DE69826151T2 - 1-substituierte-1-aminomethyl-cycloalkan derivate (= gabapentin analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen - Google Patents

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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und n 4, 5 oder 6 ist, sind aus dem U.S. Patent Nr. 4,024,175 und dem durch Teilung vorgegangenen U.S. Patent Nr. 4,087,544 bekannt. Die offenbarten Verwendungen sind: Schutzwirkung gegenüber durch Thiosemicarbazid induziertem Krampf; Schutzwirkung gegenüber Cardiazol-Krampf; zerebrale Erkrankungen, Epilepsie, Schwächeanfälle, Hypokinesie und kraniale Traumata; und Verbesserung der zerebralen Funktionen. Die Verbindungen sind in geriatrischen Patienten nützlich. Die Patente werden hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010002
    worin R1 für eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl steht, sind aus dem U.S. Patent Nr. 5,563,175 und verschiedenen Teilanmeldungen bekannt. Diese Patente werden durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
  • Nasser et al. (Phosphorus, Sulphur and Silicon; 1991, Bd. 55, S. 137–146) offenbaren alpha-funktionelle Cycloalkylphosphonate mit neurophysiologischen Eigenschaften, die WO 9733858 und die WO 9733859 offenbaren cyclische Aminosäuren für die Behandlung von neurologischen Störungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Amine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die nützlich bei einer Vielzahl von Störungen sind. Die Störungen schließen ein: Epilepsie, Schwächeanfälle, Hypokinesie, kraniale Störungen, neurodegenerative Störungen, Angst, Unruhe, Panik, Schmerz, neuropathologische Störungen, entzündliche Krankheiten und insbesondere gastrointestinale Störungen, insbesondere Reizdarmsyndrom.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind die der unten angegebenen Formeln 1, 1C, 1F, 1G und 1H.
  • Besonders bevorzugt sind (1-Aminomethylcyclohexylmethyl)phosphonsäure und (2-Aminomethyl-4-methylpentyl)phosphonsäure.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Amine der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formeln 1, 1C, 1F, 1G und 1H und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind solche der Formeln
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
    n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    A' ein verbrückter Ring, ausgewählt aus:
    Figure 00030001
    ist, worin
    Figure 00030002
    die Anknüpfungsstelle ist;
    Z1 bis Z4 unabhängig aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind;
    o eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und
    p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    (1-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-phosphonsäure,
    (1R-trans)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexylmethyl)-phosphonsäure;
    (trans)(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopenylmethyl)-phosphonsäure;
    (1R-trans)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (1S-cis)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (1S-trans)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (1R-cis)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (1α,3α,4α)(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopenylmethyl)-phosphonsäure;
    (1α,3β,4β)(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (R)(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (S)(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclobutylmethyl)-phosphonsäure;
    (1-Aminomethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure;
    (9-Aminomethyl-bicyclo[3.3.1]non-9-ylmethyl)-phosphonsäure;
    (2-Aminomethyl-adamantan-2-ylmethyl)-phosphonsäure;
    (1-Aminomethyl-cycloheptylmethyl)-phosphonsäure.
  • Da Aminosäuren amphoter sind, können pharmakologisch kompatible Salze Salze von geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure und Ascorbinsäure sein. Ausgehend von entsprechenden Hydroxiden oder Carbonaten werden Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, gebildet. Salze mit quaternären Ammoniumionen können auch z. B. mit dem Tetramethylammoniumion hergestellt werden. Die Carboxylgruppe der Aminosäuren kann durch bekannte Mittel verestert werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in nicht-solvatisierten Formen sowie in solvatisierten Formen einschließlich hydratisierter Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der hydratisierten Formen den nicht-solvatisierten Formen äquivalent und sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit umfasst werden.
  • Der Begriff Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und n-Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Undecyl, ist aber nicht darauf beschränkt, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.
  • Die Cycloalkylgruppen besitzen 3 bis 8 Kohlenstoffe und sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Die Benzyl- und Phenylgruppen können unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Halogen, CF3, Nitro, Alkyl und Alkoxy, substituiert sein. Bevorzugt sind Halogenatome.
  • Alkoxy ist wie oben Alkyl definiert.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor und Brom und bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • Carboxyalkyl bedeutet -COOalkyl, worin Alkyl wie oben beschrieben ist. Bevorzugt sind Carbomethoxy und Carboethoxy.
  • Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht-solvatisierter Form sowie in solvatisierten Formen einschließlich hydratisierter Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der hydratisierten Formen den nicht-solvatisierten Formen äquivalent und sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit umfasst werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen weisen ein oder mehrere chirale Zentren auf und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt sämtliche enantiomeren und epimeren Formen sowie geeignete Gemische davon ein.
  • Der Radioliganden-Bindungsassay mit [3H]Gabapentin und der α2δ-Untereinheit, abgeleitet aus Schweinehirngeweben, wurde verwendet ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel", Gee N. S., et al., J. Biol. Chem., 1996; 271(10): 5768–5776).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Bindungsaffinität zu der α2δ-Untereinheit. Gabapentin (Neurontin® ist etwa 0,10 bis 0,12 μM in diesem Assay. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an die Untereinheit binden, erwartet man von ihnen, dass sie mit Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften zeigen. Z. B. als Mittel gegen Zuckungen, Angstzustände und Schmerz.
  • 3-(1-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on-Hydrochlorid war aktiv in dem mittels Carrageenan induzierten Hyperalgesie-Assay. Bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg erhöhte die Verbindung in der Ratte die Latenz des Pfotenzurückziehens um 80,6% in 1 Stunde und um 76% in 2 Stunden. Im Vergleich dazu bewirkte Gabapentin bei dieser Dosierung eine 49,9%ige Erhöhung bei 1 Stunde und nur eine 19,9%ige Erhöhung bei 2 Stunden. Daher scheint die zuerst genannte Verbindung eine anti-hyperanalgetische Wirkung von längerer Dauer als Gabapentin zu besitzen.
  • C-[1-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-cyclohexyl]-methylamin-Hydrochlorid ergab, wenn es in dem DBA2-Modell des audiogenen Anfalls bei 10 mg/kg nach oraler Dosierung getestet wurde, 60% Schutz 1 Stunde nach der Verabreichung, 100% Schutz 2 Stunden nach der Verabreichung, 100% Schutz 4 Stunden nach der Verabreichung und 80% 6 Stunden nach der Verabreichung. In demselben Assay ergab Gabapentin, bei einer oralen Dosierung von 10 mg/kg, keine signifikante Antwort. Bei 30 mg/kg ergab es 100% Schutz 2 Stunden nach der Verabreichung.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind verwandt mit Neurontin®, einem zur Behandlung von Epilepsie vermarkteten Arzneimittel. Neurontin® ist 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure mit der Strukturformel
  • Figure 00050001
  • Man erwartet von den erfindungsgemäßen Verbindungen, dass sie ebenso zur Behandlung der Epilepsie nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die therapeutische Verwendung der Verbindungen als Mittel zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen.
  • Solche neurodegenerativen Störungen sind z. B. Alzheimer-, Huntinton'sche-Krankheit, Parkinson, amyotrophe laterale Sklerose und Epilepsie.
  • Die vorliegende Erfindung deckt auch die Behandlung neurodegenerativer Störungen, die als akute Hirnverletzungen bezeichnet werden, ab. Diese schließen Schlaganfall, Hirn- bzw. Schädeltrauma und Asphyxie ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Schlaganfall bezieht sich auf eine zerebrale vaskulare Erkrankung und kann auch als zerebraler vaskulärer Vorfall (CVA) bezeichnet werden und schließt den akuten thromboembolischen Schlaganfall ein.
  • Schlaganfall schließt sowohl fokale als auch globale Ischämie ein. Ebenfalls eingeschlossen sind transiente zerebrale ischämische Anfälle und andere vaskuläre Probleme bzw. Störungen, die mit zerebraler Ischämie einhergehen, wie in einem Patienten, der sich einer karotiden Endarterektomie im Besonderen oder anderen zerebrovaskulär oder vaskulären operativen Verfahren im Allgemeinen oder diagnostischen vaskulären Verfahren einschließlich der zerebralen Angiographie und dergleichen unterzieht.
  • Schmerz bezieht sich auf akuten als auch chronischen Schmerz.
  • Aktuter Schmerz ist im Allgemeinen von kurzer Dauer und geht einher mit einer Hyperaktivität des sympathetischen Nervensystems. Beispiele sind postoperativer Schmerz und Allodynie.
  • Chronischer Schmerz wird normalerweise als Schmerz definiert, der 3 bis 6 Monate anhält und schließt somatogene und psychogene Schmerzen ein. Ein anderer Schmerz ist nociceptiv.
  • Ein weiterer Schmerz wird durch Verletzung oder Infektion peripherer sensorischer Nerven hervorgerufen. Er schließt Schmerz von peripherem Nerventrauma, Herpes-Virus-Infektion, Diabetes mellitus, Kausalgie, Plexusavulsion, Neurom, Gliederamputation und Vaskulitis ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Neuropathischer Schmerz wird durch Nervenschädigung durch chronischen Alkoholismus, HIV-Infektion, Hypothyroidismus, Urämie oder Vitamininangelerscheinungen hervorgerufen. Neuropathischer Schmerz schließt Schmerz ein, der durch Nervenverletzungen hervorgerufen wird, wie z. B. der Schmerz, unter dem Diabetiker leiden, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Psychogener Schmerz ist der Schmerz, der keinen organischen Ursprung hat, wie niederer Rückenschmerz, atypischer Gesichtsschmerz und chronischer Kopfschmerz.
  • Andere Typen von Schmerz sind: inflammatorischer Schmerz, osteoarthritischer Schmerz, trigeminale Neuralgie, Krebsschmerz, diabetische Neuropathie, restless-leg-Syndrom, akute herpetische und postherpetische Neuralgie, Kausalgie, brachiale Plexusavulsion, okzipita le Neuralgie, Gicht, Phantomschmerz, Verbrennungen und andere Formen von Neuralgie, neuropathisches und idiopathisches Schmerzsyndrom.
  • Andere Vorfälle sind Kopftrauma, Wirbelsäulentraum oder eine Verletzung von allgemeiner Anoxie, Hypoxie, Hypoglykämie und Hypotonie sowie ähnlichen Verletzungen, die bei Embolie-, Hyperfusions- und Hypoxie-Behandlungen beobachtet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden sich als nützlich zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, z. B. Reizdarmsyndrom (irritable bowel syndrome – IBS) erweisen.
  • Die vorliegende Erfindung dürfte sich in einer Reihe von Anwendungen als nützlich erweisen, z. B. während einer Herz-Bypassoperation, bei Vorfällen von intrakranialer Hämorrhagie, bei perinataler Asphyxie, bei Herzstillstand und bei Status epilepticus.
  • Der geschulte Arzt wird in der Lage sein, die entsprechende Situation zu erkennen, in der Patienten für einen Schlaganfall empfänglich sind oder einem entsprechenden Risiko ausgesetzt sind bzw. an einem Schlaganfall leiden bzw. ihn erlitten haben, um eine Verabreichung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu verordnen.
  • Man erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Depression nützlich sein werden. Depression kann das Ergebnis einer organischen Erkrankung, in der Folge von mit persönlichem Verlust verbundenem Stress oder idiopathisch in seinem Ursprung sein. Es besteht eine starke Tendenz zu einem familiären Auftreten einiger Formen der Depression, was einen mechanistischen Grund für zumindest einige Formen der Depression nahelegt. Die Diagnose der Depression erfolgt primär durch Quantifizierung von Veränderungen in der Stimmung der Patienten. Diese Stimmungsbewertungen werden im Allgemeinen durch einen Arzt durchgeführt oder durch einen Neuropsychologen unter Verwendung validierter Bewertungsskalen, wie der Depressions-Bewertungsskala nach Hamilton oder der Kurzen Psychiatrischen Bewertungsskala quantifiziert. Zahlreiche andere Skalen sind entwickelt worden um den Grad der Stimmungsänderungen in Patienten mit Depression, wie Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Antriebslosigkeit, Minderwertigkeitsgefühlen und Schuldkomplexen zu quantifizieren und zu messen. Diese Standards für die Diagnose der Depression sowie sämtliche psychiatrischen Diagnosen sind in dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder (Vierte Ausgabe) gesammelt, das als das DSM-IV-R-Manual, veröffentlicht von der Amerikanischen Psychiatrischen Gesellschaft, 1994, bezeichnet wird.
  • GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter innerhalb des zentralen Nervensystems. Im allgemeinen Zusammenhang mit Inhibierung erscheint es wahrscheinlich, dass GABA-Mimetika die zerebrale Funktion herabsetzen oder inhibieren könnten und deshalb die Funktion verlangsamen und die Stimmung niederschlagen könnten, was zu Depressionen führt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine krampflösende Wirkung durch die Erhöhung des neu erzeugten GABA an dem synaptischen Spalt erzeugen. Falls Gabapentin in der Tat die GABA-Spiegel oder die Wirksamkeit von GABA an dem synaptischen Spalt erhö hen sollte, dann könnte es als ein GABA-Mimetikum klassifiziert werden und könnte die zerebrale Funktion herabsetzen oder inhibieren und könnte deshalb die Funktion verlangsamen und die Stimmung niederschlagen, was zu Depression führt.
  • Der Umstand, dass ein GABA-Agonist oder ein GABA-Mimetikum gerade entgegengesetzt wirken könnte, indem es die Stimmung verbessert und somit ein Antidepressivum sein könnte, ist ein neues Konzept, das von der bislang vorherrschenden Meinung bezüglich der GABA-Aktivität abweicht.
  • Man erwartet auch, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Angstzuständen und von Panik nützlich sein werden, wie das mittels pharmakologischer Standardverfahren demonstriert wird.
  • MATERIAL UND METHODEN
  • Carrageenin-induzierte Hyperalgesie
  • Unter Verwendung eines Analgesymeters (Randall-Sellitto Method: Randall L. O., Sellitto J. J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4: 409–419 (1957)) wurden nociceptive Druckschwellen in dem Rattenpfoten-Drucktest gemessen. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (70–90 g) wurden auf diesem Gerät vor dem Tag des Tests trainiert. Druck wurde allmählich auf die Hinterpfote jeder Ratte ausgeübt und die nociceptiven Schwellen wurden bestimmt als Druck (g), der erforderlich war um ein Zurückziehen der Pfote hervorzurufen. Eine Obergrenze von 250 g wurde verwendet um Gewebsschäden an der Pfote zu vermeiden. Am Testtag wurden zwei bis drei Basislinien-Messungen vorgenommen, bevor den Tieren 100 μl 2% Carrageenin durch intraplantare Injektion in die rechte Hinterpfote verabreicht wurden. Nociceptive Schwellen wurden 3 Stunden nach dem Carrageenin aufgenommen um zu belegen, dass die Tiere Hyperalgesie zeigten. Den Tieren wurde entweder Gabapentin (3 bis 300 mg/kg, s. c.), Morphium (3 mg/kg, s. c.) oder Kochsalzlösung 3,5 Stunden nach dem Carrageenin verabreicht und nociceptive Schwellen wurden 4 Stunden, 4,5 Stunden und 5 Stunden nach der Carrageenin-Verabreichung geprüft.
  • Semicarbazid-induzierte tonische Anfälle
  • Tonische Anfälle in Mäusen wurden durch subkutane Verabreichung von Semicarbazid (750 mg/kg) induziert. Die Latenz bis zur tonischen Extension der Vorderpfoten wird aufgezeichnet. Eine Maus, die keinerlei Krämpfe innerhalb von 2,0 Stunden nach der Semicarbazid-Verabreichung aufweist, wird als geschützt angesehen und mit einer maximalen Latenz von 120 Minuten bewertet.
  • Tiere
  • Male Hooded Lister-Ratten (200 bis 250 g) wurden von Interfauna (Huntington, GB) und männliche TO-Mäuse (20 bis 25 g) wurden von Bantin und Kingman (Hull, GB) erhalten. Beide Nagetierarten werden in Gruppen von jeweils sechs untergebracht. Zehn Common Marmosets (gewöhnliche Krallenaffen-Callithrix, Jacchus) mit einem Gewicht zwischen 280 und 360 g, die in der Manchester University Medical School (Manchester, GB) gezüchtet worden sind, werden paarweise untergebracht. Sämtliche Tiere unterliegen einem Zyklus von je 12 Stunden Licht/Dunkelheit (wobei das Licht um 7.00 Uhr eingeschaltet wurde) und haben Nahrung und Wasser ad libitum zur Verfügung.
  • Wirkstoffverabreichung
  • Die Wirkstoffe werden entweder intraperitoneal (IP) oder subkutan (SC) 40 Minuten vor dem Test in einem Volumen von 1 ml/kg für Ratten und Krallenaffen und 10 ml/kg für Mäuse verabreicht.
  • Mouse Light/Dark Box
  • Das Gerät ist eine oben offene Box mit einer Länge von 45 cm, einer Breite von 27 cm und einer Höhe von 27 cm, die in eine kleine (2/5) und eine große (3/5) Fläche durch eine Trennwand geteilt ist, die 20 cm über die Wände übersteht (Costall B, et al., Exploration of mice in black and white box: validation as a model of anxiety, Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777–785 (1989)).
  • Es befindet sich eine 7,5 × 7,5 cm große Öffnung in der Mitte der Trennwand auf dem Boden. Der kleinere Bereich ist schwarz und der größere Bereich weiß gestrichen. Der weiße Bereich wird mit einer 60 Watt-Wolframlampe beleuchet. Im Labor herrscht rotes Licht. Jede Maus wird getestet, indem sie in die Mittel des weißen Bereichs gesetzt wird und die neue Umgebung 5 Minuten lang erforschen darf. Die auf der beleuchteten Seite verbrachte Zeit wird gemessen (Kilfoil T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activivty in simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28: 901–905 (1989)).
  • Gehobener Irrgarten für Ratten
  • Ein gehobener Standard-Irrgarten (Handley S. L., et al., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in maze-exploration of 'fear'-motivated behaviour. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1–5 (1984)) wurde wie früher beschrieben automatisiert (Field et al. l, Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (Ergänz.): 304P (1991)). Die Tiere werden in die Mitte des Irrgartens gesetzt, in Richtung eines der offenen Arme. Um die angstlösenden Wirkungen zu bestimmen wurden das Eintreten und die auf den am Ende liegenden Abschnittshälften der offenen Arme verbrachten Zeit während der 5-minütigen Testperiode gemessen (Costall et al. l, Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Ergänz.): 312P (1989)).
  • Test der Bedrohung von Krallenaffen durch den Menschen
  • Die Gesamtzahl an Körperhaltungen, die von dem Tier gegenüber dem Bedrohungauslöser (einem Menschen, der etwa im Abstand von 0,5 m vor dem Krallenaffen-Käfig steht und in die Augen des Krallenaffen starrt) wird während einer 2-minütigen Testperiode aufgezeichnet. Die Körperhaltungen, die aufgezeichnet werden, sind zusammengekniffene Augen bzw. starrer Blick, Schwanzhaltungen, Duft-Markieren des Käfigs/Sitzstange, Piloerektion, Zurückweichen und einen Buckel machen. Jedes Tier wird an dem Tag des Tests dem Auslöser der Bedrohung zweimal vor und nach der Behandlung mit dem Wirkstoff ausgesetzt. Die Differenz zwischen den zwei Aufzeichnungen wird unter Verwendung der Ein-Weg-Varianzanalyse und anschließendem t-Test nach Dunnett analysiert. Sämtliche Wirkstoffbehandlungen werden SC mindestens 2 Stunden nach der ersten (Kontroll-)Bedrohung durchgeführt. Die Vorbehandlungszeit für jede Verbindung beträgt 40 Minuten.
  • Ratten-Konflikt-Test
  • Ratten werden so trainiert, dass sie in operanten Kammern (Skinner Box) Hebel drücken müssen um durch Nahrung belohnt zu werden. Der Ablauf besteht aus abwechselnden Phasen von vier 4-minütigen Perioden ohne Strafe mit einem variablen Intervall von 30 Sekunden, wobei als Signal die Lichter in der Kammer an sind, und drei 3-minütigen Perioden mit Strafe im festen Verhältnis von 5 (durch Footshock, der gleichzeitig mit der Nahrungsabgabe erfolgt), was dadurch angezeigt wird, dass die Lichter in der Kammer aus sind. Die Heftigkeit des Footshocks wird für jede Ratte so eingestellt, dass etwa 80% bis 90% Unterdrückung der Antwort im Vergleich mit nicht-bestrafter Antwort erhalten werden. Die Ratten erhalten einen Kochsalzträger an Übungstagen.
  • Man erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Schmerz oder phobischen Störungen sind (Am. J. Pain Manag., 5: 7–9 (1995)).
  • Man erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Symptomen manischer, akuter oder chronischer einmaliger oder wiederkehrender Depression verwendet werden können. Man erwartet auch, dass sie zur Behandlung und/oder Prävention bipolarer Störungen (U.S. Patent Nr. 5,510,381) verwendet werden können.
  • TNBS-induzierte chronische viszerale Allodynie in Ratten
  • Man hat gefunden, dass Injektionen von Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) in das Kolon chronische Colitis hervorrufen. Bei Menschen sind Verdauungsstörungen oft mit viszeralem Schmerz verbunden. Bei diesen Pathologien wird die Schwelle des viszeralen Schmerzes herabgesetzt, das eine viszerale Hypersensitivität anzeigt. Folglich wurde diese Studie konzipiert um die Wirkung der Injektion von TNBS in das Kolon auf die Schwelle des viszeralen Schmerzes in einem experimentellen Modell von Kolondistention zu evaluieren.
  • Tiere und Operation
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Janiver, Le Genest-St-Ilse, Frankreich) mit einem Gewicht von 340 bis 400 g wurden verwendet. Drei Tiere wurden jeweils in einer kontrollierten Umgebung (20 ± 1°C, 50 ± 5% Luftfeuchtigkeit, mit Licht von 8:00 Uhr morgens bis 8:00 Uhr abends) zu dritt in einem Käfig untergebracht. Unter Anästhesie (Ketamin 80 mg/kg i. p; Acepromazin 12 mg/kg i. p.) wurde die TNBS-Injektion (50 mg/kg) oder Kochsalzinjektion (1,5 ml/kg) in das Kolon (im Abstand von 1 cm von dem Caecum) vorgenommen. Nach der Operation wurden die Tiere einzeln in Polypropylen-Käfigen untergebracht und 7 Tage lang in einer kontrollierten Umgebung gehalten (20 ± 1°C, 50 ± 5% Luftfeuchtigkeit, mit Licht von 8:00 Uhr morgens bis 8:00 Uhr abends).
  • Experimentelles Protokoll
  • Am Tag 7 nach der TNBS-Verabreichung wurde ein Ballon (5 bis 6 cm Länge) anal eingeführt und in dieser Position (die Spitze des Ballons im Abstand von 5 cm von dem Anus) gehalten, indem der Katheter an die Schwanzbasis geklebt wurde. Der Ballon wird fortschreitend in Stufen von 5 mmHg, von 0 bis 75 mmHg aufgeblasen, wobei jede Stufe des Aufblasens 30 Sekunden dauert. Jeder Zyklus der Darmdistention wird durch ein Standard-Barostat-Gerät (ABS, St-Dié, Frankreich) kontrolliert. Die Schwelle entspricht dem Druck, der die erste abdominale Kontraktion erzeugt und der Distentionszyklus wird anschließend abgebrochen. Die kolonische Schwelle (Druck, ausgedrückt in mmHg) wird nach der Durchführung von vier Distentionszyklen an dem gleichen Tier bestimmt.
  • Bestimmung der Aktivität der Verbindung
  • Die Daten werden analysiert, indem die mit Testverbindungen behandelte Gruppe mit der mit TNBS behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe verglichen werden. Mittel- und SEM-Werte werden für jede Gruppe berechnet. Die antiallodynische Aktivität der Verbindung wird wie folgt berechnet:
    Aktivität (% = Gruppe C – Gruppe T)/(Gruppe A – Gruppe T)
    Gruppe C: Mittelwert der kolonischen Schwelle in der Kontrollgruppe
    Gruppe T: Mittelwert der kolonischen Schwelle in der mit TNBS behandelten Gruppe
    Gruppe A: Mittelwert der kolonischen Schwelle in der mit Testverbindung behandelten Gruppe
  • Statistische Analyse
  • Die statistische Signifikanz zwischen jeder Gruppe wurde unter Verwendung von Ein-Weg-ANOVA und ungepaartem t-Test gemäß Student bestimmt. Die Unterschiede wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen.
  • Verbindungen
  • TNBS wird in 30%igem EtOH aufgelöst und mit einem Volumen von 0,5 ml/Ratte injiziert. TNBS wird von Fluka bezogen.
  • Die orale Verabreichung der Testverbindung oder ihres Trägers wird 1 Stunde vor dem kolonischen Distentionszyklus vorgenommen.
  • Die subkutane Verabreichung der Testverbindung oder ihres Trägers wird 30 Minuten vor dem kolonischen Distentionszyklus vorgenommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion verabreicht werden, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Inhalation, z. B. intranasal, verabreicht werden. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen transdermal verabreicht werden. Für den Fachmann versteht es sich, dass die folgenden Dosierungsformen als aktiven Bestandteil entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung von Formel I umfassen können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen von fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine Substanz oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengstoffe oder Kapselmaterial dienen.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der im Gemisch mit dem fein verteilten wirksamen Bestandteil vorliegt.
  • In Tabletten ist der wirksame Bestandteil mit dem Träger, welcher die erforderlichen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten Anteilen gemischt und mit der gewünschten Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll Formulierungen der aktiven Verbindung mit dem verkapselnden Material als Träger zur Bereitstellung einer Kapsel, in der der aktive Bestandteil mit oder ohne anderen Trägern durch einen Träger umgeben ist, und sich somit in Verbindung damit befindet, einschließen. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als eine für die orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsform verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst aufgeschmolzen und der aktive Bestandteil wird z. B. durch Rühren darin homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird anschließend in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen, wodurch es sich verfestigt.
  • Flüssige Zubereitungsformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein, z. B. Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Für die parenterale Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen des aktiven Bestandteils in Wasser und Zugabe geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel, je nach Wunsch, hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren des fein verteilten aktiven Bestandteils in Wasser mit einem viskosen Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummiarten bzw. Kautschuken, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen fester Form, die kurz vor ihrer Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Einheitsdosisform kann auch eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein oder sie kann in einer entsprechenden Zahl davon in abgepackter Form vorliegen.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils in einer Einheitsdosis-Zubereitung kann variiert oder eingestellt werden, und zwar im Bereich von 0,1 mg bis 1 g gemäß der einzelnen Anwendung und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils. Bei der medizinischen Verwendung kann der Wirkstoff dreimal täglich, z. B. als Kapseln von 100 oder 300 mg verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann, wenn das gewünscht wird, auch andere kompatible Therapeutika enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung werden die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Methode eingesetzten Verbindungen mit einer anfänglichen Dosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg täglich verabreicht. Ein täglicher Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, von der Schwere des zu behandelnden Zustands und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Gegebenheit gehört zum fachlichen Können. Im Allgemeinen wird eine Behandlung mit geringeren Dosierungen begonnen, die kleiner als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Die tägliche Dosierung kann, wenn das gewünscht wird, aufgeteilt und portionsweise über den Tag verabreicht werden, was für den Patienten angenehmer ist.

Claims (4)

  1. Die Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; R1 bis R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer unsubstituierten oder substituierten Benzyl- oder Phenylgruppe, wobei die Substituenten aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind; A' ein verbrückter Ring, ausgewählt aus
    Figure 00150001
    ist, worin
    Figure 00150002
    die Anknüpfungsstelle ist; Z1 bis Z4 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind; o eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 und ausgewählt aus (1-Aminomethyl-cyclohexylmethyl)-phosphonsäure, (2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-phosphonsäure; (1R-trans)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexylmethyl)-phosphonsäure; (trans)(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1R-trans)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1S-cis)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1S-trans)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1R-cis)(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1α,3α,4α)(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1α,3β,4β)(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (R)(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (S)(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclobutylmethyl)-phosphonsäure; (1-Aminomethyl-cyclopentylmethyl)-phosphonsäure; (2-Aminomethyl-adamantan-2-ylmethyl)-phosphonsäure; (1-Aminomethyl-cycloheptylmethyl)-phosphonsäure; (9-Aminomethyl-bicyclo[3.3.1]non-9-ylmethyl)-phosphonsäure.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  4. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie, Schwächeanfällen, Hypokinesie, kranialen Störungen, neurodegenerativen Störungen, Depression, Angstzuständen, Panikzuständen, Schmerz, neuropathologischen Störungen, gastrointestinaler Schädigung, Entzündung oder gastrointestinalen Störungen, insbesondere Reizdarmsyndrom.
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