의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)를 무수 다이클로로메탄(DCM)(330 mL) 중의 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5g)(31.3 g, 114 mmol), 요오드(I2)(31.6 g, 125 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(32.8 g, 125 mmol), 및 이미다졸(9.29 g, 137 mmol)로부터 제조하였다. 수성 환원성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 31.0 g(71% 수율)의 표제 화합물(5h)을 무색 담황색 고체로서 수득하였다. M.p.: 101-103℃ Rf: ~0.67 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (br. s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.18, 154.91, 81.66, 80.04, 48.03, 40.26, 28.56, 28.26, 11.67 ppm. LC/MS: Rt = 2.287 min; ESI (pos.): m/z = 408.0 (M+Na+)+. 광학적 순도: 거울상 이성질체적 과량(e.e.) > 99% (Rt = 3.118 min; 키라셀(Chiracel) OB; 20 vol-% iPrOH(헥산중) +/- 0.1 vol-% TFA; 1.0 mL/min; λ = 220 nm)화합물(5h)의 분석 데이터는 (S)-거울상 이성질체(6c)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 J: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5i)
설명 15의 일반적인 절차(파트 A)에 따라 TMSCl을 추가로 활성화시키지 않고 별도의 두 실험 (a) 및 b)에서, 아연 가루(Zn) (a) 3.92 g, 60.0 mmol; b) 11.8 g, 180 mmol)을 탈기된 무수 N, N-다이메틸폼아마이드(DMF) (a) 10 mL; b) 20 mL) 중의 요오드 원소(I2) (a) 380 mg, 1.50 mmol, 15 mol%; b) 1.14 g, 4.50 mmol, 15 mol%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2 (a) 380 mg, 1.50 mmol, 15 mol- %; b) 1.14 g, 4.50 mmol, 15 mol- %)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h) (a) 3.85 g, 10.0 mmol; b) 11.6 g, 30.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15의 일반 절차(파트 B)에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF (a) 10 mL; b) 20 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3) (a) 230 mg, 0.25 mmol, 2.5 mol- %; b) 690 mg, 0.75 mmol, 2.5 mol- %) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3) (a) 304 mg, 1.00 mmol, 10 mol- %; b) 912 mg, 3.00 mmol, 10 mol- %)의 존재하에 시판되는 3-요오도-4-메틸-아닐린 (a) 2.33 g, 10.0 mmol; b) 6.99 g, 30.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v / v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 2.50 g(71% 수율) 및 b) 5.10 g(50% 수율)의 표제 화합물(5i)을 황색의 매우 점성의 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.53 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 5.19 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.80 (br. dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.6 Hz, 6.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.41, 155.36, 144.57, 137.23, 131.30, 126.55, 117, 39, 113.87, 81.10, 79.24, 69.65, 49.17, 48.42, 28.57, 28.29, 18.75 ppm. LC/MS: Rt = 1.433 min; ESI (pos.) m/z = 365.20 (M+H+)+. 화합물(5i)의 분석 데이터는 (S)-거울상 이성질체(6d)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 K: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트 (5j)
변형 A: 설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5j)를 일련의 별도의 반응 (a) 및 (b)에서 메탄올(MeOH)(a) 50 mL; b) 50 mL) 및 85 wt-% 인산(H3PO4) (a) 40 mL, 67.4 g → (85 wt-%) 57.3 g, 585 mmol; b) 43 mL, 72.5 g → (85 wt-%) 61.6 g, 628 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5i) (a) 5.4 g, 14.8 mmol; b) 5.7 g, 15.6 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 wt%, 약 7.87 M) (a) 15 mL, 9.27 g, 118 mmol; b) 15.9 mL, 9.82 g, 125 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) (a) 3.05 g, 48.8 mmol; b) 3.24 g, 51.5 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 a) 6.3 g (87% 수율) 및 b) 6.8 g (89% 수율)의 표제 화합물(5j)을 거의 무색 고체로 고형화되는 무색 오일로서 수득하였다. M.p.: 81-83℃. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v); Rf: ~0.76 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.46-6.43 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (m, 8H), 2.88-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.30, 161.83, 155.26, 144.47, 137.62, 131.78, 126.18, 114.61, 111.05, 81.35, 79.39, 48.01, 40.97, 39.77, 38.93, 28.56, 28.34, 18.57 ppm. LC/MS: Rt = 3.750 min; 99.3% AUC 순도 (λ = 254 nm) ESI (pos.) m/z = 489.10 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 13.611 min; 97.4% AUC 순도 (λ = 254 nm). 광학적 순도: 거울상 이성질체적 과량(e.e.) > 99% (Rt = 11.132 min; 키라셀 AD; 20 vol-% iPrOH(헥산중) +/- 0.1 vol-% TFA; 1.0 mL/min; (λ = 220 nm). 화합물(5j)의 분석 데이터는 (R)-거울상 이성질체(6e)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
변형 B: 문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Chen, et al., Org. Proc. Res. Dev., 2011, 15, 1063-1072]; 첸(Chen) 등의 PCT 국제 특허 출원 공개 제 WO2010/042568 호), 자석 교반봉, 고무 셉터 및 N2-충진된 벌룬이 장착된 오븐 건조된 50 mL 2구 환저 플라스크에서, 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5i)(365 mg 1.0 mmol) 및 ClCH2CO2H(1.984 g, 21.0 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(THF)(1 mL) 중 N2 대기하에 용해시켰다(느린 용해, 점성 용액). 약 35℃(가열 블록)에서 THF(THF 중 1.0 M, 7.0 mL, 7.0 mmol) 중 시판되는 보란-THF 착물(BH3·THF)의 용액을 적가하였다. 가스 발생이 일어나고(H2-발생), 반응 혼합물은 어두워졌지만 깨끗하게 유지되었다. 반응 혼합물을 약 50℃(오일 욕)로 약 1시간 동안 가열하였다. 냉각시 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 500 μL의 습윤 MeOH로 켄칭시켰다(비-발열성). 회전 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석시키고, 첨가된 포화된 수성 탄산수소나트륨 용액(NaHCO3)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 한번 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:5, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 141 mg(29% 수율)의 표제 화합물 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5j)를 점성 오일로서 수득하였다. 분석 데이터는 변형 A에 따라 제조된 화합물 (5j)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응한다.
변형 C: 설명 17의 일반 절차(변형 D)에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5j)를 실온에서 밤새 다이클로로메탄(DCM)(1 mL) 중 테트라클로로카본(CCl4)(971 μL, 1.54 g, 10 mmol)과 트라이페닐포스핀(PPh3)(292 mg, 1.11 mmol)의 반응을 통해 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)(168 mg, 0.37 mmol)로부터 제조하여 88 mg(수율 49%)의 표제 화합물 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5j)를 추출 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산 혼합물(EtOAc/Hxn = 1:4)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 무색 점성 오일 고체로서 수득하였다. 분석 데이터는 변형 A에 따라 제조된 화합물 (5j)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응한다.
변형 D
Figure pct00085
단계 M: N,N-비스(2-클로로에틸)-3-요오도-4-메틸-아닐린 (5m)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, N,N-비스(2-클로로에틸)-3-요오도-4-메틸-아닐린(5m)을 메탄올(MeOH)(12 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(12 mL, 20.2 g, → (85 wt-%) 17.2 g, 175 mmol)의 혼합물 중의 시판되는 3-요오도-4-메틸-아닐린(1.0 g, 4.3 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(4.4 mL, 2.72 g, 34.6 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(892 g, 14.2 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v / v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(5m)을 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.75 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 3.201 min; 91.8% AUC 순도, λ = 254 nm.
단계 N: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트 (5j)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(3.92 g, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 17 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2 (38 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(19 μL, 17 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.1 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 N,N-비스(2-클로로에틸)-3-요오도-4-메틸-아닐린(5m)(358 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 320 mg(65% 수율)의 표제 화합물(5j)을 점성 오일로서 수득하였다. 분석 데이터는 변형 A에 따라 제조된 화합물 (5j)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응한다.
단계 L: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5)을 2개의 별도의 반응 (a) 및 (b)에서 1,4-다이옥산(a) 15 mL, 60.0 mmol; b) 20 mL, 80 mmol) 중의 4 N HCl에서 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5j)(a) 1.15 g, 2.35 mmol; b) 1.43 g, 2.92 mmol)의 탈보호를 통해 제조하였다. 후처리 후에 수득된 조질의 물질을 분취용 HPLC에 의해 조합 정제하여 1차 동결건조를 반복한 후 무색 고체로서 1.75 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(5)을 수득하였다. M.p.: 105-131℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77-3.63 (br. m, 8H), 3.63-3.50 (br. m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H, 중첩됨), 2.89 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, 중첩됨), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.04, 145.22, 135.10, 131.87, 125.08, 114.05, 111.56, 53.21, 49.82, 40.62, 36.99, 36.73, 17.19 ppm. LC/MS: Rt = 1.183 min; 96.2% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 333.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 664.50 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.399 min, 98.9% AUC 순도 (λ = 254 nm); 96.8% AUC 순도 (λ = 254 nm) 고유 광회전도: [α]D25 = +6.20° (c 1.0, 0.5M HCl). 광학적 순도: 거울상 이성질체적 과량(e.e.) > 99% (Rt = 9.262 min; 키라셀 AD; 10 vol-% iPrOH (헥산 중); 1.0 mL/min; λ = 220 nm). 분석 데이터는 변형 A 및 (R)-거울상이성질체(6)에 따라 수득된 라세미체 화합물 (3), 화합물 (5)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응한다.
화합물 (5)의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량의 1.0 N 염산(HCl) 또는 과량의 1.0 N 이상의 진한 염산(HCl)을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 (5)의 용액의 1차 동결건조에 의해 제조되었다. 설명 9의 일반 절차(변형 B)에 따라, 다이에틸 에터 중 2N HCl(Et2O 중 2N HCl) 로의 탈보호를 통해 화합물 (5)의 다이하이드로클로라이드 염을 제조하여 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물 (5)을 용매의 증발 및 수용액으로부터 동결건조 후에 수득하였다. 이 물질은 일반적으로 시험관내 및/또는 생체내 평가에서 직접적으로 그리고 추가의 단리 및 정제없이 사용하기에 충분한 순도를 갖는다.
실시예 6
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6)
Figure pct00086
단계 A: O 1 -(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O 4 -3급-부틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(6a)
(2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-3급-부톡시-4-옥소-부탄산은 상업적으로 입수가능하다. 이 화합물은 1,4-다이옥산(25 mL)과 새로 제조된 1.0 N 수성 수산화 나트륨(NaOH) 용액(33 mL, 33 mmol)의 혼합물 중의 시판 H-L-Asp(OtBu)-OH(5.68 g, 30.0 mmol) 및 Boc2O(6.55 g, 30.0 mmol)로부터 제조하였다(8.33 g, 96% 수율))(문헌[Bowers, et al., J. Am. Chem Soc., 2009, 131(8), 2900-2905]; 및 [Keller, et al., Org. Synth., 1985, 63, 160])). 무색 고체; m.p.: 47-53 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2-6.6 (br. s, 1H), 5.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H, 부분적으로 중첩됨), 1.44 (s, 9H, 부분적으로 중첩됨) ppm; LC/MS: R t = 1.645 min; ESI (pos.) m/z = 290.20 (M+H+)+, 601.00 (2M+Na+)+; ESI (neg.) m/z = 288.10 (M-H+)-, 576.90 (2M-H+)-. 분석 데이터는 (S)-거울상이성질체에 대해 수득된 분석 데이터(실시예 5)에 상응한다.
설명 12의 일반 절차에 따라, O 1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O 4-3급-부틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(6a)를 실온에서 에틸 아세테이트(EtOAc)(100 mL) 중의 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-3급-부톡시-4-옥소-부탄산(8.32 g, 28.8 mmol), N-하이드록시석신이미드(1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온, HOSu, NHS)(3.53 g, 30.7 mmol), 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(6.03 g, 29.2 mmol)로부터 제조하였다. 여과 및 수성 후처리를 수행하여, 11.8 g(정량적 수율)의 표제 화합물(6a)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가졌다. Rf = 약 0.56(EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)); Rf = 약 0.34(EtOAc/헥산 = 1:2(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, 중첩됨, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 중첩됨, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.567 min; ESI (pos.) m/z = 409.15 (M+Na+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (neg.) m/z = 384.90. 화학식 (6a)의 분석 데이터는 거울상이성질체 화합물(5f)에 대한 분석 데이터에 상응한다.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(6b)
설명 13의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(6b)를, 테트라하이드로푸란(THF)/물(110 mL/16 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(2.31 g, 61.0 mmol)를 사용하여, O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-3급-부틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(6a)(11.8 g, 30.5 mmol)의 환원을 통해 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 11:9(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 7.30 g(87% 수율)의 표제 화합물(6b)을 무색 점성질 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.52(EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.23 (br. d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, 중첩됨, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, 중첩됨, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 min; ESI (pos.) m/z = 298.10 (M+Na+)+; m/z = 573.35 (2M+Na+)+. 화합물 (6b)의 분석 데이터는 (S)-거울상이성질체(5g)에 대한 분석 데이터에 상응한다.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(6c)
설명 14의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(6c)를, 무수 다이클로로메탄(DCM)(70 mL) 중의 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(6b)(4.46 g, 16.2 mmol), 요오드(I2)(4.10 g, 16.2 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(4.25 g, 16.2 mmol), 및 이미다졸(1.10 g, 16.2 mmol)로부터 제조하였다. 수성 환원성 및 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 추출성 후처리, 및 EtOAc/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7(v/v) → EtOAc/헥산 = 1:1(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 4.20 g(67% 수율)의 표제 화합물(6c)을 무색 내지 베이지색 고체로서 수득하였다. Rf = 약 0.79(EtOAc/헥산 = 3:7(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.332 min; ESI (neg.) m/z = 384.80 (M-H+)-. 광학적 순도: 거울상이성질체적 과량 (e.e.) > 99% (R t = 8.057 min; 키라셀 OB; 20 vol-% iPrOH (헥산 중) +/- 0.1 vol-% TFA; 1.0 mL/min; λ = 220 nm). 화합물 (6c)의 분석 데이터는 (S)-거울상이성질체 (5h)에 대한 분석 데이터에 상응한다.
단계 D: 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(6d)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(4.07 g, 62.3 mmol)를, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(6 mL) 중에서, 요오드 원소(I2)(396 mg, 1.56 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(197 μL, 169 mg, 0.75 mmol, 15 mol%)를 사용하여 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을, 추가의 I2 원소(396 mg, 1.56 mmol, 15 mol%) 및 TMSCl(197 μL, 169 mg, 0.75 mmol, 15 mol%)의 존재하에 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(6c)(4.01 g, 10.4 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 6c의 아연 삽입 생성물을, 탈기된 무수 DMF(6 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(119 mg, 0.13 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(158 mg, 0.52 mmol, 10 mol%)의 존재 하에, 동일 반응계 내에서 시판 3-요오도-4-메틸-아닐린(1.21 g, 5.2 mmol)과의 교차 커플링에 사용하였다. 여과, 수성 후처리, 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 7:3(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 1.15 g(61% 수율)의 표제 화합물(6d)을 황색 점성질 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.28(EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.24 (br. s, 2H), 2.88-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.44 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 min; ESI (pos.) m/z = 365.20 (M+H+)+. 화합물 (6d)의 분석 데이터는 (S)-거울상이성질체 (5i)에 대한 분석 데이터에 상응한다.
단계 E: 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(6e)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(6e)를, 메탄올(MeOH)(18 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(9 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(6d)(1.07 g, 2.92 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(3.0 mL, 1.85 g 23.6 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(1.25 g의 95% 순도 = 1.19 g, 18.9 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 =1:6(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 1.06 g(74% 수율)의 표제 화합물(6e)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.55(EtOAc/헥산 = 1:4(v/v)). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.944 min; ESI (pos.) m/z = 489.20 (M+H+)+. 광학적 순도: 거울상이성질체적 과량 (e.e.) > 99% (R t = 5.135 min; 키라셀 AD; 20 vol-% iPrOH (헥산 중) +/- 0.1 vol-% TFA; 1.0 mL/min; λ = 220 nm). 화합물 (6e)의 분석 데이터는 (S)-거울상이성질체 (5j)의 분석 데이터에 상응한다.
단계 F: (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6)을, 진한 염산(HCl)(1 mL)과 1,4-다이옥산(1 mL)의 혼합물 중에서 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(6e)(160 mg, 0.33 mmol)의 가수분해성 탈보호를 통해 제조하였다. 후처리 후 수득된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하고, 기본적인 동결 건조를 수행한 후, 약 86 mg(79% 회수)의 표제 화합물(6)을 무색 고체로서 수득하였다. M.p.: 121-152℃ 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.317 min; λ = 254 nm에서 100% AUC; ESI (pos.) m/z = 333.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.489 min, λ = 254 nm에서 99.1% AUC. 고유 광회전도: [α]D 25 = -6.06° (c 1.0, 0.5M HCl). 광학적 순도: 거울상이성질체적 과량 (e.e.) > 99% (R t = 8.786 min; 키라셀 AD; 10 vol-% iPrOH (헥산 중); 1.0 mL/min; λ = 220 nm). 분석 데이터는, 변형 A 및 B에 따라 수득된 라세미 화합물(3) 및 거울상이성질체 화합물(5)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응하였다.
화합물 6의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량의 1.0 N 염산(HCl) 또는 과량의 1.0 N 이상의 진한 염산(HCl)을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 6의 용액의 기본적인 동결 건조에 의해 제조하였다. 설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 6의 다이하이드로클로라이드 염은 또한, 다이에틸 에터 중의 2 N HCl(Et2O 중의 2 N HCl)을 사용하는 탈보호를 통해 제조하고, 용매를 증발시키고, 수용액으로부터 동결 건조시켜, 표제 화합물(6)을 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득할 수 있다. 일반적으로, 이 물질은, 추가의 단리 및 정제 없이 시험관 내 및/또는 생체 내 평가에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다.
실시예 7
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7)
변형 A
Figure pct00087
단계 A: 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(7a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)를, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중에서, 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을 추가의 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol%)의 존재 하에 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)(343 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 5c의 아연 삽입 생성물을, 탈기된 무수 DMF(3 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.10 mmol, 10 mol%)의 존재 하에, 동일 반응계 내에서 시판 3-요오도-4-메톡시-아닐린(249 mg, 1.0 mmol)과의 교차 커플링에 사용하였다. 여과, 수성 후처리, 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 및 다이클로로메탄(DCM)/EtOAc 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v →
Figure pct00088
= 220 nm). DCM/EtOAc = 1:1(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 약 280 mg(66% 수율; AUC에 의한 약 80% 순도)의 표제 화합물(7a)을 황색 점성질 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.23(EtOAc/헥산 = 1:1(v/v)). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (br s, 1H), 6.78 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.90-2.80 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.908 min; ESI (pos.) m/z = 339.15 (M+H+)+, 677.40 (2M+H+)+, 699.35 (2M+Na+)+.
단계 B: 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7b)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(2.5 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(7a)(280 mg, 0.83 mmol, 약 80% AUC 순도), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(842 μL, 6.63 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(105 mg의 95% 순도 = 100 mg, 1.59 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 =1:4(v/v))을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 104 mg(27% 수율)의 표제 화합물(7b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf = 약 0.30(EtOAc/헥산 = 1:4); LC/MS: Rt = 2.493 min; ESI (pos.) m/z = 463.20 (M+H+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7)을, 약 60℃(오일 욕)에서 약 6시간 동안 진한 염산(HCl)(3 mL)과 1,4-다이옥산(3mL)의 혼합물 중의 가수분해에 의해, 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7b)(104 mg, 0.224 mmol)로부터 제조하고, 감압 하에 용매를 증발시켜, 약 90 mg(약 95% 수율)의 표제 화합물(7)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 약 13 mg(14% 수율)의 표제 화합물(7)을 1차 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 9H, 중첩됨), 2.95 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H). LC/MS: R t = 1.200 min; 약 100% AUC 순도 (λ = 254 nm), ESI (pos.) m/z = 349.05 (M+H+)+, ESI (neg.) m/z = 346.85 (M-H+)-, 696. 60 (2M-H+)-. LC/UV: R t = 7.975 min, 98.3% AUC, l = 254 nm. 분석 데이터는 (R)-거울상이성질체(8)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응하였다.
변형 B
Figure pct00089
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(7c)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 2개의 별도의 반응 (a) 및 (b)에서, 아연 가루(Zn)(a) 및 b) 3.92 g, 60.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(a) 및 b) 10 mL) 중의 요오드 원소(I2)(a) 및 b) 380 mg, 1.50 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸실릴 클로라이드(TMSCI)(a) 및 b) 190 μL, 163 mg, 1.50 mmol)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2 (a) 380 mg, 1.50 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(a) 및 b) 190 μL, 163 mg, 1.50 mmol)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(a) 및 b) 3.85 g, 10.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF (a) 및 b) 5 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3) (a) 및 b) 230 mg, 0.25 mmol, 2.5 mol- %) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3) (a) 및 b) 304 mg, 1.0 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 시판되는 3-요오도-4-메틸-아닐린 (a) 2.50 g, 10.0 mmol; b) 2.93 g, 11.8 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4(v/v) → EtOAC/헥산 = 1:1(v/v))에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 1.50 g(39% 수율) 및 b) 1.70 g(45% 수율)의 표제 화합물(7c)을 황색의 매우 점성의 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.33 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 5.20 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.70 (br. s, 3H), 3.40-3.20 (br. s, 2H), 2.80-2.66 (br. m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.35, 155.45, 151.03, 140.10, 127.49, 119.06, 114.39, 11.90, 80.76, 78.98, 55.97, 49.00, 39.87, 34.74, 28.57, 28.30 ppm. LC/MS: Rt = 1.813 min; ESI (pos.) m/z = 381.15 (M+H+)+. 광학적 순도: 거울상이성질체적 과량 (e.e.) > 99% (Rt = 4.952 min; 키라셀 AD; 20 vol-% iPrOH (헥산 중) + 0.1 vol-% TFA; 1.0 mL/min; λ = 220 nm). 화합물(7c)의 분석 데이터는 (R)-거울상 이성질체(8a)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 E: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트 (7d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7d)를 메탄올(MeOH)(30 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(23 mL, 38.8 g, → (85 wt-%) 32.9 g, 336 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7c)(3.20 g, 8.4 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(8.5 mL, 5.25 g, 66.9 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(1.74 g, 27.7 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 3.9 g(92% 수율)의 표제 화합물(7d)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.35 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (br. d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.56-6.51 (br. m, 1H), 5.14 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.44-2.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173.24, 155.40, 150.99, 140.56, 127.81, 117.37, 112.83, 112.13, 80.95, 79.01, 55.96, 54.50, 48.64, 41.12, 40.26, 35.15, 28.57, 28.33 ppm. LC/MS: Rt = 3.973 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 505.00 (M+H+)+. 광학적 순도: 거울상 이성질체적 과량(e.e.) > 99% (Rt = 15.910 min; 키라셀 AD; 20 vol-% iPrOH (헥산 중) + 0.1 vol-% TFA; 1.5 mL/min; λ = 220 nm). 화합물 (7d)의 분석 데이터는 (R)-거울상이성질체(8b)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
단계 F: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7)을 약 5시간 내에 1,4-다이옥산(15 mL, 60.0 mmol) 중의 4 N HCl에서 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7d)(3.9 g, 7.7 mmol)의 탈보호를 통해 제조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (7)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조를 반복한 후 2.16 g(80% 수율)의 표제 화합물 (7)을 무색 고체로서 수득하였다. M.p.: 57-121℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (br. d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.58 (br. m, 9H, 중첩됨), 2.95 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 9.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 180.21, 154.44, 145.08, 128.86, 120.73, 117.36, 116.14, 58.90, 57.81, 53.82, 44.73, 41.25, 38.17 ppm. LC/MS: Rt = 1.653 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 349.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 696.55 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 7.858 min, 98.0% AUC 순도 (λ = 254 nm); 96.2% AUC 순도, λ = 220 nm. 고유 광회전도: [α]D25 = +10.89° (c 1.0, 0.5 HCl). 분석 데이터는 라세미체 화합물 (3), 변형 A에 따라 수득된 (S)-화합물 (7) 및 (R) -거울상이성질체 (8)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응하였다.
화합물 (7)의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 (7)의 용액의 1차 동결건조에 의해 제조되었다.
실시예 8
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8)
Figure pct00090
단계 A: 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(8a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(478 g, 7.3 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(46 mg, 0.18 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸실릴 클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(23 μL, 20 mg, 0.18 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(46 mg, 0.18 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(23 μL, 20 mg, 0.18 mmol, 15 mol-%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(6c)(469 mg, 1.22 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (6c)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(37 mg, 0.04 mmol, 2.5 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(49 mg, 0.16 mmol, 13 mol-%)의 존재하에 시판되는 3-요오도-4-메톡시-아닐린(395 mg, 1.6 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v → EtOAc/헥산 = 3:2, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 230 mg(50% 수율)의 표제 화합물(8a)을 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.40 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70-6.63 (br. m, 1H), 6.57-6.48 (br. m, 2H), 5.22 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26-4.00 (br. m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (br. dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (br. dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.487 min; ESI (pos.) m/z = 381.15 (M+H+)+, 761.00 (2M+H+)+, 782.95 (2M+Na+)+. 광학적 순도: 거울상이성질체적 과량 (e.e.) > 99% (Rt = 4.221 min; 키라셀 AD; 20 vol-% iPrOH (헥산 중) + 0.1 vol-% TFA; 1.0 mL/min; λ = 220 nm).
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트 (8b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(8b)를 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(1.6 mL, 2.70 g, → (85 wt-%) 2.29 g, 23.4 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(8a)(230 mg, 0.60 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(614 μL, 379 mg, 4.83 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(125 g, 1.98 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 238 mg(79% 수율)의 표제 화합물(8b)을 담황색 오일로서 수득하였다. Rf: 약 0.44 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H, 중첩됨), 6.54-6.50 (br. m, 1H), 5.16 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.05 (br. m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.53 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.48-2.36 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.34, 155.45, 150.89, 140.45, 127.75, 117.19, 112.66, 112.10, 81.01, 79.16, 55.99, 54.45, 48.64, 41.11, 40.23, 35.15, 28.60, 28.34 ppm. LC/MS: Rt = 3.273 min; 98.0% AUC 순도, λ =254 nm; ESI (pos.) m/z = 505.10 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 14.388 min; 98.2% AUC 순도, λ = 254 nm. 광학적 순도: 거울상이성질체적 과량 (e.e.) > 99% (Rt = 4.114 min; 키라셀 AD; 20 vol-% iPrOH (헥산 중) + 0.1 vol-% TFA; 1.5 mL/min; λ = 220 nm).
단계 C: (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8)을 약 4시간 내에 1,4-다이옥산(3 mL, 12 mmol) 중의 4 N HCl에서 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(8d)(약 200 mg, 약 0.39 mmol)의 탈보호를 통해 제조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (8)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조를 반복한 후 110 mg(80% 수율)의 표제 화합물 (8)을 무색 고체로서 수득하였다. M.p.: 76-127℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 9H, 중첩됨), 2.96 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.4, 8.4 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): δ 175.27, 150.43, 141.09, 124.69, 116.66, 113.33, 112.17, 54.92, 53.81, 49.53, 40.75, 36.69, 34.03 ppm. LC/MS: Rt = 1.645 min; 99.3% AUC 순도 (λ= 254 nm); ESI (pos.) m/z = 349.10 (M+H+)+; 698.75 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 696.55 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 7.774 min, 96.8% AUC 순도 (λ = 254 nm); 97.4% AUC 순도, λ = 220 nm. 고유 광회전도: [α]D25 = -9.21° (c 1.0, 0.5 HCl). 분석 데이터는 (S)-거울상이성질체(7)에 대해 수득된 분석 데이터에 상응하였다.
실시예 9
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9))
Figure pct00091
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-(2-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(9a)
일련의 별도의 반응 (a), b) 및 c)) 및 설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(a) 3.9 g, 60 mmol; b) 5.9 g, 90 mmol; c) 3.9 g, 60 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) (a) 10 mL; b) 15 mL; c) 10 mL) 중의 요오드 원소(I2) (a) 381 mg, 1.5 mmol, 15 mol%; b) 572 mg, 2.25 mmol; c) 381 mg, 1.5 mmol) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl) (a) 190 μL, 163 mg, 1.5 mmol; b) 285 μL, 245 mg, 2.25 mmol; c) 190 μL, 163 mg, 1.5 mmol)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2 (a) 381 mg, 1.5 mmol, 15 mol-%; b) 572 mg, 2.25 mmol; c) 381 mg, 1.5 mmol) 및 TMSCl(a) 190 μL, 163 mg, 1.5 mmol; b) 285 μL, 245 mg, 2.25 mmol; c) 190 μL, 163 mg, 1.5 mmol)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(a) 3.85 g, 10 mmol; b) 5.8 g, 15 mmol; c) 3.85 g, 10 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF (a) 5 mL; b) 10 mL; c) 5 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3) (a) 229 mg, 0.25 mmol, 2.5 mol-%; b) 343 mg, 0.375 mmol, 2.5 mol-%; c) 343 mg, 0.375 mmol, 2.5 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3) (a) 304 mg, 1.0 mmol, 10 mol- %; b) 457 mg, 1.5 mmol, 10 mol-%; 457 mg, 1.5 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 시판되는 2-요오도D아닐린(a) 2.19 g, 10 mmol; b) 3.29 g, 15 mmol; c) 3.29 g, 15 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v / v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 1.86 g(53% 수율), b) 2.66 g(50% 수율) 및 c) 2.11 g (60% 수율)의 표제 화합물(9a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.38 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v, 닌히드린 양성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 6.9 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.52 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-3.80 (br. s and m, 3H), 2.90 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.73, 156.16, 145.77, 131.29, 128.12, 121.89, 117.97, 115.74, 81.56, 79.71, 47.56, 37.99, 37.45, 28.63, 28.36 ppm. LC/MS: Rt = 2.133 min; ESI (pos.) m/z = 351.20 (M+H+)+, 701.10 (2M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트 (9b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(9b)를 메탄올(MeOH)(60 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(52 mL, 87.6 g → (85 wt-%) 74.5 g, 760 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(2-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(9a)(6.63 g, 18.9 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(19.2 mL, 11.9 g, 151 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(3.93 g, 62.4 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 6.7 g(75% 수율)의 표제 화합물(9b)을 담황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.47 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (br. d, J =7.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.15 (br. m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.94 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.60, 155.23, 148.13, 131.56, 127.74, 125.81, 123.73, 81.10, 79.00, 56.86, 53.50, 48.93, 41.60, 41.02, 35.82, 28.52, 28.32 ppm. LC/MS: Rt = 2.860 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 475.05 (M+H)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9)
설명 8(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9)을 약 7시간 동안 대략 실온에서 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(9b)(6.7 g, 14.1 mmol)로부터 염화수소(HCl)(4 M HCl 1,4-다이옥산)(20 mL, 80 mmol)에 의한 탈보호에 의해 제조하여 감압하에서 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(9)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 3.1 mg(69% 수율)의 표제 화합물 (9)을 수득하였다. M.p.: 75-118 ℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4): δ 176.21, 148.90, 133.40, 131.24, 128.48, 125.76, 124.37, 56.24, 49.45, 41.15, 37.14, 34.75 ppm. LC/MS: Rt = 1.471 min; ~100% AUC (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 636.65 (2M-H+)-. LC/UV: Rt = 7.598 min, 97.1% AUC 순도 (λ = 254 nm); 96.2% AUC 순도, λ = 220 nm. 고유 광회전도: [α]D25 = +1.26° (c 1.0, 0.5M HCl).
실시예 10
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10)
Figure pct00092
단계 A: 메틸 (3S)-4-(3-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(10a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)의 존재 하에서 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)(343 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5c)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(15 mg, 0.016 mmol, 2.5 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(19 mg, 0.064 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 시판되는 3-요오도아닐린(140 mg, 0.6 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 180 mg(91% 수율)의 표제 화합물(10a)을 약간 갈색의 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.34 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 3H), 5.04-4.98 (br. m, 1H), 4.10-4.04 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (br. s, 2H, 중첩됨), 3.63 (s, 3H, 중첩됨), 2.82 (br. dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0.993 min; ESI (pos.) m/z = 309.10 (M+H+)+, 331.15 (M+H+)+.
단계 B: 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트 (10b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(10b)를 메탄올(MeOH)(5.0 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(1.59 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-(3-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(10a)(180 mg, 0.58 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(594 μL, 4.58 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(109 mg의 95% 순도 = 104 mg, 1.65 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 155 mg(62% 수율)의 표제 화합물(10b)을 실온에서 고형화되는 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.31 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (br. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.06-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H, 중첩됨), 3.68 (s, 3H, 중첩됨), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.86 (br. dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.447 min; ESI (pos.) m/z = 433.15 (M+H+)+, 455.15 (M+Na+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10)을 약 6시간 동안 대략 50℃(오일 욕)에서 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(10b)(155 mg, 0.358 mmol)로부터 농축 염산(HCl)(2 mL) 및 1,4-다이옥산(2 mL)의 혼합물에서의 가수분해에 의해 제조하여 감압하에서 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(10)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 70 mg(61% 수율)의 표제 화합물 (10)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.38-7.25 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.613 min; ~99.6% AUC (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 636.50 (2M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.013 min, 99.2% AUC (λ = 254 nm). 화합물(10)의 분석 데이터는 (R)-거울상이성질체(11)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
실시예 11
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11)
Figure pct00093
단계 A: 3급-부틸 (3R)-4-(3-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(11a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(6c)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (6c)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(15 mg, 0.016 mmol, 2.5 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(19 mg, 0.064 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 시판되는 3-요오도아닐린(140 mg, 0.6 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 140 mg(63% 수율)의 표제 화합물(11a)을 약간 갈색의 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.33 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 3H), 5.08 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.63 (br. s, 2H), 2.82 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 min; ESI (pos.) m/z = 351.20 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트(11b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(11b)를 메탄올(MeOH)(1.0 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(0.5 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(3-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(11a)(140 mg, 0.400 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(400 μL, 3.15 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(132 mg의 95% 순도 = 126 mg, 2.00 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:5, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 141 mg(74% 수율)의 표제 화합물(11b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.42 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66-6.52 (br. m, 2H), 6.48 (br. s, 1H), 5.03 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.60 (br. m, 8H), 2.90-2.70 (br. m, 2H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.683 min; ESI (pos.) m/z = 475.05 (M+H+)+.
단계 C: (3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11)을 약 12시간 동안 대략 50 내지 55℃(오일 욕)에서 메틸 3급-부틸 (3R)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(11b)(141 mg, 0.297 mmol)로부터 농축 염산(HCl)(1.5 mL) 및 1,4-다이옥산(1.5 mL)의 혼합물에서의 가수분해에 의해 제조하여 감압하에서 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(11)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 68 mg(72% 수율)의 표제 화합물 (11)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.72-3.60 (br. m, 5H, 중첩된 신호), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.129 min; ~99.4% AUC (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 636.60 (2M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.052 min, 96.4% AUC (λ = 254 nm). 화합물(11)의 분석 데이터는 (S)-거울상 이성질체(10)에 대한 분석 데이터에 상응하였다.
실시예 12
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12)
Figure pct00094
단계 A: 메틸 (3S)-4-(4-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(12a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)의 존재 하에서 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)(343 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5c)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(15 mg, 0.016 mmol, 2.5 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(19 mg, 0.064 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 시판되는 4-요오도아닐린(140 mg, 0.6 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 175 mg(88% 수율)의 표제 화합물(12a)을 약간 갈색의 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.35 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v, 닌히드린 양성). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.00-4.92 (br. m, 1H), 4.12-4.00 (br. m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (br. dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.65 (br. dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.013 min. ESI (pos.) m/z = 309.15 (M+H+)+.
단계 B: 메틸 (3S)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트 (12b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(12b)를 메탄올(MeOH)(3.0 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(2.33 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-(4-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(12a)(265 mg, 0.68 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(874 μL, 6.88 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(108 mg의 95% 순도 = 103 mg, 1.63 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 164 mg(44% 수율)의 표제 화합물(12b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.24 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H, 중첩됨), 3. 69 (s, 3H, 중첩됨), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.82 (br. dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.380 min; ESI (pos.) m/z = 433.00 (M+H)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12)을 약 24시간 동안 대략 50℃(오일 욕)에서 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(12b)(164 mg, 0.378 mmol)로부터 농축 염산(HCl)(1 mL) 및 1,4-다이옥산(1 mL)의 혼합물에서의 가수분해에 의해 제조하여 감압하에서 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(12)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 46 mg(38% 수율)의 표제 화합물 (12)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.635 min; ~99.6% AUC (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 319.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 316.90 (M-H+)-; 636.65 (2M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.092 min, 92.5% AUC 순도 (λ = 254 nm)).
실시예 13
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-다이메틸-페닐]부탄산(13)
Figure pct00095
단계 A: 메틸 (3S)-4-(3-아미노-2,6-다이메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(13a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)를, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(3 mL) 중에서, 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을, 추가의 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol%)의 존재 하에 메틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5c)(343 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 5c의 아연 삽입 생성물을, 탈기된 무수 DMF(3 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.10 mmol, 10 mol%)의 존재 하에 3-요오도-2,4-다이메틸-아닐린(247 mg, 1.0 mmol; 설명 6에 따라, 에탄올(EtOH)(20 mL)과 물(1 mL)의 혼합물 중의 시판 2-요오도-1,3-다이메틸-4-니트로-벤젠(2.78 g, 10.0 mmol), 5.6 g 철 분말(Fe), 및 칼슘 클로라이드 탈수화물(CaCl2·2H2O)(1.47 g, 10.0 mmol)로부터 제조가능)과의 교차 커플링에 사용하였다. 여과, 수성 후처리, 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(13a)을 수득하였다.
단계 B: 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-다이메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(13b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-다이메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(13b)를, 메탄올(MeOH)(6 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(3 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-(3-아미노-2,6-다이메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(13a)(336 mg, 1.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(700 μL, 5.51 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(264 mg의 95% 순도 = 251 mg, 4.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(13b)을 수득하였다.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-다이메틸-페닐]부탄산(13)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-다이메틸-페닐]부탄산(13)을, 약 60℃에서 약 15시간 동안 진한 염산(HCl)(약 5 mL)과 1,4-다이옥산(약 5 mL)의 혼합물 중의 가수분해에 의해 메틸 (3S)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-다이메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(13b)(461 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 증발 및 동결 건조를 사용하여 단리한 후, 표제 화합물(8)을 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이렇게 수득된 물질을, 물/아세토나이트릴/0.1 부피%의 폼산 구배를 사용하는 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 과량의 1.0 M 염산(HCl)의 존재 하에 용매를 최종 동결 건조한 후, 표제 화합물(8)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 14
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14)
Figure pct00096
단계 A: O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-메틸 (2R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸-부탄다이오에이트(14a)
(2R)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시-2-메틸-4-옥소-부탄산을, 문헌에 공지된 절차에 따라(가우브레우(Gauvreau) 등의 국제 특허 출원 제 WO 2008/088690 호), 시판 (R)-α-메틸 아스파트산으로부터 2단계로 제조가능하다: i) SOCl2, MeOH, 0℃ → 실온, 3 h; ii) Cbz-OSu (N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드), 수성 K3PO4/톨루엔, 0℃ → 실온, 14 h).
설명 12의 일반 절차에 따라, O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-메틸 (2R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸-부탄다이오에이트(14a)를, 실온에서 에틸 아세테이트(EtOAc)(40 mL) 중의 (2R)-2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시-2-메틸-4-옥소-부탄산(2.95 g, 10.0 mmol), N-하이드록시석신이미드(1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온, HOSu, NHS)(1.21 g, 10.5 mmol), 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(2.06 g, 10.0 mmol)로부터 제조하였다. 여과 및 수성 후처리를 수행한 후, 표제 화합물(14a)을 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가질 수 있다.
단계 B: 메틸 (3R)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-하이드록시-3-메틸-부타노에이트(14b)
설명 13의 일반 절차에 따라, 메틸 (3R)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-하이드록시-3-메틸-부타노에이트(14b)를, 테트라하이드로푸란(THF)/물(40 mL/5 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(757 mg, 20.0 mmol)를 사용하는 O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-메틸 (2R)-2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸-부탄다이오에이트(9a)(3.92 g, 10.0 mmol)의 환원을 통해 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(14b)을 수득하였다.
단계 C: 메틸 (3R)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-요오도-3-메틸-부타노에이트(14c)
설명 14의 일반 절차에 따라, 메틸 (3R)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-요오도-3-메틸-부타노에이트(14c)를, 무수 다이클로로메탄(DCM)(50 mL) 중의 메틸 (3R)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-하이드록시-3-메틸-부타노에이트(14b)(2.81 g, 10.0 mmol), 요오드(I2)(2.54 g, 10.0 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(2.62 g, 10.0 mmol), 및 이미다졸(681mg, 10.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 환원성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(14c)을 수득하였다.
단계 D: 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부타노에이트(14d)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(784 mg, 12.0 mmol)를, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(6 mL) 중에서 요오드 원소(I2)(76 mg, 0.30 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 mol%)를 사용하여 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을, 추가의 I2(76 mg, 0.30 mmol, 15 mol%) 및 TMSCl(38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 mol%)의 존재 하에 메틸 (3R)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-요오도-3-메틸-부타노에이트(14c)(782 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, 화합물 9의 아연 삽입 생성물을, 탈기된 무수 DMF(6 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(46 mg, 0.05 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(60 mg, 0.20 mmol, 10 mol%)의 존재 하에 동일 반응계 내에서 시판 3-요오도-4-메틸-아닐린(466 mg, 2.0 mmol)과의 교차 커플링에 사용하였다. 여과, 수성 후처리, 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(14d)을 수득하였다.
단계 E: 메틸 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-메틸-부타노에이트(14e)
설명 16의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-메틸-부타노에이트(14e)를, 24시간 실온에서 15 mL의 50 부피%의 수성 아세트산(HOAc) 중에서 에틸렌 옥사이드(12.5 mL, 11.0 g, 100.0 mmol)과의 반응을 통해, 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부타노에이트(14d)(3.70 g, 10.0 mmol)로부터 제조하고, 수성 후처리 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(14e)을 수득하였다.
단계 F: 메틸 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부타노에이트(14f)
의 일반 절차에 따라, 설명 17, 메틸 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부타노에이트(14f)를, i) 환류 온도에서 2시간 동안 25 mL의 무수 클로로폼(CHCl3) 중의 티오닐 클로라이드(SOCl2)(3.63 mL, 5.93 g, 50 mmol)(변형 A), ii) 약 80℃의 온도에서 약 5시간 동안 무수 벤젠(20 mL) 중의 포스포릴 클로라이드(POCl3)(2.34 mL, 3.83 g, 25.0 mmol)(변형 B), iii) 90℃에서 2시간 동안 무수 피리딘(20 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(MsCl)(1.94 mL, 2.86 g, 25.0 mmol)(변형 C), 또는 iv) 실온에서 8시간 동안 무수 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 중의 트라이페닐포스핀(Ph3P)(2.62 g, 10.0 mmol) 및 사염화탄소(CCl4)(1.45 mL, 2.31 g, 15.0 mmol)(변형 D)와의 반응을 통해, 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸-부타노에이트(14d)(1.85 g, 5.0 mmol)로부터 제조하고, 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(14f)을 수득하였다.
단계 G: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14)을, 진한 염산(HCl)(5 mL)과 1,4-다이옥산(5 mL)의 혼합물 중에서 메틸 (3S)-3-벤질옥시카보닐아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부타노에이트(14f)(495 mg, 1.0 mmol)의 가수분해성 탈보호를 통해 제조하고, 증발 및 동결 건조를 사용하여 단리한 후, 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 상기 물질을, 물/아세토나이트릴/0.1 부피%의 폼산 구배를 사용하는 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 과량의 1.0 M 염산(HCl)의 존재 하에 용매를 최종 동결 건조한 후, 표제 화합물(14)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 15
[(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15)
Figure pct00097
단계 A: 메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)-포스포릴)프로파노에이트(15a)
1-(1-에톡시-1-에톡시포스포노일-에폭시)에탄을 80 내지 90 중량%의 차아황산 수용액(H3PO2), 트라이에틸오르토아세테이트 및 BF3-에터레이트(BF3·OEt2) 촉매로부터 제조하였다(문헌[Baylis, Tetrahedron Lett., 1995, 36(51), 9385-9388]).
문헌의 프로토콜을 적용하여, 메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)-포스포릴)프로파노에이트(15a)를, 무수 톨루엔(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(NaH)(무기 오일 중의 60 중량% 현탁액)(400 mg, 10.0 mmol)의 존재 하에 시판 메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트(문헌[Jackson and Perez-Gonzalez, Org. Synth., 2005, 81, 77-88])(3.29 g, 10.0 mmol) 및 1-(1-에톡시-1-에톡시포스포노일-에톡시)에탄(2.10 g, 10.0 mmol)로부터 제조하였다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(15a)를 수득하였다.
단계 B: (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)-포스포릴)프로판산(15b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Dayal, et al., Steroids, 1990, 55(5), 233-237]), 물(20 mL)과 메탄올(MeOH)(5 mL)의 혼합물 중의 메틸 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)-포스포릴)프로파노에이트(15a)(4.11 g, 10.0 mmol) 및 시판 리튬 하이드록사이드 1수화물(LiOH·H2O)(839 mg, 20.0 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. TLC 및/또는 LC/MS로 반응의 완료를 모니터링하였다. 산성 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)프로판산(15b)을 수득하였으며, 이는, 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
단계 C: (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)프로파노에이트(15c)
설명 12의 일반 절차에 따라, (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)프로파노에이트(10c)를, 실온에서 에틸 아세테이트(EtoAc)(40 mL) 중의 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)-포스포릴)프로판산(15b)(3.97 g, 10.0 mmol), N-하이드록시석신이미드(1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온, HOSu, NHS)(1.21 g, 10.5 mmol), 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)(2.06 g, 10.0 mmol)로부터 제조하였다. 여과 및 수성 후처리를 수행한 후, 표제 화합물(15c)을 수득하였으며, 이는, 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기에 충분한 순도를 가질 수 있다.
단계 D: 3급-부틸 N-[(1R)-1-[(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)메틸]-2-하이드록시-에틸]카바메이트(15d)
설명 13의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 N-[(1R)-1-[(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)메틸]-2-하이드록시-에틸]카바메이트(15d)를, 테트라하이드로푸란(THF)/물(40 mL/5 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(757 mg, 20.0 mmol)를 사용하여 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)프로파노에이트(15c)(4.95 g, 10.0 mmol)의 환원을 통해 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(15d)을 수득하였다.
단계 E: 3급-부틸 N-[(1S)-1-[(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)메틸]-2-요오도-에틸]카바메이트(15e)
설명 14의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 N-[(1S)-1-[(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)메틸]-2-요오도-에틸]카바메이트(15e)를, 무수 다이클로로메탄(DCM)(50 mL) 중의 3급-부틸 N-[(1R)-1-[(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)메틸]-2-하이드록시-에틸]카바메이트(15d)(3.83 g, 10.0 mmol), 요오드(I2)(2.54 g, 10.0 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(2.62 g, 10.0 mmol), 및 이미다졸(681mg, 10.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 환원성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(15e)을 수득하였다.
단계 F: 3급-부틸 N-[(1R)-1-[(5-아미노-2-메틸-페닐)메틸]-2-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)에틸]카바메이트(15f)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(784 mg, 12.0 mmol)를, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(6 mL) 중에서 요오드 원소(I2)(76 mg, 0.30 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 mol%)를 사용하여 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을, 추가의 I2(76 mg, 0.30 mmol, 15 mol%) 및 TMSCl(38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 mol%)의 존재 하에 3급-부틸 N-[(1S)-1-[(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)메틸]-2-요오도-에틸]카바메이트(15e)(987 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하였다.
이를, 설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, 탈기된 무수 DMF(6 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 이팔라듐(Pd2(dba)3)(46 mg, 0.05 mmol, 2.5 mol%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(60 mg, 0.20 mmol, 10 mol%)의 존재 하에, 동일 반응계 내에서 시판 3-요오도-4-메틸-아닐린(466 mg, 2.0 mmol)과의 교차 커플링에 사용하였다. 여과, 수성 후처리, 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(15f)를 수득하였다.
단계 G: 3급-부틸 N-[(1R)-1-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)에틸]카바메이트(15g)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 N-[(1R)-1-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)에틸]카바메이트(15g)를, 메탄올(MeOH)(6 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(3 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 N-[(1R)-1-[(5-아미노-2-메틸-페닐)메틸]-2-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)에틸]카바메이트(15f)(472 mg, 1.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(700 μL, 433 mg, 5.51 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(264 mg의 95% 순도 = 251 mg, 4.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(15g)를 수득하였다.
단계 H: [(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15)
설명 8의 일반 절차에 따라, [(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15)을, 진한 염산(HCl)(5 mL)과 1,4-다이옥산(5 mL)의 혼합물 중에서 3급-부틸 N-[(1R)-1-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-(1,1-다이에톡시에틸(에톡시)포스포릴)에틸]카바메이트(15g)(598 mg, 1.0 mmol)의 가수분해성 탈보호를 통해 제조하고, 증발 및 동결 건조를 사용하여 단리한 후, 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이렇게 수득된 물질을, 물/아세토나이트릴/0.1 부피%의 폼산 구배를 사용하는 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 과량의 1.0 M 염산(HCl)의 존재 하에 용매를 최종 동결 건조한 후, 표제 화합물(15)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 16
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-메틸설폰일옥시에틸(프로필)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(16)
Figure pct00098
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)
변형 A: 설명 16(변형 A)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)를, 실온에서 24시간 동안 15 mL의 50 부피%의 수성 아세트산(HOAc) 중에서 에틸렌 옥사이드(12.5 mL, 11.0 g, 100.0 mmol)과의 반응을 통해, 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5i)(3.64 g, 10.0 mmol)로부터 제조하고, 수성 후처리 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(16a)을 수득하였다.
변형 B: 설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)를, 100℃에서 12시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 중의 탄산칼륨(K2CO3)(12.3 g, 89.5 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5i)(6.5 g, 17.9 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올(12.7 mL, 22.4 g, 179 mmol)로부터 제조하였다. 여과, 용매 증발 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산/메탄올(MeOH) 혼합물(EtOAc/헥산/MeOH = 5:4:1, v/v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 4.9 g(60% 수율)의 표제 화합물(16a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산/MeOH = 5:4:1, v/v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54-6.46 (m, 2H), 5.20 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.90-3.76 (m, 4H, 중첩됨), 3.58-3.40 (m, 4H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.302 min, ESI (pos.) m/z = 453.10 (M+H+)+.
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)의 추가 배취(a);b)를, a) 85℃에서 2시간 동안; b) 60℃에서 4시간 동안 무수 a) 아세토니트릴(5 mL); b) N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 탄산나트륨(Na2CO3)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5i) (a) 235 mg, 0.65 mmol; b) 250 mg, 0.69 mmol) 및 시판되는 2-요오도에탄올 (a) 203 μL, 447 mg, 2.6 mmol; b) 322 μL, 709 mg, 4.12 mmol)로부터 제조하였다. 여과, 용매 증발 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산/메탄올(MeOH) 혼합물(EtOAc/헥산/MeOH = 4:5:1, v/v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 150 mg(51% 수율)의 표제 화합물(16a)을 점성 오일로서 그리고 110 mg(41% 수율)의 N-모노알킬화 생성물을 수득하였다.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트 (16b)
설명 18의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16b)를, 실온에서 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 중의 트라이에틸아민(TEA)(3.90 mL, 2.83 g, 28.3 mmol)의 존재하에 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)(510 mg, 1.13 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)(1.74 mL, 1.74 g, 22.5 mmol)로부터 제조하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 224 mg(33% 수율)의 표제 화합물을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.28 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 5.08 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.20-4.04 (br. m), 3.80-3.62 (m, 4H), 2.98 (br. s, 6H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (br. s, 9H ppm. LC/MS: Rt = 2.204 min, 95.9% AUC 순도, λ = 254 nm, ESI (pos.) m/z = 608.90 (M+H+)+, 630.85 (M+Na+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(16)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(16)을, 실온에서 밤새 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM)의 혼합물(5 mL, 1:4 v/v) 중의 전체적인 탈보호를 통해 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16b)(224 mg, 0.368 mmol)로부터 제조하였다. 회전 증발기를 사용하여 감압하에 휘발성 용매를 반복하여 증발시킴으로써 약 208 mg(대략 정량적인 수율)의 표제 화합물(16)을 오일성 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. LC/MS: Rt = 0.930 min, ESI (pos.) m/z = 453.00 (M+H+)+.
실시예 17
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-브로모에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(17))
Figure pct00099
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-브로모에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트 (17a)
변형 A: 설명 17(변형 D)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-브로모에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(17a)를, 0℃ 내지 실온에서 약 1시간 동안 다이클로로메탄(DCM)(5 mL) 중의 테트라브로모카본(CBr4)(2x 513 mg, 2x 1.55 mmol)과 트라이페닐포스핀(PPh3)(2x 406 mg, 2x 1.55 mmol)의 반응을 통해 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)(350 mg, 0.77 mmol)로부터 제조하여 310 mg(70% 수율)의 표제 화합물(17a)을 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산 혼합물(EtOAc/Hxn = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 무색 고체로서 수득하였다. Rf: 약 0.53 (EtOAc/Hxn = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43-6.41 (br.d, 1H), 5.12-5.00 (br. m, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.529 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 578.70 (M+H+)+; 600.75 (M+Na+)+.
변형 B: 설명 19의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(17a)를, 환류 온도에서 약 6시간 동안 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 리튬 브로마이드(LiBr)(1.74 g, 20.0 mmol)와의 반응을 통해, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16b)(1.22 g, 2.0 mmol)로부터 제조하고, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(17a)을 수득하였다.
단계 B: (3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(17)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(17)을, 실온에서 약 4시간 동안 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:5 v/v)(5 mL) 중의 탈보호를 통해, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(17a)(310 mg, 0.54 mmol)로부터 제조하고, 증발 후, 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물(17)을 수득하였다. 이 물질을, 물/아세토나이트릴/0.1 부피%의 폼산 구배를 사용하는 분취용 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하여 140 mg(61% 수율)의 표제 화합물(17)을 1차 동결건조 후 무새 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm. LC/MS: R t = 1.951 min; 96.3% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 422.70 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 420.05 (M-H+)-; 842.25 (2M-H+)-. LC/UV: R t = 7.781 min, 84.7% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 18
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18)
Figure pct00100
단계 A: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(18a)
설명 19의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(18a)를, 환류 온도에서 1.5시간 동안 무수 아세토나이트릴(MeCN)(20 mL) 중의 리튬 클로라이드(LiCl)(186 mg, 2.2 mmol)와의 반응을 통해, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16b)(2.44 g, 4.0 mmol)로부터 제조하고, 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(18a)를 수득하였다.
단계 B: (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18)을, 실온에서 약 6시간 동안 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:1 v/v, 10 mL) 중의 탈보호를 통해, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(18a)(549 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 증발 및 수성 아세토나이트릴 용액으로부터의 동결 건조를 수행한 후, 표제 화합물(18)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 19
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(19)
Figure pct00101
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(19a)
설명 19의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(19a)를, 환류 온도에서 약 2시간 동안 무수 아세토나이트릴(MeCN)(10 mL) 중의 리튬 클로라이드(LiBr)(191 mg, 2.2 mmol)와의 반응을 통해, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(18a)(1.10 g, 2.0 mmol)로부터 제조하고, 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(19a)을 수득하였다.
단계 B: (3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(14)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(19)을, 실온에서 약 6시간 동안 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:1 v/v, 10 mL) 중의 탈보호를 통해, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(19a)(533 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 증발 및 수성 아세토나이트릴 용액으로부터의 동결 건조를 수행한 후, 표제 화합물(19)을 수득하였다. 이 물질을, 물/아세토나이트릴/0.1 부피%의 폼산 구배를 사용하는 분취용 RP-HPLC 및 이어서 동결 건조에 의해 추가로 정제할 수 있다.
실시예 20
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20)
Figure pct00102
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(20a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Emmons and A.F. Ferris, J. Am Chem. Soc. 1953, 75(9), 2257-2257]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(20a)를, 광의 배제 하에 환류 온도에서 약 1시간 동안 무수 아세토나이트릴(MeCN)(8 mL) 중의 은 메탄설포네이트(은 메실레이트, AgOMs)(365 mg, 1.8 mmol)를 사용하여, 3급-부틸 (3R)-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(17a)(1.16 g, 2.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 표제 화합물(20a)을 수득하였다.
단계 B: (3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20)을, 실온에서 약 6시간 동안 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:1 v/v, 10 mL) 중의 탈보호를 통해, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(20a)(594 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 증발 및 수성 아세토나이트릴 용액으로부터의 동결 건조를 수행한 후, 표제 화합물(20)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을, 물/아세토나이트릴/0.1 부피%의 폼산 구배를 사용하는 분취용 RP-HPLC 및 이어서 동결 건조에 의해 추가로 정제할 수 있다.
실시예 21
(3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(21)
Figure pct00103
단계 A: N-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아세트아마이드(21a)
의 일반 절차에 따라, 설명 7(변형 A), N-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아세트아마이드(16a)를, 메탄올(MeOH)(6 mL)과 트라이플루오로아세트산(3 mL)의 혼합물 중의 시판 N-(5-아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드(161 mg, 1.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(700 μL, 5.51 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(264 mg의 95% 순도 = 251 mg, 4.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행한 후, 표제 화합물(21a)을 수득하였다.
단계 B: N 1 ,N 1 -비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠-1,3-다이아민(21b)
설명 8의 일반 절차에 따라, N1,N1-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠-1,3-다이아민(21b)을, 환류 온도에서 약 2시간 동안 진한 염산(HCl)(약 5 mL) 중의 가수분해에 의해, 메틸 N-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아세트아마이드(21a)(289 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 증발 및 동결 건조를 사용하여 단리한 후, 표제 화합물(16b)을 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이렇게 수득된 물질을 추가의 단리 및 정제 없이 다음 단계에 직접 사용할 수 있다.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(21c)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(레비(Levi) 및 위드(Weed)의 미국 특허 제 3,235,594 호(1966)), 무수 아세토나이트릴(MeCN)(10 mL) 중의 O1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) O4-3급-부틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-부탄다이오에이트(Boc-L-Asp(OSu)-OtBu)(6a)(386 mg, 1.0 mmol)의 용액에 비스 하이드로클로라이드 염으로서의 N1,N1-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠-1,3-다이아민(21b)(320 mg, 1.0 mmol) 및 이어서 무용매 트라이에틸아민(Et3N, TEA)(321 μL, 233 mg, 2.3 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 휘발성 물질을 증발기를 사용하여 용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 표제 화합물(21c)을 수득하였다.
단계 D: (3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(21)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(16)을, 다이에틸 에터 중 2.0 N HCl(Et2O 중 2.0 N HCl)(10 mL, 20 mmol) 중의 3급-부틸 (3S)-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(21c)(518 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하여 표제 화합물(21)을 용매를 증발시키고 수용액으로부터 동결건조시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이 물질을, 분취용 HPLC 및 이어서 동결 건조에 의해 추가로 정제할 수 있다. 임의적으로, 상기 동결 건조를 1 당량의 1.0 M 염산(HCl)의 존재하에 수행하였다.
실시예 22
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜틸]아미노]-4-옥소-부탄산(22)
Figure pct00104
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[(2-메틸-5-니트로-페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(22a)
설명 20의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[(2-메틸-5-니트로-페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(22a)를, 0℃에서 실온 내지 600℃에서 밤새 무수 DMF(1.5 mL) 중의 (2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부탄산(시판되거나 또는 실시예 5 참조(변형 B))(116 mg, 0.4 mmol), 2-메틸-5-니트로-아닐린(61 mg, 0.4 mmol), HATU(228 mg, 0.6 mmol), 및 DIPEA(210 μL, 155 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)와 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 1:3, v/v)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 123 mg(73% 수율)의 표제 화합물(22a)을 진한 황색 오일로서 수득하였다. Rf: 약 0.74 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (br. s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.741 min; ESI .
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-[(5-아미노-2-메틸-페닐)아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(22b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[(5-아미노-2-메틸-페닐)아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(22b)를, MeOH(2 mL) 중의50 중량% 물(약 60 mg, 약 50 중량%)에 의해 습윤된 10 중량% Pd/C 촉매의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[(2-메틸-5-니트로-페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(22a)(123 mg, 0.290 mmol)의 환원성 수소화를 통해 제조하였다. 여과 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 84 mg(73% 수율)의 회백색-갈색 고체를 수득하였다. Rf: 약 0.19 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v), Rf: 약 0.67 (EtOAc/Hxn = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (br. s, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.61 (br. s, 2H), 2.93 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.069 min; ESI (pos.) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.05 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 392.20 (M-H+)-.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(22c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(22c)를 메탄올(MeOH)(1.0 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(0.5 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-[[5-아미노-2-메틸-페닐)아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(22b)(84 mg, 0.213 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(191 μL, 118 mmol, 1.50 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(63 mg의 95% 순도 = 60 mg, 0.949 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:5, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 93 mg(84% 수율)의 표제 화합물(22c)을 약간 갈색의 점성 오일로서 수득하였다. Rf: 약 0.88 (EtOAc/Hxn = 1:1, v/v), Rf: 약 0.48 (EtOAc/Hxn = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (br. s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.88 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (br. m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 2.94 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.580 min; ESI (pos.) m/z = 518.00 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 517.75 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 14.145 min, 97.9% AUC 순도 (λ = 254 nm).
단계 E: (3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜틸]아미노]-4-옥소-부탄산(22)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22)을 1,4-다이옥산(2.0 mL, 8.0 mmol) 중의 4 N HCl에서 3급-부틸 (3R)-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(22c)(93 mg, 0.180 mmol)의 탈보호를 통해 제조하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조를 반복한 후 무색 내지 담황색 고체로서 36 mg(58% 수율)의 표제 화합물 (22)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.53 (br. s, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 8H), 2.67 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.653 min; ESI (pos.) m/z =362.00 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 360.9 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.386 min, 82.5% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 23
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23))
Figure pct00105
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[(3-니트로페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(23a)
설명 20의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[(3-니트로-페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(23a)를, 0℃에서 실온 내지 60℃까지 밤새 무수 DMF(1.5 mL) 중의 (2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부탄산(시판되거나 또는 실시예 5 참조(변형 B))(116 mg, 0.4 mmol), 3-니트로아닐린(55 mg, 0.4 mmol), HATU(228 mg, 0.6 mmol), 및 DIPEA(210 μL, 155 mg, 1.2 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)와 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:3, v/v)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 139 mg(85% 수율)의 표제 화합물(23a)을 주황색 포움성(foamy) 고체로서 수득하였다. Rf: 약 0.50 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (br. s, 1H), 8.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.2 H, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.642 min; ESI (pos.) m/z = 410.00 (M+H+)+, 840.95 (2M+Na+)+, ESI (neg.) m/z = 407.90 (M-H+)-.
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-[(3-아미노페닐)아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(23b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[(3-아미노페닐)아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(23b)를, MeOH(2 mL) 중의50 중량% 물(약 60 mg, 약 50 중량%)에 의해 습윤된 10 중량% Pd/C 촉매의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[(3-니트로-페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(23a)(139 mg, 0.338 mmol)의 환원성 수소화를 통해 제조하였다. 여과 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 110 mg(86% 수율)의 무색 포움성 고체를 수득하였다. Rf: ~0.19 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v), Rf: ~0.72 (EtOAc/Hxn = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (br. s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.09-7.03(m, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.50 (br. m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.193 min; ESI (pos.) m/z = 380.10 (M+H+)+, 402.05 (M+Na+)+, 759.05 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 378.05 (M-H+)-.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(23c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(23c)를 메탄올(MeOH)(1.5 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(0.5 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-[[3-아미노페닐)아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(23b)(110 mg, 0.291 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(250 μL, 155 mmol, 1.97 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(95 mg의 95% 순도 = 90 mg, 1.44 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:3, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 139 mg(95% 수율)의 표제 화합물(23c)을 실온에서 고형화되는 무색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.66 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.493 min; ESI (pos.) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 501.90 (M-H+)-.
단계 D: (3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23)을 1,4-다이옥산(2.0 mL, 8.0 mmol) 중의 4 N HCl에서 3급-부틸 (3R)-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(23c)(139 mg, 0.275 mmol)의 탈보호를 통해 제조하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조를 반복한 후 무색 솜털 같은 고체로서 63 mg(65% 수율)의 표제 화합물 (23)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541 min; ESI (pos.) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 694.55 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.092 min, 98.0% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 24
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24)
Figure pct00106
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[메틸-(3-니트로페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(24a)
설명 20의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[메틸-(3-니트로페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(24a)를, 0℃에서 실온 내지 60℃에서 밤새 무수 DMF(3.0 mL) 중의 (2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부탄산(시판되거나 또는 실시예 5 참조(변형 B))(232 mg, 0.802 mmol), N-메틸-3-니트로-아닐린(100 mg, 0.657 mmol), HATU(456 mg, 1.2 mmol), 및 DIPEA(420 μL, 310 mg, 2.40 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)와 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:2, v/v → EtOAc/헥산 = 1:1, v/v → EtOAc/헥산 = 2:1, v/v)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 117 mg(42% 수율)의 표제 화합물(24a)을 진한 주황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.38 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.14 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16-5.06 (br. m, 1H), 4.64-4.46 (br. m, 1H), 3.35 (br. s, 3H), 2.80-2.62 (br. m, 1H), 2.46-2.30 br. m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.867 min; ESI (pos.) m/z = 424.05 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-[(3-아미노페닐)-메틸-아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(24b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[(3-아미노페닐)-메틸-아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(24b)를, MeOH(3 mL) 중의50 중량% 물(약 67 mg, 약 50 중량%)에 의해 습윤된 10 중량% Pd/C 촉매의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[메틸-(3-니트로페닐)아미노]-4-옥소-부타노에이트(24a)(117 mg, 0.276 mmol)의 환원성 수소화를 통해 제조하였다. 여과 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:2, v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 69 mg(64% 수율)의 갈색 점성 고체를 수득하였다. Rf: ~0.11 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v), Rf: ~0.61 (EtOAc/Hxn = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (br. dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 5.35 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80-4.68 (br. m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (br. dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 1.39 (2s, 18H, 중첩됨) ppm. LC/MS: Rt = 2.433 min; ESI (pos.) m/z = 394.10 (M+H+)+, 787.00 (2M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(24c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(24c)를 메탄올(MeOH)(1.5 mL)과 85 wt-% 인산(H3PO4)(0.5 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-[[3-아미노페닐)-메틸-아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(24b)(110 mg, 0.278 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 wt-%, 약 7.87 M)(250 μL, 1.97 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(95 mg의 95% 순도 = 90 mg, 1.44 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:3, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 113 mg(78% 수율)의 표제 화합물(24c)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.35 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br. s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (br. d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 17.1, 4.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.1, 6.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.493 min; ESI (pos.) m/z = 504.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 501.90 (M-H+)-.
단계 D: (3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(24)을 1,4-다이옥산(2.0 mL, 8.0 mmol) 중의 4 N HCl에서 3급-부틸 (3R)-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(24c)(113 mg, 0.217 mmol)의 탈보호를 통해 제조하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조를 반복한 후 무색 솜털 같은고체로서 53 mg(68% 수율)의 표제 화합물 (24)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 8H), 2.81 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.541 min; ESI (pos.) m/z =348.00 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 694.55 (M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.092 min, 98.0% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 25
(3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시]부탄산(25))
Figure pct00107
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-니트로페녹시)부타노에이트(25a)
문헌 절차를 적용하여(브룩스터(Bookster) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/047982 호), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-니트로페녹시)부타노에이트(25a)를, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(10 mL) 중의 탄산칼륨(K2CO3)(304 mg, 2.2 mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(18-크라운-6)(528 mg, 2.0 mmol)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(770 mg, 2.0 mmol) 및 시판되는 2-니트로페놀(418 mg, 3.0 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 약 60℃(오일 욕)에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압(고진공 펌프를 가지는 회전식 증발기, 60℃ 수조 온도)하에 제거하였다. 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 418 mg(53% 수율)의 표제 화합물(25a)을 담황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.27 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 5.26 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H, 중첩된 신호), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.73, 155.33, 152.27, 139.76, 134.74, 126.11, 121.01, 114.85, 81.41, 79.99, 70.37, 46.99, 37.11, 2856, 28.23 ppm. LC/MS: Rt = 2.540 min, ESI (pos.) m/z = 397.10 (M+H+)+, 419.10 (M+Na+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-(2-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(25b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-(2-아미노페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(25b)를 4시간 동안 수소(약 15 psi, H2-벌룬) 분위기 하에 에탄올(EtOH)(8 mL) 중의 약 50 중량% 물(약 50 mg)을 함유하는 10 중량%의 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-니트로페녹시)부타노에이트(25a)(490 mg, 1.24 mmol)의 촉매적 환원에 의해 제조하였다. 셀라이트 545로 여과하고, 여과 보조제를 추가의 EtOH로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 합한 여액을 증발시킨 후, 440 mg(97% 수율)의 표제 화합물(25b)을 단리하였다. 이 물질은 다음 단계에서 더 이상의 단리 없이 직접 사용될 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.82-6.62 (m, 4H), 5.41 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.30 (br. m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.43 (2s, 18H, 중첩됨) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 155.53, 146.29, 136.69, 121.91, 118.54, 115, 42, 112.08, 81.45, 79.70, 69.93, 47.52, 37.72, 28.61, 28.26 ppm. LC/MS: Rt = 2.627 min, ESI (pos.) m/z = 367.15 (M+H+)+, 733.05 (2M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트(25c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트(25c)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(3.28 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(2-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(25b)(440 mg, 1.20 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(1.22 mL, 9.6 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(249 mg의 95% 순도 = 237 mg, 3.76 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 430 mg(73% 수율)의 표제 화합물(25c)을 수득하였다. Rf: ~0.42 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.36 (br. m, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36-4.24 (br. m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.58-3.40 (m, 8H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.41 (2s, 18H, 중첩됨) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.72, 155.34, 154.00, 137.36, 125.27, 125.12, 121.88, 114.31, 81.39, 79.74, 69.90, 55.79, 47.46, 42.20, 37.66, 28.58, 28.26 ppm. LC/MS: Rt = 3.660 min, ESI (pos.) m/z = 491.00 (M+H+)+.
단계 D: (3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시]부탄산(25)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시]부탄산(25)을 농축 염산(HCl)(5 mL)과 1,4-다이옥산(5 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐-아미노)부타노에이트(25c)(430 mg, 0.875 mmol)dml 가수분해성 탈보호를 통해 제조하고 증발 및 동결건조를 사용하여 단리한 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하여 용매를 증발시키고 수용액으로부터 동결건조시킨 후 328 mg(80% 수율)의 표제 화합물(25)을 무색 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 수득된 물질(25)은 추가의 단리 및 정제 과정 없이 시험관내 시험에 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.72 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (br. t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.15-3.98 (br. m, 5H, 중첩됨), 3.75-3.63 (br. m, 4H), 3.02-2.94 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.460 min, ~99.0% AUC 순도, λ = 254 nm, ESI (pos.) m/z = 335.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 7.371 min, 99.1% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 26
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]부탄산(26))
Figure pct00108
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-5-니트로-페녹시)부타노에이트(26a)
문헌 절차를 적용하여(문헌[Swamy, et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]; [Lepore and He, J. Org. Chem., 2003, 68, 8261-8263]), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-5-니트로-페녹시)부타노에이트(26a)를 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부나토에이트(5g) 및 시판되는 2-메틸 5-니트로페놀로부터 제조하였다. 무수 테트라하이드로푸란(THF)(5 mL) 중의 알코올(5 g)(275 mg, 1.0 mmol)과 페놀(153 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 트라이페닐 포스핀(Ph3P)(393 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 무용매 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(295 μL, 303 mg, 1.5 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트에 의한 추출성 염기성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(26a)과 2-메틸 5-니트로페놀의 혼합물 260 mg을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 단리 및 정제 절차 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. Rf: ~0.58 (EtOAc/헥산 = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.36 (br. m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm.
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페녹시)-3-(3급 부톡시카보닐아미노)부타노에이트(26b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(26b)를, 4시간 동안 수소(약 15 psi, H2-벌룬) 분위기 하에 에탄올(EtOH) 중의 약 50 중량% 물(약 30 mg)을 함유하는 10 중량%의 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-5-니트로-페녹시)부타노에이트(26a)(260 mg의 단계 A로부터의 혼합물)의 촉매적 환원에 의해 제조하였다. 셀라이트 545로 여과하고, 여과 보조제를 추가의 EtOH로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 합한 여액을 증발시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 추가로 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 166 mg(2단계에 걸쳐 44% 수율)의 표제 화합물(26b)을 수득하였다. Rf: ~0.52 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.23 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 157.37, 155.38, 145.93, 131.26, 116.63, 107.53, 99.68, 81.30, 79.75, 68.94, 47.44, 37.65, 28.61, 28.26, 15.60 ppm. LC/MS: Rt = 2.373 min, ESI (pos.) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.10 (M+Na+)+, 761.05 (M+H+)+, 783.00 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(26c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(26c)를 메탄올(MeOH)(3 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.2 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(26b)(166 mg, 0.44 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(443 μL, 274 mg, 3.49 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(91 mg의 95% 순도 = 87 mg, 1.38 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 210 mg(94% 수율)의 표제 화합물(26c)을 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (br. s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.21 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40-4.30 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 9H, 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.91, 157.76, 155.40, 145.90, 131.62, 118.55, 104.87, 97.18, 81. 44, 79.90, 68.98, 54.00, 47.22, 40.98, 37.48, 28.61, 28.28, 15.42 ppm. LC/MS: Rt = 3.800 min, ESI (pos.) m/z = 506.95 (M+H+)+.
단계 D: (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]부탄산(26)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]부탄산(26)을 1,4-다이옥산(3.0 mL, 12.0 mmol) 중의 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(26c)(210 mg, 0.415 mmol)의 탈보호를 통해 제조하고 용매를 증발시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 수득된 조질 물질을 반복적인 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 100 mg(69% 수율)의 표제 화합물(26)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35-6.28 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 8H), 2.64 (dd, J = 17.1, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.553 min, ~99.0% AUC 순도, λ = 254 nm, ESI (pos.) m/z = 349.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.591 min, 96.4% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 27
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]부탄산(27))
Figure pct00109
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)부타노에이트(27a)
문헌 절차를 적용하여(문헌[Swamy, et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]; [Lepore and He, J. Org. Chem., 2003, 68, 8261-8263]), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)부타노에이트(27a)를 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부나토에이트(5g) 및 시판되는 2-메틸 4-니트로페놀로부터 제조하였다. 무수 테트라하이드로푸란(THF)(6 mL) 중의 알코올(5g)(500 mg, 1.82 mmol)과 페놀(333 mg, 2.18 mmol)의 용액에, 트라이페닐 포스핀(Ph3P)(955 mg, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 무용매 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(716 μL, 735 mg, 3.64 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트에 의한 추출성 염기성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(27a)과 2-메틸 4-니트로페놀의 혼합물 550 mg을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 단리 및 정제 절차 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. Rf: ~0.30 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08-8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45-4.32 (br. m, 1H), 4.20-4.05 (m 2H), 2.76-2.54 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.992 min, ESI (pos.) m/z = 433.15 (M+Na+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3R)-4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(27b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(27b)를, 3시간 동안 수소 분위기(약 15 psi, H2-벌룬)하에 에탄올(EtOH)(7 mL) 중의 약 50 중량% 물(약 58 mg)을 함유하는 10 중량%의 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-4-니트로-페녹시)부타노에이트(27a)(550 mg의 단계 A로부터의 혼합물)의 촉매적 환원에 의해 제조하였다. 셀라이트 545로 여과하고, 여과 보조제를 추가의 EtOH로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 합한 여액을 증발시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 추가로 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 330 mg(2단계에 걸쳐 47% 수율)의 표제 화합물(27b)을 수득하였다. Rf: ~0.37 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (br. d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16-4.22 (br. m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (br. s, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.91, 155.37, 149.86, 140.52, 128.12, 118.52, 113.35, 113.29, 81.17, 79.60, 70.04, 47.60, 37.73, 28.60, 28.23, 16.45 ppm. LC/MS: Rt = 2.027 min, ESI (pos.) m/z = 381.15 (M+H+)+, 403.15 (M+Na+)+, 761.05 (M+H+)+, 783.00 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(27c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(27c)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(2.4 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(27b)(330 mg, 0.97 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(881 μL, 6.94 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(180 mg의 95% 순도 = 171 mg, 2.72 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 320 mg(73% 수율)의 표제 화합물(27c)을 수득하였다. Rf: ~0.47 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 5.21 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 3.97 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.68-3.52 (m, 8H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.88, 155.36, 149.76, 140.834, 128.60, 116.61, 113.46, 111.56, 81.29, 79.73, 69.93, 54.42, 47.50, 41.01, 37.65, 28.61, 28.27, 16.96 ppm. LC/MS: Rt = 3.793 min, ESI (pos.) m/z = 505.15 (M+H+)+.
단계 D: (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]부탄산(27)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]부탄산(27)을 1,4-다이옥산(8.0 mL, 32.0 mmol) 중의 3급-부틸 (3R)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페녹시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(27c)(320 mg, 0.63 mmol)의 탈보호를 통해 제조하고 용매를 증발시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 수득된 조질 물질을 반복적인 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 131 mg(60% 수율)의 표제 화합물(27)을 무색 고체로서 수득하였다. LC/MS: Rt = 1.547 min, ~95.0% AUC, λ = 254 nm, ESI (pos.) m/z = 349.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.232 min, 95.8% AUC (λ = 254 nm).
실시예 28
(3R)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28))
Figure pct00110
설명 12(파트 A)의 일반 절차에 따라, 16 내지 38 mmol의 다이아조메탄(H2CN2)을 함유하는 다이에틸 에터(Et2O) 용액을, 65℃(오일 욕)에서 에탄올/에터 혼합물 중의 N-메틸-N-니트로오소-p-톨루엔설폰아마이드(다이아잘드(Diazald®))(a) 및 b) 5 g, 23.3 mmol; c) 8 g, 37.3 mmol) 및 수산화칼륨(KOH)(a) 및 b) 5 g, 89.1 mmol; c) 8 g, 143 mmol)으로부터 새롭게 제조하였다.
설명 12(파트 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-다이아조-4-옥소-펜타노에이트(28a)를, 3개의 별도의 반응기(a), b) 및 c)에서 a) -20°C, b)°C; c실온에서 다이에틸 에터(Et2O)/다이클로로메탄(DCM)의 혼합물 중의 에터성 용액에서 무수 테트라하이드로푸란(THF)(a) 20 mL), 또는 무수 다이클로로메탄(DCM)(b) 40 mL; c) 50 mL) 및 약 16 내지 38 mmol의 다이아조메탄 중의 시판되는 (2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부탄산(Boc-D-Asp(OtBu)-OH)(a) 3.0 g, 10.4 mmol; b) 4.0 g, 13.8 mmol; c) 6.2 g, 21.5 mmol), N-메틸모폴린(NMM)(a) 2.3 mL, 2.12 g, 20.8 mmol; b) 3.0 mL, 2.76 mL, 27.6 mmol; c) 4.7 mL, 4.32 g, 43.0 mmol)), 이소부틸 클로로포메이트(a) 2.7 mL, 2.84 g, 20.8 mmol; b) 3.6 mL, 3.78 g, 27.8 mmol; c) 5.0 mL, 5.27 g, 38.7 mmol))로부터 제조하였다. 추출성 수성 후처리에 이어서 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(예컨대, EtOAc/헥산 = 3:7, v/v 또는 EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 a) 2.76 g(85% 수율); b) 1.7 g(39% 수율); c) 3.4 g(51% 수율)의 표제 화합물(28a)을 황색 오일로서 수득하였다. Rf: 약 0.66 (EtOAc/Hxn = 1:1, v/v). Rf: 약 0.33 (EtOAc/Hxn = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.66 (s, 1H), 5.62 (br. d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.240 min; ESI (pos.) m/z = 336.10 (M+Na+)+.
단계 B: O1-3급-부틸 O5-메틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(28b)
설명 12(파트 C)의 일반 절차에 따라, O1-3급-부틸 O5-메틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(28b)를, 트라이에틸아민(TEA)(a) 30 mL, 21.8 g, 215 mmol; b) 70 mL, 50.8 g, 502 mmol)에 용해된 메탄올(MeOH)(a) 및 b) 50 mL) 및 은 벤조에이트(AgBz)(a) 1.44 g, 6.28 mmol; b) 3.7 g, 16.3 mmol) 중의 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-다이아조-4-옥소-펜타노에이트(28a)(a) 2.76 g, 8.8 mmol; b) 5.1 g, 16.3 mmol))로부터 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 a) 2.05 g(73% 수율) 및 1.7 g(33% 수율) 및 b) 1.7 g(33% 수율)의 표제 화합물(28b)을 거의 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.72 (EtOAc/Hxn = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.33 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32-4.20 (br. m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.240 min; ESI (pos.) m/z = 340.15 (M+Na+)+; 657.05 (2M+Na+)+.
단계 C: (3S)-5-3급-부톡시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜탄산(28c)
문헌 프로토콜을 적용하여(문헌[Dayal, et al., Steroids, 1990, 55(5), 233-237]), (3S)-5-3급-부톡시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜탄산(28c)을, 2개의 별도의 반응기(a) 및 b))에서 실온에서 a) 4시간 내에 및 b) 밤새 테트라하이드로푸란(THF)/물(a) 5:5 mL, v/v; b) 24:8 mL, v/v)의 혼합물 중의 O1-3급-부틸 O5-메틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(28b)(a) 2.05 g, 6.46 mmol; b) 1.7 g, 5.4 mmol) 및 시판되는 리튬 하이드록사이드 일수화물(LiOH·H2O)(a) 543 mg, 12.9 mmol; b) 450 mg, 10.7 mmol)로부터 제조하였다. pH 약 2에서 산성 수성 후처리. 이어서, 용리액으로서 다이클로로메탄(DCM) 및 메탄올(MeOH) 혼합물(DCM/MeOH = 9:1, v/v) 및 b) 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v))을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, a) 1.4 g(72% 수율) 및 b) 850 mg(52% 수율)의 표제 화합물(28c)을 거의 무색 고체로서 수득하였다. Rf: ~0.37 (DCM/MeOH = 9:1, v/v); Rf: ~0.20 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.6 (br. s, 1H), 5.39 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34-4.20 (br. m, 1H), 2.74-2.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. Rt = 1.980 min; ESI (pos.) m/z = 304.20 (M+Na+)+; 628.90 (2M+Na+)+.
단계 D: O1-3급-부틸 O5-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(28d)
설명 12의 일반 절차에 따라, O1-3급-부틸 O5-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(28d)를, 실온에서 a) N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(8 mL) 및 b) 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 (3S)-5-3급-부톡시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜탄산(28c)(a) 850 mg, 2.8 mmol; b) 1.4 g, 4.62 mmol), N-하이드록시숙신이미드(1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온, HOSu, NHS)(a) 387 mg, 3.37 mmol; b) 584 mg, 5.08 mmol), 및 a) N,N'-다이프로필카보다이이미드(DIC)(425 mg, 3.37 mmol) 및 b) N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) (1.05 g, 5.08 mmol)로부터 제조하였다. 여과, 수성 후처리 및 EtOAc/헥산 구배 (a) EtOAc/헥산 = 3:7, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v; b) EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 a) 910 mg(81% 수율) 및 b) 880 mg(48% 수율) 의 표제 화합물(28d)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf: ~0.40 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.31 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42-4.28 (br. m, 1H), 3.00 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 4H), 2.63 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. Rt = 2.187 min; ESI (pos.) m/z = 400.00 (M+Na+)+; 800.80 (2M+H+)+.
단계 E: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(28e)
설명 13의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(28e)를, 2개의 개별적인 반응(a) 및 b))에서 테르타하이드로푸란(THF)/물(a) 5 mL/1 mL; b) 10 mL/5 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(a) 165 mg, 4.35 mmol; b) 129 mg, 3.41 mmol)에 의한 O1-3급-부틸 O5-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)(3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(28d)(a) 580 mg, 1.45 mmol; b) 910 mg, 2.27 mmol)의 환원을 통해 제조하였다. 수성 후처리는 a) 380 mg(91% 수율) 및 b) 330 mg(50% 수율)의 표제 화합물(28e)을 무색 오일로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 및 단리 없이 직접적으로 사용될 충분한 순도를 가졌다. Rf: ~0.43 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.70-3.52 (br. m, 2H), 2.68-2.48 (m, 1H, 중첩됨), 2.55 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H, 중첩됨), 2.37 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.287 min; ESI (pos.) m/z = 290.25 (M+H+)+.
단계 F: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-요오도-펜타노에이트(28f)
설명 14의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-요오도-펜타노에이트(28f)를, 2개의 개별적인 반응(a) 및 b))에서 무수 다이클로로메탄(DCM)(a) 및 b) 5 mL) 중의 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(28e)(a) 380 mg, 1.3 mmol; b) 330 mg, 1.14 mmol), 요오드(I2)(365 mg, 1.45 mmol; b) 319 mg, 1.26 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(a) 380 mg, 1.45 mmol; b) 330 mg, 1.26 mmol), 및 이미다졸(a) 106 mg, 1.56 mmol; b) 93 mg, 1.37 mmol)로부터 제조하였다. 수성 환원성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(a) EtOAc/헥산 = 3:7, v/v; b) EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 200 mg(39% 수율) 및 b) 297 mg(65% 수율)의 표제 화합물(28f)을 무색 내지 베이색 고체로서 수득하였다. Rf: ~0.70 (EtOAc/헥산 = 3:7, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.16 (br. t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60-2.36 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.587 min; ESI (pos.) m/z = 400.05 (M+H+)+.
단계 G: 3급-부틸 (3S)-5-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노에이트(28g)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(488 mg, 7.5 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(48 mg, 0.19 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(24 μL, 21 mg, 0.19 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(48 mg, 0.19 mmol, 15 mol-%) 및 TMSCl(24 μL, 21 mg, 0.19 mmol, 15 mol-%)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-요오도-펜타노에이트(28f)(500 mg, 1.25 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (28f)의 아연 삽입 생성물을, 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(30 mg, 0.033 mmol, 3.25 mol-%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(50 mg, 0.163 mmol, 13 mol-%)의 존재하에 시판되는 3-요오도-4-메틸-아닐린(379 mg, 1.63 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 144 mg(30% 수율)의 표제 화합물(28g)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.11 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52-6.48 (br. m, 1H), 6.45 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02-3.88 (br. m, 1H), 3.60-3.00 (br. s, 2H), 2.63-2.36 (br. m, 4 H), 2.17 (s, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.067 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 379.15 (M+H+)+; 757.05 (2M+H+)+.
단계 H: 3급-부틸 (3S)-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜타노에이트(28h)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜타노에이트(28h)를, 메탄올(MeOH)(3 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.04 mL, 1.75 g, → (85 중량%) 1.49 g, 15.2 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-5-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜타노에이트(28g)(144 mg, 0.38 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(387 μL, 3.04 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(79 mg, 1.25 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 149 mg(78% 수율)의 표제 화합물(28h)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.46 (EtOAc/헥산 = 1:4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.50 (br. m, 1H), 6.46-6.53 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.06-3.92 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (m, 8H), 2.72-2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.64 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.647 min; 99.3% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 503.00 (M+H+)+; 526.25 (M+Na+)+.
단계 I: (3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28)을, 3급-부틸 (3S)-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)펜타노에이트(28h)(149 mg, 0.30 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(3 mL, 12 mmol)와 접촉시켜, 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(28)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 75 mg(72% 수율)의 표제 화합물 (28)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55-6.48 (br. m, 2H), 3.74-3.58 (m, 8H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H, 중첩됨), 2.37 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.842 min, ~98.9% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 347.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 692.65 (M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.572 min, 96.9% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 29
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29)
Figure pct00111
단계 A: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(5-하이드록시-2-메틸-페닐)-부타노에이트(29a)
문헌 절차르 적용하여(지안(Jian) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2006/173006 호 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/039238 호; 북스터(Bookster) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/047982 호), 물(25 mL) 중의 시판되는 3-요오도-4-메틸아닐린(1.0 g, 4.30 mmol)의 용액에 수성 0.5 M 황산(H2SO4)(25 mL, 12.5 mmol)을 첨가했다. 모든 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 약 80℃(오일 욕)로 가열하여 담갈색의 용액을 수득하였다. 용액을 약 0℃(빙욕)로 신속하게 냉각시켜 3-요오도-4-메틸아닐린의 일부가 결정으로서 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물에 나트륨 니트레이트(NaNO2)(444 mg, 6.39 mmol)을 소량 첨가하였다. 약 0℃(빙욕)에서 약 2시간 후, 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이 되었다. 우레아(H2NCONH2)(126 mg, 2.1 mmol)를 이 온도에서 첨가하고 용액을 실온으로 서서히 가온시켰다. 수성 0.5 M 황산(H2SO4)(25 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 약 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트에 의한 추출성 수성 후처리 및 EtOAc/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:8, v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제는 짙은 주황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. Rf: ~0.37 (EtOAc/헥산 = 1:9, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (br. s, 1H) ppm. 분석 데이터는 문헌의 화합물에 대한 데이터와 상응하였다. 3-요오도-4-메틸 페놀 (1-메틸-2-요오도-4-하이드록시벤젠)은 또한 상업적으로 입수가능하다.
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을, 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.10 mmol, 10 몰%)의 존재하에 3-요오도-4-메틸-페놀(234 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 86 mg(23% 수율)의 표제 화합물(29a)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.21 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68-6.60 (br. m, 2H), 5.21 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (br. s, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.88-2.68 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.200 min, ESI (pos.) m/z = 366.15 (M+H+)+, 388.10 (M+Na+)+, ESI (neg.) m/z = 364.10 (M-H+)-.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(29b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Yoon, et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9(6), 1549-1558]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(29b)를 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(5-하이드록시-2-메틸-페닐)-부타노에이트(29a)의 카바모일화를 통해 제조하였다. 클로로폼(CHCl3)(3.0 mL) 중의 페놀(29a)(86 mg, 0.24 mmol)의 용액에 물(1.0 mL) 중의 상전이 촉매인 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(nBu4NBr)(91 mg, 0.28 mmol) 및 수산화 나트륨(NaOH)(96 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 격렬히 교반된 반응 혼합물에 클로로폼(1.0 mL) 중의 시판되는 N,N-비스(2-클로로에틸)카바모일 클로라이드(64 mg, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄에 의한 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 90 mg(70% 수율)의 표제 화합물(29b)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.22 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.24 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.02 (br. m, 1H), 3.88-3.66 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H, 중첩됨), 2.33 (s, 3H, 중첩됨), 1.45 (s, 9H), 1.38 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.927 min; ESI (pos.) m/z = 533.00 (M+H+)+, 554.95 (M+Na+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29)을, 1,4-다이옥산(3.0 mL, 12.0 mmol) 중의 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(29b)(90 mg, 0.169 mmol)로부터 제조하고 용매를 증발시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제한 후 1차 동결건조시켜 35 mg(55% 수율)의 표제 화합물(29)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz 1H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H, 중첩됨), 2.36 (s, 3H), 중첩됨) ppm. LC/MS: Rt = 1.780 min, ~95.0% AUC 순도, λ = 220 nm, ESI (pos.) m/z = 377.05 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 8.232 min, 96.3% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 30
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30)
Figure pct00112
단계 A: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(5-하이드록시메틸)-2-메틸-페닐]부타노에이트(30a)
설명 1의 일반 절차에 따라, (3-요오도-4-메틸-페닐)메탄올을, 시판되는 3-요오도-4-메틸 벤조산(1.31 g, 5.0 mmol)로부터 무수 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 보란 다이메틸설파이드 착물(THF 중의 2.0 M BH3·SMe2)(3.8 mL, 7.6 mmol)을 사용하여 제조하여 1.18 g(95% 수율)의 표제 화합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:2, v/v)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. Rf: ~0.56 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.807 min, ~95% AUC 순도, λ = 220 nm.
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 mol%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 mol-%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을, 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.10 mmol, 10 몰%)의 존재하에 (3-요오도-4-메틸-페놀)메탄올(248 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 130 mg(34% 수율)의 표제 화합물(30a)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.20 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.00 (m, 3H), 5.23 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50-2.26 (m, 2H, 중첩됨), 2.34 (s, 3H, 중첩됨), 1.45 (s, 9H), 1.36 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.247 min, ESI (pos.) m/z =380.10 (M+H+)+, 402.10 (M+Na+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(30b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Dobowchick, et al.,Tetrahedron Lett., 1994, 35(26), 4523-4526]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(30b)를 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(5-하이드록시메틸)-2-메틸-페닐]-부타노에이트(30a)의 카바모일화를 통해 제조하였다. 다이클로로메탄(CH2Cl2)(3.0 mL) 중의 벤질산 알코올(30a)(130 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 무용매 (1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(101 μL, 103 mg, 0.68 mmol) 및 4-N,N-다이메틸 아미노피리딘(DMAP)(6 mg, 0.051 mmol, 15 몰%)을 첨가했다. 시판되는 N,N-비스(2-클로로에틸)카바모일 클로라이드(140 mg, 0.68 mmol)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 약 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트에 의한 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 153 mg(82% 수율)의 표제 화합물을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.24 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.08 (m, 3H), 5.18 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 3.74-3.54 (m, 8H), 2.90 (br. dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, 중첩됨), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, 중첩됨), 1.45 (s, 9H), 1.37 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.373 min, ESI (pos.) m/z = 548.85 (M+H+)+, 569.0 (M+Na+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30)을, 1,4-다이옥산(6.0 mL, 24.0 mmol) 중의 4.0 N HCl에서 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(30b)(153 mg, 0.279 mmol)로부터 제조하고 용매를 증발시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제한 후 1차 동결건조시켜 62 mg(57% 수율)의 표제 화합물(30)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25-7.19 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 8H, 중첩됨), 3.64-3.54 (m, 1H, 중첩됨), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, 중첩됨), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H, 중첩됨). LC/MS: Rt = 1.773 min, ~95.0% AUC 순도, λ = 220 nm; ESI (pos.) m/z = 391.00 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.260 min, 96.6% AUC, λ = 220 nm.
실시예 31
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(31)
Figure pct00113
설명 1의 일반 절차에 따라, (3-브로모-4-메틸-페닐)메탄올(31a)을, 시판되는 3-요오도-4-니트로벤조산(5.0 g, 20.3 mmol)로부터 무수 테트라하이드로푸란(60 mL) 중의 보란 다이메틸설파이드 착물(THF 중의 2.0 M BH3·SMe2)(15.0 mL, 30.0 mmol)을 사용하여 제조하여 4.50 g(96% 수율)의 표제 화합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 추출성 수성 후처리 및 EtOAc/헥산 혼합물(1:14, v/v; 75 mL)로부터 조질 잔사의 분별 결정화 후 황색 내지 무색 니들로서 수득하였다. Rf: 약 0.23 (EtOAx/헥산 = 1:2, v/v); Rf: ~0.53 (EtOAx/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.76 (br. m, 1H), 7.46-7.41 (br. m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.95 (br. s, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.341 min, ~100.0% AUC 순도, λ = 254 nm.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(5-하이드록시메틸)-2-니트로-페닐]부타노에이트(31b)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(785 mg, 12.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 요오드 원소(I2)(76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 몰%)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(770 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을, (3-브로모-4-니트로-페닐)메탄올(348 mg, 1.0 mmol)(오르토-니트로 치환된 방향족 화합물이 관여하는 니기시(Negishi) 교차-커플링의 경우 문헌 참조(문헌[A. Hoepping, et al., International Application PublicationNo. WO 2014/095739]; 및 [J.B. Tuttle,et al., Tetrahedron Lett., 2011, 52(41), 5211-5213])과 15시간 동안 실온에서 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2)(36 mg, 0.075 mmol, 5.0 몰%) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(XPhos)(72 mg, 0.15 mmol, 10 몰%)하에서 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 310 mg(50% 수율)의 표제 화합물(31b)을 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.29 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (br. m, 1H), 7.35 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27, (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.24-3.06 (br. m, 2H), 2.662-2.46 (br. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.10 (br. s, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 2.412 min, ~100.0% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 433.00 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(31c)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[펙스(Fex) 등의 미국 특허 제 3,299,104 호]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(31c)를, 실온에서 무수 다이클로로메탄(DCM)(5 mL) 중의 촉매량의 4-N,N-다이메티아미노 피리딘(DMAP)(8 mg, 0.066 mmol, 15 몰%) 및 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔(DBU)(132 μL, 134 mg, 0.88 mmol)의 존재하에 시판되는 N,N-비스(2-클로로에틸)카바모일 클로라이드(128 μL, 179 mg, 0.88 mmol)에 의해 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(하이드록시메틸)-2-니트로-페닐]부타노에이트(31b)(180 mg, 0.44 mmol)의 카바모일화를 통해 제조하였다. 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 200 mg(79% 수율)의 표제 화합물(31c)을 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.89 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (br. m, 2H), 5.26 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 8H), 3.21 (br. dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10-2.98 (br. m, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.344 min, ~98.6% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 599.85 (M+Na+)+.
단계 D: (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(31)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(20)을, 1,4-다이옥산(10 mL, 20 mmol) 중의 4.0 N HCl에서 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(31b)(578 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고 용매를 증발시키고 수용액으로부터 동결건조시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물(31)을 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC에 의해 추가 정제한 후 1차 동결건조시켜 113 mg(62% 수율)의 표제 화합물(31)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.50 (br. m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.84-3.64 (m, 8H), 3.38-3.28 (m, 1H, 중첩됨 by solvent signal), 3.17 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.38 (br. dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.610 min, ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 423.90 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 842.35 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 7.911 min; 98.2% AUC 순도, λ = 254 nm; 96.6% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 32
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32)
Figure pct00114
단계 A: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-[(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]-2-메틸-페닐]부타노에이트(32a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[권(Y.-G. Kwon) 등의 미국 특허 제378399 호]; [Zlotorzynska and Sammis, Org. Lett., 2011, 13(23), 6264-6267]; [A. Alanine, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13(19), 3155-3159]; [Z. Wei, et al., Molecules, 2013, 18(4), 3872-3893]; 및 [Swamy, et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]), 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-[(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]-2-메틸-페닐]부타노에이트(32a)를, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸-페닐]부타노에이트(30a) 및 시판되는 N-하이드록시 프탈이미드 (2-하이드록시이소인돌린-1,3-다이온)으로부터 제조하였다. 무수 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 알코올(30a)(500 mg, 1.32 mmol)과 N-하이드록시 프탈이미드(322 mg, 1.98 mmol)의 용액에, 트라이페닐 포스핀(Ph3P)(692 mg, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 무용매 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(519 μL, 533 mg, 2.64 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 추출성 염기성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 600 mg(87% 수율)의 표제 화합물(32a)을 수득하였다. Rf: ~0.69 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26-5.16 (br. d, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 1H), 2.78 (br. dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.40 (br. dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H, 중첩됨), 2.34 (s, 3H, 중첩됨), 2.30 (br. dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, 중첩됨), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.387 min; ESI (pos.) m/z = 525.05 (M+H+)+; 546.95 (M+Na+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-(아미노옥시메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[권(Y.-G. Kwon) 등의 미국 특허 제378399 호]; [Zlotorzynska and Sammis, Org. Lett., 2011, 13(23), 6264-6267]; [F. Liu, et al., Synthesis, 2008, (15), 2432-2438]; [Perluso and Imperiale, Tetrahedron Lett., 2001, 42(11), 2085-2087]; [Noel and Xie, Synthesis, 2013, 45(1), 134-140]; [Wolfe, et al., Can J. Chem., 2003, 81(8), 937-960] 및 미국 특허 제 232820 호; 문헌[Galons, et al., Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1988, 161, 521-528]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-(아미노옥시메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32b)를, 약 3시간 동안 실온에서 무수 다이클로로메탄(DCM)(10 mL) 중의 하이드라진(109 μL, 111 mg, 3.43 mmol)에 의한 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-[(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]-2-메틸-페닐]부타노에이트(32a)(600 mg, 1.14 mmol)의 하이드라진 분해를 통해 제조하였다. 여과, DCM에 의한 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 260 mg(69% 수율)의 표제 화합물(32b)을 수득하였다. Rf: ~0.15 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18-7.06 (m, 3H), 5.24 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.90 (br. dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 중첩됨), 2.32 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, 중첩됨), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.087 min; ESI (pos.) m/z = 395.15 (M+H+)+; 417.10 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32c)
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32c)를, 90℃에서 24시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(3 내지 5 mL) 중의 탄산칼륨(K2CO3)(456 mg, 3.3 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노옥시메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32b)(260 mg, 0.66 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올(466 μL, 825 mg, 6.6 mmol)로부터 제조하였다. 여과, 용매 증발 및 다이클로로메탄(DCM)/메탄올(MeOH) 혼합물(DCM/MeOH = 9:1, v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 일부 잔사 DMF 및 2-브로모에탄올을 함유하는 점성 오일로서 310 mg(95% 수율)의 표제 화합물(32c)을 수득하였다. Rf: ~0.50 (DCM/MeOH = 9:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.08 (br. m, 3H), 5.24-5.16 (br. d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18-4.02 (br. m, 1H), 3.71 (br. t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.94 (br. t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92-2.72 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.265 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 483.10 (M+H+)+.
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32d)
설명 18의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32d)를, 4시간 안에 0℃ 내지 실온에서 테트라하이드로푸란(THF)(5 mL) 중의 트라이에틸아민(TEA)(445 μL, 323 mg, 3.2 mmol)의 존재하에 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32c)(310 mg, 0.64 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)(198 μL, 293 mg, 2.56 mmol)로부터 제조하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 추출성 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/메탄올(MeOH)/헥산 혼합물(EtOAc/MeOH/헥산 = 3:1:6, v/v/v)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 350 mg(86% 수율)의 표제 화합물(32d)을 수득하였다. Rf: 약 0.33 (EtOAc/MeOH/헥산 = 3:1:6, v/v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13-7.08 (br. m, 3H), 5.20-5.10 (br. d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.16-3.08 (m, 5H, 중첩됨), 3.04 (s, 6H), 2.90-2.76 (br. m, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H, 중첩됨), 2.35 (s, 3H, 중첩됨), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.410 min.
단계 E: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32e)
설명 19의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32e)를, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32d)(350 mg, 0.55 mmol)로부터 24시간 동안 60℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(3 mL) 중의 리튬 클로라이드(LiCl)(233 mg, 5.5 mmol)과의 핀켈스타인(Finkelstein)-교환을 통해 제조하였다. 여과하고, 감압하에 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 1:4)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 130 mg(46% 수율)의 표제 화합물(32e)을 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.10 (br. m, 2H), 7.08-7.04 (br. m, 1H), 5.24-5.12 (br. m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18-4.06 (br. m, 1H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.98-2.86 (br. m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H, 중첩됨), 2.35 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H, 중첩됨), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.747 min; ESI (pos.) m/z = 519.00 (M+H+)+.
단계 F: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시에틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(32e)(130 mg, 0.25 mmol)로부터 실온에서 약 6시간 동안 1,4-다이옥산(2 mL, 4.0 mmol) 중의 4 N HCl에 의한 전체 탈보호를 통해 제조하고 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(32)을 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하고 1차 동결건조시켜 72 mg(79% 수율)의 표제 화합물(32)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.22-7.16 (br. m, 3H), 4.72 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 4H, 중첩됨), 3.64-3.50 (m, 1H, 중첩됨), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 2.96-2.94 (br. m, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.853 min, ~100% AUC 순도, λ = 220 nm; ESI (pos.) m/z = 363.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 724.50 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.286 min; 95.6% AUC 순도, λ = 254 nm; 99.5% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 33
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33)
Figure pct00115
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(33a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Tercel, et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1247-1252]; 커크패트릭(Kirkpatrick)의 미국 특허 제 5,602,278 호; 커크패트릭 등의 문헌[Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472]; 및 커크패트릭 등의 미국 특허 제 7,399,785 호), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(33a)를, 약 실온에서 약 2시간 동안 3-클로로퍼옥시벤조산(1.42 g, 80 중량%, 6.6 mmol)을 다이클로로메탄(DCM)(30 mL) 중의 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(6e)(2.43 g, 5.0 mmol)의 용액에 가함으로써 제조하였다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 중탄산 나트륨(NaHCO3)의 포화된 수용액으로 켄칭한 후, 이 반응 혼합물을 DCM(3×)으로 추출하였다. 추가의 수성 후처리 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하여, 표제 화합물(33a)을 수득하였다.
단계 B: (3R)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33)을, 다이에틸 에터 중 2 N HCl(Et2O 중 2.0 N HCl)(10 mL, 20 mmol) 중의 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(33a)(506 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 용매의 증발 및 수용액으로부터의 동결 건조를 수행한 후, 표제 화합물(33)을 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC 및 이어서 동결 건조에 의해 추가로 정제할 수 있다. 임의적으로, 상기 동결 건조를 1 당량 또는 과량의 1.0 M 염산(HCl)의 존재 하에 수행하였다.
실시예 34
4-[1-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-메틸-3-옥소-프로필]-N,N-비스(2-클로로에틸)-3-메틸-벤젠아민 옥사이드(34)
Figure pct00116
단계 A: 3-[(2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠아민 옥사이드(34a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Tercel , et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1247-1252]; 및 커크패트릭 등의 미국 특허 제 7,399,785 호), 과산화수소(H2O2)(1.5 mL의 a 35 중량% 수용액, 14.0 mmol)를 아세트산 무수물(Ac2O)(1.52 mL, 1.65 g, 16.0 mmol)에 적가함으로써, 과아세트산(H3CCO3H)을 새로 제조하였다. 이 반응 혼합물이 균질해졌을 때, 약 실온에서 약 2시간 동안 격렬히 교반하면서, 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 중의 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(6e)(1.61 g, 3.29 mmol)의 용액을 가했다. 반응의 완료를 TLC 및/또는 LC/MS로 모니터링하였다. 이 반응물을 2.0 N 염산(HCl)으로 켄칭하고, 수성 층을 분리하고, DCM으로 반복적으로 세척하여, 유기 추출물이 무색이 되었다. 수성 상을 감압 하에 증발 건조시키고, 무수 나트륨 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조하고, 부피를 부분적으로 감소시켰다. 여기에 다이에틸 에터(Et2O)를 가하여, 표제 화합물인 3-[(2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠아민 옥사이드(34a)를 분리하였다. 이 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
단계 B: 3-[(2R)-2-아미노-4-하이드록시-4-옥소-부틸]-N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠아민 옥사이드(34)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3-[(2R)-2-아미노-4-하이드록시-4-옥소-부틸]-N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠아민 옥사이드(34)를, 다이에틸 에터 중 2 N HCl(Et2O 중 2 N HCl )(10 mL, 20 mmol) 중의 3-[(2R)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-N,N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸-벤젠아민 옥사이드(34a)(506 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하고, 용매의 증발 및 수용액으로부터의 동결 건조를 수행한 후, 표제 화합물(34)을 고체 다이하이드로클로라이드 염(34·2HCl)으로서 수득하였다. 이물질을 분취용 HPLC 및 이어서 동결 건조에 의해 추가로 정제할 수 있다. 임의적으로, 상기 동결 건조를 1 당량 또는 과량의 1.0 M 염산(HCl)의 존재 하에 수행하였다.
실시예 35
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35)
Figure pct00117
단계 A: 벤질 3-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-4-메틸-벤조에이트(35a)
문헌 절차를 적용하여(문헌[Guo, et al., Synth. Commun., 2005, 35(1), 145-151]), 상기 화합물을, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(50 mL) 중의 탄산 세슘(Cs2CO3)(7.33 g, 22.5 mmol)의 존재하에 시판중인 3-요오도-4-메틸 벤조산(4.32 g, 16.5 mmol) 및 벤질 브로마이드(BnBr)(1.78 mL, 2.57 g, 15.0 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)으로 염기성 수성 추출성 후처리하고 EtOAc/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:9, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.95 g(95% 수율)의 표제 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다. Rf: ~0.60 (EtOAc/헥산 = 1:9, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm. 벤질 3-요오도-4-메틸-벤조에이트는 또한 상업적으로 입수가능하다.
2개의 별도의 반응 (a), b)에서 설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(a) 392 mg, 6.0 mmol, b) 784 mg, 12.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(a) 2 mL; b) 4 mL) 중의 요오드 원소(I2)(a) 38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%; b) 76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(a) 19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%; b) 38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(a) 385 mg, 1.0 mmol; b) 770 mg, 2.0 mmo)로부터 추가 원소 I2(a) 38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%; b) 76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(a) 19 μL, 16 mg, 0.15 mmo, 15 몰%; b) 38 μL, 32 mg, 0.30 mmol, 15 몰%)의 존재하에서 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을, 무수 탈기된 DMF (a) 1 mL; b) 2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(a) 23 mg, 0.025 mmol, 2.5 몰%; b) 46 mg, 0.05 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(a) 30 mg, 0.10 mmol, 10 몰%; b) 60 mg, 0.20 mmol, 10 몰%)의 존재하에 (시판되는) 벤질 3-요오도-4-메틸-벤조에이트(a) 352 mg, 1.0 mmol; b) 704 mg, 2.0 mmol)와 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v / v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 190 mg(40% 수율) 및 b) 625 mg(65% 수율)의 표제 화합물(35a)을 담황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.25 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (br. m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 2H, 중첩됨), 2.44 (s, 3H, 중첩됨), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.160 min, ESI (pos.) m/z = 484.10 (M+H+)+, 506.05 (2M+H+)+.
단계 B: 3-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-4-메틸-벤조산(35b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-4-메틸-벤조산(35b)를, 2개의 별도의 반응(a) 및 b)에서 실온에서 약 15 psi 수소 분위기(H2- 벌룬)에서 메탄올(MeOH)에서 50 중량% 물(a) 40 mg; b) 100 mg)에 의해 습윤된 코울(coal) 상의 팔라듐(10 중량% Pd/C)의 존재하에서 벤질 3-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-4-메틸-벤조에이트(35a)(a) 190 mg, 0.393 mmol; b) 625 mg, 1.29 mmol)의 수소화 분해에 의해 제조하였다. 반응은 약 3시간 후에 완료되었다. 셀라이트 545 상에서 여과하고 회전식 증발기를 사용하여 감압하에 용매를 증발시켜 점성의 오일/고체로서 a) 150 mg(97% 수율) 및 b) 490 mg(97% 수율)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 및 단리 과정 없이 직접적으로 사용될 충분한 순도를 가졌다. Rf: ~0.10 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 5.34 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.05 (br. m, 1H), 2.96 (br. m, 2H), 2.53-2.40 (br. m, 2H, 중첩됨), 2.45 (s, 3H, 중첩됨), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.980 min, 96.5% AUC, λ = 254 nm, ESI (pos.) m/z = 394.20 (M+H+)+, 416.15 (2M+H+)+, 392.05 (M-H+)-.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(35c)
2개의 별도의 반응 (a)와 b)에서 그리고 설명 20의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(35c)를, 3-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-4-메틸-벤조산(35b)(a) 70 mg, 0.178 mmol; b) 210 mg, 0.534 mmol), 시판되는 다이-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 하이드로클로라이드; HN(CH2-CH2-Cl)2°HCl)(a) 64 mg, 0.356 mmol; b) 192 mg, 1.49 mmol), 에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl; EDAC)(a) 103 mg, 0.543 mmol; b) 309 mg, 1.61 mmol), 및 DIPEA(a) 59 μL, 46 mg, 0.356 mmol; b) 177 μL, 138 mg, 1.071 mmol)로부터 실온에서 밤새 무수 DCM(a) 1.5 mL; b) 6.0 mL)에서 건조된 분말의 4Å 분자체(a) 약 100 mg; b) 약 300 mg)의 존재하에 제조하였다. 휘발성 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 a) 32 mg(35% 수율) 및 b) 53 mg(19% 수율)의 표제 화합물(35c)을 담황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.64 (EtOAc/헥산 = 1:1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24-7.10 (m, 3H), 5.20 (br. d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.16-4.02 (br. m, 1H), 3.90-3.40 (br. m, 8H), 2.95 (br. dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (br. dd, J =13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6,5.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H, 중첩됨), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H, 중첩됨), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.360 min, ESI (pos.) m/z = 517.05 (M+H+)+.
단계 E: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35)을, 트라이플루오로아세트산(TFA)과 다이클로로메탄(DCM)의 혼합물(TFA/DCM = 1:1, v/v, 1 mL) 중의 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(35c)(53 mg, 0.102 mmol)로부터 제조하여 용매를 증발시키고 수용액으로부터 동결건조시킨 후에 표제 화합물(35)을 오일성 TFA 염으로서 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC에 이어서 동결건조시킴으로써 추가로 정제할 수 있다. 임의적으로 동결건조는 1.0 M 염산(HCl)의 1 당량 또는 과량의 존재하에 수행된다. LC/MS: Rt = 0.853 min, ESI (pos.) m/z = 361.05 (M+H+)+, 722.65 (2M+H+)+, ESI (neg.) m/z = 720.60 (M-H+)-.
실시예 36
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36)
Figure pct00118
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Baughman, et al., Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36a)를 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸-페닐]부타노에이트(30a; 실시예 30)의 아펠(Appel)-유형의 브롬화에 의해 제조하였다. 약 0℃(빙욕)에서 무수 다이클로로메탄(DCM)(5 mL) 중의 테트라브로모메탄(CBr4)(315 mg, 0.95 mmol)과 트라이페닐 포스핀(Ph3P)(249 mg, 0.95 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 벤질 알코올(30a; 실시예 30)(180 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응을 실온으로 서서히 가온하면서 약 0℃(빙욕)에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 반응물을 정제하여 143 mg(68% 수율)의 표제 화합물(36a)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf: ~0.43 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.04 (m, 3H), 5.21 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20-4.02 (br. m, 1H), 2.90 (br. dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H, 중첩됨), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.0Hz, 1H, 중첩됨), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.613 min, 99.5% AUC 순도, λ = 254 nm, ESI (pos.) m/z = 443.95 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Jen, et al., Scientia Sinica, 1962, 11(8), 1085-1096]; [Garon, et al., Inorg. Chem., 2012, 51(19), 10384-10393]; [Aranapakam, et al., J. Med. Chem., 2003, 46(12), 2376-2396]; 및 아라나파캄(Aranapakam) 등의 미국 특허 제 6,342,508 호), 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36b)를, 60℃에서 약 2시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(3 mL) 중의 무수 탄산칼륨(K2CO3)(86 mg, 0.62 mmol)의 존재하에 3급-부틸 (3S)-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36a)(135 mg, 0.31 mmol) 및 시판되는 다이에탄올아민 (2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올)을 가열하여 제조하였다. 여과하고 감압하에서 용매를 증발시킨 다음 다이클로로메탄(DCM)과 메탄올(MeOH)의 혼합물(DCM/MeOH = 9:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 직접적으로 정제하여 130 mg(90% 수율)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: 약 0.22 (DCM/MeOH = 9:10, v/v. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18-7.04 (m, 3H), 4.21-4.08 (br. m, 1H), 3.62 (br. t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H, 중첩됨), 2.69 (br. t, J = 5.7 Hz, 4H, 중첩됨), 2.46-2.30 (m, 2H, 중첩됨), 2.33 (s, 3H, 중첩됨), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.213 min, ~100% AUC 순도, λ = 220 nm, ESI (pos.) m/z = 467.15 (M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36c)
설명 17(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36c)를, 간헐적인 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설포닐옥시에틸)아미노)메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36c')를 통해 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36b)로부터 직접적으로 제조하였다(LC/MS: Rt = 2.750 min, ESI (pos.) m/z = 622.90 (M+H+)+). 다이클로로메탄(DCM)(3 mL) 중의 다이올(36b)(130 mg, 0.278 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민(TEA)(773 μL, 561 mg, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 약 0℃(빙욕)에서 무용매 메탄설포닐 클로라이드(MsCl, MeSO2Cl)(214 μL, 317 mg, 2.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 약 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(EtOAc)와 헥산의 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 반응 생성물을 정제하여 75 mg(54% 수율)의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.66 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.7.07 (br. m, 2H), 7.05-7.02 (br. m, 1H), 5.14 br. d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.06 (br. m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94-2.88 (br. m, 1H, 중첩됨), 2.90 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H, 중첩됨), 2.79 (dd, J = 13.2, 8.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H, 중첩됨), 2.34 (s, 3H, 중첩됨), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.254 min, ~100% AUC 순도, λ = 220 nm, ESI (pos.) m/z = 503.05 (M+H+)+.
단계 D: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36)을, 1,4-다이옥산(3 mL, 12.0 mmol) 중의 4 N HCl 에서 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36c)(80 mg, 0.159 mmol)로부터 제조하고 용매를 증발시키고 수용액으로부터 동결건조시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC에 이어서 동결건조시킴으로써 추가로 정제하였다. 임의적으로 동결건조는 1.0 M 염산(HCl)의 1 당량 또는 과량의 존재하에 수행된다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.56-7.50 (br. m, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.94-3.83 (br. m, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.678 min, ~100% AUC 순도, λ = 220 and 254 nm, ESI (pos.) m/z = 347.15 (M+H+)+, 694.75 (2M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 4.849 min, 96.8% AUC 순도, λ = 254 nm.
실시예 37
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37)
Figure pct00119
단계 A: 단계 A: 메틸 (3R)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(37a)
3급-부틸 (4S)-4-(1-벤질옥시-2-메톡시-2-옥소-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트를 다음의 6단계로 제조하였다: (i) 비닐 MgBr, THF, -78°C, ii) BnBr촉매 nBu4N, DMF, 실온, iii) O3, DCM, -78°C이어서 Me2S, iv) NaClO2, NaH2PO4, MeOH, DCM/물(6:3:2), 실온, v) CH2N2, Et2O, 실온, vi) 촉매 pTsOH, 습윤 MeOH, Δ 또는 iii') 촉매 OsO4, NaIO4, iv') 존스(Jones) 산화, v') CH2N2, Et2O, 실온, vi') 촉매 pTsOH, 습윤 MeOH, Δ) 시판되는 3급-부틸 (4S)-4-포밀-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트로부터(문헌[Garner's aldehyde: Passiniemi and Koskinen, Beilstein J. Org. Chem., 2013, 9,2641-659])(문헌에 공지된 프로토콜에 따름(문헌[Coleman and Carpenter, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 1697-1700; Shimamoto, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2407-2410]; [Wohlrab, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(14), 4175-4177]; [Takahata, et al., Org. Lett., 2003, 5(14), 2527-2529]; [Wagner and Tilley, J. Org. Chem., 1990, 55, 6289-6291]; [Zhang and van der Donk, J. Org. Chem., 2005, 70(17), 6685-6692]; 및 [Beaulieu and Schiller, Tetrahedron Lett., 1988, 29(17), 2019-2022]). 임의적으로, 단계 5 이후의 부분입체 이성질체는 아세토나이드 보호의 제거 전에 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 임의적으로, 다양한 다른 비닐화제 예컨대 비닐 리튬, 염화 비닐 아연 등을 사용하여 단계 i)에서 특정의 원하는 부분입체이성질체를 풍부하게 할 수 있다.
설명 14의 일반 절차에 따라, 메틸 (3R)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(37a)를 무수 다이클로로메탄(DCM)(40 mL) 중의 공지의 메틸 3급-부틸 (4S)-4-(1-벤질옥시-2-메톡시-2-옥소-에틸)-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실레이트(3.39 g, 10.0 mmol), 요오딘(I2)(2.54 g, 24.6 mmol), 트라이페닐포스핀(PPh3)(2.62 g, 10.0 mmol), 및 이미다졸(681 g, 10.0 mmol)로부터 제조하였다. DCM에 의한 수성 환원성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(37a)을 수득하였다.
단계 B: 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(37b)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재 하에서 메틸 (3R)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(37a)(449 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (38a)의 아연 삽입 생성물을 사용하여, 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.10 mmol, 10 몰%)의 존재하에 시판되는 3-요오도-4-메틸-아닐린(223 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과, 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 표제 화합물(37b)을 수득하였다.
단계 C: 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-부타노에이트(37c)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-부타노에이트(37c)를, 실온에서 약 15 psi 수소(H2-벌룬)하에서 메탄올(MeOH)(5 mL) 중의 50 중량% 물(100 mg)으로 습윤된 코울 상의 10 중량% 팔라듐(10 중량% Pd/C)의 존재하에서메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(37b)(429 mg, 1.0 mmol)를 수소화 분해시켜 제조하였다. 셀라이트 545를 통해 여과하고 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물(37b)을 제공하였다. 화합물이 충분한 순도를 가진다면, 다음 단계에서 추가 정제 및 단리 과정없이 직접 사용될 수 있다. 임의적으로, 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 또는 결정화에 의해 조 반응 생성물을 정제하여 표제 화합물(37b)을 수득하였다.
단계 D: 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-부타노에이트(37d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-부타노에이트(37d)를, 메탄올(MeOH)(4 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(2 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-부타노에이트(37c)(338 mg, 1.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(1.0 mL, 7.87 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(331 mg의 95% 순도 = 314 mg, 5.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(37d)을 수득하였다.
단계 E: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37)을, 농축 염산(HCl)과 1,4-다이옥산(3 mL)의 혼합물 중의 메틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-부타노에이트(37d)(463 mg, 1.0 mmol)의 산성 가수분해를 통해 제조하였다. 잔사를 분 취용 HPLC로 정제하고, 수집 후 즉시 동결시킨 다음, 1차 동결건조시켜 표제 화합물(37)을 수득하였다.
화합물 (37)의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 (37)의 용액의 1차 동결건조에 의해 제조되었다.
실시예 38
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38)
Figure pct00120
단계 A: 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(38a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Henry, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22(15), 4975-4978]; [Sergeev, et al., Synlett, 2005, (18), 2802-2804]; [Bowers, et al., J. Am. Chem. Soc., 2009, 131(8), 2900-2905]; [Ramalingam, et al., J. Org. Chem, 1988, 53, 1900-1903]; [Grimm, et al., Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(5), 845-851]; 및 쭈(Zhu) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2012/0178957호), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(38a)를 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5g, 실시예 5)의 산화를 통해 제조하였다. 무수 다이클로로메탄(DCM)(50 mL) 중의 알코올(5g)(2.75 g, 10.0 mmol)의 용액에 고체 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(5.09 g, 12.0 mmol)을 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고(유성, 탁한), 휘발성 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압하에 대부분 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하고, 무색 침전물을 짧은 플러그 셀라이트 545로 대부분 여과하였다. 수성 환원성(Na2S2O3) 및 염기성(NaHCO3) 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:3, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 2.53 g(93% 수율)의 표제 화합물(38a)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.42 (EtOAc/헥산 = 1:3, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 5.59 (br. d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br. m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. 분석 데이터는 문헌의 분석 데이터와 상응하였다. 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-4-(2-메틸-5-니트로-페닐)부타노에이트(38b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Sapounttzis, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1610-1611]; [Sapounttzis, PhD Thesis, 2004]; [Knochel, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 4302-4320]; [Jensen, et al, Synthesis, 2002, 565-569]; [Grimm, et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(5), 845-851]; [Varchi, et al., Chem. Commun., 2003, (3), 396-397]; [Varchi, et al., Synlett, 2001, (4), 477-480]; 및 쭈(Zhu) 등의 미국 특허 출원 공개 제 2012/0178957 호), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-4-(2-메틸-5-니트로-페닐)부타노에이트(38b)를, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부타노에이트(38a)에 2-요오도-1-메틸-4-니트로-벤젠의 그리냐르(Grignard)-시약을 1,2-첨가하여 제조하였다. 약 -40℃(건조 아세톤 빙욕)에서 무수 테트라하이드로푸란(THF)(2.0 mL) 중의 2-요오도-1-메틸-4-니트로-벤젠(263 mg, 1.0 mmol)의 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드(iPrMgCl·LiCl; 터보-그리냐르(Turbo-Grignard))(THF 중의 1.3 M)(769 μL, 1.0 mmol)의 시판되는 용액을 첨가하였다. 반응을 이 온도에서 5분 미만 동안 교반하고 -40℃(드라이아이스 아세톤 욕)에서 THF(2 mL) 중의 알데하이드(38a)(328 mg, 1.2 mmol)의 용액에 신속하게 첨가하였다. 4시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 수성 및 추출성 후처리하고, EtOAc/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(38b)을 수득하였다.
단계 C: 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(38c)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[Setamdideh, et al., Orient. J. Chem., 2011, 27(3), 991-996]), 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(38c)를, 약 0 내지 5℃(빙욕)에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-4-(2-메틸-5-니트로-페닐)부타노에이트(38b)(411 mg, 1.0 mmol)로부터 아세토니트릴(MeCN)(5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에서 새로 분말화된 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(50 mg, 0.2 mmol)의 존재하에 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(151 mg, 4.0 mmol)에 의한 환원을 통해 제조하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의해 수성 및 추출성 후처리하고, EtOAc/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(38c)을 수득하였다.
단계 D: 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(38d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(38d)를, 메탄올(MeOH)(4 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(2 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(38c)(381 mg, 1.0 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(1.0 mL, 7.87 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(331 mg의 95% 순도 = 314 mg, 5.0 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(38d)을 수득하였다.
단계 E: (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38)
설명 8의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38)를, 농축 염산(HCl)(3 mL)과 1,4-다이옥산(3 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(38d)(506 mg, 1.0 mmol)의 산성 가수분해를 통해 제조하였다. 잔사를 분 취용 HPLC로 정제하고, 수집 후 즉시 동결시킨 다음, 1차 동결건조시켜 표제 화합물(38)을 수득하였다.
화합물 (38)의 모노- 또는 다이하이드로클로라이드 염의 다양한 배취는, 1.0 당량을 함유하는 수성 아세토나이트릴(MeCN) 중의 화합물 (38)의 용액의 1차 동결건조에 의해 제조될 수 있다.
실시예 39
(3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39)
Figure pct00121
단계 A: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-5-옥소-펜타노에이트 (39a)
2-메틸-5-니트로-벤조일 클로라이드를, 약 0℃(빙욕) 내지 실온에서 촉매량(몇 방울)의 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)의 존재하에 DCM(1.4 mL, 2.1 g, 16.5 mmol mmol) 중의 무용매 옥살릴 클로라이드(ClCO-COCl)에 의한 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 중의 시판되는 2-메틸-5-니트로벤조산(1.0 g, 5.5 mmol)의 탈염산화에 의해 제조하였다. 현탁액이 용액으로 변한 후, 휘발성 용매 및 반응 생성물을 회전 증발기를 사용하여 감압하에 제거하여 표제 화합물 1.1 g(정량적 수율)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 더 이상의 단리 및 정제 과정없이 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 2-메틸-5-니트로-벤조일 클로라이드가 또한 상업적으로 입수가능하다.
문헌의 프로토콜을 적용하여(문헌[Hjelmgaard and Tanner, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 1796-1805]; [Duddu, et al., Tetrahedron, 1994, 50(8), 2415-2432]; 및 [Knochel and Singer, Chem. Rev., 1993, 93, 2117-2188]), 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-5-옥소-펜타노에이트(39a)를, 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)의 아연 삽입/구리-금속교환 생성물과 2-메틸-5-니트로-벤조일 클로라이드를 커플링시켜 제조하였다.
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(780 mg, 12.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(3 mL) 중의 요오드 원소(I2)(76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(38 μL, 33 mg, 0.30 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(38 μL, 33 mg, 0.30 mmol, 15 몰%)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(770 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하였다. 아연 삽입 반응이 완료되면, 과잉의 아연을 플라스크의 바닥에 침전시키고, 이 반응의 상등액을, 아연 분말이 옮겨지지 않도록 주의를 기울이면서(2-메틸-5-니트로-벤조일 클로라이드의 니트로 기가 통제할 수 없을 만큼 환원되는 것을 피하면서) 다음 단계에서 연속적으로 사용하였다.
시안화구리(I) 및 염화리튬(Cu(I)CN·2LiCl)(THF 중 1.0 M)(2 mL, 2.0 mmol)의 시판되는 테트라하이드로푸란(THF) 용액의 분취액을 질소 대기하에 약 - 25℃(드라이아이스/아세톤 욕)로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 (5h)의 아연 삽입 생성물의 상등액(약 3 mL)을 적가하였다. 잔사 아연 슬러리를 DMA(0.20 mL)로 세척하고 너무 많은 아연 입자를 이동시키지 않도록 Cu(I)CN·2LiCl 용액에 첨가하였다. DMA와 THF의 최종 용매 혼합물은 약 3:2, v/v(5 mL)이었다. 반응 혼합물을 약 -25℃(드라이아이스 아세톤 욕)에서 약 10분 동안 교반하여 금속교환 반응을 완료시켰다. THF/DMA(THF/DMA = 1:1, v/v)(1 mL) 중의 새로 제조된 2-메틸-5-니트로-벤조일 클로라이드(400 mg, 2.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 약 3시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 수성 추출성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 394 mg(47%)의 표제 화합물(39a)을 황색 점성 오일로서 제공하였고, 이것은 주위 조건에서 정치시 고형화되어 황색 고체를 수득하였다. Rf: ~0.36 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 17.4, 5.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.4, 6.0 Hz, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.851 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 423.15 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-5-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(39b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 단계 B: 3급-부틸 (3S)-5-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(39b)를, 2개의 별도의 반응(a) 및 b)에서 3시간 동안 수소 분위기(약 15 psi, H2-벌룬)하에 메탄올(MeOH)(a) 및 b) 3 mL) 중의 약 50 중량% 물(a) 10 mg; b) 20 mg)을 함유하는 10 중량%의 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-(2-메틸-5-니트로-페닐)-5-옥소-펜타노에이트(39b)(a) 67 mg, 0.16 mmol; b) 150 mg, 0.36 mmol)의 촉매적 환원에 의해 제조하였다. 셀라이트 545로 여과하고, 여과 보조제를 추가의 MeOH로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 합한 여액을 증발시킨 후, a) 약 50 mg(대략 정량적 수율) 및 b) 약 150 mg(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(39b)을 정치시 고형화되는 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 단리 및 정제 과정 없이 직접적으로 사용하였다. Rf: ~0.11 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.5.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40- 4.28 (m, 1H), 3.69 (br. s, 2H), 3.26 (br. dd, J = 16.8, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.66 (br. dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (2s, 18H, 중첩됨) ppm. LC/MS: Rt = 2.564 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 393.15 (M+H+)+; 415.15 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(39c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(39c)를, 메탄올(MeOH)(a) 3 mL; b) 2 mL) 및 85 중량%의 인산(H3PO4)(a) 903 μL, 1.52 g → (85 wt-%) 1.29 g, 13.2 mmol; b) 356 μL, 600 mg → (85 wt-%) 510 mg, 5.20 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-5-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(39b)(a) 130 mg, 0.33 mmol; b) 50 mg, 0.13 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(a) 841 mL, 520 mg, 6.62 mmol; b) 323 μL, 200 mg, 2.54 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(a) 104 mg, 1.65 mmol; b) 41 mg, 0.65 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 a) 101 mg(59% 수율) 및 b) 47 mg(70% 수율)의 표제 화합물(39b)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.33 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.96 (br. m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40-4.26 (br.m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 5H, 중첩됨), 3.24 (dd, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.133 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 517.35 (M+H+)+.
단계 D: (3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39)을, 약 4시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 3:7, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 3급-부틸 (3S)-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-펜타노에이트(39d)(148 mg, 0.284 mmol)로부터 제조하여 증발시킨 후 표제 화합물(39)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하고 1차 동결건조시켜 70 mg(68% 수율)의 표제 화합물(39)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.99-89 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 18.3, 4.8 Hz, 1H), 3.35-3.25 (dd, 1H, 중첩됨 by MeOH-d3), 2.61 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.927 min; 97.1% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 361.00 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 722.60 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.469 min, 95.8% AUC 순도 (λ = 254 nm); 93.3% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 40
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40)
Figure pct00122
단계 A: 1-에틸-2-요오도-4-니트로-벤젠(40a)
설명 21의 일반 절차에 따라, 1-에틸-2-요오도-4-니트로-벤젠(40a)을, 황산(H2SO4)(300 mL) 중의 시판되는 1-에틸-4-니트로-벤젠(25.0 g, 165 mmol), 요오드화 칼륨(KI)(23.3 g, 140 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(NaIO4)(10.3 g, 48.1 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 수성 후처리에 의해 표제 화합물(40a) 40.0 g(87% 수율)을 황색 점성-오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 단리 및 정제 과정없이 사용하였다. Rf: ~0.90 (EtOAc/헥산 = 1:9, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.727 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 278.10 (M+H+)+.
단계 B: 4-에틸-3-요오도-아닐린 (40b)
설명 6(변형 C)의 일반 절차에 따라, 4-에틸-3-요오도-아닐린(40b)을, 아세토니트릴(MeCN)/물의 혼합물(110 mL, 10:1, v/v) 중의 1-에틸-2-요오도-4-니트로-벤젠(40a)(9.0 g, 32.0 mmol), 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(1.08 g, 4.3 mmol), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(7.0 g, 185 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:5 → EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 5.2 g(65% 수율)의 표제 화합물(40b)을 황색 오일로서 수득하였다. M.p.: 35.2-38.0℃. Rf: ~0.30 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.040 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 248.10 (M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-에틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(40c)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(7.8 g, 120.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(40 mL) 중의 요오드 원소(I2)(760 mg, 3.0 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(380 μL, 325 mg, 3.0 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을 추가 원소 I2(760 mg, 3.0 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(380 μL, 325 mg, 3.0 mmol, 15 몰%)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(7.7 g, 20.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 사용하여 무수 탈기된 DMF(5 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(490 mg, 0.53 mmol, 3.25 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(650 mg, 2.16 mmol, 13 몰%)의 존재하에 4-에틸-3-요오도-아닐린(40b)(5.0 g, 20.2 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 4.2 g(55% 수율)의 표제 화합물(40c)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 중첩됨) 6.51 (br. s, 1H), 5.20-5.02 (br.m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.50 (br. s, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.847 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 378.85 (M+H+)+.
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(40d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트
(40d)를, 메탄올(MeOH)(50 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(16 mL, 27.0 g → (85 중량%) 22.9 g, 234 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-에틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(40c)(4.0 g, 10.5 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(12 mL, 7.42 g, 94.5 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(2.5 g, 39.8 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 3.8 g(71% 수율)의 표제 화합물(40d)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (br. s, 1H), 5.10-5.00 (br. m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6, 5.7Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 3.487 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 504.51 (M+H+)+.
단계 E: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(40d)(3.5 g, 6.9 mmol)로부터 약 18시간 동안 무수 조건하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(20 mL, 2.9 g, 80 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(40)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 1.75 g(73% 수율)의 표제 화합물 (40)을 수득하였다. M.p.: 109-178℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (br. m, 4H),3.70-3.64 (br. m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 175.87, 145.04, 134.34, 131.48, 130.25, 113.93, 111.84, 53.12, 50.37, 40.66, 36.86, 36.03, 24.24, 15.10 ppm. LC/MS: Rt = 1.993 min; ~100% purityby ACU (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 346.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 692.55 (2M-H+)-; LC/UV: Rt = 7.82 min, 97.4% AUC 순도 (λ = 254 nm). 고유 광회전도: [α]D25 = +7.77° (c 1.0, 0.5M HCl).
실시예 41
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41)
Figure pct00123
설명 21의 일반 절차에 따라, 2-요오도-1-아이소프로필-4-니트로-벤젠(41a)을, 황산(H2SO4)(125 mL) 중의 시판되는 1-아이소프로필-4-니트로-벤젠(9.0 g, 54.4 mmol), 요오드화 칼륨(KI)(7.67 g, 46.2 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(NaIO4)(3.39 g, 15.9 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 수성 후처리에 의해 12.1 g(76% 수율)의 표제 화합물을 황색 점성-오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 단리 및 정제 과정없이 사용하였다. Rf: ~0.90 (EtOAc/헥산 = 1:9, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 3.397 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (neg.) m/z = 290.60 (M-H+)-.
단계 B: 3-요오도-4-아이소프로필-아닐린(41b)
설명 6(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3-요오도-4-아이소프로필-아닐린(41b)을, 아세토니트릴(MeCN)/물의 혼합물(150 mL, 10:1, v/v) 중의 2-요오도-1-아이소프로필-4-니트로-벤젠(41a)(12.0 g, 41.0 mmol), 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(1.38 g, 5.5 mmol), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(8.9 g, 237 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:5 → EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 5.2 g(65% 수율)의 표제 화합물(41b)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p.: 51.0-52.0℃. Rf: ~0.30 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.53 (br. s, 2H), 3.07 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.767 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 261.95 (M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-아이소프로필-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(41c)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(2.85 g, 43.8 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(30 mL) 중의 요오드 원소(I2)(380 mg, 1.5 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(190 μL, 162 mg, 1.5 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을 추가 원소 I2(380 mg, 1.5 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(190 μL, 162 mg, 1.5 mmol, 15 몰%)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(5.7 g, 15.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 사용하여 무수 탈기된 DMF(5 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(245 mg, 0.25 mmol, 3.25 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(325 mg, 1.07 mmol, 13 몰%)의 존재하에 3-요오도-4-아이소프로필-아닐린(41b)(3.5 g, 13.4 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 2.1 g(40% 수율)의 표제 화합물(41c)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (br. m, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.02 (br.m , 1H), 3.20-3.10 (br. m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.453 min; ~80% AUC 순도 (λ = 254 nm) ESI (pos.) m/z = 393.15 (M+H+)+.
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(41d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(41d)를, 메탄올(MeOH)(30 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(8 mL, 13.5 g, → (85 중량%) 11.5 g, 117 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-아이소프로필-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(41c)(2.1 g, 5.3 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(6 mL, 3.71 g, 47.3 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(1.5 g, 19.9 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1.25 g(45% 수율)의 표제 화합물(41d)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (br. s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.827min; ESI (pos.) m/z = 517.00 (M+H+)+.
단계 E: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(41d) (1.25 g, 2.42 mmol)로부터 약 18시간 동안 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(10 mL, 1.45 g, 40 mmol)와 무수 조건하에서 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(41)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 85 mg(10% 수율)의 표제 화합물 (41)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (br. d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.12-3.00 (m,1H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 16.8, 4.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H, 중첩됨), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H, 중첩됨) ppm. LC/MS: Rt = 1.953 min; ESI (pos.) m/z = 361.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 720.50 (2M-H+)-; LC/UV: Rt = 8.079 min, 99.6% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 42
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42)
Figure pct00124
단계 A: 2-브로모-1-에톡시-4-니트로-벤젠(42a)
통상적인 문헌 프로토콜을 사용하여, 2-브로모-1-에톡시-4-니트로-벤젠(42a)을, 4시간 동안 60℃(오일 욕)에서 무수 N,N,-다이메틸폼아마이드(DMF)(30 mL) 중의 시판되는 2-브로모-4-니트로-페놀(2.18 g, 10.0 mmol)의 에틸브로마이드(EtBr)(3.0 mL, 4.36 g, 40 mmol) 및 탄산 칼륨(K2CO3) 5.53 g, 40 .0 mmol)에 의한 O-알킬화를 통해 제조하였다. 출발 물질(TLC)의 소비시, 불용성 고체를 여과(부흐너-깔대기)하고, 여액을 1 몰(1M) 염산(HCl)(70 mL)으로 희석하고, 수용액을 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 헥산(1:1, v/v)(2x70 mL)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘(MgSO4)상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압하에 증발시켰다. 조 잔사를 EtOAc/헥산(1:20, 50 mL)으로부터 재결정화시켜 정제하였다. 고체를 부흐너-깔대기상에서 수집하고 헥산(50 mL)으로 세척하였다. 부분 증발 및 결정화 후 모액으로부터 표제 화합물(42a)의 두 번째 및 세 번째 생성물을 수득하여 2.23 g(91% 수율)의 표제 화합물(42a)을 미세한 황색 니들로서 제공하였다. Rf: ~0.34 (EtOAc/헥산 = 1:9, v/v); ~0.25 (EtOAc/헥산 = 1:19, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
단계 B: 3-브로모-4-에톡시-아닐린(42b)
설명 6(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3-브로모-4-에톡시-아닐린 (42b)을, 아세토니트릴(MeCN)/물의 혼합물(22 mL, 10:1, v/v) 중의 2-브로모-1-에톡시-4-니트로-벤젠(42a)(2.23 g, 9.05 mmol), 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(224 mg, 0.91 mmol), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(1.37 g, 36.2 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리하고 에틸 아세테이트/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:5 → EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1.71 g(87% 수율)의 표제 화합물(42b)을 갈색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.60-10 (br. s, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.191 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 216.15 (M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-에톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(42c)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(1.18 g, 18.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 요오드 원소(I2)(114 mg, 0.45 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(57 μL, 49 mg, 0.45 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(114 mg, 0.45 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(57 μL, 49 mg, 0.45 mmol, 15 몰%)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(1.16 mg, 3.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 사용하여 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(92 mg, 0.10 mmol, 5.0 몰%) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(SPhos)(82 mg, 0.20 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 3-브로모-4-에톡시-아닐린(42b)(650 mg, 3.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 335 mg(28% 수율)의 표제 화합물(42c)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.36 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54-6.49 (m, 2H), 5.50-5.30 (br. d, J = 1H), 4.14-4.04 (br. m, 1H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.40-3.00 (br. s, 2H), 2.85-2.72 (br. m, 1H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 min; ESI (pos.) m/z = 395.15 (M+H+)+.
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(42d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(42d)를, 메탄올(MeOH)(10 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(3.7 mL, 6.23 g, → (85 중량%) 5.30 g, 54.1 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-에톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(42c)(530 mg, 1.34 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(1.37 mL, 847 mg, 10.8 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(278 mg, 4.4 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 570 mg(81% 수율)의 표제 화합물(42d)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.42 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-6.56 (br. m, 1H), 6.55-6.53 (br. m, 1H), 5.40-5.30 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 4.04-3.92 (br. q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.54 (m, 8H), 2.88-2.76 (br. m, 2H), 2.48 (br. dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (br. t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.039 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 518.95 (M+H+)+; 540.95 (M+Na+)+.
단계 E: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(42d)(570 mg, 1.10 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(6 mL, 24 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(42)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 273 mg(68% 수율)의 표제 화합물(42)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 9H), 2.94 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.783 min; ~100% AUC 순도, 254 nm; ESI (pos.) m/z = 363.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 724.60 (M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.360 min; 97.8% AUC 순도, λ = 254 nm; 96.1% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 43
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43)
Figure pct00125
단계 A: 2-브로모-1-아이소프로폭시-4-니트로-벤젠(43a)
문헌 절차를 적용하여(문헌[Swamy, et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]; [Lepore and He, J. Org. Chem., 2003, 68, 8261-8263]), 2-브로모-1-아이소프로폭시-4-니트로-벤젠(43a)을, 0℃(빙욕)에서 무수 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 시판되는 2-브로모-4-니트로-페놀(654 mg, 3.0 mmol), 2-프로판올(iPrOH)(458 μL, 360 mg, 6.0 mmol), 및 트라이페닐포스핀(PPh3)(2.4 g, 9.0 mmol)의 용액을 무용매 다이이소프로필아조다이카복실레이트(DIAD)(1.77 mL, 1.82 g, 9.0 mmol)와 반응시켜 제조하였다. 이 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의한 추출성 염기성 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 800 mg(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(43a)을 정치시 황색 고체로 고형화되는 황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.79 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 (칠중항, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 3.037 min; ~76% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 260.40 (M+H+)+.
단계 B: 3-브로모-4-아이소프로폭시-아닐린(43b)
설명 6(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3-브로모-4-아이소프로폭시-아닐린(43b)을, 아세토니트릴(MeCN)/물의 혼합물(5.5 mL, 10:1, v/v) 중의 2-브로모-1-아이소프로폭시-4-니트로-벤젠(43a)(2.23 g, 9.05 mmol), 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(800 mg, 3.06 mmol), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(456 g, 12.0 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리 후, 540 mg(77% 수율)의 표제 화합물(43b)을 수득하였다. 이 물질은, 추가의 정제 및 단리 절차 없이 다음 단계에 직접 사용하기에 충분한 순도를 가졌다. Rf: ~0.27 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (칠중항, J = 6.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.747 min; ~69% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 230.10 (M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-아이소프로폭시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(43c)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(780 mg, 12.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(3 mL) 중의 요오드 원소(I2)(76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(38 μL, 32 mg, 0.3 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(76 mg, 0.30 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(38 μL, 0.3 mg, 0.3 mmol, 15 몰%)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(770 mg, 2.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 사용하여 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(108 mg, 0.117 mmol, 5.0 몰%) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(SPhos)(97 mg, 0.235 mmol, 10 mol-%)의 존재하에 3-브로모-4-이소프로폭시-아닐린(43b)(540 mg, 2.35 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 280 mg(34% 수율)의 표제 화합물(43c)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.37 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 5.50 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (칠중항, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.50-3.10 (br. s, 2H), 2.86-2.68 (br. m, 2H), 2.51 (br. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.51 (br. dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.904 min; ESI (pos.) m/z = 409.10 (M+H+)+.
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(43d)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(43d)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.89 mL, 3.19 g, → (85 중량%) 2.71 g, 27.6 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-아이소프로폭시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(43c)(280 mg, 0.69 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(696 μL, 430 mg, 5.48 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(143 mg, 2.28 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 280 mg(76% 수율)의 표제 화합물(43d)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.44 (EtOAc/헥산 = 1:4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (br. d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53-6.49 (br. m, 1H), 5.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (칠중항, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.66-3.54 (m, 8H), 2.88-2.74 (br. m, 2H), 2.52 (br. dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 2.982 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 533.05 (M+H+)+.
단계 E: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(43d)(280 mg, 0.52 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(5 mL, 20 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(43)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 148 mg(75% 수율)의 표제 화합물(43)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (칠중항, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 9H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 1.31/1.30 (2d, 중첩됨, J = 5.7 Hz, 2x3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.882 min; ~100% AUC 순도, 254 nm; ESI (pos.) m/z = 377.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 752.60 (M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.823 min; 95.9% AUC 순도, λ = 254 nm; 97.8% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 44
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44)
Figure pct00126
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-하이드록시-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44a)
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-하이드록시-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44a)를, 90 내지 95℃에서 48시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(10 mL) 중의 탄산칼륨(K2CO3)(1.5 g, 11.0 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5i)(1.0 g, 2.74 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올-1,1,2,2-d4 (2-브로모-1,1,2,2-테트라듀테리오-에탄올)(1.65 mL, 3.0 g, 23.3 mmol)로부터 제조하였다. 여과하고 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산/메탄올(MeOH) 혼합물(EtOAc/헥산/MeOH = 5:4:1, v/v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1.9 g(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(44a)을 자사 DMF를 함유하는 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산/MeOH = 5:4:1, v/v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.46 (br. m, 2H), 5.20-5.10 (br. m, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.80-2.70 (br. m, 2H), 2.50-2.30 (2x dd, 중첩됨, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.020 min, ESI (pos.) m/z = 461.10 (M+H+)+; 483.10 (M+Na+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-메틸설폰일oxy-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44b)
설명 18의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-메틸설폰일옥시-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44b)를, 실온에서 4시간 동안 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 중의 트라이에틸아민(TEA)(6.8 mL, 4.94 g, 49.2 mmol)의 존재하에 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-하이드록시-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44a)(1.9 g, 4.1 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)(3.2 mL, 4.74 g, 41.0 mmol)로부터 제조하였다. 짧은 플러그의 셀라트상에서 여과하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1.4 g(55% 수율)의 표제 화합물(44b)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.32 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.10 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). LC/MS: Rt = 2.534 min; 98.4% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 616.90 (M+H+)+; 638.85 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44c)
설명 19의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44c)를, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(1,1,2,2-테트라듀테리오-2-메틸설폰일옥시-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44b)(1.4 g, 2.27 mmol)로부터 밤새 환류 온도(약 70℃)에서 테트라하이드로푸란(THF)(20 mL) 중의 리튬 클로라이드(LiCl)(955 g, 22.7 mmol)와의 반응을 통해 제조하였다. 짧은 플러그의 셀라트상에서 여과하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 650 mg(57% 수율)의 표제 화합물(44c)을 담황색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.79 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.40 (br. m, 1H), 5.10 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 2.86-2.72 (br. m, 2H), 2.47 (dd, J = 15.6 , 5.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6 , 5.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.212 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 497.1 (M+H+)+; 520.10 (M+Na+)+.
단계 D: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(44c)(650 mg, 1.31 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(6 mL)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(44)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 320 mg(72% 수율)의 표제 화합물(44)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 16.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.945 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 341.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 680.60 (2M-H+)-. LC/UV: Rt = 8.293 min, 98.0% AUC 순도 (λ = 254 nm); 97.3% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 45
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45)
Figure pct00127
단계 A: 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-[(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]-2-니트로-페닐]부타노에이트(45a)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[권(Y.-G. Kwon) 등의 미국 특허 제378399 호]; [Zlotorzynska and Sammis, Org. Lett., 2011, 13(23), 6264-6267]; [A. Alanine, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13(19), 3155-3159]; [Z. Wei, et al., Molecules, 2013, 18(4), 3872-3893]; 및 [Swamy, et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]), 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-[(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]-2-니트로-페닐]부타노에이트(45a)를, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(하이드록시메틸)-2-니트로-페닐]부타노에이트(31b) 및 시판되는 N-하이드록시 프탈이미드 (2-하이드록시이소인돌린-1,3-다이온)으로부터 제조하였다. 무수 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 알코올(31b)(452 mg, 1.1 mmol)과 N-하이드록시 프탈이미드(269 mg, 1.65 mmol)의 용액에 트라이페닐 포스핀(Ph3P)(576 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 무용매 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(444 μL, 456 mg, 2.64 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의해 추출성 염기성 수성 후처리하고 EtOAc/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 약 1 g의 표제 화합물(45a)을 일부 불순물로 오염된 채 수득하였다. Rf: ~0.48 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.80 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.30 (br. d,, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20-4.08 (br. m, 1H), 3.20-3.08 (br. dd, 1H), 3.06-2.88 (br. dd, 1H), 2.48-2.36 (br. m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.140 min; ESI (pos.) m/z = 556.90 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-(아미노옥시메틸)-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45b)
문헌에 공지된 프로토콜을 적용하여(문헌[권(Y.-G. Kwon) 등의 미국 특허 제378399 호]; [Zlotorzynska and Sammis, Org. Lett., 2011, 13(23), 6264-6267]; [F. Liu, et al., Synthesis, 2008, (15), 2432-2438]; [Perluso and Imperiale, Tetrahedron Lett., 2001, 42(11), 2085-2087]; [Noel and Xie, Synthesis, 2013, 45(1), 134-140]; [Wolfe, et al., Can J. Chem., 2003, 81(8), 937-960] 및 미국 특허 제 232820 호; 문헌[Galons, et al., Mol. Cryst. Liq. Cryst., 1988, 161, 521-528]), 3급-부틸 (3S)-4-[5-(아미노옥시메틸)-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45b)를, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-[(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)옥시메틸]-2-니트로-페닐]부타노에이트(45a)(약 1 g, 최대 1.1 mmol)의 약 3시간 동안 실온에서 무수 다이클로로메탄(DCM)(10 mL) 중의 하이드라진(173 μL, 176 mg, 5.5 mmol)에 의한 하이드라진 분해를 통해 제조하였다. 여과하고 DCM에 의해 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 320 mg(68% 수율)의 표제 화합물(45b)을 수득하였다. Rf: ~0.32 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.16 (br. m, 1H), 3.21 (br. dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (br. dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.62-2.44 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.255 min; ~100% AUC 순도, 254 nm; ESI (pos.) m/z = 448.00 (M+Na+)+.
단계 C: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45c)
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45c)를, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(아미노옥시메틸)-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45b)(320 mg, 0.75 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올(530 μL, 943 mg, 7.5 mmol)로부터 90℃에서 24시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 탄산 칼륨(K2CO3)(518 mg, 3.75 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 제조하였다. 여과하고 용매를 증발시키고 다이클로로메탄(DCM)/메탄올(MeOH) 혼합물(DCM/MeOH = 9:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 일부 잔사 DMF 및 2-브로모에탄올을 함유하는 점성 오일로서 450 mg(95% 수율)의 표제 화합물(32c)을 수득하였다. Rf: ~0.52 (DCM/MeOH = 9:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.40 (br. m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.28 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.32-4.16 (br. m, 1H), 3.85 (br. t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.20-3.10 (br. m, 2H), 2.97 (br. t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.40-2.10 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.265 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 513.10 (M+H+)+; 536.0 (M+Na+)+; ESI (neg.) m/z = 511.70 (M-H+)-.
단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45d)
설명 18의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45d)를, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-하이드록시에틸)아미노)옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45c)(450 mg, 0.88 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(MsCl)(681 μL, 1.01 g, 8.8 mmol)로부터 3시간 내에 0℃ 내지 실온에서 테트라하이드로푸란(THF)(5 mL) 중의 트라이에틸아민(TEA)(1.84 mL, 1.34 g, 13.2 mmol)의 존재하에서 제조하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의해 추출성 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/메탄올(MeOH)/헥산 혼합물(EtOAc/MeOH/헥산 = 3:1:6, v/v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 잔류 시약을 함유하는 540 mg(92% 수율)의 표제 화합물(45d)을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 단리 및 정제 과정 없이 직접적으로 사용하였다. Rf: ~0.32 (EtOAc/MeOH/헥산 = 3:1:6, v/v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.84 (br. d, 1H), 7.40-7.30 (br. m, 2H), 5.30-5.10 (br. d, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 4.30-4.10 (br. m, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.14-3.00 (s & br. m, 6H & 2H, 중첩됨), 2.66-2.42 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.485 min; ESI (pos.) m/z = 691.80 (M+Na+)+.
단계 E: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45e)
설명 19의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45e)를, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(비스(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45d)(540 mg, 0.81 mmol)로부터 36시간 동안 60℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(3 mL) 중의 리튬 클로라이드(LiCl)(339 mg, 8.1 mmol)과의 핀켈스타인-교환을 통해 제조하였다. 여과하고 감압하에 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 3:7)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 128 mg(29% 수율)의 표제 화합물(45e)을 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.73 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (br. m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30-4.16 (br. m, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.22 (br. dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 4H, 중첩됨), 3.14-3.02 (br. m, 1H, 중첩됨), 2.60-2.48 (br. m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.651 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 549.95 (M+H+)+; 571.85 (M+Na+)+.
단계 F: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(45e)(128 mg, 0.23 mmol)로부터 실온에서 6시간 동안 1,4-다이옥산(2 mL, 4.0 mmol) 중의 4 N HCl에 의한 전체 탈보호를 통해 제조하고 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(45)을 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하고 1차 동결건조하여 68 mg(75% 수율)의 표제 화합물(45)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (br. m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.35 (br. dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H, 중첩됨 with solvent signal), 3.24-3.14 (m, 1H, 중첩됨), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.730 min, 97.8% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 394.00 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 786.35 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.002 min; 99.1% AUC 순도, λ = 254 nm; 98.0% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 46
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46)
Figure pct00128
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-(4-아미노-나프틸)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(46a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 17 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.1 mmol, 10 몰%)의 존재하에 시판되는 4-브로모-1-나프탈렌일아민(222 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 180 mg(44% 수율)의 표제 화합물(46a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.51 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.38 (br. m, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.24 (br. m, 1H), 4.34-4.16 (br. m, 1H), 3.40-3.30 (br. m, 1H), 3.42-3.00 (br. m, 1H), 3.06 (br. dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (br. s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.056 min; ESI (pos.) m/z = 400.10 (M+H+)+; 800.85 (2M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(46b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(46b)를, 메탄올(MeOH)(6 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.2 mL, 2.02 g → (85 중량%) 1.72 g, 17.5 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(4-아미노-나프틸)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(46a)(180 mg, 0.45 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(457 μL, 282 mg, 3.6 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(94 mg, 1.49 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 185 mg(78% 수율)의 표제 화합물(46b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.40 (EtOAc/헥산 = 1:4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 5.36-5.26 (br. m, 1H), 4.36-4.22 (br. m, 1H), 3.63-3.54 (br. m, 4H), 3.54-3.45 (br. m, 4H, 중첩됨), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.344 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.549 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 526.65 (M+H+)+; 547.20 (M+Na+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46)을, 3급-부틸 (3S)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(46b)(185 mg, 0.35 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(3 mL, 12 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(46)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 109 mg(84% 수율)의 표제 화합물(46)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (br. d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42-7.38 (br. m, 2H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 8H), 3.42-3.34 (br. m, 2H), 2.50 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.620 min; 98.4% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 369.05 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 9.036 min, 98.% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 47
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47)
Figure pct00129
단계 B: 단계 G: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-1-나프틸)-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(47a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 동일한 규모의 2가지 별개의 반응 (a) 및 b))에서, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 17 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재 하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385.24 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.1 mmol, 10 몰%)의 존재하에 시판되는 5-브로모-나프탈렌일-1-일아민(222 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 a) 90 mg(22% 수율) 및 b) 200 mg(50% 수율)의 표제 화합물(47a)을 갈색 고체로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.24 (br. m, 1H, 중첩됨), 4.16 (br. s, 2H), 3.44 (br. dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 3.18 (br. dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.120 min; ESI (pos.) m/z = 401.20 (M+H+)+; 423.10 (M+Na+)+; 801.15 (2M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(47b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(47b)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.98 mL, 3.34 g → (85 중량%) 2.83 g, 28.9 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-1-나프틸)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(47a)(290 mg, 0.72 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(736 μL, 455 mg, 5.79 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(151 mg, 2.39 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 300 mg(79% 수율)의 표제 화합물(47b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.43 (EtOAc/헥산 = 1:4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.26 (m, 4H), 5.34 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38-4.22 (br. m, 1H), 3.65-3.42 (m, 9H, 중첩됨), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.45 (br. dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H, 중첩됨), 2.34 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H, 중첩됨), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.847 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 525.05 (M+H+)+; 549.15 (M+Na+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(47b)(300 mg, 0.57 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(6 mL, 24 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(47)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조 후 무색 고체로서 180 mg(86% 수율)의 표제 화합물(47)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.40 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 8H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.780 min, ~100% AUC purityat, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 369.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 736.60 (M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.992 min, 97.3% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 48
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48)
Figure pct00130
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-클로로-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(48a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16.6 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재 하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(1 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 3.25 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.1 mmol, 13 몰%)의 존재하에 시판되는 4-클로로-3-요오도아닐린(253 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 140 mg(36% 수율)의 표제 화합물(48a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.35 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.14 (br. m, 1H), 4.22-4.08 (br. m, 1H), 3.80-3.50 (br. s, 2H), 2.96-2.80 (br. m, 2H), 2.45 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.188 min; ~85% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 385.15 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(48b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(48b)를, 메탄올(MeOH)(3 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.0 mL, 1.69 g → (85 중량%) 1.43 g, 14.6 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-클로로-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(48a)(140 mg, 0.36 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(370 μL, 229 mg, 2.91 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(77 mg, 1.22 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 145 mg(78% 수율)의 표제 화합물(48b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.46 (EtOAc/헥산 = 1:4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.44 (br. m, 2H), 5.14-5.06 (br. m, 1H), 4.28-4.16 (br. m, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.50 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.484 min; 93% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 510.95 (M+H+)+.
단계 C: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(48b)(145 mg, 0.28 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(3 mL, 12 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(48)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조시킨 후 무색 고체로서 83 mg(83% 수율)의 표제 화합물(48)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.74-3.64 (m, 5H, 중첩됨), 3.07 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.735 min; ESI (pos.) m/z = 353.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 704.60 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.553 min, 98.8% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 49
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49)
Figure pct00131
단계 A: 메틸 4-아미노-2-브로모-벤조에이트 (49a)
설명 6(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 4-아미노-2-브로모-벤조에이트(49a)를, 아세토니트릴(MeCN)/물의 혼합물(22 mL, 10:1, v/v) 중의 시판되는 메틸 4-니트로-2-브로모-벤조에이트(2.0 g, 7.7 mmol), 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(192 mg, 0.77 mmol), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(1.17 g, 30.8 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리하고 에틸 아세테이트/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:5 → EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 640 mg(36% 수율)의 표제 화합물(49a)을 수득하였다. 이 물질은 일부 잔류 용매를 함유하고 있다. Rf: ~0.65 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.00 (broad s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.105 min; ~81% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 230.05 (M+H+)+.
단계 B: 메틸 4-아미노-2-[(2S)-4- 3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]벤조에이트 (49b)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(1.17 g, 18 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(57 μL, 49 mg, 0.45 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을 추가 원소 I2(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(57 μL, 49 mg, 0.45 mmol, 15 몰%)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(1.16 g, 3.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(64 mg, 0.07 mmol) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(85 mg, 0.28 mmol)의 존재하에 메틸 4-아미노-2-브로모벤조에이트(49a)(640 mg, 2.78 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 180 mg(16% 수율)의 표제 화합물(49b)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.15 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.58-5.48 (br. m, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32-3.00 (br. m, 2H), 2.64-2.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.449 min; ESI (pos.) m/z = 409.10 (M+H+)+.
단계 C: 메틸 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-[(2S)-4-3급-부톡시-2-3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]벤조에이트(49c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 메틸 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-[(2S)-4-3급-부톡시-2-3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]벤조에이트(49c)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.2 mL, 2.02 g → (85 중량%) 1.72 g, 17.5 mmol)의 혼합물 중의 메틸 4-아미노-2-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]벤조에이트(49b)(180 mg, 0.44 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(448 μL, 277 mg, 3.53 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(91 mg, 1.45 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 70 mg(30% 수율)의 표제 화합물(49c)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.75 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.40 (m, 2H), 5.42 (d, J = 9.3 Hz,1H), 4.24-4.04 (br. m, 1H), 3.82 (s, 3H, 중첩됨), 3.84-3.74 (m, 4H, 중첩됨), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.135 min; ESI (pos.) m/z = 532.80 (M+H+)+; 556.75 (M+Na+)+.
단계 D: (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49)을, 메틸 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-[(2S)-4-3급-부톡시-2-3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]벤조에이트(49c)(70 mg, 0.13 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(3 mL, 12 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(49)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조시킨 후 무색 고체로서 40 mg(82% 수율)의 표제 화합물(49)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 4H, 중첩됨), 3.74-3.64 (m, 1H, 중첩됨), 3.32 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H, 중첩됨 with MeOH-d3), 3.18 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.787 min, ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 377.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 752.50 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 8.837 min, 95.7% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 50
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50)
Figure pct00132
단계 A: 3급-부틸 (3S)-4-(2-아미노-5-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(50a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 아연 가루(Zn)(7.8 g, 120.0 mmol)을, 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(40 mL) 중의 요오드 원소(I2)(760 mg, 3.0 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(380 μL, 325 mg, 3.0 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을 추가 원소 I2(760 mg, 3.0 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(380 μL, 325 mg, 3.0 mmol, 15 몰%)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(7.7 g, 20.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을, 무수 탈기된 DMF(5 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(490 mg, 0.53 mmol, 3.25 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(650 mg, 2.16 mmol, 13.0 몰%)의 존재하에 시판되는 2-요오도-4-메틸-아닐린(5.0 mg, 21.5 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 2:3, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 4.6 g(59% 수율)의 표제 화합물(50a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.55 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 4.80-4.20 (br. s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H, 중첩됨), 2.21 (s, 3H, 중첩됨), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.893 min; ~70% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 365.15 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(50b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 단계 D: 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(50b)를, 메탄올(MeOH)(50 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(16 mL, 27.0 g → (85 중량%) 22.9 g, 234 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(2-아미노-5-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(50a)(4.5 g, 11.7 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(12 mL, 7.42 g, 94.5 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(2.5 g, 39.8 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 4.2 g(73% 수율)의 표제 화합물(50b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16-6.98 (m, 3H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.227 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 493.00 (M+H+)+.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50)을, 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(50b)(4.2 g, 8.6 mmol)로부터 약 18시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(20 mL, 80 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(50)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조시킨 후 무색 고체로서 2.01 g(70% 수율)의 표제 화합물(50)을 수득하였다. M.p.: 123-162 ℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H, 중첩됨), 2.31 (s, 3H, 중첩됨) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.07, 146.22, 135.60, 133.23, 131.78, 129.07, 124.21, 56.52, 49.43, 41.24, 37.13, 34.68, 19.80 ppm. LC/MS: Rt = 1.960 min; ESI (pos.) m/z = 333.05 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 664.80 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 7.303 min, 95.6% AUC 순도 (λ = 254 nm). 고유 광회전도: [α]D25: +5.18° (c 1.0, 0.5 M HCl).
실시예 51
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51)
Figure pct00133
단계 A: 3급-부틸(3S)-4-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(51a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 동일한 규모 (a), b) 및 c)의 일련의 3가지 개별 반응에서, 아연 가루(Zn)(3.9 g, 60.0 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(10 mL) 중의 요오드 원소(I2)(381 mg, 1.5 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(190 μL, 163 mg, 1.5 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물을 추가 원소 I2(381 mg, 1.5 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(190 μL, 163 mg, 1.5 mmol, 15 몰%)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(3.85 g, 10.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(5 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(298 mg, 0.33 mmol, 2.5 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(395 mg, 1.3 mmol, 10 몰%)의 존재하에 시판되는 2-요오도-4-메톡시-아닐린(a) 3.2 g, 13.0 mmol; b) 2.8 g, 11.2 mmol; 및 c) 2.35 g, 9.44 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 a) 1.45 g(38% 수율), b) 1.38 g(36% 수율) 및 c) 1.6 g(42% 수율)의 표제 화합물(51a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf ~0.38-0.55 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.64-6.58 (br. m., 2H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66-4.50 (br. m, 2H), 4.00-3.90 (br. m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.87 (br. dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.55 (br. dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.66, 152.37, 139.34, 128.94, 124.70, 123.51, 116.69, 113.59, 81.53, 79.64, 55.91, 47.68, 38.06, 37.47, 28.59, 28.34 ppm. LC/MS: Rt = 1.897 min; ESI (pos.) m/z = 381.15 (M+H+)+; 761.05 (2M+H+)+; 783.05 (2M+Na+)+.
단계 B: 3급-부틸(3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(51b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(51b)를, 메탄올(MeOH)(50 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(30 mL, 50.6 g → (85 중량%) 43.0 g, 438 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(51a)(4.1 g, 10.8 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중 약 50 중량%, 약 7.87 M)(11 mL, 6.8 g, 86.6 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(2.2 g, 35.6 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 3.0 g(55% 수율)의 표제 화합물(51b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.50 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.12 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.30 (br. t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.94-2.87 (br. m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.16, 157.25, 155.23, 141.03, 137.87, 125.04, 115.87, 113.51, 81.09, 79.10, 57.53, 55.54, 48.71, 41.75, 41.01, 35.89, 28.38, 28.31 ppm. LC/MS: Rt = 3.185 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 505.05 (M+H+)+.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51)을, 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(51b)(3.0 g, 5.9 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(20 mL, 80.0 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(51)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조시킨 후 무색 고체로서 1.70 g(82% 수율)의 표제 화합물(51)을 수득하였다. M.p.: 103-140 ℃. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 4H, 중첩됨 with MeOH-d3), 3.14 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 176.13, 157.70, 141.66, 135.05, 125.68, 116.17, 113.61, 56.96, 54.70, 49.51, 41.27, 37.14, 34.76 ppm. LC/MS: Rt = 1.563 min; 94.5% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 350.35 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 696.65 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 7.875 min, 93.6% AUC 순도 (λ = 254 nm); 93.0% AUC 순도, λ = 220 nm. 고유 광회전도: [α]D25: +1.47° (c 1.0, 0.5 M HCl).
실시예 52
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52)
Figure pct00134
단계 A: 3급-부틸(3S)-4-[2-아미노-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(52a)
설명 6(변형 C)의 일반 절차에 따라, 2가지 별도의 반응 (a) 및 (b)에서) 3급-부틸 (3S)-4-[2-아미노-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(3급-부톡시카보닐 아미노)부타노에이트(52a)를 아세토니트릴(MeCN)/물의 혼합물(10:1, v/v)(a) 2.2 mL, b) 5.5 mL) 중의 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(하이드록시메틸)-2-니트로-페닐]부타노에이트(31b)(a) 75 mg, 0.18 mmol; b) 310 mg, 0.72 mmol), 니켈(II) 아세테이트 사수화물(Ni(OAc)2·4H2O)(a) 4.5 mg, 0.018 mmol; b) 19 mg, 0.08 mmol), 및 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(a) 28 mg, 0.73 mmol; b) 57 mg, 1.51 mmol)로부터 제조하였다. 추출성 후처리 후, a) 70 mg 및 b) 330 mg의 조질의 표제 화합물(52a)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가로 단리 및 정제하여 직접적으로 사용하였다. Rf: ~0.38 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). LC/MS: Rt = 2.127 min; ESI (pos.) m/z = 403.10 (M+H+)+. QB-30-56 Rt 및 M+
단계 B: 3급-부틸(3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(52b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-하이드록시메틸페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(52b)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(2.38 mL, 4.01 g → (85 중량%) 3.41 g, 34.8 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-[2-아미노-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(3급-부톡시카보닐 아미노)부타노에이트(52a)(330 mg, 0.87 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(883 μL, 546 mg, 6.95 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(181 mg, 2.87 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 3:7, v/v → EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 140 mg(32% 수율)의 표제 화합물(52b)을 수득하였다. Rf: ~0.53 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.10 (m, 3H), 5.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.36-4.18 (br. m, 1H), 3.59-42 (m, 4H), 3.40-3.24 (m, 4H), 3.00 (br. dd, 1H), 2.80 (br. dd, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H, 중첩됨), 2.16 (br. s, 1H, 중첩됨), 1.46 (s, 9H), 1.33 (s, 9H ppm.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52)을, 3급-부틸 (3S)-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(52b)(190 mg, 0.37 mmol)로부터 약 3시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:4, v/v)(4 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(52)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조시킨 후 31 mg(24% 수율)의 표제 화합물(52)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.36-7.24 (br. m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.14 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.406 min, ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 349.10; ESI (neg.) m/z = 346.90 (M-H+)-; 696.65 (2M-H+)-; HPLC/UV: Rt = 6.698 min, 97.8% AUC 순도 (λ = 254 nm); 96.7% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 53
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53)
Figure pct00135
단계 A: 3급-부틸(3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2,5-di아미노페닐)부타노에이트(53a)
설명 15(파트 A)의 일반 절차에 따라, 동일한 규모의 2가지 별개의 반응 (a) 및 b))에서, 아연 가루(Zn)(392 mg, 6 mmol)을 탈기된 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(2 mL) 중의 요오드 원소(I2)(38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 트라이메틸 실릴클로라이드(MeSiCl, TMSCl)(19 μL, 16.3 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)로 활성화시켰다. 아연 삽입 생성물은 추가 원소 I2 (38 mg, 0.15 mmol, 15 몰%) 및 TMSCl(19 μL, 16.3 mg, 0.15 mmol, 15 몰%)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(385 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다.
설명 15(파트 B)의 일반 절차에 따라, (5h)의 아연 삽입 생성물을 무수 탈기된 DMF(2 mL) 중의 트리스(벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(Pd2(dba)3)(23 mg, 0.025 mmol, 0.025 몰%) 및 트리스(o-톨릴)포스핀(P(o-tol)3)(30 mg, 0.1 mmol, 13 몰%)의 존재하에 시판되는 2-요오도벤젠-1,4-다이아민(234 mg, 1.0 mmol)과 동일 반응계내에서 교차 커플링시켰다. 여과하고 수성 후처리하고 메탄올(MeOH)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(MeOH/DCM = 1:9, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 a) 40 mg(10% 수율) 및 b) 90 mg(24% 수율)의 표제 화합물(53a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.17 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.58-6.42 (m, 2H), 6.42-6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.49 (br. d, J = 6.9, 1H), 4.02-3.88 (br. m, 1H), 3.50-3.20 (br. s, 4H), 2.88-2.76 (br. m, 1H), 2.53 (br. dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.267 min; ESI (pos.) m/z = 366.20 (M+H+)+; 731.05 (2M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸(3S)-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(53b)
[0224] 설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 2가지 별도의 반응 (a) 및 (b)에서 3급-부틸 (3S)-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(53b)를, 메탄올(MeOH)(a) 1 mL; b) 2 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(a) 301 μL, 507 mg → (85 중량%) 431 mg, 4.4 mmol; b) 753 μL, 1.27 g → (85 wt-%) 1.08 g, 11.0 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2,5-다이아미노페닐)부타노에이트(53a)(a) 40 mg, 0.11 mmol; b) 90 mg, 0.25 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(a) 279 μL, 172 mg, 2.20 mmol; b) 698 μL, 431 mg, 5.50 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(a) 90 mg, 1.43 mmol; b) 225 mg, 3.58)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 a) 42 mg(62% 수율) 및 b) 90 mg(60% 수율)의 표제 화합물(53b)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.39 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58-6.50 (br. m, 2H), 5.10-5.07 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 8H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.02-2.90 (br. m, 1H), 2.81 (br. dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.221 min; 96.0% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 616.85 (M+H+)+; 641 (M+Na+)+.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53)을, 3급-부틸 (3S)-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(53b)(132 mg, 0.214 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(2 mL, 8 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(53)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조시킨 후 무색 고체로서 75 mg(76% 수율)의 표제 화합물(53)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.00-3.88 (br. m, 1H), 3.82-3.66 (br. m, 8H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.34-3.26 (m, 4H, 중첩됨 with solvent signal), 3.10 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.970 min, 98.4% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 459.95 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 9.919 min, 93.8% AUC 순도 (λ = 254 nm); 94.2% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 54
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54)
Figure pct00136
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 동일한 규모의 2가지 별도의 반응 (a) 및 (b)에서), 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(54a)를, 메탄올(MeOH)(3 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.9 mL, 3.20 g → (85 wt-%) 2.72 g, 27.8 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(5i)(250 mg, 0.69 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(70 μL, 43.3 mg, 0.55 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(87 mg, 1.38 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 a) 88 mg(37% 수율) 및 b) 70 mg(30% 수율)의 표제 화합물(54a)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.45 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48-6.40 (m, 2H), 5.25-5.05 (br. m, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-2.2.74 (br. dd, 1H, 중첩됨), 2.73 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H, 중첩됨), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.495 min; 96.2% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 426.95 (M+H+)+.
단계 B:(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54)을, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(54a)(158 mg, 0.37 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(3 mL, 12 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(54)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 1차 동결건조시킨 후 53 mg(53% 수율)의 표제 화합물(54)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H, 중첩됨), 6.49 (br.d, J = 2.1 Hz, 1H, 중첩됨), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 중첩됨), 3.64-3.56 (m, 1H, 중첩됨), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.2, 9.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.030 min (광역 쇼울더), ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 271.20 (M+H+)+; 541.00 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 269.00 (M-H+)-; 538.85 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 4.894 min, 96.1% AUC 순도 (λ = 254 nm) (컬럼상의 부분적 가수분해).
실시예 55
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55)
Figure pct00137
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 2가지 반응(a) 및 b))에서, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(55a)를, 메탄올(MeOH)(a) 10 mL; b) 5 mL) 및 85 중량%의 인산(H3PO4)(a) 1.04 μL, 1.75 g → (85 중량%) 1.49 g, 15.2 mmol; b) 848 μL, 1.43 g → (85 중량%) 1.21 g, 12.4 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7c)(a) 580 mg, 1.52 mmol; b) 470 mg, 1.24 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(a) 136 μL, 84.0 mg, 1.07 mmol; b) 126 μL, 77.9 mg, 0.99 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(a) 96 mg, 1.52 mmol; 78 mg, 1.24 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 a) 76 mg(16% 수율, 2-클로로아세트알데하이드 기준) 및 b) 120 mg(27% 수율, 2-클로로아세트알데하이드 기준)의 표제 화합물(55a)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.25 (EtOAc/헥산 = 1:4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.46 (br. m, 2H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20-4.00 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90-2.70 (br. m, 2H), 2.41 (dd., J = 15.9, 6.3 Hz, 1H, 중첩됨), 2.36 (dd, J = 18.3, 6.0 Hz, 1H, 중첩됨), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.619 min; ESI (pos.) m/z = 443.05 (M+H+)+; 465.10 (M+Na+)+.
단계 B:(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55)을, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(55a)(196 mg, 0.44 mmol)로부터 약 4시간 동안 무수 조건 하에서 염화수소(HCl)(1,4-다이옥산 중의 4 N)(4 mL, 16 mmol)와 접촉시켜 제조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 표제 화합물(55)을 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 후처리 후에 수득된 조질 물질을 분취용 HPLC에 의해 정제하여126 mg(정량적 수율)의 표제 화합물(55)을 1차 동결건조시킨 후 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.62 (m and t, J = 6.0 Hz, 3H, 중첩됨), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.294 min; ESI (pos.) m/z = 287.15 (M+H+)+; 572.90 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z 570.75 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 4.923 min, 90.2% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 56
(3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56)
Figure pct00138
설명 5 및 20의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(56a)를, 무수 다이클로로메탄(DCM)(3 mL) 중의 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노) 부타노에이트(5i)(240 mg, 0.66 mmol), 브로모아세틸 브로마이드(160 mg, 0.79 mmol), 및 트라이에틸아민(TEA)(137 μL, 99 mg, 0.99 mmol)으로부터 제조하였다. 산성 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 207 mg(65% 수율)의 표제 화합물(56a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.23 (EtOAc/Hxn = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (br. s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.04 (br. m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.88 (br. dd, J = 13.2, 6.3Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6 Hz, 6.0 Hz, 1H, 중첩됨), 2.32 (s, 3H, 중첩됨), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.574 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 508.90 (M+Na+)+; ESI (neg.) m/z = 482.80 (M-H+)-.
단계 B:(3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(56a)(207 mg, 0.43 mmol)로부터 약 3시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 3:7, v/v)(4 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(56)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조시킨 후 110 mg(61% 수율)의 표제 화합물(56)을 회백색 내지 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.732 min, ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 329.00 (M+H+)+; 658.55 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 656.50 (2M+H+)-. HPLC/UV: Rt = 5.684 min, 99.1% AUC 순도 (λ = 254 nm); ~100% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 57
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57)
Figure pct00139
단계 A:(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(36a)(143 mg, 0.34 mmol)로부터 약 3시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 3:7, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(57)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조시킨 후 70 mg(72% 수율)의 표제 화합물(57)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.28-7.16 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H, 중첩됨), 2.35 (s, 3H, 중첩됨) ppm. LC/MS: Rt = 0.460 min; ESI (pos.) m/z = 286.05 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 6.933 min, 94.0% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 58
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58)
Figure pct00140
단계 A: 3급-부틸(3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(58a)
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(58a)를, 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(5i)(355 mg, 0.98 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올(138 μL, 244 mg, 1.95 mmol)로부터 80 내지 90℃에서 6시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(3 mL) 중의 탄산 칼륨(K2CO3)(1.5 mg, 11.0 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 제조하였다. 여과, 용매 증발 및 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 및 메탄올(MeOH)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v → DCM/MeOH = 9:1, v/v)로 이루어진 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 160 g(40% 수율)의 표제 화합물(58a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.29 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v/). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-38 (br. m, 2H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.00 (br. m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40-3.20 (br. s, 1H, 중첩됨), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H, 중첩됨), 2.90-2.70 (br. m, 1H, 중첩됨), 2.70 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.087 min, ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 409.15 (M+H+)+; 817.10 (2M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸(3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(58b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(58b)를, 메탄올(MeOH)(2 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.06 mL, 1.79 g → (85 중량%) 1.52 g, 15.5 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(58a)(160 mg, 0.39 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(198 μL, 122 mg, 1.56 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(49 mg, 0.78 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 168 mg(91% 수율)의 표제 화합물(58b)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.56 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60-6.52 (br. m, 2H), 6.16 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.20-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.70 (br. m, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.48 (t, J = 5.4, 2H), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.62 (br. s, 1H), 2.46 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.607 min, ESI (pos.) m/z = 471.05 (M+H+)+; 493.05 (M+Na+)+.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58)을, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(58b)(168 mg, 0.36 mmol)로부터 약 8시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:1, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(58)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조시킨 후 82 mg(72% 수율)의 표제 화합물(58)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.73-3.56 (br. m, 7H, 중첩됨), 3.51 (br. t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H, 중첩됨), 2.88 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H, 중첩됨), 2.52 (dd, J = 17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.479 min; ESI (pos.) m/z = 315.10 (M+H+)+; 629.05 (2M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 5.440 min, 91.2% AUC 순도 (λ = 254 nm); 93.1% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 59
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59)
Figure pct00141
단계 A:(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(16a)(120 mg, 0.27 mmol)로부터 약 3시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:1, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(59)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결 건조시킨 후 71 mg(89% 수율)의 표제 화합물(59)을 무색 흡습성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 4H, 중첩됨), 3.70-3.60 (br. m, 1H, 중첩됨), 3.5 (br. t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.4, 7.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
LC/MS: R t = 0.590 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 297.20 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 590.95 (2M-H+)-; HPLC/UV: R t = 3.238 min, 96.3% AUC 순도, l = 254 nm; 94.2% AUC 순도 (λ = 220 nm).
실시예 60
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60)(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60)
Figure pct00142
단계 A: 3급-부틸(3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(60a)
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(60a)를, 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메틸-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-부타노에이트(7c)(360 mg, 0.95 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올(267 μL, 473 mg, 3.78 mmol)로부터 60℃에서 밤새 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 탄산 칼륨(K2CO3)(393 mg, 2.85 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 제조하였다. 여과하고 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 및 메탄올(MeOH)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v → DCM/MeOH = 9:1, v/v)로 이루어진 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg(50% 수율)의 표제 화합물(60a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.20 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v/). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.28-5.20 (br. m, 1H), 4.16-4.00 (br. m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H, 중첩됨), 3.73 (s, 3H), 중첩됨), 3.27 (br. s, 1H, 중첩됨), 3.21 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, 중첩됨), 2.84-2.72 (br. m, 2H), 2.44-2.32 (br. m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.147 min, ESI (pos.) m/z = 425.10 (M+H+)+.
단계 B: 3급-부틸(3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(60b)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(60b)를, 메탄올(MeOH)(10 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(321 μL, 541 mg → (85 중량%) 460 mg, 4.69 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(60a)(200 mg, 0.47 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(180 μL, 111 mg, 1.42 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(59 mg, 0.94 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 186 mg(81% 수율)의 표제 화합물(60a)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.52 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.62 (br. m, 3H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.04 (br. m, 1H), 3.75 (s, 3H, 중첩됨), 3.68 (br. t, J = 5.4 Hz, 2H, 중첩됨), 3.62-3.47 (br. m, 4H), 3.44-3.34 (br. m, 2H), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.58 (br. s, 1H), 2.44-2.2.36 (br. m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 3.500 min, ESI (pos.) m/z = 487.05 (M+H+)+.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(60)을, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부타노에이트(60b)(186 mg, 0.38 mmol)로부터 약 4시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 3:7, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(60)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결건조시킨 후 90 mg(72% 수율)의 표제 화합물(60)을 약간 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 6H), 3.46 (br. t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 17.1, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 1H), ppm. LC/MS: Rt = 0.422 min; ESI (pos.) m/z = 331.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 658.75 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 4.474/6.544 min (피크 분할), 60.2%/30.6% AUC 순도 (λ = 254 nm); 80.7%/10.3% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 61
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61)
Figure pct00143
단계 A: 3급-부틸(3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(61a)
설명 16(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(61a)를, 3급-부틸 (3S)-4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(7c)(242 mg, 0.64 mmol) 및 시판되는 2-브로모에탄올(270 μL, 478 mg, 3.82 mmol)로부터 90℃에서 15시간 동안 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 탄산 칼륨(K2CO3)(354 mg, 2.56 mmol)의 존재하에 반응 혼합물의 가열을 통해 제조하였다. 여과하고 용매를 증발시키고 메탄올(MeOH)과 다이클로로메탄(DCM)의 혼합물(DCM/MeOH = 9:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 230 mg(77% 수율)의 표제 화합물(61a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.33 (DCM/MeOH = 9:1, v/v/). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58-6.50 (br. m, 2H), 5.30-5.20 (br. m, 1H), 4.30-4.00 (br. m, 3H, 중첩됨), 3.71 (s, 3H, 중첩됨), 3.74-3.66 (m, 4H, 중첩됨), 3.43-3.35 (br. m, 4H), 2.84-2.70 (br. m, 2H), 2.42-2.30 (br. m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.475 min, ESI (pos.) m/z = 469.10 (M+H+)+.
단계 B:(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61)을, 3급-부틸 (3S)-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(61a)(390 mg, 0.83 mmol)로부터 약 4시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 3:7, v/v)(5 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(61)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결건조시킨 후 240 mg(93% 수율)의 표제 화합물(61)을 청색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.84 (br. m, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.7, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.307 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 313.10 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 622.85 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 5.630 min, 85.8% AUC 순도 (λ = 254 nm); 85.4% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 62
메틸(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62)
Figure pct00144
단계 A: 메틸(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62)
설명 4의 일반 절차에 따라, 메틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62)를, 실온에서 메탄올(MeOH)(20 mL) 중의 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5)(2.2 g, 6.6 mmol), 티오닐 클로라이드(SOCl2)(1.92 mL, 3.15 g, 26.4 mmol)로부터 제조하였다. 회전 증발기를 사용하여 감압하에 휘발성 물질 및 용매를 제거하고, 추출성 후처리하고, 다이클로로메탄(DCM)/메탄올(MeOH) 혼합물(DCM/MeOH = 9:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 900 mg(40% 수율)의 조질 표제 화합물(62)을 수득하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 추가 정제하여 1차 동결건조시킨 후 250 mg의 표제 화합물(62)을 무색 고체로서 수득하였다. Rf: ~0.44 (DCMMeOH = 9:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 8H, 중첩됨), 3.64 (s, 3H, 중첩됨), 3.66-3.52 (br. m, 1H, 중첩됨), 2.86-2.76 (br. m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 16.5, 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.822 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 347.10 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 8.933 min, 93.2% AUC 순도 (λ = 254 nm); 92.6% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 63
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63)
Figure pct00145
단계 A:(2S)-2-아미노-4-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]펜탄-1-온(63a)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (2S)-2-아미노-4-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]펜탄-1-온(63a)을, 시판되는 3급-부틸 N-[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바메이트(240 mg, 0.89 mmol)로부터 약 3시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:4, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(63a)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 조질 생성물을 포화 수성 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하고, 휘발성 물질을 회전 증발기를 사용하여 감압하에 증발시켜 192mg(대략 정략적 수율)의 표제 화합물(63a)을 점성-오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 또는 단리 과정없이 직접적으로 사용하였다.
단계 B: 3급-부틸(3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부타노에이트(63b)
설명 5의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일] 페닐]부타노에이트(63b)를, 무수 다이메틸폼아마이드(DMF)(4 mL) 중의 3-[(2S)-4-3급-부톡시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-옥소-부틸]-4-메틸-벤조산(35b)(284 mg, 0.72 mmol), (2S)-2-아미노-4-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]펜탄-1-온(63a)(192 mg, 1.12 mmol), HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)(410 mg, 1.08 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니그 염기, DIPEA)(238 μL, 177 mg, 1.37 mmol)로부터 제조하였다. 산성 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 구배(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v → EtOAc/헥산 = 3:7, v/v)에 의해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 208 mg(53% 수율)의 표제 화합물(63a)을 점성 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.71 (EtOAc/Hxn = 1:4, v/v). LC/MS: Rt = 3.147 min; ESI (pos.) m/z = 547.15 (M+H+)+.
단계 C:(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63)을, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부타노에이트(63b)(208 mg, 0.38 mmol)로부터 약 3시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:4, v/v)(3 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(63)을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결건조시킨 후 25 mg(17% 수율)의 표제 화합물(63)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: Rt = 0.380/1.718 min, 76.0%/20.0% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 391.15 (M+H+)+. HPLC/UV: Rt = 7.693/8.184 min, 78.5%/19.1% AUC 순도 (λ = 254 nm).
실시예 64
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64)
Figure pct00146
단계 A:(3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64)을, 3급-부틸 (3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부타노에이트(60a)(242 mg, 0.57 mmol)로부터 약 4시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 3:7, v/v)(5 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(64)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 160 mg(대략 정량적 수율)의 표제 화합물(64)을 1차 동결 건조시킨 후 약간 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.40 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H, 중첩됨), 3.92-3.82 (br. m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.46-3.40 (br. m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.7, 5.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.7, 6.9 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.313 min; ESI (pos.) m/z = 269.15 (M+H+)+; 537.00 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 266.80 (M-H+)-; 535.00.75 (2M-H+)-. HPLC/UV: Rt = 5.999 min; 72.5% AUC 순도 (λ = 254 nm); 90.9% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 65
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65)
Figure pct00147
문헌에 공지된 절차에 따라(문헌S.-H. Hwang, et al., The Open Chemistry Journal, 2008, 2, 107-109]), 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-3-하이드록시-프로필]카바메이트(65a)를 2가지 별도의 반응(a) 및 b))에서 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66)의 환원을 통해 제조하였다. 카복실산(66)(a) 300 mg, 0.69 mmol; b) 600 mg, 1.38 mmol)을 실온에서 약 10분의 반응 시간 동안 테트라하이드로푸란(THF)(a) 5 mL; b) 10 mL) 중의 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)(a) 168 mg, 1.04 mmol; b) 336 mg, 2.08 mmol)에 의해 간헐적 이미다졸릴-아마이드로 전환시켰다. 물(a) 약 1.5 mL; b) 약 3 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4)(a) 52 mg, 1.38 mmol; b) 104 mg, 2.72 mmol)를 간헐적 이미다졸릴-아마이드의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의해 추출성 염기성 후처리하고 회전 증발기를 사용하여 감압하에 용매를 제거하고 EtOAc/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v)에 의한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조질 잔사를 정제하여 a) 170 mg(59% 수율) 및 b) 110 mg(19% 수율)의 표제 화합물(65a)을 수득하였다. Rf: ~0.47 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.06-6.96 (m, 1H), 5.58-6.40 (m, 2H), 4.58 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30-3.98 (br. m, 3H), 3.72-3.54 (m, 8H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.80 (br. m, 2H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.773 min; ESI (pos.) m/z = 419.00 (M+H+)+.
단계 B:(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65)을, 3급-부틸 N-[(1S)-1-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-3-하이드록시-프로필]카바메이트(65a)(280 mg, 0.67 mmol)로부터 약 2시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 1:4, v/v)(5 mL) 중의 탈보호를 통해 표제 화합물(65)을 제조하여 증발 후에 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결건조시킨 후 52 mg(24% 수율)의 표제 화합물(65)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분광분석은, 단리된 물질이 상응하는 1H NMR 신호를 8.54 ppm에서 적분하여 얻은 약 78% 포메이트 염으로 이루어진 것으로 나타났다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64-6.54 (m, 2H), 3.80-3.66 (m, 8H), 3.64-3.50 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (q, J = 5.7 Hz, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 2.326 min; 97.6% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 319.05 (M+H+)+; HPLC/UV: Rt = 8.407 min; 96.4% AUC 순도 (λ = 254 nm); 96.5% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 66
(3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66)
Figure pct00148
단계 A:(3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66)
문헌에 널리 공지된 프로토콜에 따라, (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66)을, 탄산수소나트륨(NaHCO3)(10 mL)과 아세토니트릴(MeCN)(10 mL)의 포화 수성 용액의 혼합물 중의 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5)(1.6 g, 4.8 mmol) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(Boc 무수물, Boc2O)(2.1 g, 9.6 mmol)로부터 제조하였다. 반응을 완결하고 추출성 산성 후처리한 후, 조질 반응 생성물을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용한 분 취용 RP-HPLC로 부분 정제하여 1차 동결건조 후 190 mg의 표제 화합물(66)을 무색 고체로서 수득 하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.46 (br. m, 2H), 4.22-4.06 (br. m, 1H), 3.80-3.60 (m, 8H), 2.85 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.475 min; ~100 AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 433.00 (M+H+)+; 454.95 (M+Na+)+; HPLC/UV: Rt = 11.866 min; 99.2% AUC 순도 (λ = 254 nm); 97.7% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 67
3급-부틸(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67)
Figure pct00149
단계 A: 3급-부틸(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67)
설명 9(변형 A)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67)를, 3급-부틸 (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(5j)(450 mg, 0.92 mmol)로부터 약 2시간 동안 실온에서 트라이플루오로아세트산(TFA)/다이클로로메탄(DCM) 혼합물(TFA/DCM = 0.5:9.5, v/v)(5 mL) 중의 탈보호를 통해 제조하고 증발시킨 후 표제 화합물(67)을 다이트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 물질을 물/아세토니트릴/0.1 부피% 폼산 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC로 추가 정제하여 1차 동결건조 후 220 mg(60% 수율)의 표제 화합물(64)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분광분석은, 단리된 물질이 상응하는 1H NMR 신호를 8.55 ppm에서 적분하여 얻은 약 83% 포메이트 염으로 이루어진 것으로 나타났다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 9H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.326 min; ESI (pos.) m/z = 389.05 (M+H+)+; HPLC/UV: Rt = 5.999 min; 92.7% AUC 순도 (λ = 254 nm); 92.2% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 68
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68)
Figure pct00150
단계 A: 3급-부틸(3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)부타노에이트(68a)
문헌 절차를 적용하여(문헌[Swamy, et al., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651]; [Lepore and He, J. Org. Chem., 2003, 68, 8261-8263]), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)부타노에이트(68a)를 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-하이드록시-부타노에이트(5g) 및 시판되는 3-니트로페놀로부터 제조하였다. 무수 테트라하이드로푸란(THF)(5 mL) 중의 알코올(5 g)(275 mg, 1.0 mmol)과 페놀(200 mg, 1.44 mmol)의 용액에, 트라이페닐포스핀(Ph3P)(378 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 용액을 약 0℃(빙욕)로 냉각시켰다. 무용매 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(283 μL, 291 mg, 1.44 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 이를 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)에 의해 추출성 염기성 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)에 의해 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(68a)과 3-니트로페놀의 혼합물 340 mg을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 단리 및 정제 과정 없이 직접적으로 사용하였다. Rf: ~0.20 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v).
단계 B: 3급-부틸(3R)-4-(3-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(68b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-(3-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(68b)를, 4시간 동안 수소 분위기(약 15 psi, H2-벌룬)하에 에탄올(EtOH)(10 mL) 중의 약 50 중량% 물(약 40 mg)을 함유하는 10 중량%의 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(2-메틸-5-니트로-페녹시)부타노에이트(68a)(340 mg, 단계 A로부터의 혼합물)의 촉매적 환원에 의해 제조하였다. 셀라이트 545로 여과하고, 여과 보조제를 추가의 EtOH로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 합한 여액을 증발시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 추가로 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 170 mg(2단계에 걸쳐 46% 수율)의 표제 화합물(68b)을 수득하였다. Rf: ~0.39 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36-4.22 (br. m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.70 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 159.90, 155.35, 148.14, 130.94, 108.46, 104.67, 101.78, 81.26, 79.74, 68.90, 47.33, 37.56, 28.61, 28.28 ppm. LC/MS: Rt = 2.590 min; ~100% AUC 순도 (λ = 254 nm); ESI (pos.) m/z = 367.00 (M+H+)+; 733.00 (2M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸(3R)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(68c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(68c)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(1.26 mL, 2.12 g → (85 중량%) 1.80 g, 18.4 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(3-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(68b)(170 mg, 0.46 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(471 μL, 291 mg, 3.71 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(95 mg, 1.52 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 204 mg(90% 수율)의 표제 화합물(68c)을 수득하였다. Rf: ~0.41 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 5.25 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38-4.24 (br. m, 1H), 4.04 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.76-3.58 (m, 8H), 2.70-54 (m, 2H), 1.44 (2s, 18H, 중첩됨) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.86, 160.30, 155.38, 147.71, 130.76, 105.49, 103.00, 99.49, 81.36, 79.80 (br.), 69.03, 53.72, 47.27, 40.73, 37.51, 28.61, 28.30 ppm. LC/MS: Rt = 3.718 min; 97.7% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 491.05 (M+H+)+; 513.10 (M+Na+)+.
단계 D:(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68)을 1,4-다이옥산(3 mL, 12.0 mmol) 중의 4N HCl에서 3급-부틸 (3R)-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(68c)(204 mg, 0.42 mmol)의 탈보호를 통해 제조하고 용매를 증발시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 수득된 조질 물질을 반복적인 분취용 HPLC에 의해 77 mg(55% 수율)의 표제 화합물(68)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7.18-7.10 (m, 1H), 6.42-6.32 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.85-3.75 (br. m, 1H, 중첩됨), 3.78-3.66 (m, 8H, partially 중첩됨), 2.61 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.546 min; 99.0% purityAUC, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 335.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.236 min; 98.3% AUC 순도 (λ = 254 nm); 99.0% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 69
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69)
Figure pct00151
단계 A: 3급-부틸(3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(4-니트로페녹시)부타노에이트(69a)
문헌 절차를 적용하여(브룩스터(Bookster) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO 2010/047982 호), 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(4-니트로페녹시)부타노에이트(69a)를, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(5 mL) 중의 탄산칼륨(K2CO3)(179 mg, 1.3 mmol) 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(18-크라운-6)(344 mg, 1.3 mmol)의 존재하에 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-요오도-부타노에이트(5h)(500 mg, 1.3 mmol) 및 시판되는 4-니트로페놀(270 mg, 1.95 mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 약 60℃(오일 욕)에서 약 24시간 동안 가열하였다. 추출성 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 270 mg의 표제 화합물(69a) 및 4-니트로페놀을 담황색 오일로서 수득하였다. Rf: ~0.23 (EtOAc/헥산 = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.36 (br. d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.25 (br. m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm.
단계 B: 3급-부틸(3R)-4-(4-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(69b)
설명 6(변형 B)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-(4-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(69b)를, 4시간 동안 수소 분위기(약 15 psi, H2-벌룬)하에 에탄올(EtOH)(6 mL) 중의 약 50 중량% 물(약 30 mg)을 함유하는 10 중량%의 차콜 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재하에서 3급-부틸 (3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-(4-니트로페녹시)부타노에이트(69a)(270 mg, 단계 A로부터의 혼합물)의 촉매적 환원에 의해 제조하였다. 셀라이트 545로 여과하고, 여과 보조제를 추가의 EtOH로 세척하고, 회전 증발기를 사용하여 감압하에 합한 여액을 증발시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 추가로 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:1, v/v, 닌히드린 양성)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 123 mg(2단계에 걸쳐 26% 수율)의 표제 화합물(69b)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74-6.65 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 5.25 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34-4.18 (br. m, 1H), 3.94 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (br. s, 2H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.93, 155.37, 151.89, 140.65, 116.56, 115.96, 81.22, 79.70, 69.88, 47.46, 37.61, 28.61, 28.27 ppm. LC/MS: Rt = 2.992 min; ~100% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 433.10 (M+H+)+.
단계 C: 3급-부틸(3R)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(69c)
설명 7(변형 C)의 일반 절차에 따라, 3급-부틸 (3R)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(69c)를, 메탄올(MeOH)(5 mL)과 85 중량% 인산(H3PO4)(988 μL, 1.66 g → (85 중량%) 1.42 g, 14.4 mmol)의 혼합물 중의 3급-부틸 (3R)-4-(4-아미노페녹시)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(69b)(123 mg, 0.34 mmol), 2-클로로아세트알데하이드(물 중의 약 50 중량%, 약 7.87 M)(342 μL, 211 mg, 2.69 mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(71 mg, 1.12 mmol)로부터 제조하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산 혼합물(EtOAc/헥산 = 1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 139 mg(83% 수율)의 표제 화합물(69c)을 수득하였다. Rf: ~0.28 (EtOAc/헥산 = 1:4, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.86-6.80 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 2H), 5.24 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (br. m, 1H), 3.98 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.68-2.54 (m, 2H), 1.43 (s, 9H, 중첩됨), 1.42 (s, 9H, 중첩됨) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 170.90, 155.37, 151.55, 141.08, 116.29, 114.57, 81.28, 79.75, 69.81, 54.41, 47.36, 40.94, 37.52, 28.61, 28.29 ppm. LC/MS: Rt = 3.627 min; 99.3 AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 491.00 (M+H+)+; 512.95 (M+Na+)+.
단계 D:(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69)
설명 9(변형 B)의 일반 절차에 따라, (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69)을 1,4-다이옥산(3 mL, 12.0 mmol) 중의 4N HCl에서 3급-부틸 (3R)-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부타노에이트(69c)(139 mg, 0.28 mmol)의 탈보호를 통해 제조하고 용매를 증발시킨 후 고체 다이하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 수득된 조질 물질을 반복적인 분취용 HPLC에 의해 65 mg(69% 수율)의 표제 화합물(69)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 6.96-6.89 (m, 2H, 6.78-6.71 (m, 2H), 4.13 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.82-3.73 (br. m, 1H), 3.72-3.56 (m 8H), 2.58 (dd, J =16.8, 5.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.446 min; 99.0% AUC 순도, λ = 254 nm; ESI (pos.) m/z = 335.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 7.917 min, 93.2% AUC 순도 (λ = 254 nm); 95.0% AUC 순도, λ = 220 nm.
실시예 70
LAT1 흡인 억제 분석
화합물의 LAT1와의 상호작용 능력을, hLAT1을 조건부 발현시키는 LLCPK 세포를 갖는 96-웰 플레이트 내에서, [3H]-가바펜틴(GP)을 사용하는 방사능-표지된 경쟁 흡인성 분석을 이용하여 측정하였다. 5 x 104 세포/웰을 테트라사이클린 또는 독스사이클린의 존재 또는 부재 하에 백색의 투명한 하부 플레이트에 플레이팅하여, hLAT1 발현을 유도하였다. 다음 날, 세포를 나트륨 부티레이트로 처리하여, 추가의 hLAT1 발현을 자극하였다. 3일째에, 세포를 세척하고, 이어서 1 mM의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 포스페이트 완충된 염수(PBS) 완충제 중의 50,000 cpm [3H]-GP와 함께 15분 동안 적어도 3회 배양하였다. 분석 시간이 끝날 무렵에, 배양 용액을 제거하고, 상기 플레이트를 100 μL의 빙냉 PBS로 3회 세척하였다. 150 μL의 섬광액을 각각의 웰에 가하고, 세포 내에 보유된 방사능활성을 96-웰 섬관 계수기 상에서 측정하였다. 이 데이터를 특정 [3H]-GP 흡인의%로서 나타내었다. 비표지된 GP 및 다른 거대 아미노산(페닐알라닌 및 류신)을 대조군으로서 사용하였다.
다양한 화합물의 LAT1과의 상호작용 능력을, 1 mM 시험 화합물의 존재 하에 LAT1-발현 세포 내로의 [3H]-GP 흡인 억제를 측정함으로써 평가하였다. 비표지된 GP 및 페닐알라닌(Phe) 및 류신(Leu)을 대조군으로서 사용하였다. 15분 동안 배양한 후, 세포를 세척하고, 섬광액을 가하고, 세포-결합된 방사성활성을 섬광 계수기 내에서 결정하였다. 데이터를 특정 GP 흡인의%로서 나타내었다.
LAT1-발현 세포 내로의 방사능-표지된 가바펜틴의 특정 흡인성을, 1 mM의 비표지된 가바펜틴, 페닐알라닌, 류신, 및 실시예 1 내지 4의 화합물로 억제하였다. 가바펜틴, 페닐알라닌, 류신, 및 실시예 3의 화합물로 처리하여, 10% 미만의 특정 흡인성을 제공하였다. 이 농도에서, 실시예 1, 2, 및 4의 화합물은 20% 초과 50% 미만의 특정 흡인성을 제공하였다. 임의의 화합물의 부재 하의, 방사능-표지된 가바펜틴의 특정 흡인성은 100%였다.
LAT1-발현 세포에서 [3H]-GP 수송을 저해하기 위한 본 발명에 의해 제공되는 특정 β-아미노산 유사체의 능력은 상기 기재된 바와 같이 세포 플레이트를 제조하고 시험 호합물의 농도 증가에 따른 [3H]-GP의 흡수를 측정함으로써 결정되었다. 화합물 (3) 내지 (5), (7), (9), (29), (30), (32), (40), (42), (43), (45), (50) 내지 (54), (57), (58), (60), (63), (68) 및 (69)는 IC50을 나타냈고, 이는 [3H]-GP가 100 μM 미만의 농도에서 50% 저해되는 시험 화합물의 농도이다.
실시예 71
LAT2 흡인 억제 분석
화합물이 LAT2와 상호작용하는 능력은 조건적으로 hLAT2를 발현하는 KB 또는 LLCPK 세포를 갖는 96-웰 플레이트에서 [3H]-류신(Leu)으로 방사성 표지된 경쟁 흡수 분석을 사용하여 측정되었다. hLAT2 발현을 유도하기 위해 테트라사이클린 또는 독시사이클린의 존재하에 5 × 104 세포/웰을 흰색 투명한 바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 3일째에, 세포를 세척하고, 이후 시험 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재하에 PBS 중에서 [3H]-Leu 50,000 cpm으로 적어도 3회 15분 동안 배양하였다. 분석 시간이 끝나면, 배양 용액을 제거하고, 플레이트를 100 μL의 빙냉 PBS로 3회 세척하였다. 150 μL의 섬광 유체를 각 웰에 첨가하고, 세포 내에 보유된 방사능을 96-웰 섬광 계수기에서 측정하였다. 데이터는 특정 [3H]-leu 흡인의 백분율로서 표시된다. 표지되지 않은 Leu와 다른 큰 아미노산(페닐알라닌 및 류신)을 대조군으로 사용하였다.
화합물 (7), (11), (20), (22), (32), (50), (51), (53), (54), (57), 및 (63)은 IC50을 나타냈고, 이는 [3H]-Leu가 100 μM 미만의 농도에서 KB 세포에서 50% 저해되는 시험 화합물의 농도이다.
화합물 (32), (40), (42), (43), (45), (50), (52), 및 (60)은 IC50을 나타냈고, 이는 [3H]-Leu가 100 μM 미만의 농도에서 LLCPK 세포에서 50% 저해되는 시험 화합물의 농도이다.
실시예 72
LAT1-특이적 시험관 내 세포독성 분석
화합물의 LAT1-특이적 시험관 내 세포독성을, hLAT1을 조건부 발현시키는 LLCPK 세포를 갖는 96-웰 플레이트 내에서, 변형된 클론형성(clonigenic) 분석을 사용하여 평가하였다. 1000 세포/웰을, 테트라사이클린 또는 독스사이클린의 존재 또는 부재 하에 백색의 투명한 하부 플레이트에 플레이팅하여, hLAT1 발현을 유도하였다. 그 다음 날, 세포를 나트륨 부티레이트로 처리하여, 추가의 hLAT1 발현을 자극하였다. 3일 째에, 세포를 세척하고, PBS 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 4회 이상 30분 동안 배양하였다. 처리가 끝날 무렵에, 시험 화합물을 제거하고, 세포에 증식 배지를 가했다. 대조군 웰(모의 처리)이 거의 합치될 때까지(7 내지 10일), 클론 집단을 성장시켰다. 세척-후 세포를 수성 글루타르알데하이드 중의 크리스탈 바이올렛(crystal violent)으로 고정 및 염색시키고, 비흡착된 염료를 세척 제거하고, 염색된 세포를 아세트산에 용해시키고, 530 nm에서 흡광도를 모니터링함으로써, 세포 성장을 정량화하였다. 각각의 시험 농도로부터의 데이터를, 살아있는 모의-처리된 대조군의%(생존 세포%)로 나타내었다. hLAT1 발현이 유도된(LAT1+) 세포 대 비-유도된(LAT1 없음) 세포에서 차등(differential) 독성에 의해 LAT1 특이성을 결정하였다. 멜팔란(N-머스타드 화합물)을 대조군으로서 사용하였다.
다양한 화합물의 LAT1-특이적 세포독성을, LAT1을 발현시키거나 발현시키지 않는 세포를 3 μM의 시험 화합물로 30분 동안 처리함으로써 평가하였다. 멜팔란을 대조군 화합물로서 사용하였다. 처리 이후, 세포를 세척하고, 증식 배지를 가했다. 살아남은 세포를 7 내지 10일 동안 증식시키고, 이어서 염색하고, 정량화하였다. 결과를, 미처리된 세포의%(생존 세포%)로서 나타내었다.
멜팔란 및 실시예 2의 화합물에 대한 살아남은 세포%는, LAT1을 발현시키는 세포 및 LAT1을 발현시키지 않는 세포에서 대략 동일하였다. 화합물 1, 3, 및 4의 화합물에 대한 생존 세포%는, LAT1을 발현시키지 않는 세포에 비해 LAT1을 발현시키는 세포에서 25% 이상 상당히 감소되었다.
화합물 3의 2개의 단일 거울상 이성질체의 시험관 내 세포독성을, LAT1-발현 세포를 다양한 농도의 S(화합물 5) 또는 R(화합물 6) 이성질체로 30분 동안 처리함으로써 평가하였다. 처리 이후, 세포를 세척하고, 증식 배지를 가했다. 생존 세포를 7 내지 10일 동안 증식시키고, 이어서 염색하고, 정량화하였다. 실시예 5의 S 이성질체는 화합물 6의 R 이성질체의 IC50보다 현저히 낮은 IC50을 나타냈다. 화합물 (1), (3), (5), (7), (9), (22), (27), (40), (42), (43), (51), (53) 및 (69)는 생존 세포의 백분율이 50%이고 1 μM 미만인 시험 화합물의 농도인 LC50을 나타냈다.
LAT1 세포독성에 대한 시험 화합물의 선택성은 높은 LAT1-발현 세포 및 낮은 LAT1-발현 세포에 대한 LC50(μM)을 비교함으로써 평가하였다. 화합물 (1), (3), (5), (7), (9), (40), (42), (43), (50), (51), 및 (52)는 5 초과의 LC50 선택성 비(저 LAT1/고 LAT1)를 나타냈다.
실시예 73
시험관내 세포독성
비-접착성 세포주에 대한 화합물의 시험관내 세포독성을 96-웰 플레이트에서 수정된 클론원성(clonigenic) 검정법을 사용하여 평가하였다. 세포를 펠렛화하고(5분 동안 1200 RPM), PBS로 1회 세척하고, 400,000 세포/mL로 PBS에서 재현탁시켰다. 10,000 세포/웰을 투명 바닥 플레이트에 플레이팅하고, PBS 중의 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 적어도 4회 반복하여 30분 동안 항온배양하였다. 처리 종료시, 200 μL의 완성된 배지를 각 웰에 첨가하였다. 세포 집단을 72시간 동안 성장시켰다. 세포 성장은 셀타이터(CellTiter)-Glo 분석(프로메가(Promega) G7572)을 사용하여 정량화하였다. 개별 웰의 세포 집단을 혼합하고 150 μL 완전 배지를 제거하였다. 100 μL 셀타이터-Glo를 각 웰에 첨가하였다(프로메가 G7572). 플레이트를 10분 동안 항온배양하고 96 웰 발광측정기를 사용하여 발광을 측정하였다. 각 화합물에 대한 LC50은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 결과의 요약은 표 1에 제시되어 있다.
표 1: 시험관내 독성
Figure pct00152
실시예 74
생체 내 종양 성장 억제 분석
생체 내 종양 성장을 억제하는 능력을, B16 효능 모델을 사용하여 측정하였다(문헌[Kato, et al., Cancer Res., 1994, 54, 5143-5147]). 간단히, 57BL/6 마우스의 후겸에 5×105 B16 흑색종 세포를 피하 주사하였다. 종양이 40 mm3에 도달하였을 때, 동물들을 다양한 치료 부문(treatment arm)(n = 5)으로 분리하고, 비히클 또는 시험 화합물(5 mg/kg 및 10 mg/kg)을 12일 동안 매일 복강내(IP) 투여하였다. 3주까지 3일 마다 종양 크기를 모니터링하였다. 멜팔란을 대조군 화합물(2.5 mg/kg)로서 사용하였다. 결과를 하기 표 2에 제시한다.
표 2: 화합물에 의한 생체 내 종양 억제
Figure pct00153
실시예 75
시험관 내 골수 독성
N-머스타드 및 다른 세포독성 제제는 골수 독성을 유발하는 것으로 알려져 있는데, 이는 비특이적 또는 비-LAT1-매개 수송에 기인할 수 있다. 시험관 내 콜로니 형성 세포 검정에서 인간 골수 세포를 사용하는 적혈구 및 골수계 전구세포에 대한 화합물의 세포독성을 평가하였다. 인간 골수 세포를 메틸셀룰로오스 배지에서 조혈 성장 인자의 존재하에 여러 농도의 시험 화합물과 함께 항온배양하였다. 배양 14일 후, 적혈구 및 골수성 조혈 콜로니를 모두 평가하고 점수를 매겼다. 멜팔란(대조군)과 화합물 (5)의 효과를 평가했다. 결과를 도 1a 내지 1c에 나타내었고, 이는 멜팔란이 화합물 (5)보다 골수 전구세포에보다 독성이 있음을 입증하고 있다. 도 1a 내지 1c에서, BFU-E는 블라스(blast)-형성 단위-적혈구를 지칭하고; CFU-GM은 콜로니-형성 단위 과립구, 대식세포를 지칭하고; 총 CFC는 총 CFC = BFU-E + CFU-GM + CFU-GEMM의 합계를 지칭한다.
실시예 76
마우스 흑색종 효능
본 발명에 의해 제공된 화합물의 마우스 흑색종 세포에 대한 효능을 평가하였다.
마우스 흑색종 세포를 동종 마우스에 이식하였다. 종양이 40 mm3의 부피에 도달했을 때 치료가 시작되었고, 이때 동물에게 멜팔란(대조군) 또는 화합물(5)을 12일간 매일 투약했다. 종양의 크기와 백혈구 수를 측정했다. 결과를 도 2a 및 2b에 나타내었다. 결과는 화합물 (5)가 종양 성장을 억제함을 보여준다. 종양은 화합물 (5)의 투여가 12일 후에 종료된 후에 성장하기 시작했다. 화합물 (5)로 치료하는 동안 백혈구 수는 정상 범위 내에 머물렀다.
실시예 77
급성 독성 실험
본 발명에 의해 제공된 화합물의 급성 독성은 2주 동안 시험 화합물을 마우스에 투여함으로써 평가하였다. 실험 1일에 복강내(IP) 주사에 의해 화합물 (5)를 투여하고, 체중, 백혈구 수, 과립구 수 및 일반 건강을 2주 동안 모니터링하였다. 그룹 당 4 마리의 동물에게 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg의 화합물 (5)의 농도로 투여하였다. 혈액 샘플을 3일, 7일 및 14일에 분석하였다. 결과를 도 4a 내지 4d에 나타내었다.
실시예 78
유방암 이종이식 실험
본 발명에서 제공되는 화합물의 효능을 삼중 네거티브 유방암 이종이식 모델-MDA-MB-231에서 평가하였다. 종양을 마우스에 이식하고 종양의 부피가 140 mm3가 된 후에 실험을 시작했다. 동물에게 1주일에 1회 또는 3주간 주당 3회, 비히클 또는 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 화합물 (5)을 IP 투여하였다. 종양 부피, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수는 실험 동안 그리고 최종 투여량을 투여한지 20일 후에 측정하였다. 결과를 도 5a 내지 5g에 나타내었다. 종양의 성장은 2.5 mg/kg 및 5 mg/kg 투약 요법에 대해 거의 완전히 억제되었다. 종양 성장은 5 mg/kg 치료 요법에 따라 투여 후 20일 동안 약 90% 억제되었다. 1.25 mg/kg 및 2.5 mg/kg 요법은 치료 후 종양 성장에 대한 용량 반응을 입증했다. 도 5d 및 5e에 도시된 바와 같이, 동물의 체중은 모든 투약 요법에 따라 증가했고; 도 5f 내지 도 5g에 도시된 바와 같이, 백혈구 수 및 과립구 수는 모든 투여 요법에 대해 화합물 (5)로 처리하는 동안 및 그 이후에 정상 범위 내에 머물렀다.
실시예 79
전립선암 이종이식 실험
본 발명에 의해 제공되는 화합물의 효능을 전립선암 이종이식 모델-PC3에서 평가하였다. PC3 종양을 마우스에 이식하고 종양의 부피가 130 mm3가 된 후에 실험을 시작했다. 동물에게 1주일에 1회 또는 3주간 주당 3회, 비히클 또는 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 화합물 (5)을 IP 투여하였다. 종양 부피, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수는 실험 동안 그리고 최종 투여량을 투여한지 10일 후에 측정하였다. 결과를 도 6a 내지 6g에 나타내었다. 종양의 성장은 5 mg/kg 투약 요법에 대해 거의 완전히 억제되었다. 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg 및 5 mg/kg 요법은 치료 후 종양 성장에 대한 용량 반응을 입증했다. 도 6d 내지 6e에 도시된 바와 같이, 동물의 체중은 모든 투약 요법에 대해 동일하게 유지되었고; 도 6f 내지 도 6g에 도시된 바와 같이, 백혈구 수 및 과립구 수는 모든 투여 요법에 대해 화합물 (5)로 처리하는 동안 및 그 이후에 정상 범위 내에 머물렀다.
실시예 80
전립선 암 이종이식 실험 - 대형 종양 실험
본 발명에 의해 제공된 화합물이 대형 종양의 성장에 미치는 영향을 평가하였다.
PC3 종양을 마우스에 이식하고 종양의 부피가 500 mm3가 된 후에 실험을 시작했다. 5 mg/kg의 화합물 (5)을 2주 동안 주당 3회 IP 주사로 투여하였다. 종양의 크기, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수를 측정하였다. 결과는 도 7에 나타내었고, 일부 대형 종양의 경우 성장 속도가 느려짐을 보여주고 있다. 도 10a 내지 10c에 도시된 바와 같이, 실험 기간 동안 체중은 감소하였고 세포 수는 정상 범위 내에 머물렀다.
대조 실험에서, PC3 종양 크기가 500 mm3 이상인 마우스에게 7.5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 화합물 (5)을 4주 동안 주당 3회씩 투여하였다. 이 실험에서, 마우스에게 먼저 2.5 mg/kg 또는 1.25 mg/kg의 용량을 1주일 동안 주당 3회 투여하였다. 종양의 크기, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수를 측정하였다. 7.5 mg/kg 투약 요법에 대한 종양 부피는 도 8a 내지 8d에 나타내었고, 10 mg/kg 투약 요법에 대해서는 도 9a 내지 9d에 나타내었다. 결과는 많은 동물에서 PC3 종양 성장이 느려지고 일부 종양의 크기가 감소함을 보여주었다. 도 10a 내지 10c에 도시된 바와 같이, 7.5 mg/kg 또는 10 mg/kg 투약 요법에 대한 체중은 거의 동일하게 유지되었으며 실험 기간 동안 세포 수는 정상 범위 내에 머물렀다.
실시예 81
전립선암 이종이식 실험
본 발명에 의해 제공되는 화합물의 효능을 전립선암 이종이식 모델-PC3에서 평가하였다. 인간 전립선 암 PC3 세포를 누드 마우스의 옆구리에 이식하고 종양의 부피가 150 mm3가 된 후에 실험을 시작했다. 비히클 또는 2.5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 양의 화합물 (5), 화합물 (7), 화합물 (9), 화합물 (51) 또는 화합물 (40)을 4주 동안 주당 1회 동물에게 IV 투여하였다. 종양 부피, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수는 실험 동안 그리고 최종 투여량을 투여한지 24일 후에 측정하였다. 결과를 도 11 내지 16에 나타내었다. 상기 화합물은 용량-의존성 종양 성장 억제를 나타내었다. 동물은 체중을 유지하고 실험 기간 동안 골수 억제는 검출되지 않았다.
실시예 82
삼중 네거티브 유방암 실험
본 발명에서 제공되는 화합물의 효능을 삼중 네거티브 유방암 이종이식 모델-MDA-MB-231에서 평가하였다. 인간 삼중 네거티브 유방압 세포를 누드 마우스의 옆구리에 이식하고 종양의 부피가 150 mm3가 된 후에 실험을 시작했다. 비히클 또는 5 mg/kg의 화합물 (5) 또는 20 mg/kg의 화합물 (7)을 8주 동안 주당 1회 동물에게 IV 투여하였다. 종양 부피, 체중, 백혈구 수 및 과립구 수는 실험 동안 그리고 최종 투여량을 투여한지 12일 후에 측정하였다. 결과를 도 17에 나타내었다. 상기 화합물은 용량-의존성 종양 성장 억제를 나타내었다. 동물은 체중을 유지하고 실험 기간 동안 골수 억제는 검출되지 않았다.
실시예 83
정위적 교모아세포종 실험
본 발명에 의해 제공되는 화합물의 효능을 정위적 루시퍼라제 인간 교모아세포종 모델-U251 MG를 사용하여 평가하였다. 인간 교모아세포종 세포를 흉선 마우스(암컷, 4-5 주령, nu/un동형접합체) 내로 결장 내 주사하였다(3 x 105 세포/3 μL). BLI가 주사 후 약 14일에 로그-단계 성장에 도달했을 때 치료를 시작했다. 10 마리의 마우스를 실험의 각 부분에 할당했다. 마우스에게 비히클(IP, 4주 동안 주당 1회), 테모졸로마이드(TMZ, 4 mg/kg, 5일간 1일 1회 OG) 또는 화합물 (5)(10 mg/kg, 4주간 매주 1 회 IP) 투여하였다. 종양 부피는 생체발광 이미징을 사용하여 측정되었다. 화합물 (5)는 BBB를 가로지르고 교모아세포종 종양 성장을 억제 하였다. 결과를 도 18에 나타내었다.
실시예 84
정위적 교모아세포종 실험
본 발명에 의해 제공되는 화합물의 효능을 정위적 루시퍼라제 인간 교모아세포종 모델-U251 MG를 사용하여 평가하였다. 인간 교모아세포종 세포를 흉선 마우스(암컷, 4-5 주령, nu/un동형접합체) 내로 결장 내 주사하였다(3 x 105 세포/3 μL). BLI가 주사 후 약 14일에 로그-단계 성장에 도달했을 때 치료를 시작했다. 10 마리의 마우스를 실험의 각 부분에 할당했다. 마우스에게 비히클(IP, 매주 1회 4주간), 화합물 (5)(5 mg/kg, 매주 1회 4주간 IV), 화합물 (5)(10 mg/kg, 매주 1회 4주간 IV), 화합물 (40)(10 mg/kg, 매주 1회 4주간 IV) 또는 화합물 (50)(20 mg/kg, IV 1회 투여)를 투여하였다. 종양 부피는 생체발광 이미징을 사용하여 측정되었다. 결과를 도 19에 나타내었다. 화합물 (5)는 교모아세포종 종양 성장의 용량-의존성 억제를 입증하였으며, 화합물 (40) 및 (50)은 10 mg/kg의 투여량에서 교모아세포 종양 성장을 억제하였다.
실시예 85
정위적 다발성 골수종 실험
본 발명에 의해 제공되는 화합물의 효능을 정위적 루시퍼라제 인간 다발성 골수종 모델-U266을 사용하여 평가하였다. 인간 다발성 골수종 세포를 NSG 마우스(암컷, 5-6 주령, 잭슨 랩스(Jackson Labs))에 IV 주사(1 × 106 세포)하였다. BLI가 주사 후 약 12 내지 14일에 로그-단계 성장에 도달했을 때 치료를 시작했다. 9 마리의 마우스를 실험의 각 부분에 할당했다. 마우스에게 비히클(IP, 주 1회 3주간), 보르테조미드(BTZ, 0.8 mg/kg, IP 주 2회 3주간), 화합물 (5)(5 mg/kg, IV 주 1회 3주간), 또는 화합물 (5)(10 mg/kg, IV 주 1회 3주간)을 투여하였다. 종양 부피는 생체발광 이미징을 사용하여 측정되었다. 결과를 도 20에 나타내었다. 화합물 (5)는 교모아세포종 종양 성장의 용량-의존성 억제를 입증하였으며, 화합물 (5)는 다발성 골수종 종양 성장의 용량-의존성 억제를 나타내었다. 실험 과정 동안 마우스의 체중을 도 21에 나타내었다.
실시예 86
골수보호 실험
화합물 (5)로 치료하기 전에 투여된 메토트렉세이트의 골수보호 효과를 평가하였다.
3마리의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트를 실험의 각 부분에 사용하였다. 1 mg/kg, 3 kg/mg 또는 9 mg/kg의 메토트렉세이트(MTX)를 다이소듐 메토트렉세이트(Na2MTX)의 수용액으로서 실험 -2일, -1일 및 0일째 경구 위관 영양법에 의해 랫트에게 투여했다. 화합물 (5)를 0일째에 10 mg/kg의 용량으로 IV 투여하였다. 비히클을 다른 동물에게 투여하였다. 동물의 체중 변화율을 화합물 (5)의 투여 후 15일째까지 도 22에 나타내었다. 백혈구 수, 과립구 수, 림프구 수 및 혈소판 수를 도 23 내지 26에 각각 나타내었다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00154
상기 식에서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함하고;
나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택되고;
R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체(isostere), 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상(geminal)의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고; a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
상기 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 화학치료성 잔기를 포함한다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학치료성 잔기가 하기 화학식 2의 잔기이다:
[화학식 2]
Figure pct00155
상기 식에서,
A는 결합("-"), 산소(-O-), 황(-S-), 아미노(-NR10-), 메틸렌(-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 티오카보닐(-S-C(=O)-), 아미노카보닐(-NR10-C(=O)-), 옥시티오카보닐(-O-C(=S)-), 티오티오카보닐(-S-C(=S)-), 아미노티오카보닐(-NR10-C(=S)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 메틸렌티오카보닐(-CH2-S-C(=O)-), 메틸렌아미노카보닐(-CH2-NR10-C(=O)-), 메틸렌옥시티오카보닐(-CH2-O-C(=S)-), 메틸렌티오티오카보닐(-CH2-S-C(=S)-), 메틸렌아미노티오카보닐(-CH2-NR10-C(=S)-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 티오카보닐(-C(=S)-), 및 메틸렌티오카보닐(-CH2-C(=S)-)로부터 선택되고;
Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택되고;
Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택되되, 단, Q가 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자)인 경우, A는 결합("-") 및 메틸렌(-CH2-)으로부터 선택되고, Z는 결합("-")이고, 상기 화학식 2의 화학치료성 잔기는 N-옥사이드(-A-N+(-O-)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)2)이고;
R11은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학치료성 잔기가 하기 화학식 2a의 잔이다:
[화학식 2a]
-A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)2(-C(R11)2-C(R11)2-R9)
상기 식에서,
A는 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 산소(-O-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 및 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-)로부터 선택되고;
Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택되고;
Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택되고;
R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학치료성 잔기가 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R6이 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬이다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R7이, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, 하이드록실, 및 메틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R8이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R10이 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, L이 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17이 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1 및 R5 중 적어도 하나가, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R2, R3 및 R5가 각각 수소이다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1이, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고; 이때 R10이 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R5가 수소이다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1 및 R5는 각각 독립적으로, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, 및 -OSO2CF3로부터 선택되고;
나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R2, R3, R4, 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R5는 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염:
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2);
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12);
(3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-di메틸-페닐]부탄산(13);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14);
[(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-메틸설폰일옥시에틸(프로필)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(16);
(3R)-3-아미노-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(17);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(19);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20);
(3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(21);
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23);
(3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24);
(3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(25);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(26);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
(3R)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(31);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33);
4-[1-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-메틸-3-옥소-프로필]-N,N-비스(2-클로로에틸)-3-메틸-벤젠아민 옥사이드(34);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37);
(3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38);
(3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
(3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55);
(3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56);
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
(3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61);
메틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62);
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65);
(3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66);
3급-부틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67);
(3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68); 및
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69).
본 발명의 양태에서, 약학 조성물은 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 환자의 암 치료에 사용하기 위한 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물의 용도는 상기 실시양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물의 치료 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물의 용도는 치료 유효량의 세포 주기 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물의 용도는 메토트렉세이트 또는 이의 유도체 또는 염, 마이코페놀산 또는 이의 염, 레플루노마이드 또는 이의 염, 또는 임의의 전술된 것들의 조합으로부터 선택되는 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 양태에서, 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
[화학식 1]
Figure pct00156
상기 식에서,
R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함하고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택되고;
R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성하고;
R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는, 화합물.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학치료성 잔기가 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R6이 -OH, -COOH, -CO2CH3, 및 -CO2C(CH3)3로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R4 중 다른 하나가 수소, -CH3, -CH2-CH3, -O-CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -CO2-CH3, -CH2-OH, 및 화학치료성 잔기로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, L이 -CH2- 및 -CH2-O-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, L이 결합, -CH2-, -C(=O)-NH-, -C(=O) -N(-CH3)-, -CH2-O-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서, R2, R3, R5, R7, 및 R8은 각각 수소이다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되고;
R6은 -OH, -COOH, CO2CH3, 및 -CO2C(CH3)3으로부터 선택되고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, -CH3, -CH2-CH3, -O-CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -CH2-OH, 및 상기 화학치료성 잔기로부터 선택되고;
L은 결합, -CH2-, -C(=O)-NH-, -C(=O) -N(-CH3) -, -CH2-O-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되고;
R2, R3, R5, R7, 및 R8은 각각 수소이다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1 및 R4 중 하나는, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 독립적으로, 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1 및 R4 중 하나는, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R1 및 R4 중 다른 하나는 독립적으로, 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 -COOH이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,제 24 항에 있어서,
R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성한다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 -COOH이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 화학치료성 잔기이고;
R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 카복실산(-COOH)이고;
R8은 수소이고;
R7은 각각 수소이고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-(이때, R16은 각각 수소임)으로부터 선택되고, a는 0 및 1로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 화학치료성 잔기이고;
R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 카복실산(-COOH)이고;
R8은 수소이고;
R7은 각각 수소이고;
L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-(이때, R16은 각각 수소임)으로부터 선택되고, a는 0 및 1로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 화학치료성 잔기이고;
R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 카복실산(-COOH)이고;
R8은 수소이고;
R7은 각각 수소이고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 카복실산(-COOH)이고;
R8은 수소이고;
R7은 각각 수소이고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R4는 화학치료성 잔기이고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 카복실산(-COOH)이고;
R8은 수소이고;
R7은 각각 수소이고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
R1은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
R4는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되고;
R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
R6은 카복실산(-COOH)이고;
R8은 수소이고;
R7은 각각 수소이고;
L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
(3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
(3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
(3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
(3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63); 및
(3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69).
상기 양태들 중 어느 하나에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
(3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50); 및
(3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51).
본 발명의 양태에서, 약학 조성물은 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 환자의 암 치료에 사용하기 위한 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 화학식 1의 화합물의 용도는 청구항 1의 화합물의 치료 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 용도는 치료 유효량의 세포 주기 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 양태들 중 어느 하나에 따른 용도는 메토트렉세이트 또는 이의 유도체 또는 염, 마이코페놀산 또는 이의 염, 레플루노마이드 또는 이의 염, 또는 임의의 전술된 것들의 조합으로부터 선택되는 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
최종적으로, 본원에 개시된 실시양태를 실시하는 대안적 방법이 존재함에 주목해야 한다. 따라서, 본원의 실시양태는 예시적이고 비제한적인 것으로 간주되어야 하며, 첨부된 특허청구범위는 본원에 제시된 세부사항으로 제한되어서는 안되고, 본 발명의 범주 및 균등 범위 이내에서 변형될 수 있다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00157

    상기 식에서,
    R1 및 R5 중 적어도 하나는, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함하고;
    나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택되고;
    R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체(isostere), 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성하고;
    R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상(geminal)의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고; a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 화학치료성 잔기를 포함하는, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학치료성 잔기가 하기 화학식 2의 잔기인, 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00158

    상기 식에서,
    A는 결합("-"), 산소(-O-), 황(-S-), 아미노(-NR10-), 메틸렌(-CH2-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 티오카보닐(-S-C(=O)-), 아미노카보닐(-NR10-C(=O)-), 옥시티오카보닐(-O-C(=S)-), 티오티오카보닐(-S-C(=S)-), 아미노티오카보닐(-NR10-C(=S)-), 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-), 메틸렌티오카보닐(-CH2-S-C(=O)-), 메틸렌아미노카보닐(-CH2-NR10-C(=O)-), 메틸렌옥시티오카보닐(-CH2-O-C(=S)-), 메틸렌티오티오카보닐(-CH2-S-C(=S)-), 메틸렌아미노티오카보닐(-CH2-NR10-C(=S)-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 티오카보닐(-C(=S)-), 및 메틸렌티오카보닐(-CH2-C(=S)-)로부터 선택되고;
    Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택되고;
    Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택되되, 단, Q가 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자)인 경우, A는 결합("-") 및 메틸렌(-CH2-)으로부터 선택되고, Z는 결합("-")이고, 상기 화학식 2의 화학치료성 잔기는 N-옥사이드(-A-N+(-O-)(-C(R11)2-C(R11)2-R9)2)이고;
    R11은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), 및 (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학치료성 잔기가 하기 화학식 2a의 잔기인, 화합물:
    [화학식 2a]
    -A-NQ(-Z-C(R11)2-C(R11)2-R9)2(-C(R11)2-C(R11)2-R9)
    상기 식에서,
    A는 결합("-"), 메틸렌(-CH2-), 산소(-O-), 메틸렌옥시(-CH2-O-), 카보닐(-C(=O)-), 메틸렌카보닐(-CH2-C(=O)-), 옥시카보닐(-O-C(=O)-), 및 메틸렌옥시카보닐(-CH2-O-C(=O)-)로부터 선택되고;
    Z는 결합("-") 및 산소(-O-)로부터 선택되고;
    Q는 -O-(양으로 하전된 질소 원자에 결합되는, 음으로 하전된 산소 원자) 및 자유 전자쌍(:)으로부터 선택되고;
    R11은, 각각 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되고;
    R9는, 각각 독립적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 알킬로부터 선택됨), C1-4 (퍼)플루오로알킬 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C1-4 (퍼)플루오로알킬로부터 선택됨), (치환된) 아릴 설포네이트(-OSO2R40, 이때 R40은 C6-10 아릴로부터 선택됨), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택된다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학치료성 잔기가 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오도(-I), 메틸설폰일옥시(-OSO2CH3), 트라이플루오로메틸설폰일옥시(-OSO2CF3), 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R6이 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R7이, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 플루오로, 하이드록실, 및 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R10이 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    L이 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17이 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R5 중 적어도 하나가, 독립적으로 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 적어도 하나가, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)부터 선택되는, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3 및 R5가 각각 수소인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고; 이때 R10이 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R5가 수소인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R5는 각각 독립적으로, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 동일 탄소 상의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    나머지 R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    나머지 R2, R3, R4, 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 또는 에틸인, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R5는 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    나머지 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R5 중 적어도 하나는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는, 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    나머지 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 헤테로알킬, C1-4 헤테로알콕시, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 C4-8 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 이때 R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염:
    3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
    3-아미노-3-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(2);
    3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
    3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
    (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(6);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
    (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(8);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
    (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(10);
    (3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(11);
    (3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(12);
    (3S)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2,6-di메틸-페닐]부탄산(13);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-메틸-부탄산(14);
    [(2R)-2-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로필]포스핀산(15);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-메틸설폰일옥시에틸(프로필)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(16);
    (3R)-3-아미노-4-[5-(비스(2-브로모에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(17);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(18);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(19);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-브로모에틸(2-메틸설폰일옥시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(20);
    (3S)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(21);
    (3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
    (3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(23);
    (3R)-3-아미노-4-[[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]-메틸-아미노]-4-옥소-부탄산(24);
    (3R)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(25);
    (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(26);
    (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
    (3R)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]펜탄산(28);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(31);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에톡시(2-클로로에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(33);
    4-[1-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-메틸-3-옥소-프로필]-N,N-비스(2-클로로에틸)-3-메틸-벤젠아민 옥사이드(34);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일]-2-메틸-페닐]부탄산(35);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(36);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-2-하이드록시-부탄산(37);
    (3R)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-4-하이드록시-부타노에이트(38);
    (3S)-3-아미노-5-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-5-옥소-펜탄산(39);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로필-페닐]부탄산(41);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로-1,1,2,2-테트라듀테리오-에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(44);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
    (3S)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(46);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-나프틸]부탄산(47);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-클로로-페닐]부탄산(48);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시카보닐-페닐]부탄산(49);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
    (3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(55);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[(2-브로모아세틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(56);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(59);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(61);
    메틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(62);
    (3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-하이드록시에틸아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(64);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄-1-올(65);
    (3S)-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]-3-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산(66);
    3급-부틸 (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부타노에이트(67);
    (3R)-3-아미노-4-[3-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(68); 및
    (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69).
  20. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle)을 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    환자의 암 치료에 사용하기 위한 화합물.
  22. 환자의 암 치료에 사용하기 위한 제 1 항의 화합물 및 세포 주기 억제제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 세포 주기 억제제가 메토트렉세이트 또는 이의 염, 마이코페놀산 또는 이의 유도체 또는 이의 염, 레플루노마이드 또는 이의 염, 또는 임의의 전술된 것들의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    R1 및 R4 중 적어도 하나는 화학치료성 잔기를 포함하고;
    R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N+(-O-)(R10)2, -N(OR10)(R10), -NO2, -NO, -N(R10)(S(=O)R10), -N(R10)(S(=O)2R10), -N(R10)(C(O)R10), -N(R10)(C(O)OR10), -N(R10)(C(O)N(R10)2, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, -OH, -SH, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, -S(O)N(R10)2, -S(O)2N(R10)2, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, C4-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 사이클로알킬알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C7-16 아릴알킬, 치환된 C7-16 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬, C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C6-16 헤테로아릴알킬, 및 치환된 C6-16 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R2, R3, 및 R5는, 각각 독립적으로 수소, 중수소(deuterio), 할로겐, -OH, -N(R10)2, -NO2, -NO, -CN, -COOR10, -CON(R10)2, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C4-8 사이클로알킬알킬, 및 C4-8 사이클로알킬헤테로알킬로부터 선택되고;
    R6은 카복실산(-COOH), 카복실산 유사체, 카복실산 (생)동배체, 하이드록삼산(-CONR12OH), 보론산(-B(OH)(OR12), 포스핀산 또는 이의 유도체(-PO(OH)R12), 및 포스폰산 또는 이의 유도체(-PO(OH)(OR12)), 설핀산(-SOOH), 설폰산(-SO2OH), 설폰아마이드(-SO2NHR12 또는 -NHSO2R12), 설폰이미드 또는 아실 설폰이미드(-SO2NHCOR12 또는 -CONHSO2R12), 설폰일우레아(-SO2NHCONHR12 또는 -NHCONHSO2R12), 아마이드(-CONHR12 또는 -NHCOR12), 아실시안아마이드(-CONHCN), 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-올(-CH(CF3)OH), 2,2,2-트라이플루오로메틸 케톤 및 이의 수화물(-COCF3 및 -C(OH)2CF3), 임의의 전술된 것들의 산성 헤테로사이클 및 환상 호변이성질체, 및 임의의 전술된 것들의 산성 옥소탄소환 또는 환형 폴리온 및 공명 형태로부터 선택되고; 이때 R12는 수소, C1-6 알킬, C1-4 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R7은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, 및 페닐로부터 선택되거나; 2개의 R7이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 및 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되는 고리를 형성하고;
    R8은 수소, 중수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 치환된 C1-6 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 치환된 C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬옥시, 치환된 C3-6 사이클로알킬옥시, -COOR10, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    R10은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 동일 탄소상의 2개의 R10이, 이들이 결합되는 질소와 함께, 3원 내지 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    L은 -(X)a-이고, 이때 X는, 각각 독립적으로 결합("-"), -C(R16)2-(이때, R16은, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되거나, 2개의 R16이, 이들이 결합되는 탄소와 함께, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성함), -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, 및 -N(R17)-(이때, R17은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 화학치료성 잔기가 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    R6이 -OH, -COOH, -CO2CH3, 및 -CO2C(CH3)3로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제 24 항에 있어서,
    R1 및 R4 중 다른 하나가 수소, -CH3, -CH2-CH3, -O-CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -CH2-OH, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제 24 항에 있어서,
    L이 -CH2- 및 -CH2-O-로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제 24 항에 있어서,
    L이 결합, -CH2-, -C(=O)-NH-, -C(=O) -N(-CH3)-, -CH2-O-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제 24 항에 있어서,
    R2, R3, R5, R7, 및 R8은 각각 수소인, 화합물.
  31. 제 24 항에 있어서,
    상기 화학치료성 잔기는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되고;
    R6은 -OH, -COOH, CO2CH3, 및 -CO2C(CH3)3으로부터 선택되고;
    R1 및 R4 중 다른 하나는 수소, -CH3, -CH2-CH3, -O-CH3, -NO2, -O-CH2-CH3, -O-CH(-CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -CH2-OH, 및 상기 화학치료성 잔기로부터 선택되고;
    L은 결합, -CH2-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-O-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되고;
    R2, R3, R5, R7, 및 R8은 각각 수소인, 화합물.
  32. 제 24 항에 있어서,
    R1 및 R4 중 하나는, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    R1 및 R4 중 다른 하나는 독립적으로, 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH, -COOR12, -S(O)OH, -P(O)(OH)H, 및 1H-테트라졸-일로부터 선택되고, 이때 R12는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로부틸, 3급-부틸, C1-4 알콕시, C1-4 플루오로알킬, 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제 24 항에 있어서,
    R1 및 R4 중 하나는, -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    R1 및 R4 중 다른 하나는 독립적으로, 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH이고;
    R7은 각각 수소이고;
    R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물.
  34. 제 24 항에 있어서,
    R1은 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하는, 화합물.
  35. 제 24 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬옥시, 및 화학치료성 잔기로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되는, 화합물.
  36. 제 24 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, -N(R10)2, -N(R10)(OR10), -NO2, -NO, -OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬설판일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 플루오로알킬, C1-4 플루오로알콕시, C3-5 사이클로알킬, 및 C3-5 사이클로알킬옥시로부터 선택되고; 이때 R10은 각각 독립적으로, 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되거나, 2개의 R10이 이들이 결합되는 질소와 함께 3- 내지 5-원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R4는 -N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N(-CH2-CH2-R9)2, -N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-N+(-O-)(-CH2-CH2-R9)2, -N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -CH2-N(-O-CH2-CH2-R9)(-CH2-CH2-R9), -O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-R9)2, -CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -CH2-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, -O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2, 및 -CH2-O-CO-N(-CH2-CH2-R9)2로부터 선택되는 화학치료성 잔기이고, 이때 R9는 각각 독립적으로 -Cl, -Br, -I, -OSO2CH3, -OSO2CF3, 및 하이드록실(-OH)로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 -COOH이고;
    R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실, 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -C(OH)H-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CF2-, -O-, , -SO2-, -NR17-, -CO-, -CH2-CH2-, -CH2-CHCH3-, -CHCH3-CH2-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CH2-, -CO-NR17-, -NR17-CO-, -CH2-NR17-, -NR17-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CH2-SO2-, -CH2-CO-, 및 -CO-CH2-로부터 선택되고, 이때 R17은 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  37. 제 24 항에 있어서,
    R1은 화학치료성 잔기이고;
    R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 카복실산(-COOH)이고;
    R8은 수소이고;
    R7은 각각 수소이고;
    L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-(이때, R16은 각각 수소임)으로부터 선택되고, a는 0 및 1로부터 선택되는, 화합물.
  38. 제 24 항에 있어서,
    R1은 화학치료성 잔기이고;
    R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 카복실산(-COOH)이고;
    R8은 수소이고;
    R7은 각각 수소이고;
    L은 -(X)a-이고, 이때 X는 각각 독립적으로 결합("-") 및 -C(R16)2-(이때, R16은 각각 수소임)으로부터 선택되고, a는 0 및 1로부터 선택되는, 화합물.
  39. 제 24 항에 있어서,
    R1은 화학치료성 잔기이고;
    R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 카복실산(-COOH)이고;
    R8은 수소이고;
    R7은 각각 수소이고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물.
  40. 제 24 항에 있어서,
    R1은 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 카복실산(-COOH)이고;
    R8은 수소이고;
    R7은 각각 수소이고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제 24 항에 있어서,
    R1은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
    R4는 화학치료성 잔기이고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 카복실산(-COOH)이고;
    R8은 수소이고;
    R7은 각각 수소이고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물.
  42. 제 24 항에 있어서,
    R1은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택되고;
    R4는 -N(-CH2-CH2-Cl)2, -CH2-O-N(-CH2-CH2-Cl)2, -NH-(CH2)2-OH, -CH2-O-C(=O) -N(-CH2-CH2-Cl)2, -O-C(=O)-N(-CH2-CH2-Cl)2, -N(-CH2-CH2-OH)(-CH2-CH2-Cl), -NH-CH2-CH2-Cl, 및 -NH-CH2-CH2-OH로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R5는 각각 수소이고;
    R6은 카복실산(-COOH)이고;
    R8은 수소이고;
    R7은 각각 수소이고;
    L은 결합("-"), -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-N(-CH3)-, -CH2-C(=O)-, 및 -(CH2)2-로부터 선택되는, 화합물.
  43. 제 24 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:
    3-아미노-3-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]프로판산(1);
    3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(3);
    3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(4);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
    (3R)-3-아미노-4-[[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]아미노]-4-옥소-부탄산(22);
    (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-펜옥시]부탄산(27);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시]-2-메틸-페닐]부탄산(29);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)카바모일옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(30);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-메틸-페닐]부탄산(32);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에톡시-페닐]부탄산(42);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-아이소프로폭시-페닐]부탄산(43);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노옥시메틸]-2-니트로-페닐]부탄산(45);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-(하이드록시메틸)페닐]부탄산(52);
    (3S)-3-아미노-4-[2,5-비스[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(53);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(54);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(브로모메틸)-2-메틸-페닐]부탄산(57);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메틸-페닐]부탄산(58);
    (3S)-3-아미노-4-[5-(2-클로로에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-2-메톡시-페닐]부탄산(60);
    (3S)-3-아미노-4-[2-메틸-5-[[(1S)-3-메틸-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-카보닐]부틸]카바모일]페닐]부탄산(63); 및
    (3R)-3-아미노-4-[4-[비스(2-클로로에틸)아미노]펜옥시]부탄산(69).
  44. 제 24 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메틸-페닐]부탄산(5);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-메톡시-페닐]부탄산(7);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]페닐]부탄산(9);
    (3S)-3-아미노-4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-2-에틸-페닐]부탄산(40);
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메틸-페닐]부탄산(50); 및
    (3S)-3-아미노-4-[2-[비스(2-클로로에틸)아미노]-5-메톡시-페닐]부탄산(51).
  45. 제 24 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  46. 제 24 항에 있어서,
    환자의 암 치료에 사용하기 위한 화합물.
  47. 환자의 암 치료에 사용하기 위한 제 24 항의 화합물 및 세포 주기 억제제.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 세포 주기 억제제가 메토트렉세이트 또는 이의 염, 마이코페놀산 또는 이의 유도체 또는 이의 염, 레플루노마이드 또는 이의 염, 또는 임의의 전술된 것들의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112016017993A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Gama-aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
CA2938571C (en) * 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
AR105592A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Quadriga Biosciences Inc b-AMINOÁCIDOS b-SUSTITUIDOS Y ANÁLOGOS COMO AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y USOS DE LOS MISMOS
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EA201992220A1 (ru) * 2017-03-23 2020-02-11 Кьюбиотикс Пти Лтд Комбинированная терапия для лечения или предупреждения опухолей
US11174235B2 (en) * 2018-06-14 2021-11-16 Championx Usa Inc. Carboxy alkyl-ester anti-agglomerants for the control of natural gas hydrates
CN110747276B (zh) * 2019-11-22 2020-06-30 山东大学齐鲁医院 Bace2作为胶质瘤预后/诊断/治疗标志物的应用
CN111606817B (zh) * 2020-06-16 2021-04-30 浙江优创材料科技股份有限公司 以水作溶剂加氢制备对二甲氨基苯甲酸异辛酯的方法
WO2022147743A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Quadriga Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions of chemotherapeutic agents based on beta-substituted beta-amino acid derivatives
CN113248415B (zh) * 2021-05-26 2022-08-09 苏州正永生物医药有限公司 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法
CN114107426B (zh) * 2021-11-10 2023-01-06 苏州大学 一种筛选谷氨酰胺转运蛋白抑制剂的方法、采用该方法筛选出的抑制剂及其应用

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3235594A (en) 1962-04-02 1966-02-15 Frosst & Co Charles E N-acyl-alpha-amino acid amides
US3299104A (en) 1963-04-09 1967-01-17 Leo Ab Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates
SE7707451L (sv) 1976-07-12 1978-01-13 Merck & Co Inc Ÿ2-/3.(2-(tiazolyl eller tiazolinyl)tio)fenyl/-alkan(eller-alken)syror
US4339443A (en) 1978-09-22 1982-07-13 Fbc Limited Compounds and compositions
US5516931A (en) 1982-02-01 1996-05-14 Northeastern University Release tag compounds producing ketone signal groups
US5015644A (en) 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
US5602278A (en) 1994-10-20 1997-02-11 Kirkpatrick; Lynn N-oxides and derivatives of chlorambucil for treating hypoxic tumor cells
AU4301096A (en) 1994-12-13 1996-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as protein kinase inhibitors in particular egf-r tyrosine kinase
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CN1495160A (zh) 1997-12-16 2004-05-12 ��ʲ 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物（＝加巴喷丁类似物）、其制备及其在治疗神经病方面的用途
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB0018528D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
GB0103857D0 (en) 2001-02-16 2001-04-04 Avecia Ltd Preparation of chloromandelic acid
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20030232820A1 (en) 2001-08-29 2003-12-18 Saul Wolfe Method for synthesizing oxazinones
US20040087556A1 (en) 2002-11-06 2004-05-06 Lynn Kirkpatrick N-oxides and derivatives of melphalan for treating diseased states associated with hypoxia inducible factor
JP2004175692A (ja) 2002-11-25 2004-06-24 Fuso Pharmaceutical Industries Ltd 抗腫瘍剤
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
AU2004267100B2 (en) 2003-08-20 2010-10-07 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
JPWO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2007-05-17 杏林製薬株式会社 アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
CN102702065A (zh) 2003-12-30 2012-10-03 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
CA2563607C (en) 2004-05-08 2014-04-08 Neurogen Corporation 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
CN101061116A (zh) 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US8202999B2 (en) 2005-01-07 2012-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CN100340297C (zh) * 2005-02-03 2007-10-03 山东蓝金生物工程有限公司 抗癌体内植入剂
US20090221666A1 (en) 2005-05-12 2009-09-03 Pettit George R Stilbene derivatives and methods of inhibiting cancer cell growth and microbial growth
EP1940843A4 (en) 2005-08-11 2010-09-15 Ariad Pharma Inc UNSATURATED HETEROCYCLIC DERIVATIVES
CA2618481A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for treating alzheimer's disease
TWI328730B (en) 2006-06-16 2010-08-11 Ablerex Electronics Co Ltd Maximum power point tracking method and tracker thereof for a solar power system
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US20080045534A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Valeant Pharmaceuticals North America Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators
EP1900729A1 (en) 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
WO2008088690A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. A process for preparing diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds
GB0705656D0 (en) 2007-03-23 2007-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds E1
US20090069419A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Bernd Jandeleit Masked carboxylate neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20100130522A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AU2009302493B2 (en) 2008-10-08 2015-04-09 Cephalon Llc Processes for the preparation of bendamustine
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
TWI468375B (zh) 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
KR20160066014A (ko) 2009-01-19 2016-06-09 애브비 인코포레이티드 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
US8344028B2 (en) 2009-04-17 2013-01-01 Xenoport, Inc. Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands
TW201103892A (en) 2009-04-24 2011-02-01 Glaxo Group Ltd Compounds
CN102030683B (zh) 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
CA2805808A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Agonists of gpr40
WO2012058325A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Oncothyreon Inc. Compounds and methods useful for treatment of diseases mediated by hif-1
BR112014004971B1 (pt) 2011-09-02 2021-02-09 Incyte Holdings Corporation compostos heterociclilaminas, sua composição farmacêutica e seus usos
KR101352635B1 (ko) 2011-12-29 2014-01-20 연세대학교 산학협력단 신규 혈관누출 차단제
AT13004U1 (de) 2012-06-28 2013-03-15 Calma Tec Laermschutzsysteme Gmbh Lärm- und/oder Windschutzwand
WO2014023081A1 (zh) * 2012-08-07 2014-02-13 中国科学院上海生命科学研究院 青嵩素衍生物及其制法和应用
DK2746250T3 (en) 2012-12-21 2018-01-02 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Intermediates and Processes for Preparation of 18F-Labeled Amino Acids
WO2014109858A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
CN103656646A (zh) * 2013-12-22 2014-03-26 王雪雁 一种抗肿瘤药物组合物及其用途
CA2938571C (en) 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
AR105592A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Quadriga Biosciences Inc b-AMINOÁCIDOS b-SUSTITUIDOS Y ANÁLOGOS COMO AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y USOS DE LOS MISMOS

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