CN106045892B - 赛洛多辛及其中间体的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域,具体涉及赛洛多辛的新的中间体化合物及其晶体形式和制备方法,并提供了一种通过新的中间体制备赛洛多辛的方法。本申请通过化合物IV制备转化成盐酸盐形式的化合物III,从而有效去除和降低了脱氢杂质,改善了产品质量。而且该制备方法操作简单,反应条件温和,安全可控,反应收率高,产品纯度好,更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及赛洛多辛新中间体及制备方法,并具体提供了一种通过新中间体制备赛洛多辛的方法。该制备方法操作简单,反应条件温和,安全可控,反应收率高,产品纯度好,更适合工业化生产。
背景技术
赛洛多辛(Silodosin),化学名为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基) 苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺,具有如式I所示的化学结构,是由日本原研橘生和日本第一三共制药联合研发销售的新一代的对α1-肾上腺受体阻滞剂,对α1 A-亚型的肾上腺素受体具有突出的选择性,能够选择性松弛尿道平滑肌,对于其他两种亚型α1受体的亲和力远弱于其他药物,降低了低血压及其他不良反应的发生率,可用于治疗与良性***增生(BPH)或肥大引起的排尿困难的症状,以及其他相关的症状。
式I
虽然目前有专利文献CN200910194691.2、CN201210199199.6、CN201310340656.3以及期刊Tetrahedron等公开了多种制备方法,大大改进了反应条件,但是仍存在杂质或副反应较多,特别是脱氢杂质由于其在结构上与中间体极其相似而难以有效去除,且反应周期长、操作繁琐、产品纯度不高,收率低,成本高、不适合工业化规模生产等缺陷。因此仍需要研究开发出操作简单、杂质少、反应条件温和、纯度高、有利于规模化生产的工艺路线和条件。
发明内容
为克服现有技术中的上述技术缺陷,本申请发明人进行了多方位路线研究,获得一种赛洛多辛的新的中间体形式及其制备方法,本发明基于此而完成。
本发明第一方面提供一种制备赛洛多辛中间体化合物III的方法,其特征在于,由化合物IV与氯化氢(HCl)反应得到化合物III;
其中,化合物IV与氯化氢的摩尔投料比为1:1~5,优选1:1.2~3,更优选1:1.5~2;
可选地,制备化合物III的反应在反应溶剂I中进行,所述反应溶剂I选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃,优选乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷;
可选地,氯化氢以溶液的形式加入到反应体系中,所述溶液的溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃,优选乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷,更优选乙醇溶液;在本发明的一个实施例中,氯化氢以乙醇溶液形式加入,优选以2mol/L的氯化氢乙醇溶液加入。
在本发明的一个优选技术方案中,本发明第一方面所述的制备化合物III的方法包括以下步骤:将化合物IV加入乙醇中搅拌,滴入的氯化氢乙醇溶液,搅拌反应5~6h,过滤,干燥,得到化合物III。
在本发明的另一个优选技术方案中,本发明第一方面所述的制备化合物III的方法包括以下步骤:将化合物IV加入乙醇中搅拌降温至0~10℃,滴入的氯化氢乙醇溶液,15~25℃搅拌反应5~6h,过滤,干燥,得到化合物III。
本发明第二方面提供一种制备赛洛多辛中间体化合物IV的方法,其特征在于,化合物V与过氧化物反应制备得到化合物IV:
优选地,所述制备化合物IV的方法包括以下步骤:将化合物V溶解于反应溶剂I,加入无机碱水溶液、过氧化物,室温下搅拌反应3~5h,然后加入亚硫酸钠水溶液,萃取有机相、洗涤、干燥,减压蒸出溶剂,得到化合物IV;
在本发明一个优选实施例中,所述制备化合物IV的方法包括以下步骤:将化合物V加入到二甲基亚砜中搅拌溶解,滴加KOH水溶液、30% H2O2,15~25℃反应3~5h,然后加入亚硫酸钠水溶液,过滤,滤液加入乙酸乙酯萃取,经洗涤、干燥后40~45℃下减压蒸出溶剂,得到化合物IV;
其中,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯,优选氢氧化钠、氢氧化钾;
所述反应溶剂I选自二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃,优选二甲亚砜、二氯甲烷;
所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过氧化锶,优选质量分数为30%的H2O2水溶液;
化合物V与过氧化物的摩尔投料比为1:2~10,优选1:3~6,更优选1:5;
化合物V与无机碱的摩尔投料比为1:1.1~3,优选1:1.6~2,更优选1:1.8;
化合物V与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:2~10,优选1:3~6,更优选1:5。
本发明第三方面提供化合物III用于制备化合物II及化合物I的用途。
本发明第四方面提供一种由化合物III制备化合物II的方法,该方法包括以下步骤:化合物III与碱类化合物反应得到化合物II而实现:
;
其中,所述碱类化合物具有本领域一般的技术含义,可以为有机碱或者无机碱,优选无机碱;所述有机碱选自三乙胺、吡啶、氨水、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠;所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属的氢氧化物,优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙;
化合物III与碱类化合物的摩尔投料比为1:1.2~2或者1:1.2~1.8,更优选1:1.2~1.6;
优选地,上述制备化合物II的反应在反应溶剂III中进行,所述反应溶剂III选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺;反应溶剂III的用量为本领域常规用量,在本发明的一个技术方案中化合物II与反应溶剂III的质量体积比为1:20~120,优选50~100,更优选1:60~80;
更具体地,本发明第四方面制备化合物II的方法包括以下步骤:将化合物III加入反应溶剂III搅拌溶解,加入碳酸钠,升温至30~60℃(优选40~50℃)搅拌1~1.5h,过滤;滤液减压蒸出溶剂,得到化合物II。
在本发明的一个实施例中,本发明第四方面制备化合物II的方法包括以下步骤:将化合物III加入乙醇搅拌溶解,加入碳酸钠,升温至40~50℃搅拌1~1.5h,过滤;滤液减压蒸出溶剂,得到化合物II。
在本发明的另一个技术方案中,本发明第四方面制备化合物II的方法包括以下步骤:将化合物III加入反应溶剂III-1中,搅拌溶解后加入碱类化合物的水溶液或甲醇溶液,室温搅拌0.5~3h(优选1~2h),加入饱和食盐水洗涤、干燥,减压蒸出溶剂,得到化合物II;
其中,所述反应溶剂III-1选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯,优选二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯。
本发明第五方面提供一种制备赛洛多辛(化合物I)的方法,该方法包括以下步骤:化合物II与化合物SM2反应得到化合物I;
更具体地,本发明第五方面所述制备赛洛多辛的方法,其包括如下步骤:在无机碱、碘化物、亚硫酸钠存在下,化合物II与化合物SM2在反应溶剂IV中反应;
其中,化合物II与化合物SM2的投料比为1:1~2或 1:1.2~1.8,优选1:1.2~1.5;
化合物II与无机碱的摩尔投料比为1:2~6,优选1:2~4;更优选1:2~3;
化合物II与碘化物的摩尔投料比为1:0.8~1.5,优选1:0.8~1.2,更优选1:1;
化合物II与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:0.1~0.5,优选1:0.1~0.2;
化合物II与反应溶剂IV的质量体积比为1:8~15,优选1:10~12,单位:g/ml;
反应溶剂IV选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃;
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙;
所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化氢(氢碘酸);
在本发明一个优选实施例中,本发明第五方面所述制备赛洛多辛的方法,其包括如下步骤:将化合物II、碳酸钾、碘化钾、亚硫酸钠、化合物SM2加入N,N-二甲基乙酰胺中,控温30~60℃(优选40~50℃)反应12~24h,将反应液加入适量水中,乙酸乙酯萃取,有机相经洗涤,干燥,减压蒸出溶剂,得到赛洛多辛;
本发明第六方面提供另一种制备赛洛多辛(化合物I)的方法,该方法包括以下步骤:在无机碱、碘化物、亚硫酸钠存在下,化合物III与化合物SM2在反应溶剂IV中反应;
其中,化合物III与化合物SM2的投料比为1:1~2或 1:1.2~1.8,优选1:1.2~1.5;
化合物III与无机碱的摩尔投料比为1:4~8,优选1:3~6;更优选1:4;;
化合物III与碘化物的摩尔投料比为1:0.8~1.5,优选1:0.8~1.2,更优选1:1;
化合物III与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:0.1~0.5,优选1:0.1~0.2;
化合物III与反应溶剂IV的质量体积比为1:8~15,优选1:10~12,单位:g/ml;
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙;
所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化氢(氢碘酸);
上述反应可以选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种为反应溶剂;
在本发明的一个实施例中,本发明第六方面所述制备赛洛多辛的方法包括如下步骤:将化合物III、碳酸钾、碳酸钾、碘化钾、亚硫酸钠、化合物SM2加入N,N-二甲基乙酰胺中,控温30~60℃(优选40~50℃)反应12~24h,将反应液加入适量水中,乙酸乙酯萃取,有机相经洗涤,干燥,减压蒸出溶剂得到赛洛多辛;
本发明第七方面提供一种晶体形式的化合物IV,所述晶体形式的化合物IV,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.5±0.2°,10.8±0.2°,13.2±0.2°,16.7±0.2°,17.4±0.2°,18.5±0.2°,19.6±0.2°,19.8±0.2°,20.1±0.2°,20.6±0.2°,21.8±0.2°处有特征衍射峰;具体地,所述晶体形式的化合物IV,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.5±0.2°,10.8±0.2°,13.2±0.2°,14.3±0.2°,15.7±0.2°,16.7±0.2°,17.4±0.2°,18.4±0.2°,19.6±0.2°,19.8±0.2°,20.1±0.2°,20.6±0.2°,21.8±0.2°,22.4±0.2°,23.0±0.2°,23.4±0.2°,26.3±0.2°处有特征衍射峰;更具体地,所述晶体形式的化合物IV,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.7±0.2°,6.5±0.2°,7.1±0.2°,8.7±0.2°,10.8±0.2°,11.4±0.2°,11.8±0.2°,13.2±0.2°,14.3±0.2°,15.0±0.2°,15.7±0.2°,16.7±0.2°,17.4±0.2°,18.4±0.2°,19.6±0.2°,19.8±0.2°,20.1±0.2°,20.6±0.2°,21.8±0.2°,22.4±0.2°,23.0±0.2°,23.4±0.2°,26.3±0.2°处有特征衍射峰;本发明第七方面的一个实施例中,所述晶体形式的化合物IV,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有基本如图1所示的X-RPD图谱。
本发明第八方面提供一种晶体形式的化合物III,所述晶体形式的化合物III,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.5±0.2°,8.5±0.2°,13.1±0.2°,15.0±0.2°,16.1±0.2°,17.3±0.2°,18.8±0.2°,19.0±0.2°,19.9±0.2°,20.4±0.2°,23.7±0.2°,24.0±0.2°,24.3±0.2°,24.7±0.2°,25.8±0.2°,26.3±0.2°,29.8±0.2°处有特征衍射峰;具体地,所述晶体形式的化合物III,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.5±0.2°,8.5±0.2°,13.1±0.2°,14.2±0.2°,15.0±0.2°,16.1±0.2°,17.3±0.2°,18.8±0.2°,19.0±0.2°,19.9±0.2°,20.4±0.2°,21.7±0.2°,23.7±0.2°,24.0±0.2°,24.3±0.2°,24.7±0.2°,25.8±0.2°,26.3±0.2°,27.2±0.2°,29.3±0.2°,29.8±0.2°处有特征衍射峰;更具体地,所述晶体形式的化合物III,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.5±0.2°,8.5±0.2°,13.1±0.2°,14.2±0.2°,15.0±0.2°,16.1±0.2°,17.3±0.2°,18.8±0.2°,19.0±0.2°,19.9±0.2°,20.4±0.2°,21.7±0.2°,23.7±0.2°,24.0±0.2°,24.3±0.2°,24.7±0.2°,25.8±0.2°,26.3±0.2°,27.2±0.2°,29.3±0.2°,29.8±0.2°30.2±0.2°,31.7±0.2°,32.5±0.2°处有特征衍射峰;在本发明的一个实施例中,所述晶体形式的化合物III,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有基本如图2所示的X-RPD图谱。
本发明第九方面提供一种晶型形式的化合物II,所述晶体形式的化合物II,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.0±0.2°,13.1±0.2°,13.6±0.2°,16.4±0.2°,19.2±0.2°,22.1±0.2°,22.6±0.2°,23.7±0.2°,23.9±0.2°,24.9±0.2°,26.1±0.2°,27.9±0.2°,31.7±0.2°处有特征衍射峰;具体地,所述晶体形式的化合物II,使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.0±0.2°,12.0±0.2°,13.1±0.2°,13.6±0.2°,14.3±0.2°,16.4±0.2°,17.8±0.2°,18.4±0.2°,19.2±0.2°,20.1±0.2°,21.8±0.2°,22.1±0.2°,22.6±0.2°,23.2±0.2°,23.7±0.2°,23.9±0.2°,24.9±0.2°,26.1±0.2°,27.9±0.2°,31.7±0.2°,32.1±0.2°处有特征衍射峰;在本发明的一个实施例中,所述晶型形式的化合物II使用Cu-Kα辐射,其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有基本如图3所示的X-RPD图谱。
在本发明中,如未特别说明,所述溶剂均为常规溶剂,反应一般在室温条件下进行,反应溶剂的用量为反应的常规用量,催化剂的用量为常规的催化剂量,有机相干燥均采用无水硫酸钠干燥。本发明中所述碱金属是指锂、钠、钾、铷、铯,所述碱土金属是指铍、镁、钙、锶、钡。虽然本发明对部分反应物及反应溶剂的用量或投料比例(如制备化合物II的反应)进行了适当限定,但这些限定范围仍然属于本领域的常规用量,限定用量范围并非说明范围之外的用量不能实现本发明或者进行化学制备反应,而是发明人在综合反应条件、后处理操作,反应成本等因素后在常规用量的范围内明确了更为适合本发明或本反应的用量范围。本领技术人员仍然可以根据本领域公知常识基本化学原理在本发明记载的反应物和反应溶剂用量范围之外适量确定用量。本发明所使用的试剂或原料均可以通过现有文献或现有技术制备得到,或者可以购买得到。例如化合物V可以通过实施例1的方法制备得到。
本发明提供了新的中间体及其制备工艺,有效降低了制备化合物IV中脱氢杂质Q2的含量,从而有效降低了后续制备赛洛多辛过程中脱氢杂质Q3~Q4的含量,大大减少了赛洛多辛纯化除杂过程,有利于得到高纯度的药物,从而确保了药物的安全性。
本发明各制备反应的工艺条件温和,反应收率高,环境友好,易于工业化生产,同时既避免了三氟乙酸污染环境严重、不易后处理和成本高的问题,也避免了高压催化氢化对设备的苛刻要求以及操作危险性,同时避免了重金属钯污染环境。
附图说明
图1实施例2所得化合物IV的X-RPD图谱;
图2实施例3所得化合物III的X-RPD图谱;
图3实施例4所得化合物II的X-RPD图谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚,在下文中,如果未特别说明,本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行,所述室温具有本领域公知的技术含义,一般是指10~30℃,优选15~25℃,更优选20~25℃。
本发明所用的检测仪器:
(1)核磁共振谱
仪器型号:Varian INOVA-400 核磁共振仪。
测试条件:溶剂 DMSO-d6。
(2)质谱
仪器型号:Q-Tof micro 质谱仪。
测试条件:ESI。
实施例1、叔丁基- (R)-1-(1-(3-(苯甲酰氧基)丙基)-7-氰基吲哚啉-5-基)丙基-2-基-碳酸酯(化合物V)的制备
将500g 5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐(化合物SM1)加入到3.0L二氯甲烷中搅拌,然后加入碳酸钾(1.105kg)的水溶液(4.0L),滴加221g (Boc)2O,滴加完毕后,15~25℃下反应5小时,静置分液,二氯甲烷相依次用0.2mol/L HCl溶液3L、饱和碳酸氢钠溶液2L、饱和食盐水2L洗涤,然后无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸出溶剂,得到457g化合物V,HPLC纯度99.57%;
MS[M+H]+:464;
1H NMR (400 MHz,DMSO):8.01-7.99(d,2H), 7.67-7.63(m,1H), 7.52-7.49(m,2H), 7.04(s,1H), 6.95(s,1H), 6.72-6.70(m,1H), 4.37(m,2H), 3.67-3.54(m,5H),22.94-2.90(m,2H), 2.51-2.47(m,1H), 2.05(m,2H), 1.33(s,9H), 1.32(m,2H), 1.00-0.99(m,3H) 。
实施例2、叔丁基 (R)-1-(7-碳酰胺基-1-(3-羟基丙基)吲哚啉-5-基)丙基-2-基-碳酸酯(化合物IV)的制备
将178g(0.384mol)化合物V加入到1.78L二甲基亚砜中搅拌溶解,控温20~25℃,滴加0.168L(0.84mol)浓度为5mol/L的KOH溶液,滴加217g(1.91mol)质量分数为30% 的H2O2水溶液,15~25℃反应5h,向反应液加入5.34L 5%亚硫酸钠水溶液,搅拌析出固体,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取,经洗涤、干燥,减压蒸出溶剂,得到119g化合物IV,收率81.5%,HPLC纯度97.43%,脱氢杂质Q1的含量为1.83%,经测定,其X-RPD图谱如图1所示;
MS[M+H]+:378;
1H NMR (400 MHz, DMSO):7.64(s,1H), 7.31(m,1H), 6.91-6.86(d,2H), 6.73-6.72(m,1H), 4.38(m,1H), 3.54-3.33(m,5H), 3.12(m,2H), 2.88-2.87(m,2H), 2.59(m,1H), 2.40-2.35(m,1H), 1.62(m,2H), 1.35(s,9H), 0.97(m,3H)。
实施例3、5-((R)-2-胺基丙基)-1-(3-羟基丙基)吲哚啉-7-碳酰胺盐酸盐(化合物III)制备
将30g(54.04 mmol)化合物IV加入300mL乙醇中搅拌降温至0~10℃,滴入36.2mL浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液(72.4 mmol),15~25℃搅拌反应5~6h,过滤,干燥,得到23.8g化合物III,HPLC纯度99.59%,脱氢杂质Q2的含量为0.18%,经测定,其X-RPD图谱如图2所示;
MS[M-Cl]+:278;
1H NMR (400 MHz, DMSO):8.04(m,2H),7.74(s,1H),7.35(s,1H), 6.94-6.89(d,2H), 4.43(br,1H), 3.42-3.16(m,7H);2.91-2.50(m,4H), 1.62(m,2H),112-1.10(m,3H)。
实施例4、5-((R)-2-胺基丙基)-1-(3-羟基丙基)吲哚啉-7-碳酰胺(化合物II)的制备
将23.8g(76mmol)化合物III加入2L乙醇搅拌溶解,加入碳酸钠12g(113.2mmol),升温至40~50℃搅拌1~1.5h,过滤;滤液50~55℃减压蒸出溶剂,得到21.5g化合物II,收率97.7%,HPLC纯度99.63%,脱氢杂质Q3的含量为0.18%,经测定,其X-RPD图谱如图3所示;
MS[M+H]+:278;
1H NMR (400 MHz, DMSO):8.04(m,2H),7.74(s,1H),7.35(s,1H), 6.94-6.89(d,2H), 4.43(br,1H), 3.42-3.16(m,7H);2.91-2.50(m,4H), 1.62(m,2H),112-1.10(m,3H).。
实施例5、赛洛多辛(化合物I)的制备
将14.32g(40.54mmol) 化合物II、碳酸钾14.95g(106.5mmol)、碘化钾6.54g(39.4mmol)、亚硫酸钠0.59g(4.7mmol)中依次加入150 ml N,N-二甲基乙酰胺中、14.72g化合物SM2搅拌,控温55~60℃反应24h后,将反应液加入450mL水中,300mL乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至60-100mL,降温至-10~0℃析晶,过滤,干燥,得到21.0 g赛洛多辛固体,收率86.06%,纯度99.91%,脱氢杂质Q4含量0.05%。
Claims (32)
1.一种制备化合物IV的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:将化合物V溶解于反应溶剂I,加入无机碱水溶液、过氧化物,10~30℃下搅拌反应3~5h,然后加入亚硫酸钠水溶液,萃取有机相、洗涤、干燥,减压蒸出溶剂,得到化合物IV;
其中,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯;所述反应溶剂I选自二甲亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃;所述过氧化物选自过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过氧化锶;化合物V与过氧化物的摩尔投料比为1:2~10;化合物V与无机碱的摩尔投料比为1:1.1~3;化合物V与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:2~10。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述反应溶剂I选自二甲亚砜、二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于,所述过氧化物选自质量分数为30%的H2O2水溶液。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物V与过氧化物的摩尔投料比为1:3~6。
5.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物V与过氧化物的摩尔投料比为1:5。
6.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物V与无机碱的摩尔投料比为1:1.6~2。
7.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物V与无机碱的摩尔投料比为1:1.8。
8.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物V与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:3~6。
9.根据权利要求1所述方法,其特征在于,化合物V与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:5。
10.根据权利要求1所述方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:将化合物V加入到二甲基亚砜中搅拌溶解,滴加KOH水溶液、30%H2O2,15~25℃反应3~5h,然后加入亚硫酸钠水溶液,过滤,滤液加入乙酸乙酯萃取,经洗涤、干燥后40~45℃下减压蒸出溶剂,得到化合物IV。
11.一种制备式I所示的赛洛多辛的方法,该方法包括以下步骤:在无机碱、碘化物、亚硫酸钠存在下,化合物III与化合物SM2在反应溶剂IV中反应;
其中,化合物III与化合物SM2的投料比为1:1~2;化合物III与无机碱的摩尔投料比为1:4~8;化合物III与碘化物的摩尔投料比为1:0.8~1.5;化合物III与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:0.1~0.5;化合物III与反应溶剂IV的质量体积比为1:8~15,单位:g/ml;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙;所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化氢;所述反应溶剂IV选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与化合物SM2的投料比为1:1:1.2~1.8。
13.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与化合物SM2的投料比为1:1.2~1.5。
14.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与无机碱的摩尔投料比为1:4~6。
15.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与无机碱的摩尔投料比为1:4。
16.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与碘化物的摩尔投料比为1:0.8~1.2。
17.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与碘化物的摩尔投料比为1:1。
18.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:0.1~0.2。
19.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,化合物III与反应溶剂IV的质量体积比为1:10~12,单位:g/ml。
20.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:将化合物III、碳酸钾、碘化钾、亚硫酸钠、化合物SM2加入N,N-二甲基乙酰胺中,控温30~60℃,反应12~24h,将反应液加入适量水中,乙酸乙酯萃取,有机相经洗涤,干燥,减压蒸出溶剂,得到赛洛多辛。
21.根据权利要求20所述的方法,其特征在于,控温40~50℃。
22.一种制备式I所示赛洛多辛的方法,该方法包括以下步骤:在无机碱、碘化物、亚硫酸钠存在下,化合物II与化合物SM2在反应溶剂IV中反应得到化合物I;
其中,化合物II与化合物SM2的投料比为1:1~2;化合物II与无机碱的摩尔投料比为1:2~6;化合物II与碘化物的摩尔投料比为1:0.8~1.5;化合物II与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:0.1~0.5;化合物II与反应溶剂IV的质量体积比为1:8~15,单位:g/ml;反应溶剂IV选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃;所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙;所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化铵、碘化氢。
23.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与化合物SM2的投料比为1:1.2~1.8。
24.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与化合物SM2的投料比为1:1.2~1.5。
25.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与无机碱的摩尔投料比为1:2~4。
26.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与无机碱的摩尔投料比为1:2~3。
27.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与碘化物的摩尔投料比为1:0.8~1.2。
28.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与碘化物的摩尔投料比为1:1。
29.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与亚硫酸钠的摩尔投料比为1:0.1~0.2。
30.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,化合物II与反应溶剂IV的质量体积比为1:10~12,单位:g/ml。
31.根据权利要求22所述的方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:将化合物II、碳酸钾、碘化钾、亚硫酸钠、化合物SM2加入N,N-二甲基乙酰胺中,控温30~60℃,反应12~24h,将反应液加入适量水中,乙酸乙酯萃取,有机相经洗涤,干燥,减压蒸出溶剂,得到赛洛多辛。
32.根据权利要求31所述的方法,其特征在于,控温40~50℃。
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