JP2017210484A - 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
β置換βアミノ酸、β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体および治療剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体は、LAT1/4F2hcのための選択的基質であり、LAT1/4F2hc輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換βアミノ酸誘導体およびβ置換βアミノ酸類似体を含む医薬組成物、ならびにその使用も開示する。
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、3人に1人がその一生の間にがんを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
副作用がよく起こる。
年, 20巻(4号), 885-889頁;ならびにKajiら、Int J Gynecol Cancer, 2010年, 20巻(3号), 329-336頁)。臨床研究により、L−[3−18F]−α−メチルチロシン([18F]−FAMT)PETの特異度および陽性予測値は、[18F]−FDG PETより優れていることが示されている。腫瘍における[18F]−FAMTの取込みは、LAT1発現と密接に相関している(Haaseら、J Nucl Med, 2007年, 48巻(12号), 2063-2071頁; Kairaら、Clin Cancer Res, 2007年, 13巻(21号), 6369-6378頁;およびUrakamiら、Nucl Med Biol, 2009年, 36巻(3号), 295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁)。メルファラン(別名L−フェニルアラニンマスタードまたはL−PAMとして公知である、Alkeran(登録商標))の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる(ワールブルク効果)(Vander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、1029〜1033頁)ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に***する腫瘍細胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込みで、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Visticaらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての2つの独立した輸送系を同定した。系Lと推測される1つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸(BCH)での阻害に対するその感受性を特徴とする(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。第2の輸送系は、ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、BCHと系A特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸(AIB)の両方に対して感受性がない(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。LAT1は、もとの組織(tissue of origin)に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メルファランは、フェニルアラニンまたはロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、LAT1に対して不十分な基質である(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁;およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、2008年、31巻
(11号)、2126〜2130頁)。LAT1/4F2hc系に対してより高い選択性を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大する。
を腫瘍に送達するためにLAT1/2Fhc選択性化合物を使用することの一般的概念は十分に理解されいるが、既存の技術は、LAT1/4F2hc選択性化合物を活用する組成物をいかに調製するかということに関するガイダンスを与えていない。したがって、LAT1/4F2hcに対してより選択的である新規な治療剤に対する必要性がある。
第1の態様では、式(1):
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(
R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ(deuterio)、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2、および例えば131−ヨウ素(131[I]−)または211−アスタチン(211[At]−)等の放射性核種から選択される化学療法的部分が提供される。
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキル(fluoroalklyl)スルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の化学療法的部分が提供される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(1):
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
各置換基が、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R2、R3およびR4の1つが、化学療法的部分を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化学療法的部分が、ナイトロジェンマスタード−N(−CR2−CR2−X)2、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2および放射性核種から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化学療法的部分が式(2)
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の部分である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化学療法的部分が、式(2a):
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)2(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)およびメチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)および自由電子対(:)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の部分である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
前記化学療法的部分が、−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2から選択され、
mおよびnが0、1および2から独立に選択され;
各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化学療法的部分が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R6が、カルボン酸(−COOH)、ヒドロキサム酸(−CONR12OH)、ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)、ホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12))、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オ−ル(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および任意の環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび任意の共鳴形態から選択され;R12が、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記酸性複素環および環状互変異性体が、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾール、およびスルホンイミドアミドから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態が、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび2,6−ジフルオロフェノールから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目12)
R6が、−COOH、−S(O)OH、−SO2OH、−P(O)(OH)R12、−P(O)(OH)(OR12)、−SO2NHR12、−NHSO2R12、−SO2NHCOR12、−CONHSO2R12、−SO2NHCONHR12、−CONHCN、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され;R12が、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CF3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCF3、−NHSO2CF3および1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R6が、−COOH、−S(O)OHおよび−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R6が−COOHである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
各R7が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜5シクロアルキル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目17)
各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目18)
各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目19)
各R7が、水素およびジュウテリオから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
各R7が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。(項目23)
R8が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R8がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R8が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜5員の複素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目27)
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目28)
Lが(−X−)aであり、
aが0、1、2、3および4から選択され;
Xが、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)、−C(R16)2−およびアミノ(−NR17−)から選択され、R16が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルから独立に選択され、R17が水素、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、プロパン−1,1−ジイル(−CH(CH2−CH3)−)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目30)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、酸素(−O−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)、およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素またはメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目31)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3または−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−または−CHOH−CH2−)、フルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHF−または−CHF−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−または−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2−)、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルフィニル(−CH2−SO−)、スルフィニルメチレン(−SO−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、スルホニルメチレン(−SO2−CH2−)、メチレンカルボニル(−CH2−CO−)、およびカルボニルメチレン(−CO−CH2−)から選択され、R17が水素、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目32)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3−または−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−または−CHOH−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2−)、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、スルホニルメチレン(−SO2−CH2−)、メチレンカルボニル(−CH2−CO−)、およびカルボニルメチレン(−CO−CH2−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目33)
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−,−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素、メチル、およびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目35)
R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目37)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目39)
R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目40)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目41)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R1およびR5の他方が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目43)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目44)
R2、R3およびR5のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目46)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目47)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目48)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10が水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−,−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目49)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が独立に、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロであり;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目50)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素、メチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目51)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目52)
R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目53)
R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目54)
R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目55)
R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目56)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目57)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目58)
絶対立体化学が(R)である、項目1に記載の化合物。
(項目59)
絶対立体化学が(S)である、項目1に記載の化合物。
(項目60)
式(1)の化合物が:
3−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(1);
3−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(2);
3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(3);
3−アミノ−4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(4);
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(5);
(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(6);
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(7);
(3S)−3−アミノ−4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(8);
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(9);
[(2R)−2−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(10);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
(3S)−3−アミノ−4−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アミノ]−4−オキソ−ブタン酸(16);
(3S)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸(17);
(3R)−3−アミノ−5−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(18);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(クロロメチル)カルバモイル)オキシ−2−メチル−フェニル]ブタン酸(19);
(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシメチル]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(20);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(21);
3−[(2R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼンアミンオキシド(22);および
(3R)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]フェニル]ブタン酸(23);
、または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目61)
ガバペンチンのVmaxの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、項目1に記載の化合物。
(項目62)
ガバペンチンのVmaxの少なくとも50%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、項目1に記載の化合物。
(項目63)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの50%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目64)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目65)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
(項目66)
注入可能な製剤である、項目64に記載の医薬組成物。
(項目67)
治療有効量の項目1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目68)
前記がんが、LAT1/4F2hc輸送体を発現する、項目67に記載の使用。
(項目69)
前記がんが、成人および小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人および小児急性骨髄性白血病(AML)、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌(非黒色腫)、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、***および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、***および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍)、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんから選択される、項目67に記載の使用。
(項目70)
前記がんが、原発性の成人および小児脳およびCNSがん、神経膠腫(GBM)、星細胞腫、皮膚がん、黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、大細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、血液がん、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、肝臓がん、肝細胞癌(HCC)、食道がん、胃がんならびに上記のいずれかのものの任意の全身性および中枢性転移から選択される、項目69に記載の使用。
定義
2つの文字または記号の間ではないダッシュ(「−」)は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、C6〜10アリール、C6〜9アリール、C6〜8アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重なることもない。
、例えば、例えばテトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾールまたはスルホンイミドアミド(sulfonimidamide);および酸性オキソ炭素環または環状ポ
リオン(cyclic polyone)およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−1,3−
ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド(squareamide)、混合スクアラメート(mixed squaramate)または2,6−ジフルオロフェノール等から選択される。
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;そして
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
である。
テロシクロアルキルは、C6ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(piperizinyl)、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、C3〜6ヘテロシクロアルキル、C3〜5ヘテロシクロアルキル、C5〜6ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態では、C5ヘテロシクロアルキルまたはC6ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
ヒトLAT1/4F2hcについてのGenBank受託番号はNP_003477/NP_002385である。文脈から別段明らかでない限り、LAT1/4F2hc等の輸送体(ならびに本明細書で開示される他の輸送体)への参照は、GenBank参照番号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なGenbankの核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも90%の配列同一性を示す。DNAレベルでの対立遺伝子バリアントは、同じ種の個体間の遺伝的変異(genetic variation)の結果である。DNAによってコードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、DNAレベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
特定の実施形態では、本開示によって提供される抗がん剤は式(1):
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、各Xは、結合(「−」)および−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;そしてaは0、1、2、3および4から選択され;
各置換基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
である。
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、カルボニル(−C(=O)−)およびメチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される。
択される)から独立に選択され、その化学療法的部分は、−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
タン−1,3−ジオン−イルから選択される。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立して選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立して選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している。
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している。
R5は水素である。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4ア
ルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−および−CO−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、他のR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−および−CO−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−および−CO−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH−、−CH2−CO−および−CO−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−,および−CO−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−SO2−CH2−、−CH2−CO−および−CO−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素またはC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CO−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、−CH2−CO−、および−CO−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
3−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(1);
3−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(2);
3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(3);
3−アミノ−4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(4);
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(5);
(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(6);
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(7);
(3S)−3−アミノ−4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(8);
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(9);
[(2R)−2−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(10);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
(3S)−3−アミノ−4−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アミノ]−4−オキソ−ブタン酸(16);
(3S)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸(17);
(3R)−3−アミノ−5−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(18);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(クロロメチル)カルバモイル)オキシ−2−メチル−フェニル]ブタン酸(19);
(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシメチル]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(20);
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(21);
3−[(2R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼンアミンオキシド(22);および
(3R)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]フェニル]ブタン酸(23);
または薬学的に許容される塩もしくは上記のいずれかのものの塩から選択される。
本明細書で開示する化合物は、スキーム1〜10に例示される一般的な合成方法によって得ることができる。本明細書に記載する化合物、前駆体および出発原料の合成において有用な一般的な合成方法は当技術分野で入手可能である。化合物およびその中間体を調製するため、かつ/または本明細書に記載する方法を実践するために有用な出発原料は、市販されているか、または、周知の合成方法(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms、M.B.Smith、第7版、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jersey、USA、2013年;Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis、CareyおよびSundberg、第5版、Springer、Germany、2010年;Comprehensive Organic Transformations、第2版、およびR.C.Larock、Wiley-VCH、Weinheim、Germany
、1999年によって調製することができる。
Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、2007年、Wiley-Interscience、John Wiley & Sons, Inc.、Hoboken、New Jersey)。
年、(1号)、1〜32頁;ならびにAbeleおよびSeebach、Eur.J.Org.Chem.、2000年、(1号)、1〜15頁)。
性なN−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために、補助分子官能基を取り込むことができる。
例えばHN(CH2CH2OH)2、HN(CH2CH2OBn)2または3−ピロリン(弱塩基性の反応条件)、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトニトリル(MeCN)、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約80〜200℃(封管)の温度で約1〜12時間反応して、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ官能化された式(E)の化合物を得ることによって、電子求引基(EWG)により活性化された式(D)の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応(SNAr)を介して調製することができる。この反応は、触媒、例えば銅粉(約10mol%)の存在下で実施することもできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら
、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004
年, 12巻(4号), 771-777頁)。
よう。
よって、式(J)の化合物を、式(K)の混合ハロゲノ/スルホニレート(sulfonylato)N−マスタードに変換することができる。
、48巻(15号)、4746〜4749頁;van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、17巻(6号)、1527〜1531頁;Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.、2004年、12巻(15号)、3987〜3994頁;Delfourneら、J.Med.Chem.、2002年、47巻(17号)、3765〜3771頁;およびM.Jordanら、Bioorg.Med.Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁)。
スキーム7
ダゾール(CDI)、チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)等で、式(P)のそれらの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ活性化させることができる。式(P)のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム(K2CO3)および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)等の塩基、酢酸エチル(EtOAc)、水または上記のいずれかのものの混合物の存在下での、HN(CH2−CH2−R9)2(R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される)、例えば市販のビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(R9はクロロ(−Cl)である)または2−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)エタンアミン(R9はブロモ(−Br)である)等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、式(Q)の対応するカルバメートに変換して、式(Q)のカルバメートを生成する。
Med., Chem.、Lett.、2010年、20号、3688〜3691頁)。
ード官能化β置換βアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換βアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターの、式(T)のそれらの対応する前駆体からの遊離は、無水酸性条件下で実施することもできる(Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
LAT1/4F2hc輸送体を介して、本開示によって提供される化合物が細胞に入る程度を決定するために、LAT1および4F2hcサブユニットをコードするDNAでトラスフェクトされた細胞中へのアミノ酸取込みアッセイを、例えばHEK(ヒト胚腎臓)またはCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を使用して実施することができる。LAT1/4F2hc輸送体を発現させるために、卵母細胞に、cRNA LAT1および4F2hcを注入することもできる。化合物を、LAT1/4F2hc輸送体に対する特異度について、または複数の輸送体を内因的に発現する細胞中への輸送についてスクリーニングすることができる。LAT1/4F2hc輸送体を発現する細胞を使用したスクリーニング法(例えば、競合取込み、交換または直接取込みアッセイ)の結果を、LAT1/4F2hc輸送体を欠くか、またはLAT1/4F2hc輸送体の特異的阻害剤の存在下での対照細胞(複数可)の結果と比較することができる。
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。WBAは、動物全体の薄片中の放射性核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。WBAを使用して得られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類似している。
式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口(oral)、経口(peroral)、舌下、大脳内、膣内、経皮
、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
滅菌することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要性を最少化または排除することができる。式(1)の化合物の注入可能な投薬量は、約0.01mL〜約10mL、約0.1mL〜約10mL、約0.1mL〜約5mLを含むことができ、特定の実施形態では、約1mL〜約5mLを含むことができる。
式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用することができる。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用することができる。
式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかの医薬組成物を、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キットは、患者に投与するのに適した式(1)の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけるがんを処置するのに使用するためのキットは、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための指示を含む。
治療上の使用
シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン(datinomycin)、デフィ
ブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル(mycofenolate mofetil)、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペ
グフィルグラスチム(pegfilrastim)、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム(MESNA)、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、velcadeまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投与することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、1つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体;ピリミジン類似体、例えばフルオロ
ウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド;プリン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン(thiogunaine)およびペントスタチン;天然産物、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(doxurubicin)、ブレオマイシン、ミトラマイシン(mithamycin)、マイトマイシンC、L−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアルファ;白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ミトキサントロン;ヒドロキシ尿素;プロカルバジン;ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体;アポトーシス防止剤;ならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療法で使用することができる。
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行うことなく使用した。
VNMRS 400分光計を使用した(400MHz)。CDCl3(99.8%D)、MeOH−d4(CD3OD、99.8+%D)、重水(D2O)(99.8+%D)は、特に言及しない限り、記録用溶媒として使用した。CHCl3、MeOH−d3、HDO溶媒のシグナルまたはテトラメチルシラン(TMS)を個々のスペクトルの較正に使用した。
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年, 2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543頁; Allenら、国際公開第WO 2010/122089号;およびGerspacherら、国際公開第WO2008/031594号)を適応し、撹拌したニトロ安息香酸(50mmol)の無水THF(250mL)溶液に、市販のボランジメチルスルフィド(BH3・DMS、BH3・SMe2)(THF中、2.0M)(50mL、100mmol)またはボランテトラヒドロフラン錯体(BH3・THF)(THF中、1.0M)(100mL、100mmol)を室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル(B(OMe)3)(200mmol)の存在下で行われる。この溶液を4〜6時間(約75℃の油浴温度)、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。約5℃(氷浴)に冷却した後、メタノール(MeOH)/水(25mL)の1:1(v/v)混合物、次いで5N塩酸(HCl)(50mL)によりこの反応を注意深くクエンチする。この混合物を約50℃で約30〜60分間、加熱し、大部分の揮発性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、1967年、89巻、5505〜5507頁;およびJandeleitら、米国特許第8,168,617号)を適応し、アルコール(50mmol)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28.5mL、400mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(34.8mL、250mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(300mL)に、0℃(氷浴)で市販の三酸化硫黄ピリジン錯体(Pyr・SO3)(23.9g、150mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約4〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。大部分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで2M塩酸により希釈する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ロジオノフ(Rodionov)反応による3−アミノ−3−アリールプロピオン酸のための一般手順
文献で公知のプロトコール(TranおよびWeaver、Tetrahedron、2002年、58巻、7449〜7461頁;およびLebedevら、Russian J.Gen.Chem、2005年、75巻(7号)、1113〜1124頁)を適応して、3−アミノ−3−アリールプロピオン酸を、エタノール(約50〜100mL)中の芳香族アルデヒド(30mmol、マロン酸(30mmol)と酢酸アンモニウム(NH4OAc)(4.7g、60.7mmol)の混合物を、還流下で、約12〜48時間(油浴)加熱することによって、ロジオノフによるワンポット法で調製する。反応を、LC/MSにより完了するまで追跡する。標的化合物が概ね沈殿したら、反応混合物を室温に冷却する。ブフナー漏斗を使用して沈殿物を濾別し、フィルター残留物を追加のEtOH(2×)で洗浄する。集めた生成物を減圧下で乾燥して、標的化合物を概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であることが多い。
アミノ酸メチルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール(Fuchsら、米国公開第2010/144681号;およびAllisonら、米国公開第2006/069286号)を適応して、遊離の(保護されていない)またはN−(tert−ブトキシカルボニル)−保護されたアミノ酸(10mmol)を無水メタノール(MeOH)(約30〜80mL)中に懸濁させ、約0℃(氷浴)に冷却する。無溶媒の塩化チオニル(SOCl2)(40〜50mmol)を注意深く加え、反応混合物を還流下で、約1〜6時間加熱した後、室温に冷却する。反応を、LC/MSにより完了するまで追跡した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、追加のMeOH(2×50)で共蒸発させて、残留する揮発性物質および溶媒を除去する。残留溶媒を減圧下で除去して、アミノ酸メチルエステルを概ね無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに概ね十分な純度である。
アルキルクロロホルメートでのアミノ酸N−保護のための一般手順
当技術分野で周知の文献によるプロトコールを適応して、保護されていないアミノ酸誘導体またはその塩、例えば塩酸塩(10mmol)を無水ジクロロメタン(DCM)(約30〜50mL)中に懸濁させ、混合物を約0℃(氷浴)に冷却する。無溶媒のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、ヒューニッヒ塩基)(20〜50mmol)を加え、続いて適切なアルキルクロロホルメート(15mmol)、例えばベンジルクロロホルメート(ZClまたはCbzCl)またはエチルクロロホルメートを滴下添加し、反応混合物を、室温まで徐々に温めながら終夜撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまでモニタリングする。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。残留物を1.0モル濃度の塩酸(HCl)で希釈し、水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)で抽出する。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)または無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、ブフナー漏斗を使用して濾過する。フィルター残留物を追加のEtOAcで洗浄し、一緒にした有機濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する、または再結晶化して標的化合物を得る。
ニトロ芳香族化合物(Nitro-Aromate)のアニリンへの還元のための一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Chandrappaら、Synlett、2010年(20巻)、3019〜3022頁)を適応して、エタノール(EtOH)またはメタノール(MeOH)と水(10〜20mLアルコール:0.5〜3mL水)の混合物中のニトロ芳香族誘導体(10mmol)の懸濁液に、鉄粉(Fe)(30〜100mmol)および塩化カルシウム二水和物(CaCl2・2H2O)(5〜10mmol)を加える。得られた反応混合物を、約50℃からおよそ還流(油浴)まで約0.5〜3時間加熱する。反応を、TLC(ニンヒドリン(nihydrin)染色)および/または分析用LC/MSにより完了するまで追跡する。反応混合物を、室温に冷却し、Celite(登録商標)545の短い層上で濾過して鉄残渣を除去する。濾過助剤を追加のアルコール/水混合物または酢酸エチル(EtOAc)(3×)で洗浄する。一緒にした有機濾液を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)または無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、乾燥剤を濾別し、フィルター残留物を追加のMeOHまたはEtOAcで洗浄し、ブフナー漏斗で濾過し、一緒にした濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。粗製物質を、ジクロロメタン(DCM)、および1〜5体積%のトリエチルアミンを任意選択で含むメタノール混合物を優先的に使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができ、または再結晶化させる。
還元的N−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 4746-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Delfourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノール(MeOH)溶液(30mL)(またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液)(10mmol)に、約5〜15℃(いくらかの氷を有する水浴)で、トリフルオロ酢酸(TFA)(15mL)(変形A)、酢酸(15〜20mL)(HOAc)(変形B)または85重量%のリン酸(H3PO4)(変形C)を加える。この冷却溶液に、市販の2−クロロアセトアルデヒド(ClCH2CHO)(水中約50重量%、約7.87M)(約6.5mL、約50mmol)を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(2.51g、40mmol)を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約15〜30分間、撹拌した(発熱して水素を発生する!)。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、15〜120分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生成する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。大部分の揮発物(変形AおよびB)を減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲温度から35℃の浴温度)で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)に溶解し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合(If non non-volatile acids are used)(変形C)、この反応混合物を水により希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)により中和(pH5〜7)する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を変形AおよびBについて記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
強酸性水溶液での酸加水分解による脱保護のための一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら, Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら, J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abelaら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weiszら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁;Hainesら, J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;ならびにMatharuら, Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691)を適応して、保護基の加水分解的除去を、2〜12Mのハロゲン化水素酸水溶液(5〜10mL/mmol)、または2〜12Mのハロゲン化水素酸水溶液と1,4−ジオキサン(5〜10mL/mmol)の20〜80体積%混合物中の、対応する保護されたN−マスタード(1mmol)の懸濁液または溶液を、約30℃〜約150℃(封管)の高温で1〜24時間加熱することによって実施する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまで追跡する。有機副生成物、例えばフタル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)またはクロロホルム(CHCl3)で抽出することができる。水溶液または有機揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーター(40℃〜60℃の水浴温度)を使用して蒸発させて粗製標的生成物を得、これを、約50体積%アセトニトリル水溶液(MeCN)に溶解し、続いて凍結乾燥することができる。適用可能な場合、粗製標的化合物を、0.05〜0.1体積%ギ酸(FA)またはトリフルオロ酢酸(TFA)を含むアセトニトリル/水混合物を使用してRP−HPLC精製によりさらに精製し、続いて、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成物を形成させることができる1.0または過剰の酸の存在下で、一次凍結乾燥させる。適用可能な場合、粗製物質を、再結晶化、粉末化(titruation)または繰り返しの沈殿により精製する。
強酸を用いた無水条件下での全般的脱保護
変形A:文献で公知のプロトコール(Springerら, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら, J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら, J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら, J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら, J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370)を適応して、無溶媒のトリフルオロ酢酸(TFA)、TFAとジクロロメタン(DCM)もしくは1,2−ジクロロエタン(DCE)(90体積%TFA〜90体積%有機溶媒)の混合物または98%ギ酸(HCO2H)(10〜25mL/mmol)中の対応する保護されたN,N−ビス(2−クロロエチル)アリール置換されたβ置換βアミノ酸前駆体(1.0mmol)の溶液を、およそ室温で約1〜24時間撹拌する。任意選択で、トリエチルシラン(triethysilane)(Et3SiH)、トリイソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソール(PhSMe)または1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)などの捕捉剤(2〜5mmol)を反応混合物に加えて、望ましくない副反応を抑える(Metha、Tetrahedron Lett.、1992年、33巻(37号)、5411〜5444頁)。反応を、TLCおよび/または分析用LC/MSにより完了するまで追跡する。溶媒を、ロータリーエバポレーター(約30℃の水浴温度)を使用して、減圧下で除去する。任意選択で、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)、トルエンまたはDCMを使用して、減圧下で共蒸発を繰り返して(5〜10×)、残留する微量の酸を共沸的に除去して、粗製標的化合物を得、これは、in vitroまたはin vivo実験において直接使用することができる。さらなる精製を、説明8で説明したように実施する。
ベンジル型アルコールのベンジル型臭化物への臭素化のための一般手順
文献で公知のプロトコール(HarrisonおよびDiehl、Org.Synth.、1955年、Coll.3巻、370頁)を適応して、ベンジル型アルコール(50mmol)を無水(unhydrous)ジクロロメタン(DCM)(約100〜150mL)に溶解し、溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この溶液に、市販の三臭化リン(PBr3)(50mmol)の1.0M溶液を滴下添加し、得られた混合物を、この温度で約1〜2時間撹拌する。反応を、TLCにより完了するまで追跡する。反応混合物を、粉砕した氷と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に注ぐ。相分離後、水相をDCMまたは酢酸エチル(EtOAc)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し、フィルター残留物をDCMで洗浄し、一緒にした有機濾液(filters)を減圧下で蒸発させる。必要なら、粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する、または再結晶化する。
アミノ酸のアーント・アイシュタート(Arndt-Eistert)ホモログ化のための一般手順
パートA:文献によるプロトコール(Aldrich Technical Bulletin: Diazald(登録商標)and Diazomethane Generators;Black, Aldrichchimica Acta, 1983年, 16巻(1号), 3-10頁;ならびにLombardy, Chem. Ind., 1990年, 708頁)を適応して、ジエチルエーテル(Et2O)中のジアゾメタン(CH2N2)の溶液を、Et2O(150mL)中の市販のN−メチル−N−ニトロソトルエン−4−スルホンアミド(Diazald(登録商標))(15g、70.0mmol)の溶液の、Et2O(25mL)中の水酸化カリウム(KOH)(15g、267mmol)、水(30mL)および2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(50mL)を含む反応混合物への約65℃(油浴)での添加によって、Aldrich Diazald(登録商標)装置で使用する前に新しく調製する。黄色が弱くなったら、反応は完了している。CH2N2をEt2O中に捕捉する。
スクシンイミジルエステルの調製のための一般手順
文献によるプロトコール(DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、1999年、64巻、7579〜7585頁)を適応して、酢酸エチル(EtOAc)またはアセトニトリル(MeCN)(約25〜75mL)中のN−保護アスパラギン酸βアルキルエステル(25mmol)の撹拌溶液に、約0℃(氷浴)で固体N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、HOSu)(26〜28mmol)を加える。EtOAcまたはMeCN(約25mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(dicyclohexylcarbodimide)(DCC)(25〜26mmol)の溶液をゆっくり加える。任意選択で、固体DCCを少量ずつ添加する。任意選択で、一般的なカルボン酸活性化剤のいずれかを、この反応のために使用することができる(MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、2005年、61巻、10827〜10852頁;およびValeurおよびM Bradley、Chem.Soc.Rev.、2009年、38巻、606〜631頁)。この反応物を、室温まで徐々に温めながら約6〜24時間撹拌する。反応を、TLCにより完了するまでモニタリングする。沈殿したジシクロヘキシル尿素(DCU)を、ブフナー漏斗を使用して濾別し、濾液を、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。OSu−エステルは通常、定量的収率で得られ、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
スクシンイミジルエステルのアルコールへの還元のための一般手順
文献によるプロトコール(DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、1999年、64巻、7579〜7585頁)を適応して、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(15〜20mmol)を、約0℃(氷浴)で、水(約3〜6mL)およびテトラヒドロフラン(約25〜50mL)に溶解する。THF(約5〜10mL)中のスクシンイミジルエステル(succimidyl-ester)(10.0mmol)の溶液を、約1分間にわたって滴下添加する。反応を、TLCにより完了するまでモニタリングする(<30分)。反応を、1.0M塩酸(pH約1〜2)または塩化アンモニウム(NH4Cl)の飽和水溶液を加えてクエンチする。揮発性物質(THF)を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で部分的に除去する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)で抽出する。一緒にした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、EtOAcおよびヘキサン混合物を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
アルコールからのヨウ化物の調製のための一般手順
文献によるプロトコール(DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、1999年、64巻、7579〜7585頁)を適応して、トリフェニルホスフィン(40mmol)、イミダゾール(40mmol)およびヨウ素(40mmol)を無水ジクロロメタン(DCM)(約100〜120mL)に加える。DCM(約40mL)中のアルコール(40mmol)の溶液を室温で加える。反応を、TLCにより完了するまでモニタリングする(約1〜2時間)。反応混合物を濾過して(ブフナー漏斗)、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシド(Ph3PO)を除去し、濾液を、チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)の1.0M水溶液(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させる。残留物を、まず、ジエチルエーテル中にスラリー化し(追加のPh3POの除去)、シリカゲルの短いベッドで濾過するか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
芳香族ハライドでの根岸カップリングのための一般手順
パートA:文献によるプロトコール(DexterおよびJackson, J. Org. Chem., 1999年, 64巻, 7579-7585頁;Dexterら, J. Org. Chem., 2000年, 65巻, 7417-7421頁;JacksonおよびM. Perez-Gonzales, Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁;Ross, J. Org. Chem., 2010年, 75巻, 245-248頁;Anzaloneら、米国特許第8.710,256号;Hoeppingら、国際公開第WO 2014/095739号;ならびにJacksonおよびPerez-Gonzales, Org. Synth., 2005年, 81巻, 77-88頁)を適応して、亜鉛末(Zn)(30mmol、3〜6当量)を、不活性ガス(窒素またはアルゴン)の雰囲気下で、無水の脱ガスしたN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAcまたはDMA)、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチル−テトラヒドロフラン(2−Me−THF)(約5〜10mL)に懸濁させる。亜鉛金属を、元素ヨウ素(I2)(約1.5〜3.0mmol、15〜30mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(約1.5〜3.0mmol、15〜30mol%)の添加によって活性化させる。発熱が弱まった後、任意選択で少量の同じ無水の脱ガス溶媒中の溶液として、適切なヨード化合物(5〜10mmol)を加え、続いて同じ量のI2およびTMSClを加える。任意選択で、亜鉛末を活性化させるために、1,2−ジブロモエタン(3mmol、30mol%)とTMSCl(6mol%)の組合せを使用することができる。発熱が弱まって室温になり、亜鉛末が沈降した後、適切な亜鉛有機化合物を含む上澄みは、続く根岸クロスカップリング反応ですぐに使える。
エチレンオキシドによるアニリンのN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル化)の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁; Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液(HOAc)(25〜75体積%)(25〜100mL)中の対応するアニリン(25.0mmol)の混合物を約−20℃(氷/塩化ナトリウム浴)〜約0℃(氷浴)に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸(HOAc)、水、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、1,4−ジオキサン(より高温反応の場合)、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意のものに溶解した、過剰のエチレンオキシド(オキシラン)(100〜400mmol)のどちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約12〜48時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を、密封した反応容器中、80〜140℃で同様の時間、加熱してもよい。この反応をTLCおよび/またはLC/MSにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると、通常、完結している。ロータリーエバポレーター(40〜60℃の水浴温度)を使用して、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。粗製物質は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタンおよびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基の塩素化の一般手順
変形A:塩化チオニル(SOCl2)による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル(SOCl2)(10〜75mmol)の無水有機溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl3)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液(25〜100mL)に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約40℃で撹拌するか、または約10分間〜約3時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶媒のSOCl2を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)またはN,N−ジメチルホルムアミド(約1〜3滴)の存在下で実施して、反応を促進する(Squiresら、J. Org. Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1997年、(20号)、2258〜2263頁)。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。揮発物(溶媒および過剰のSOCl2)は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相は酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(2×)およびブライン(1×)により洗浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下で除去する。残留物は、EtOAcおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適
応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいずれかのものの混合物(25〜100mL)中のオキシ塩化リン(V)(塩化ホスホリル、POCl3)(10〜50mmol)の溶液に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1997年、(20号)、2258〜2263頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2号)、677〜681頁;LardenおよびCheung、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(42号)、7581〜7582頁)を適応し、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の無水ピリジン溶液(約10mL)に、撹拌しながらおよび約0℃(氷浴)の温度で、塩化メタンスルホニル(MsCl)(20.0mmol)の無水ピリジン(約10mL)溶液を滴下して加える。約30分間後、この反応混合物を50〜100℃で約1〜3時間、加熱する。室温まで冷却した後、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Bussら、J. Fluorine Chem.、1986年、34巻(1号)、83〜114頁;およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)を適応し、四塩化炭素(CCl4)(15〜25mmol)を含有する無水ジクロロメタン(DCM)(約25mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素(CCl4)(25mL)を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフィン(Ph3P)(10〜15mmol)を小分けにして加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜14時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を約2〜6時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド(Ph3PO)の一部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Aにおいて記載されている通り本質的に実施する。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基のメシル化の一般手順
変形A:文献のプロトコール(Daviesら、J. Med. Chem.2005年、48巻(16号)、5321〜5328頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2号)、677〜681頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、2004年、47巻(10号)、2651〜2658頁;およびYangら、Tetrahedron、2007年、63巻(25号)、5470〜5476頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)(25〜50mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(25.0mmol)または無水ピリジン(25.0mmol)および触媒量の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(1.0mmol、20mol%)を加える。メタンスルホニル無水物(Ms2O)(20.0mmol)を分割して、またはDCM(5〜10mL)中の溶液として加える。この反応混合物を約8〜24時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
年, 12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)またはこれらの混合物(20〜40mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(15.0mmol)または無水ピリジン(25.0mmol)を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(12.5mmol)を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約1〜2時間、撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡することができる。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med. Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトン、2−ブタノン(メチルエチルケトン、MEK)、3−メチル−2−ブタノン(イソプロピルメチルケトン、MIPK)、アセトニトリル(MeCN)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)または上記のいずれかのものの混合物(10〜30mL)中の対応するN,N−ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)誘導体(5.0mmol)およびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム(LiCl)、臭化リチウム(LiBr)、塩化ナトリウム(NaCl)、臭化ナトリウム(NaBr)またはヨウ化ナトリウム(NaI)(20〜80mmol)からなるスラリーを、約1〜12時間、室温で撹拌するか、または50〜150℃で加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を一部または完全に除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
3−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(1)
説明1の一般手順に従い、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(1a)を、無水テトラヒドロフラン(400mL)中で、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中の2.0M BH3・SMe2)(166mL、332mmol)を用いて、市販の2−メチル−5−ニトロ安息香酸(50.0g、276mmol)から調製して、44.0g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(1a)を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J = 5.1 Hz, 1H) ppm.この化合物も市販されている。
説明2(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(600mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(56.8mL、62.6g、0.80mol)、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(69.5mL、50.6g、0.50mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(47.8g、0.30mol)の存在下で、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(1a)(16.3g、97.3mmol)から2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(1b)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、12.6g(78%収率)の標的化合物(1b)が黄色からベージュ色の固体として得られた。
説明3の一般手順に従い、3−アミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパン酸(1c)を、エタノール(EtOH)(70mL)中、還流下、48時間(油浴)で、2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(1b)(5.0g、30.3mmol)、マロン酸(3.2g、30.3mmol)および酢酸アンモニウム(NH4OAc)(4.7g、60.7mmol)から調製した。反応を、LC/MSにより完了するまで追跡した。濾過による後処理によって、2.2g(32%収率)の標的化合物(1c)を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.480 min; ESI (pos.) m/z = 225.1 (M+H+)+, ESI (neg.) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
説明4の一般手順に従い、メチル3−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート塩酸塩(1d)を、無水メタノール(MeOH)(40mL)中の懸濁液で、無溶媒の塩化チオニル(SOCl2)(3.54mL、5.8g、49.1mmol)を用いて、3−アミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパン酸(1c)(2.2g、9.81mmol)から調製した。蒸発による後処理によって、2.73g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(1d)を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離手順なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (br. s, 3H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (br. m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0.492 min; ESI (pos.) m/z = 239.1 (M+H+)+.
説明5の一般手順に従い、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパノエート(1e)を、無水ジクロロメタン(DCM)(50mL)中で、粗メチル3−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート塩酸塩(1d)(2.7g、9.81mmol)、ベンジルクロロホルメート(ZCl、CbzCl)(2.20mL、2.63gの95%純度=2.5g、14.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、ヒューニッヒ塩基)(6.87mL、5.1g、39.2mmol)から調製した。酸性の水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.4g(92%収率)の標的化合物(1e)を無色固体として得た。R f = 0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 6H), 5.86 (br. d, 1H), 5.42-5.36 (br. m, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.84-2.78 (br. m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.790 min; ESI (pos.) m/z = 373.2 (M+H+)+, 767.6 (2M+Na+)+, ESI (neg.) m/z = 743.2 (2M−H+)−.
説明6(変形A)の一般手順に従い、メチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート(1f)を、メタノール(MeOH)/水(68mL:12mL v/v)の混合物中で、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパノエート(1e)(3.35g、8.99mmol)、鉄粉(Fe)(4.5g、81.1mmol)および塩化カルシウム二水和物(CaCl2・2H2O)(0.6g、4.05mmol)から調製した。反応混合物を、還流下で、2時間(油浴)加熱した。鉄残渣を濾過および化合物単離手順により除去して、3.1g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(1f)を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.79 (br. s, 2H), 3.54 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.072 min; ESI (pos.) m/z = 365.1 (M+Na+)+, 685.2 (2M+Na+)+, 702.2 (2M+Na+)+.
説明7(変形A)の一般手順に従い、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパノエート(1g)を、メタノール(MeOH)(60mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(30mL)の混合物中で、メチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパノエート(1f)(3.1g、9.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(5.8mL、45.6mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(2.4gの95%純度=2.3g、36.6mmol)から調製した。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=1:2、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2.90g(69%収率)の表題化合物(1g)を無色固体として得た。Rf = 0.55 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninhydrine negative). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.32, (br. m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.62 (br. m, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.78-3.54 (m, 11H), 2.84-2.78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 2.271 min; ESI (pos.) m/z = 467.1 (M+H+)+, 489.1 (M+Na+)+. LC/UV: Rt = 12.939 min, 100.0 % AUC at λ= 254 nm.
説明8の一般手順に従い、3−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(1)を、濃塩酸(HCl)(20mL)と1,4−ジオキサン(20mL)の混合物中、約100℃(油浴)で、48時間でのメチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパノエート(1g)(2.9g、6.2mmol)の加水分解的脱保護によって調製した。残留物を分取HPLCにより精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して728mg(33%収率)の標的化合物(1)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 3.56-3.53 (br. m, 8H), 2.48-2.44 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.226 min; ESI (pos.) m/z = 319.2 (M+H+)+, ESI (neg.) m/z = 316.9 (M−H+)−, 635.1 (2M−H+)−. LC/UV: Rt = 6.723 min, 99.3 % AUC at λ= 254 nm.様々なバッチの(1)の一塩酸塩または二塩酸塩を、
1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはより高濃度の塩酸(HCl)を含むアセトニトリル水溶液(MeCN)中の(5)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
3−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(2)
1の一般手順に従い、2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(2a)を、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中の2.0M BH3・SMe2)(27.6mL、55.2mmol)を用いて、無水テトラヒドロフラン(100mL)中で、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.0g、27.6mmol)から調製して、4.62g(定量的収率)の標的化合物(7a)を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
説明2(変形B)の一般手順に従い、2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(2b)を、二酸化マンガン(MnO2)(48.1g、553mmol)の存在下で、2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(1a)(8.4g、50.3mmol)から調製した。後処理によって、7.5g(90%収率)の標的化合物(7b)を黄色固体として得た。この物質は、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。Rf: 約0.58 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
説明3の一般手順に従い、3−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパン酸(2c)を、エタノール(EtOH)(10mL)中で、還流下、48時間(油浴)で、2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(2b)(800mg、5.0mmol)、マロン酸(520mg、5.0mmol)および酢酸アンモニウム(NH4OAc)(578mg、7.5mmol)から調製した。反応を、LC/MSにより完了するまで追跡した。濾過による後処理によって、510mg(45%収率)の標的化合物(1c)をほぼ無色の固体として得、これは、さらなる精製および単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.274 min; ESI (pos.) m/z = 225.1 (M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、メチル3−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート塩酸塩(2d)を、無溶媒の塩化チオニル(SOCl2)(2.0mL、3.28g、27.5mmol)を用いて、無水メタノール(MeOH)(10mL)中の懸濁液で、3−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパン酸(2c)(510mg、2.27mmol)から調製した。蒸発による後処理によって、2.73g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(1d)を無色固体として得、これは、さらなる精製および単離なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。LC/MS: Rt = 0.508 min; ESI (pos.) m/z = 239.1 (M+H+)+.
説明5の一般手順に従い、メチル3−(エトキシカルボニルアミノ)−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート(2e)を、無水ジクロロメタン(DCM)(10mL)中で、粗メチル3−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート塩酸塩(2e)(624mg、2.27mmol)、エチルクロロホルメート(EtOCOCl)(327μL、371mg 3.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、ヒューニッヒ塩基)(1.12mL、885mg、6.84mmol)から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、701mg(ほぼ定量的収率)の標的化合物(2e)を無色固体として得た。Rf=0.42(EtOAc/Hxn=1:1v/v)。
説明6(変形B)の一般手順に従い、メチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(エトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(2f)を、10重量%Pd/Cを含有する50重量%水(約70mg)の存在下、室温で約12時間での水素化(約15psi;H2充填バルーン)によって、メチル3−(エトキシカルボニルアミノ)−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート(2e)(701mg、2.26mmol)から調製して、632mg(ほぼ定量的収率)の標的化合物(2f)を褐色がかった油状物として得、これは、追加の精製および単離なしで、次のステップで使用するのに十分な純度であった。LC/MS:Rt=0.533分;ESI(pos.)m/z=303.1(M+H+)+。
説明7(変形A)の一般手順に従い、メチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(エトキシカルボニルアミノ)−プロパノエート(2g)を、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)の混合物中で、メチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(エトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(2f)(632mg、2.26mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.44mL、11.3mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(598mgの95%純度=568g、9.04mmol)から調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=1:1、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、714mg(78%収率)の表題化合物(2g)を無色固体として得た。Rf = 0.54 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v, ninhydrine negative).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.54 (m, 11H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.174 min; ESI (pos.) m/z = 405.1 (M+H+)+.
説明8の一般手順に従い、3−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロパン酸(2)を、濃塩酸(HCl)(5mL)中、約100℃(油浴)、48時間でのメチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(エトキシカルボニルアミノ)−プロパノエート(2g)(150mg、0.37mmol)の加水分解的脱保護によって調製した。残留物を分取HPLCにより部分的に精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して40mgの標的化合物(1)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76-3.62 (br. m, 8H), 2.84 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 min; ESI (neg.) m/z = 317.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.393 min, 98.6 % AUC atλ= 254 nm.
3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(3)
説明10の一般手順に従い、2−(ブロモメチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(3a)を、三臭化リン(PBr3)の溶液(DCM中の1.0M PBr3)(65.8mL)を用いて、ジクロロメタン(DCM)(110mL)に溶解した(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(1a)(11.0g、65.8mmol)(実施例1で説明の通り調製)の臭素化によって調製した。水による後処理によって、11.3g(75%収率)の淡黄色固体を得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf = 0.56 (EtOAc/Hxn = 1:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.52 (s, 2H) ppm.その分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。この化合物も市販されている。
文献によるプロトコール(Haudegondら、J.Org.Chem.、1979年、44巻(17号)、3063〜3065頁)を適応して、無水エタノール(EtOH)(80mL)中、窒素雰囲気下、室温で、元素ナトリウム(Na)(819mg、35.6mmol)から、ナトリウムエタノラート(NaOEt)(35.6mmol)のエタノール溶液を新たに調製した。H2発生が止まったときに、市販のジエチル2−アセトアミドプロパンジオエート(7.9g、36.4mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を、約75℃(油浴)で約30分加熱した後、2−(ブロモメチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(3a)(8.2g、35.6mmol)を加え、反応混合物を、還流下(油浴)で約10時間加熱した。反応を、LC/MSにより完了するまで追跡した。固体を、ブフナー漏斗を使用して濾取し、残留物を、EtOH(2×)および酢酸エチル(EtOAc)(1×)で順次洗浄し、減圧下で乾燥して、8.4g(64%収率)の標的化合物ジエチル2−アセトアミド−2−[(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メチル]プロパンジオエート(3b)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 min; ESI (pos.) m/z = 367.1 (M+H+)+, 755.3 (2M+Na+)+.
説明8の一般手順に従い、2−アミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパン酸塩酸塩(3c)を、(約37重量%)濃塩酸(HCl)(150mL)を用いて、ジエチル2−アセトアミド−2−[(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メチル]プロパンジオエート(3b)(8.4g、22.9mmol)の酸加水分解によって調製した。懸濁液を、還流下(油浴)で約6時間加熱した。反応を、LC/MSにより完了するまで追跡した。冷却した清澄溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で蒸発させて、6.7g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(3c)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (br. s, 3H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 0.705 min; ESI (pos.) m/z = 225.1 (M+H+)+, 449.1 (2M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 223.0 (M−H+)−, 447.1 (2M−H+)−.
文献によるプロトコールを適応して、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパン酸(3d)を、1,4−ジオキサン(50mL)および水酸化ナトリウム(NaOH)の10重量%水溶液(約3.75M、13.7mL、51.4mmol)中、約0℃(氷浴)で、2−アミノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパン酸塩酸塩(3c)(6.7g、25.7mmol)から調製した。水(32mL)を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(2.15g、25.7mmol)および市販のベンジル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(CbzOSu)(6.4g、25.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去した。約3のpHでの酸による後処理、ならびに酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(Hxn)(EtOAc/Hxn=3:7)を用いた約50℃(油浴)での粗生成物の粉末化を行い、固体を濾取して(ブフナー漏斗)、6.1g(65%収率)の標的化合物(3d)を無色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.40-7.21 (m, 6H), 5.33 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.812 min; ESI (neg.) m/z = 357.1 (M−H+)−, 715.1 (2M−H+)−.
説明11(パートA)の一般手順に従い、Aldrich Diazald(登録商標)装置において使用する前に、ジエチルエーテル(Et2O)中のジアゾメタン(CH2N2)の溶液を、Et2O(25mL)、水(30mL)および2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(50mL)の混合物中、約65℃(油浴)で、市販のN−メチル−N−ニトロソトルエン−4−スルホンアミド(Diazald(登録商標))(15g、70.0mmol)、水酸化カリウム(KOH)(15g、267mmol)から新たに調製した。エーテル系蒸留物(etheral distillate)を、Et2O(150mL)中に捕捉した。
説明11(パートC)の一般手順に従い、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(3f)を、脱ガスした無水メタノール(MeOH)(2.1mL)と脱ガスした無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)の混合物中、窒素雰囲気下、室温で、ベンジルN−[3−ジアゾ−1−[(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メチル]−2−オキソ−プロピル]カルバメート(3e)(2.5g、6.55mmol)、ならびにTHF(5mL)およびトリエチルアミン(TEA)(1.93mL、1.4g、13.1mmol)中の安息香酸銀(AgBz)(0.75g、3.3mmol)の混合物から調製する。蒸発による後処理、続くシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(EtOAc/Hxn=2:3、v/v)によって2.1g(82%収率)の標的化合物(3f)を無色固体として得た。Rf = 0.33 (EtOAc/Hxn = 2:3 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00-87.95 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 6H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.97-2.54 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.
説明6(変形A)の一般手順に従い、メチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート(3g)を、メタノール(MeOH)/水(41mL:7.5mL、v/v)の混合物中で、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(3f)(2.1g、5.4mmol)、鉄粉(Fe)(2.7g、48.9mmol)および塩化カルシウム二水和物(CaCl2・2H2O)(0.35g、2.4mmol)から調製した。反応混合物を、還流下で、約2時間(油浴)加熱した。濾過および化合物単離手順によって鉄残渣を除去して、1.9g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(3g)を淡黄色固体として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.24 (m, 5H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.72 (br. s, 2H), 4.15-3.85 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H, superimposed with solvent), 2.09 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.158 min; ESI (pos.) m/z = 379.1 (M+H+)+, 713.4 (2M+H+)+.
説明7(変形A)の一般手順に従い、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタノエート(3i)を、メタノール(MeOH)(34mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(17mL)の混合物中で、メチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート(3h)(1.9g、5.3mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.4mL、26.5mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.41gの95%純度=1.34g、21.3mmol)から調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=1:2、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2.16g(85%収率)の表題化合物(3h)を無色固体として得た。Rf = 0.37 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v, ninhydrine negative).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.44-6.41 (br. m, 1H), 5.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.26-418 (br. m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.54 (m, 8H), 2.96 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 2.55 (br. d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.526 min; ESI (pos.) m/z = 503.1 (M+H+)+.
LC/UV: Rt = 6.552 min, 100.0 % AUC atλ= 254 nm.
説明8の一般手順に従い、3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(3)を、濃塩酸(HCl)(30mL)と1,4−ジオキサン(30mL)の混合物中での、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタノエート(3i)(2.16g、4.15mmol)の酸性加水分解によって調製した。残留物を、分取HPLCにより精製し、収集後直ちに凍結させ、続いて一次凍結乾燥して722mgの標的化合物(3)を無色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 3.76-3.60 (br. m, 10 H), 3.65-3.36 (br. m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1.094 min; ESI (pos.) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 330.9.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.134 min, 95.5 % AUC atλ= 254 nm.この分析データは、(S)型異性体(5)および(R)型異性体(6)の分析データと一致している。様々なバッチの(3)の一塩酸塩または二塩酸塩を、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはより高濃度の塩酸(HCl)を含むアセトニトリル水溶液(MeCN)中の(3)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
3−アミノ−4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(4)
説明10の一般手順に従い、1−(ブロモメチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(4a)を、三臭化リン(PBr3)の溶液(DCM中に1.0M PBr3)(108mL)を用いた、ジクロロメタン(DCM)(200mL)に溶解した(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(2a)(18.0g、108mmol)(実施例2で説明の通り調製)の臭素化によって調製した。水による後処理によって、16.0g(64%収率)の淡黄色固体を得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf = 0.51 (EtOAc/Hxn = 1:5 v/v). この分光学的データは、文献で提供されているデータと一致している。
文献によるプロトコールを適応して、メチル2−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート塩酸塩(4c)を、アセトニトリル(MeCN)(30mL)中の1−(ブロモメチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(4a)(2.86g、12.5mmol)、炭酸カリウム(K2CO3)(4.31g、31.2mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(BTEAC)(237mg、1.04mmol)を用いた、市販のメチル[(フェニルメチリデン)アミノ]アセテート(1.84g、10.4mmol)のアルキル化によって調製した。反応混合物を室温で約6時間撹拌し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(Et2O)で希釈し、有機層をブラインで洗浄した。相を分離し、有機層を、全体積が約20mLになるまで濃縮した。1.0M塩酸(HCl)(50mL)を加え、反応混合物を室温で終夜保持した。反応混合物をジエチルエーテル(Et2O)でさらに希釈し、相を分離した。水相を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。
説明5の一般手順に従い、メチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート(4d)を、ジクロロメタン(DCM)(50.0mL)中で、メチル2−アミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート塩酸塩(4c)(2.18g、7.94mmol)、ベンジルクロロホルメート(CbzCl、ZCl)(1.65mL、1.97g、11.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、ヒューニッヒ塩基)(3.92mL、3.07g、23.7mmol)から調製した。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hxn=1:2v/v)による精製によって、1.94g(40%収率)の標的化合物(4d)を無色固体として得た。Rf = 0.44 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.00 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 5.36 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.085 min; ESI (pos.) m/z = 373.3 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 371.1 (M−H+)−.
文献によるプロトコール(Dayalら、Steroids、1990年、55巻(5号)、233〜237頁)を適応して、テトラヒドロフラン(THF)/メタノール(MeOH)/水(20:10:10mL v/v/v)の混合物中の、メチル2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパノエート(4d)(1.94g、5.20mmol)と市販の水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)(436mg、10.4mmol)の反応混合物を室温で撹拌した。反応を、TLCおよびLC/MSにより完了するまで追跡した。酸性の水による約pH4での後処理、続く酢酸エチル(EtOAc)からの結晶化によって、900mg(48%収率)の標的化合物(4e)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 5.62 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.818 min; ESI (pos.) m/z = 359.1 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 357.0 (M−H+)−.
説明12(パートA〜B)の一般手順に従い、ベンジルN−[3−ジアゾ−1−[(2−メチル−4−ニトロ−シクロヘキサ−2,4−ジエン−1−イル)メチル]−2−オキソ−プロピル]カルバメート(4f)を、無水テトラヒドロフラン(THF)(10mL)および約16mmolの新たに調製したEt2O中のジアゾメタン中で、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパン酸(4e)(700mg、1.97mmol)、N−メチルモルホリン(NMM)(433μL、398mg、3.94mmol)、イソブチルクロロホルメート(515μL、538mg、3.94mmol)から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hxn=1:2v/v)によって350mg(46%収率)の標的化合物(4f)を無色固体として得た。Rf = 0.24 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 5.40 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.991 min; ESI (pos.) m/z = 405.0 (M+Na+)+.
説明12(パートC)の一般手順に従い、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(4g)を、メタノール(MeOH)(10mL)およびトリエチルアミン(TEA)(3.0mL、2.29g、4.32mmol)に溶解した安息香酸銀(AgBz)(0.75g、3.3mmol)中で、ベンジルN−[3−ジアゾ−1−[(2−メチル−4−ニトロ−シクロヘキサ−2,4−ジエン−1−イル)メチル]−2−オキソ−プロピル]カルバメート(4f)(350mg、0.916mmol)から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hxn=2:3v/v)によって、220mg(62%収率)の標的化合物(4g)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 5.46 (d, 1H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.082 min; ESI (pos.) m/z = 387.2 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 384.9 (M−H+)−.
説明6(変形A)の一般手順に従い、メチル4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート(4h)を、85体積%メタノール(MeOH)水溶液(20mL)中で、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(4g)(220mg、0.570mmol)、鉄粉(Fe)(286mg、5.13mmol)および無水塩化カルシウム(CaCl2)(28mg、0.257mmol)から調製した。反応混合物を、還流下で、約2時間(油浴)加熱した。濾過および化合物単離手順によって鉄残渣を除去して、200mg(ほぼ定量的収率)の標的化合物(4h)を淡黄色油状物として得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であった。LC/MS: Rt = 1.034 min; ESI (pos.) m/z = 357.1 (M+H+)+, 379.1 (M+Na+)+.
説明7(変形A)の一般手順に従い、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタノエート(4i)を、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)の混合物中で、メチル4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ブタノエート(4h)(200mg、0.561mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(357μL、2.87mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(148mgの95%純度=141mg、2.24mmol)から調製した。水による後処理および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=2:3、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、260mg(96%収率)の表題化合物(4i)を無色油状物として得た。Rf = 0.41 (EtOAc/Hxn = 1:2, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.92-6.88 (d, 1H), 6.46-6.38 (m, 2H), 5.38 (d, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 11H), 2.84 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 2.470 min; ESI (pos.) m/z = 481.2 (M+H+)+.
説明8の一般手順に従い、3−アミノ−4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(4)を、濃塩酸(HCl)(1mL)と1,4−ジオキサン(1mL)の混合物中での、メチル3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタノエート(4i)(260mg、0.54mmol)の加水分解によって調製した。分取HPLCによって精製し、一次凍結乾燥後、82mg(46%回収率)の標的化合物(4)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96-6.90 (d, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 3.70-3.56 (br. m, 9H), 3.30 (br. s, superimposed with water signal, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1.195 min; ESI (pos.) m/z = 333.1 (M+H+)+; ESI (neg.) m/z = 331.0 (M−H+)−. LC/UV: Rt = 7.896 min, 96.5 %
AUC atλ= 254 nm.様々なバッチの(4)の一塩酸塩または二塩酸塩を、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはより高濃度の塩酸(HCl)を含むアセトニトリル水溶液(MeCN)中の(4)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(5)
説明12の一般手順に従い、O1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−メチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタンジオエート(5a)を、1,4−ジオキサン(100mL)および新たに調製した1.0N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(126mL、126mmol)(9.46g(67%収率)(Kellerら、Org.Synth.、1985年、63巻、160頁))、N−ヒドロキシスクシンイミド(1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、HOSu、NHS)(4.69g、40.8mmol)および酢酸エチル(EtoAc)(120mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(8.02g、38.9mmol)の混合物中、室温で、(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メトキシ−4−オキソ−ブタン酸(9.46g、38.3mmol)(市販されているか、または市販のH−D−Asp(OMe)−OH・HCl(10.5g、57.3mmol)から調製可能である(説明4の一般手順に従って調製可能である)およびBoc2O(12.5g、57.3mmol)から調製した。濾過および水による後処理により、13.2g(定量的収率)の表題化合物(5a)を無色固体として得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf 約0.45 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.64 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.4, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (br. s, 4H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.463 min; ESI (pos.) m/z = 367.15 (M+Na+)+.
説明13の一般手順に従い、メチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ブタノエート(5b)を、テトラヒドロフラン(THF)/水(133mL/17mL)中での、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.41g、63.7mmol)を用いた、O1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−メチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタンジオエート(5a)(13.2g、38.3mmol)の還元によって調製した。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=4:3、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、5.73g(3工程で43%収率)の表題化合物(5b)を無色油状物として得た。Rf 約0.34 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 (br. d, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, superimposed, 5H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.027 min; ESI (pos.) m/z = 489.25 (2M+Na+)+.この分析データは、文献の(S)−エナンチオマー((S)-enatiomer)についての分析データと一致している(DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、1999年、64巻、7579〜7585頁)。
説明14の一般手順に従い、メチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(5c)を、無水ジクロロメタン(DCM)(100mL)中で、メチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ブタノエート(5b)(5.73g、24.6mmol)、ヨウ素(I2)(6.23g、24.6mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(6.45g、24.6mmol)およびイミダゾール(1.67g、24.6mmol)から調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=7:3、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4.30g(51%収率)の表題化合物(5c)を無色〜ベージュ色の固体として得た。Rf 約0.79 (EtOAc/hexane = 7:3, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 5.10 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H) ppm.この分析データは、文献の(S)−エナンチオマーについての分析データと一致している(DexterおよびJackson、J.Org.Chem.、1999年、64巻、7579〜7585頁)。
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(1.96g、30.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6mL)中で、元素ヨウ素(I2)(190mg、0.75mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(95μL、81mg、0.75mmol、15mol%)で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(190mg、0.75mmol、15mol%)およびTMSCl(95μL、81mg、0.75mmol、15mol%)の存在下で、メチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(5c)(1.72g、5.0mmol)から調製した。
説明7(変形C)の一般手順に従い、メチル(3S)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(5e)を、メタノール(MeOH)(18mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(8.1mL)の混合物中で、メチル(3S)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(5d)(967mg、3.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.05mL、24.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(624mgの95%純度=593mg、9.43mmol)から調製した。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.4g(97%収率)の表題化合物(5e)を無色油状物として得た。Rf 約0.32 (EtOAc/Hxn = 4:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.10-5.04 (br. m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 8H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),1.37 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.533min; ESI (pos.) m/z = 447.15 (M+H+)+, 469.15
(M+Na+)+.
説明8の一般手順に従い、(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(5)を、濃塩酸(HCl)(7.5mL)と1,4−ジオキサン(7.5mL)の混合物中での、メチル(3S)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(5e)(約1.4g、3.13mmol)の加水分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質の一部を分取HPLCにより精製して、一次凍結乾燥後、約20mgの標的化合物(5)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm.
この分析データは、ラセミ化合物(3)について得た分析データと一致している。様々なバッチの(6)の一塩酸塩または二塩酸塩を、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはより高濃度の塩酸(HCl)を含むアセトニトリル水溶液(MeCN)中での(5)の溶液の一次凍結乾燥により調製することができる。
(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(6)
説明12の一般手順に従い、O1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−tert−ブチル(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタンジオエート(6a)を、室温で、1,4−ジオキサン(25mL)および新たに調製した1.0N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(33mL、33mmol)(8.33g、96%収率)(Kellerら、Org.Synth.、1985年、63巻、160頁))、N−ヒドロキシスクシンイミド(1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、HOSu、NHS)(3.53g、30.7mmol)および酢酸エチル(EtoAc)(100mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(6.03g、29.2mmol)の混合物中で、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−tert−ブトキシ−4−オキソ−ブタン酸(8.32g、28.8mmol)(市販されているか、または説明4の一般手順に従い市販のH−L−Asp(OtBu)−OH(5.68g、30.0mmol)から調製される)およびBoc2O(6.55g、30.0mmol)から調製した。濾過および水による後処理により、11.8g(定量的収率)の表題化合物(6a)を無色固体として得、これは、次のステップで直接、ならびにさらなる単離および精製なしで使用するのに十分な純度であった。Rf 約0.56 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v); Rf 約0.34 (EtOAc/hexane = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, superimposed, J = 17.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (s, superimposed, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.567 min; ESI (pos.) m/z = 409.15 (M+Na+)+, 795.35 (2M+Na+)+; ESI (neg.) m/z = 384.90.
説明13の一般手順に従い、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ブタノエート(6b)を、テトラヒドロフラン(THF)/水(110mL/16mL)中での、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.31g、61.0mmol)を用いた、O1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−tert−ブチル(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタンジオエート(6a)(11.8g、30.5mmol)の還元によって調製した。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=11:9、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、7.30g(87%収率)の表題化合物(6b)を無色粘性油状物として得た。Rf 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:1, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.23 (br. d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, superimposed , J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, superimposed , J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.887 min; ESI (pos.) m/z = 298.10 (M+Na+)+; m/z =
573.35 (2M+Na+)+.
説明14の一般手順に従い、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)を、無水ジクロロメタン(DCM)(70mL)中で、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ブタノエート(6b)(4.46g、16.2mmol)、ヨウ素(I2)(4.10g、16.2mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(4.25g、16.2mmol)およびイミダゾール(1.10g、16.2mmol)から調製した。水性の還元的後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=7:3→1:1、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4.20g(67%収率)の表題化合物(6c)を無色〜ベージュ色の固体として得た。Rf 約0.79 (EtOAc/hexane = 7:3, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.332 min; ESI (neg.) m/z = 384.80 (M−H+)−.
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(4.07g、62.3mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6mL)中で、元素ヨウ素(I2)(396mg、1.56mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(197μL、169mg、0.75mmol、15mol%)を用いて活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加の元素I2(396mg、1.56mmol、15mol%)およびTMSCl(197μL、169mg、0.75mmol、15mol%)の存在下で、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)(4.01g、10.4mmol)から調製した。
(m, 1H), 3.24 (br. s, 2H), 2.88-2.78 (br. dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.44 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1.433 min; ESI (pos.) m/z = 365.20 (M+H+)+.
説明7(変形C)の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(6e)を、メタノール(MeOH)(18mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(9mL)の混合物中で、tert−ブチル(3R)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(6d)(1.07g、2.92mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.0mL、23.6mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.25gの95%純度=1.19g、18.9mmol)から調製した。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.06g(74%収率)の表題化合物(6e)を無色油状物として得た。Rf 約0.55 (EtOAc/hexane = 1:4, v/v). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 8H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 2.944 min; ESI (pos.) m/z = 489.20 (M+H+)+.
説明8の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(6)を、濃塩酸(HCl)(1mL)と1,4−ジオキサン(1mL)の混合物中での、tert−ブチル(3R)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(6e)(160mg、0.33mmol)の加水分解的脱保護によって調製した。後処理後に得られた粗製物質を、分取HPLCにより精製し、一次凍結乾燥後、約86mg(79%回収率)の標的化合物(6)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.74-3.68 (br. m, 4H), 3.67-3.62 (br. m, 4H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1.317 min; 100 % AUC atλ= 254 nm; ESI (pos.) m/z = 333.05 (M+H+)+. LC/UV: Rt = 8.489 min, 99.1 % AUC atλ= 254 nm.この分析データは、ラセミ化合物(3)について得た分析データと一致している。
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(7)
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(392mg、6.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中で、元素ヨウ素(I2)(38mg、0.15mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)で活性化した。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(38mg、0.15mmol、15mol%)およびTMSCl(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)の存在下で、メチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(5c)(343mg、1.0mmol)から調製した。
説明7(変形C)の一般手順に従い、メチル(3S)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(7b)を、メタノール(MeOH)(5mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(2.5mL)の混合物中で、メチル(3S)−4−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(7a)(280mg、0.83mmol、約80%純度)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(842μL、6.63mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(105mgの95%純度=100mg、1.59mmol)から調製した。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4、v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、104mg(27%収率)の表題化合物(7b)を無色油状物として得た。Rf 約0.30 (EtOAc/hexane = 1:4); LC/MS: Rt = 2.493 min; ESI (pos.) m/z = 463.20 (M+H+)+.
説明8の一般手順に従い、(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(7)を、濃塩酸(HCl)(3mL)と1,4−ジオキサン(3mL)の混合物中で、約60℃(油浴)、約6時間での加水分解により、メチル(3S)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(7b)(104mg、0.224mmol)から調製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、約90mg(約95%収率)の表題化合物(7)を二塩酸塩として得た。LC/MS: Rt = 1.207 min; 約100% purity by AUC at λ = 254 nm. ESI (pos.) m/z = 349.05 (M+H+)+.
(3S)−3−アミノ−4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(8)
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(392mg、6.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中で、元素ヨウ素(I2)(38mg、0.15mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(38mg、0.15mmol、15mol%)およびTMSCl(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)の存在下で、メチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(5c)(343mg、1.0mmol)から調製する。
2H2O)(1.47g、10.0mmol)から説明6に従って調製可能)とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(8a)を得る。
説明7(変形C)の一般手順に従い、メチル(3S)−4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(8b)を、メタノール(MeOH)(6mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(3mL)の混合物中で、メチル(3S)−4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(8a)(336mg、1.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(700μL、5.51mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(264mgの95%純度=251mg、4.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(8b)を得る。
説明8の一般手順に従い、(3S)−3−アミノ−4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(8)を、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)の混合物中、約60℃、約15時間での加水分解によってメチル(3S)−4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(8b)(461mg、1.0mmol)から調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、表題化合物(8)を固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%のギ酸勾配を使用した分取RP−HPLCによって精製し、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物(8)を二塩酸塩として得る。
(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(9)
説明12の一般手順に従い、O1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−メチル(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−ブタンジオエート(9a)を、室温で、(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メトキシ−2−メチル−4−オキソ−ブタン酸(2.95g、10.0mmol)(文献で公知のプロトコール(Gauvreauら、国際公開第WO2008/088690号)に従い、市販の(R)−α−メチルアスパラギン酸から、2工程:i)SOCl2、MeOH、0℃→室温、3時間;ii)Cbz−OSu(N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド)、aq.K3PO4/トルエン、0℃→室温、14時間で調製可能)、N−ヒドロキシスクシンイミド(1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、HOSu、NHS)(1.21g、10.5mmol)および酢酸エチル(EtoAc)(40mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(2.06g、10.0mmol)から調製する。濾過および水による後処理により、表題化合物(9a)を得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
説明13の一般手順に従い、メチル(3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタノエート(9b)を、テトラヒドロフラン(THF)/水(40mL/5mL)中での、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(757mg、20.0mmol)を用いた、O1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−メチル(2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−ブタンジオエート(9a)(3.92g、10.0mmol)の還元によって調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(9b)を得る。
説明14の一般手順に従い、メチル(3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヨード−3−メチル−ブタノエート(9c)を、無水ジクロロメタン(DCM)(50mL)中で、メチル(3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−3−メチル−ブタノエート(9b)(2.81g、10.0mmol)、ヨウ素(I2)(2.54g、10.0mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(2.62g、10.0mmol)およびイミダゾール(681mg、10.0mmol)から調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(9c)を得る。
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(784mg、12.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6mL)中で、元素ヨウ素(I2)(76mg、0.30mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(38μL、32mg、0.30mmol、15mol%)で活性化する。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(76mg、0.30mmol、15mol%)およびTMSCl(38μL、32mg、0.30mmol、15mol%)の存在下で、メチル(3R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−ヨード−3−メチル−ブタノエート(9c)(782mg、2.0mmol)から調製する。
説明16の一般手順に従い、メチル(3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(9e)を、15mLの50体積%酢酸水溶液(HOAc)中、室温、24時間での、エチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との反応によって、メチル(3S)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブタノエート(9d)(3.70g、10.0mmol)から調製し、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(9e)を得る。
説明17の一般手順に従い、メチル(3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(9f)を、i)25mLの無水クロロホルム(CHCl3)中、還流温度で2時間、塩化チオニル(SOCl2)(3.63mL、5.93g、50mmol)(変形A)と、ii)無水ベンゼン(20mL)中、約80℃の温度で約5時間、塩化ホスホリル(POCl3)(2.34mL、3.83g、25.0mmol)(変形B)と、iii)無水ピリジン(20mL)中、90℃で2時間、メタンスルホニルクロリド(MsCl)(1.94mL、2.86g、25.0mmol)(変形C)と、またはiv)無水ジクロロメタン(DCM)(20mL)中、室温で8時間、トリフェニルホスフィン(Ph3P)(2.62g、10.0mmol)および四塩化炭素(CCl4)(1.45mL、2.31g、15.0mmol)(変形D)との反応によって、メチル(3S)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブタノエート(9d)(1.85g、5.0mmol)から調製し、後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標的化合物(9f)を得る。
説明8の一般手順に従い、(3S)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(9)を、濃塩酸(HCl)(5mL)と1,4−ジオキサン(5mL)の混合物中での、メチル(3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(9f)(495mg、1.0mmol)の加水分解的脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%のギ酸勾配を使用した分取RP−HPLCによって精製し、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で、溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物(9)を二塩酸塩として得る。
[(2R)−2−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(10)
文献によるプロトコールを適応して、メチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)−ホスホリル)プロパノエート(10a)を、無水トルエン(50mL)中、水素化ナトリウム(NaH)(鉱油中の60重量%懸濁液)(400mg、10.0mmol)の存在下、市販のメチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨード−プロパノエート(JacksonおよびPerez-Gonzalez、Org.Synth.、2005年、81巻、77〜88頁)(3.29g、10.0mmol)および1−(1−エトキシ−1−エトキシホスホノイル−エトキシ)エタン(2.10g、10.0mmol)(80〜90重量%次亜リン酸(H3PO2)水溶液、オルト酢酸トリエチルおよびBF3エーテラート(BF3・OEt2)触媒から調製可能;(Baylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁)から調製する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまで追跡する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(10a)を得る。
文献で公知のプロトコール(Dayalら、Steroids、1990年、55巻(5号)、233〜237頁)を適応して、水(20mL)とメタノール(MeOH)(5mL)の混合物中の、メチル(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)−ホスホリル)プロパノエート(10a)(4.11g、10.0mmol)と市販の水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)(839mg、20.0mmol)の反応混合物を室温で撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまでモニタリングする。酸性の水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)プロパン酸(10b)を得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用することができる。
説明12の一般手順に従い、(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)プロパノエート(10c)を、室温で、(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)−ホスホリル)プロパン酸(10b)(3.97g、10.0mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、HOSu、NHS)(1.21g、10.5mmol)および酢酸エチル(EtoAc)(40mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(2.06g、10.0mmol)から調製する。濾過および水による後処理により表題化合物(10c)を得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用するのに十分な純度であり得る。
説明13の一般手順に従い、tert−ブチルN−[(1R)−1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ヒドロキシ−エチル]カルバメート(10d)を、テトラヒドロフラン(THF)/水(40mL/5mL)中で、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(757mg、20.0mmol)を用いた(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)プロパノエート(10c)(4.95g、10.0mmol)の還元によって調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(10d)を得る。
説明14の一般手順に従い、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ヨード−エチル]カルバメート(10e)を、無水ジクロロメタン(DCM)(50mL)中で、tert−ブチルN−[(1R)−1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ヒドロキシ−エチル]カルバメート(10d)(3.83g、10.0mmol)、ヨウ素(I2)(2.54g、10.0mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)(2.62g、10.0mmol)およびイミダゾール(681mg、10.0mmol)から調製する。水性の還元的後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(10e)を得る。
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(784mg、12.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6mL)中で、元素ヨウ素(I2)(76mg、0.30mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(38μL、32mg、0.30mmol、15mol%)で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(76mg、0.30mmol、15mol%)およびTMSCl(38μL、32mg、0.30mmol、15mol%)の存在下で、tert−ブチルN−[(1S)−1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ヨード−エチル]カルバメート(10e)(987mg、2.0mmol)から調製する。
説明7(変形C)の一般手順に従い、tert−ブチルN−[(1R)−1−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]メチル]−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]カルバメート(10g)を、メタノール(MeOH)(6mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(3mL)の混合物中で、tert−ブチルN−[(1R)−1−[(5−アミノ−2−メチル−フェニル)メチル]−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]カルバメート(10f)(472mg、1.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(700μL、5.51mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(264mgの95%純度=251mg、4.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(10g)を得る。
説明8の一般手順に従い、[(2R)−2−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(10)を、濃塩酸(HCl)(5mL)と1,4−ジオキサン(5mL)の混合物中で、tert−ブチルN−[(1R)−1−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]メチル]−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]カルバメート(10g)(598mg、1.0mmol)の加水分解的脱保護によって調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%のギ酸勾配を使用した分取RP−HPLCによって精製し、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で溶媒を最終凍結乾燥した後、表題化合物(9)を二塩酸塩として得る。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−メチルスルホニルオキシエチル(プロピル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)
変形A:説明16の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)を、15mLの50体積%酢酸水溶液(HOAc)中、室温で24時間の、エチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との反応によって、tert−ブチル(3R)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(6d)(3.64g、10.0mmol)から調製し、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(11)を得る。
説明18の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11b)を、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)(2.26g、5.0mmol)、ならびに、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)および4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)の存在下でのメタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)(変形A)、または、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(2.10mL、1.52g、15.0mmol)もしくはピリジン(4.0mL、3.96g、50.0mmol)の存在下でのメタンスルホニルクロリド(MsCl)(0.96mL、1.44g、12.5mmol)(変形B)から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標的化合物(11b)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)を、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中の2N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11b)(609mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(11)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
説明19の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(12a)を、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、還流温度で約6時間での、臭化リチウム(LiBr)(1.74g、20.0mmol)との反応によって、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11b)(1.22g、2.0mmol)から調製し、水による後処理、ならびに酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(12a)を得る。
説明9(変形A)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)を、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)混合物(TFA/DCM=1:1v/v、10mL)中、室温で約6時間の脱保護によって、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(12a)(578mg、1.0mmol)から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(12)をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%のギ酸勾配を使用した分取RP−HPLCによってさらに精製し、続いて1.0当量または過剰の1.0M臭化水素酸(HBr)の存在下で凍結乾燥することができる。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13)
説明19の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(13a)を、無水アセトニトリル(MeCN)(20mL)中、還流温度で1.5時間での塩化リチウム(LiCl)(186mg、2.2mmol)との反応によって、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11b)(2.44g、4.0mmol)から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(13a)を得る。
説明9(変形A)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13)を、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)混合物(TFA/DCM=1:1v/v、10mL)中、室温で約6時間での脱保護によって、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(13a)(549mg、1.0mmol)から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(13)をジトリフルオロ酢酸塩として得る。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)
説明19の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−4−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)を、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、還流温度で約2時間での塩化リチウム(LiBr)(191mg、2.2mmol)との反応によって、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(13a)(1.10g、2.0mmol)から調製し、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(14a)を得る。
説明9(変形A)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)を、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)混合物(TFA/DCM=1:1v/v、10mL)中、室温で約6時間での脱保護によって、tert−ブチル(3R)−4−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)(533mg、1.0mmol)から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(14)をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%のギ酸勾配を使用して分取RP−HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15)
文献で公知のプロトコール(EmmonsおよびA.F.Ferris、J.Am Chem.Soc.1953年、75巻(9号)、2257〜2257頁)を適応して、tert−ブチル(3R)−4−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(15a)を、光を排除したもとで無水アセトニトリル(MeCN)(8mL)中、還流温度で約1時間、メタンスルホン酸銀(メシル酸銀、AgOMs)(365mg、1.8mmol)を用いて、tert−ブチル(3R)−4−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(12a)(1.16g、2.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物(15a)を得る。
説明9(変形A)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15)を、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)混合物(TFA/DCM=1:1v/v、10mL)中、室温で約6時間での脱保護によって、tert−ブチル(3R)−4−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(15a)(594mg、1.0mmol)から調製し、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(15)をジトリフルオロ酢酸塩として得る。この物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%のギ酸勾配を使用した分取RP−HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。
(3S)−3−アミノ−4−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アミノ]−4−オキソ−ブタン酸(16)
説明7(変形A)の一般手順に従い、N−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アセトアミド(16a)を、メタノール(MeOH)(6mL)とトリフルオロ酢酸(trifluoroacaetic acid)(3mL)の混合物中で、市販のN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)アセトアミド(161mg、1.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(700μL、5.51mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(264mgの95%純度=251mg、4.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(16a)を得る。
説明8の一般手順に従い、N1,N1−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(16b)を、濃塩酸(HCl)(約5mL)中、還流下、約2時間での加水分解によって、メチルN−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アセトアミド(16a)(289mg、1.0mmol)から調製し、蒸発および凍結乾燥を使用して単離した後、表題化合物(16b)を固体二塩酸塩として得る。こうして得られた物質は、次のステップでさらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用することができる。
文献で公知のプロトコール(LeviおよびWeed、米国特許第3,235,594号(1966年))を適応して、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中のO1−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)O4−tert−ブチル(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタンジオエート(Boc−L−Asp(Osu)−OtBu)(6a)(386mg、1.0mmol)の溶液に、二塩酸塩(320mg、1.0mmol)としてのN1,N1−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(16b)を加え、続いて無溶媒のトリエチルアミン(Et3N、TEA)(321μL、233mg、2.3mmol)を加える。反応混合物を室温で約12時間撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまで追跡する。揮発性溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって標的化合物(16c)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3S)−3−アミノ−4−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アミノ]−4−オキソ−ブタン酸(16)を、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中の2.0N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3S)−4−[[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]アミノ]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブタノエート(16c)(518mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(15)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3S)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸(17)
ステップA:tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2−ニトロフェノキシ)ブタノエート(17a)
文献による手順(Booksterら、国際公開第WO2010/047982号)を適応して、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2−ニトロフェノキシ)ブタノエート(17a)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中、炭酸セシウム(Cs2CO3)(1.63g、5.0mmol)の存在下、50℃(油浴)で、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)(1.16g、3.0mmol)および市販の2−ニトロフェノール(558mg、4.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(17a)を得る。
説明6(変形B)の一般手順に従い、tert−ブチル(3S)−4−(2−アミノフェノキシ)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(17b)を、メタノール(MeOH)(20mL)中、10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)を含む約50重量%水(約350mg)の存在下、水素(約15psi、H2バルーン)の雰囲気下での、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(2−ニトロフェノキシ)ブタノエート(17a)(793mg、2.0mmol)の触媒的還元によって調製する。Celite(登録商標)545上で濾過した後、この粗製物質を、さらなる単離なしで、次のステップで直接使用することができる、またはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(17b)を得ることができる。
説明7(変形C)の一般手順に従い、tert−ブチル(3S)−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ]−3−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(17c)を、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(3mL)の混合物中で、tert−ブチル(3S)−4−(2−アミノフェノキシ)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(17b)(733mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(529mgの95%純度=503mg、8.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(17c)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3S)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ]ブタン酸(17)を、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中の2.0N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3S)−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェノキシ]−3−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(17c)(491mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(17)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3R)−3−アミノ−5−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(18)
文献による手順(Remondら、J.Org.Chem.、J.Org.Chem.2012年、77巻、7579〜7587頁)を適応して、[(2S)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]−トリフェニル−ホスホニウムヨージド(18a)を、窒素雰囲気下、80℃で、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)(1.16g、3.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)(1.81g、6.9mmol)から調製する。室温に冷却し、トルエンおよびジエチルエーテル(Et2O)で粉末化した後、残留物を、アセトンおよびヘキサン混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
文献による手順(Jandeleitら、米国特許第8,168,617号(2012年))を適応して、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ペンタ−4−エノエート(18b)を、無水テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中で、市販のカリウムtert−ブトキシド(KOtBu)の約1.0M溶液(3.0mL、3.0mmol)を用いて、0℃(氷浴)から室温まで徐々に温めながら24時間かけて、[(2S)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]−トリフェニル−ホスホニウムヨージド(18a)(1.30g、2.0mmol)、2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(1b)(495mg、3.0mmol)(市販のものか、または実施例1で説明したように2工程で、市販の2−メチル−5−ニトロ安息香酸(i)BH3・SMe2、THF、還流、ii)MnO2、DCM、室温)から調製)から調製する。水による処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(18b)を幾何異性体((E)/(Z)型異性体)の混合物として得る。
説明6(変形B)の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−5−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ペンタノエート(18c)を、メタノール(MeOH)(20mL)中、10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)を含む約50重量%水(約40mg)の存在下、かつ水素(約15psi、H2バルーン)の雰囲気下での、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ペンタ−4−エノエート(18b)(813mg、2.0mmol)の触媒的還元によって調製する。Celite(登録商標)545上で濾過した後、この粗製物質を、さらなる単離なしで、次のステップで直接使用することができる、またはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(18c)を得ることができる。
説明7(変形C)の一般手順に従い、tert−ブチル(3R)−5−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノエート(18d)を、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(3mL)の混合物中で、tert−ブチル(3R)−5−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ペンタノエート(18c)(757mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(529mgの95%純度=503mg、8.0mmol)から調製する。水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(18d)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−5−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(18)を、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中の2.0N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3R)−5−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノエート(18d)(504mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(18)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(クロロメチル)カルバモイル)オキシ−2−メチル−フェニル]ブタン酸(19)
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(392mg、6.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中で、元素ヨウ素(I2)(38mg、0.15mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(38mg、0.15mmol、15mol%)およびTMSCl(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)の存在下で、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)(385mg、1.0mmol)から調製する。説明15(パートB)の一般手順に従い、(6c)の亜鉛挿入生成物を、無水の脱ガスしたDMF(3mL)中、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)(23mg、0.025mmol、2.5mol%)およびトリス(o−トリル)ホスフィン(P(o−tol)3)(30mg、0.10mmol、10mol%)の存在下、インサイチュで、市販の3−ヨード−4−メチル−フェノール(234mg、1.0mmol)とクロスカップリングするのに使用する。濾過、水による後処理、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(19a)を得る。
文献で公知のプロトコール(Fexら、米国特許第3,299,104号)を適応して、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエチル(クロロメチル)−カルバモイル)オキシ−2−メチル−フェニル]ブタノエート(19b)を、市販のN,N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド(439μL、614mg、3.0mmol)を用いた、無水ピリジン(15mL)中、約0℃でのtert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−ブタノエート(19a)(731mg、2.0mmol)のカルバモイル化によって調製する。反応混合物を、室温まで徐々に温めながら撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまでモニタリングする。過剰なカルバモイルクロリドを、粉砕した氷で分解させる。水による後処理、続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(19b)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエチル(クロロメチル)カルバモイル)オキシ−2−メチル−フェニル]ブタン酸(19)を、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中の2.0N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエチル(クロロメチル)−カルバモイル)オキシ−2−メチル−フェニル]ブタノエート(19b)(519mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(19)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシメチル]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(20)
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(392mg、6.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中、元素ヨウ素(I2)(38mg、0.15mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(38mg、0.15mmol、15mol%)およびTMSCl(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)の存在下、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)(385mg、1.0mmol)から調製する。
文献で公知のプロトコール(Fexら、米国特許第3,299,104号)を適応して、tert−ブチル(3R)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシメチル]−2−ニトロ−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(20b)を、市販のN,N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド(439μL、614mg、3.0mmol)を用いた、無水ピリジン(15mL)中、約0℃での、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロ−フェニル]ブタノエート(20a)(731mg、2.0mmol)のカルバモイル化によって調製する。反応混合物を、室温まで徐々に温めながら撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまでモニタリングする。過剰なカルバモイルクロリドを粉砕した氷で分解させる。水による後処理、続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20b)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシメチル]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(20)を、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中の2.0N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3R)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシメチル]−2−ニトロ−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(20b)(578mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(20)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、凍結乾燥を、1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(21)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med.Chem.1995年、38巻、1247〜1252頁;Kirkpatrick、米国特許第5,602,278号;Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs、1994年、5巻、467〜472頁;およびKirkpatrickら、米国特許第7,399,785号)を適応して、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(21a)を、3−クロロペルオキシ安息香酸(1.42g、80重量%、6.6mmol)をジクロロメタン(DCM)(30mL)中のtert−ブチル(3R)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(6e)(2.43g、5.0mmol)の溶液に添加し、およそ室温で約2時間かけて調製する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまで追跡する。炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液でクエンチした後、反応混合物をDCM(3×)で抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物(21a)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[5−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(21)を、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中の2.0N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−[5−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(21a)(506mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(21)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(22)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med.Chem.1995年、38巻、1247〜1252頁;およびKirkpatrickら、米国特許第7,399,785号)を適応して、過酢酸(H3CCO3H)を、過酸化水素(H2O2)(1.5mLの35重量%水溶液、14.0mmol)を無水酢酸(Ac2O)(1.52mL、1.65g、16.0mmol)に滴下添加することによって新たに調製する。反応混合物が均一になったら、ジクロロメタン(DCM)(20mL)中のtert−ブチル(3R)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(6e)(1.61g、3.29mmol)の溶液を、およそ室温で約2時間激しく撹拌しながら添加する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまで追跡する。反応を、2.0N塩酸(HCl)でクエンチし、水層を分離し、有機抽出物が無色になるまでDCMで繰り返し洗浄する。水相を減圧下で蒸発乾固させ、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、体積を部分的に減少させる。ジエチルエーテル(Et2O)を加えて、表題化合物3−[(2R)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼンアミンオキシド(22a)を分離させる。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
説明9(変形B)の一般手順に従い、3−[(2R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−4−オキソ−ブチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼンアミンオキシド(22)を、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中の2N HCl)(10mL、20mmol)中で、3−[(2R)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−ベンゼンアミンオキシド(22a)(506mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(22)を固体二塩酸塩(22・2HCl)として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
(3R)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]フェニル]ブタン酸(23)
説明15(パートA)の一般手順に従い、亜鉛末(Zn)(392mg、6.0mmol)を、脱ガスした無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中で、元素ヨウ素(I2)(38mg、0.15mmol、15mol%)およびトリメチルシリルクロリド(MeSiCl、TMSCl)(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)で活性化させる。亜鉛挿入生成物を、追加のI2(38mg、0.15mmol、15mol%)およびTMSCl(19μL、16mg、0.15mmol、15mol%)の存在下、tert−ブチル(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヨード−ブタノエート(6c)(385mg、1.0mmol)から調製する。
文献で公知のプロトコール(Dayalら、Steroids、1990年、55巻(5号)、233〜237頁)を適応して、水(10mL)とメタノール(MeOH)(3mL)の混合物中で、メチル2−[(2R)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]ベンゾエート(23a)(1.97g、5.0mmol)と市販の水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)(420mg、10.0mmol)の反応混合物を室温で撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまでモニタリングする。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で部分的に除去する。酸性の水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物2−[(2R)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]安息香酸(23b)を得、これは、さらなる単離および精製なしで、次のステップで直接使用することができる。
文献で公知のプロトコール(LeviおよびWeed、米国特許第3,235,594号)を適応して、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中の2−[(2R)−4−tert−ブトキシ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ブチル]安息香酸(23b)(759mg、2.0mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、HOSu)(235mg、2.2mmol)の反応混合物に、およそ室温で、固体ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(433mg、2.1mmol)を少量ずつ添加する。反応混合物を約12時間撹拌し、ブフナー漏斗を使用して、沈殿したジシクロヘキシル尿素副生成物を濾別する。濾液を、市販のジ−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン塩酸塩;HN(CH2−CH2−Cl)2・HCl)(393mg、2.2mmol)で処理し、続いて無溶媒のトリエチルアミン(Et3N、TEA)(321μL、233mg、2.3mmol)で処理する。反応混合物を室温で約12時間撹拌する。反応を、TLCおよび/またはLC/MSにより完了するまで追跡する。酸性の水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物tert−ブチル(3R)−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23c)を得る。
説明9(変形B)の一般手順に従い、(3R)−3−アミノ−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]フェニル]ブタン酸(23)を、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中の2N HCl)(10mL、20mmol)中で、tert−ブチル(3R)−4−[2−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]フェニル]−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23c)(504mg、1.0mmol)から調製し、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後、標的化合物(23)を固体二塩酸塩として得る。この物質を、分取HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥することができる。任意選択で、この凍結乾燥を、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で実施する。
LAT1取込み阻害アッセイ
hLAT1を条件付きで発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおいて、[3H]−ガバペンチン(GP)による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物がLAT1と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに5×104個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、ブチレートにより細胞を処理した。3日目に、これらの細胞を洗浄し、次に、1mMの試験化合物の存在下または非存在下で、PBS中、50,000cpmの[3H]−GPにより、少なくとも三連で15分間、インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレートを100μLの氷冷PBSにより3回、洗浄した。150μlのシンチレーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を96ウェルシンチレーション計測器で測定した。データは、特異的[3H]−GP取込みの百分率として表す。未標識GPおよび他の大きなアミノ酸(フェニルアラニンおよびロイシン)を対照として使用した。
LAT1特異的in vitro細胞毒性アッセイ
化合物のLAT1特異的in vitro細胞毒性は、条件付きでhLAT1を発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用することにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、クリアボトムプレートに1000個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、細胞をブチレートにより処理した。3日目に、細胞を洗浄し、PBS緩衝液中の様々な濃度の試験化合物と共に、少なくとも四連で30分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル(偽処理)が集密近くになるまで(7〜10日間)、クローン集団を成長させた。グルタルアルデヒド中のクリスタルバイオレット(crystal violent)を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、530nmにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽処理対照(%生存細胞)の百分率として表した。LAT1特異性は、hLAT1の発現を誘発する(LAT1+)細胞対誘発しない(LAT1ではない)細胞における毒性差により決定した。N−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
in vivoでの腫瘍成長抑制アッセイ
in vivoで腫瘍の成長を抑制する能力は、B16有効モデルを使用して測定した(Katoら、Cancer Res.、1994年、54巻、5143〜5147頁)。手短に言えば、C57BL/6マウスの後脚に、5×105個のB16メラノーマ細胞を皮下注射した。腫瘍が一旦、40mm3に到達すると、動物を様々な処置群(n=5)に分け、ビヒクルまたは試験化合物(5および10mg/kg)を12日間、毎日IP投与した。腫瘍サイズを最大3週間、3日おきにモニタリングした。メルファランを対照化合物として使用した(2.5mg/kg)。結果を表1に示す。
Claims (16)
- 式(1):
R 1 は、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1−4 アルキルスルファニル、C 1−4 アルキルスルフィニル、C 1−4 アルキルスルホニル、C 1−4 ヘテロアルキル、C 1−4 ヘテロアルコキシ、C 1−4 フルオロアルキル、C 1−4 フルオロアルコキシ、C 3−5 シクロアルキル、C 3−5 シクロアルキルオキシ、およびC 4−8 シクロアルキルアルキルから選択され、ここで、各R 10 は、水素、ジュウテリオ、C 1−4 アルキル、およびC 1−4 アルコキシから独立に選択され;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、ここで、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3、および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR5のそれぞれは、水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、および−P(O)(OH)Hから選択され;
各R7は、水素であり;
R8は、水素であり;そして
Lは、−CH2−である}
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 6 が、−COOHである、請求項1に記載の化合物。
- 各R 1 が、−NH 2 、−N + (−O − )H 2 、−NH(OH)、−NO、−CN、−COOH、−CONH 2 、および−OHから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、および−OHから選択され、ここで、各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1−4 アルキル、およびC 1−4 アルコキシから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が、C 1−4 ヘテロアルキルおよびC 1−4 ヘテロアルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、および−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )から選択され、ここで、各R 9 が、−Clである、請求項1に記載の化合物。
- R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 および−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、ここで、各R 9 が、−Clである、請求項1に記載の化合物。
- R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、および−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )から選択され、ここで、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 、および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R 1 が、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、および−OHから選択され、ここで、各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1−4 アルキル、およびC 1−4 アルコキシから独立に選択され;そして
R 6 が、−COOHおよび−P(O)(OH)Hから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R 1 が、−N(R 10 ) 2 、−NO、−CN、および−OHから選択され、ここで、各R 10 が、水素であり;
R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、および−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )から選択され、ここで各R 9 が、−Clであり;そして
R 6 が、−COOHおよび−P(O)(OH)Hから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R 1 が、C 1−4 ヘテロアルキルおよびC 1−4 ヘテロアルコキシから選択され;
R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、および−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )から選択され、ここで、各R 9 が、−Clであり;そして
R 6 が、−COOHおよび−P(O)(OH)Hから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、ここで、各R 9 が、−Clであり;そして
R 6 が、−COOHおよび−P(O)(OH)Hから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 であり、ここで、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 、および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;そして
R 6 が、−COOHである、
請求項1に記載の化合物。 - 各R 9 が、−Clである、請求項1に記載の化合物。
- β炭素原子の絶対化学が(S)である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
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